Zdravljenje idiopatske ali dedne pljučne arterijske hipertenzije (PAH) za izboljšanje tolerance za telesno aktivnost in simptomov bolezni pri bolnikih, razvrščenih v III. funkcijski razred po NYHA (New York Heart Association).

Zdravilo Treprostinil Amomed se daje z neprekinjeno subkutano ali intravensko infuzijo. Zaradi tveganj, povezanih s kronično nameščenimi centralnimi venskimi katetri, vključno z resnimi okužbami krvnega obtoka, je najprimernejši način dajanja subkutana infuzija (nerazredčenega zdravila), medtem ko je neprekinjeno intravensko infuzijo treba omejiti na bolnike, ki so s subkutano infuzijo treprostinila dosegli stabilizacijo in pozneje niso več prenašali subkutanega dajanja ter pri katerih so bila ta tveganja ocenjena kot sprejemljiva.

Zdravljenje smejo uvesti in nadzorovati samo zdravniki, ki so izkušeni v zdravljenju pljučne hipertenzije.

Odrasli

Uvedba zdravljenja pri bolnikih, ki se še niso zdravili s prostaciklini
Zdravljenje je treba začeti pod strogim zdravniškim nadzorom v zdravstvenem okolju, ki lahko zagotovi intenzivno nego.

Priporočena začetna hitrost infundiranja je 1,25 ng/kg/min. Če bolnik ta začetni odmerek slabo prenaša, je treba hitrost infundiranja zmanjšati na 0,625 ng/kg/min.

Prilagoditve odmerka
V prvih štirih tednih zdravljenja je treba hitrost infundiranja povečevati pod zdravniškim nadzorom postopno po 1,25 ng/kg/min tedensko, nato pa po 2,5 ng/kg/min tedensko.

Da bi dosegli vzdrževalni odmerek, pri katerem se simptomi izboljšajo in ki ga bolnik prenaša, je treba odmerek prilagoditi individualno in pod zdravniškim nadzorom.

V glavnih 12-tedenskih preskušanjih se je učinkovitost ohranila samo, če se je odmerek povečal v povprečju od 3-do 4-krat na mesec. Namen stalne prilagoditve odmerka je določiti odmerek, pri katerem se simptomi PAH izboljšajo, medtem ko se čezmerni farmakološki učinki treprostinila zmanjšajo.

Neželeni učinki, kot so vročinski oblivi, glavobol, hipotenzija, navzea, bruhanje in driska, so v splošnem odvisni od uporabljenega odmerka treprostinila. V nadaljevanju zdravljenja lahko neželeni učinki izginejo, če pa vztrajajo ali jih bolnik ne more več prenašati, bo morda treba hitrost infundiranja zmanjšati in tako omiliti njihovo intenzivnost.

V fazah spremljanja v okviru kliničnih preskušanj so bili povprečni odmerki doseženi po 12 mesecih 26 ng/kg/min, po 24 mesecih 36 ng/kg/min in po 48 mesecih 42 ng/kg/min.

Pri bolnikih s čezmerno telesno maso (za ≥ 30 % večjo od idealne) morajo začetni odmerek in nadaljnja povečanja odmerka temeljiti na idealni telesni masi.

Nenadna odtegnitev ali nenadna znatna zmanjšanja odmerka treprostinila lahko povzročijo ponoven pojav pljučne arterijske hipertenzije. Zato je priporočljivo, da ne pride do prekinitve zdravljenja s treprostinilom in da se po nenadnem nenamernem zmanjšanju ali prekinitvi odmerjanja infundiranje ponovno začne takoj, ko je mogoče. Najboljšo strategijo za ponovno uvedbo infundiranja treprostinila mora določiti usposobljeno zdravniško osebje za vsak primer posebej. V večini primerov se lahko infundiranje treprostinila po nekajurni prekinitvi uvede z enako hitrostjo infundiranja, medtem ko bo po daljših prekinitvah morda treba odmerek treprostinila ponovno titrirati.

Starejši

Klinična preskušanja treprostinila niso vključevale zadostnega števila bolnikov, starih 65 let in več, da bi bilo mogoče ugotoviti, ali se na zdravilo odzivajo drugače kot mlajši bolniki. Glede na populacijsko farmakokinetično analizo se je plazemski očistek treprostinila zmanjšal za 20 %. Na splošno je treba določiti odmerek za starejšega bolnika previdno, ob upoštevanju večje pogostnosti zmanjšanega delovanja jeter, ledvic ali srca ter sočasnih bolezni ali zdravljenja z drugimi zdravili.

Pediatrična populacija

O bolnikih, mlajših od 18 let, je na voljo malo podatkov. Iz razpoložljivih kliničnih preskušanj ni razvidno, ali je učinkovitost in varnost priporočenega režima odmerjanja za odrasle mogoče ekstrapolirati na otroke in mladostnike.

Skupine bolnikov z večjim tveganjem

Bolniki z jetrno okvaro
Plazemska izpostavljenost treprostinilu (območje pod krivuljo koncentracije v plazmi po času; AUC) se pri blagi do zmerni okvari jeter, razreda A in B po Child-Pughu, poveča za 260 do 510 %. Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter se je očistek treprostinila iz plazme zmanjšal do 80 %. Zato se pri zdravljenju bolnikov z okvaro jeter priporoča previdnost, saj obstaja tveganje za povečanje sistemske izpostavljenosti, ki lahko poslabša toleranco zdravila in pripelje do povečanja neželenih učinkov, odvisnih od odmerka.

Začetni odmerek treprostinila je treba zmanjšati na 0,625 ng/kg/min, pri postopnih povečanjih odmerka pa je potrebna previdnost.

Bolniki z ledvično okvaro
Pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic niso potrebne prilagoditve odmerka. Treprostinil se iz telesa ne odstranjuje z dializo [glejte poglavje Farmakokinetične lastnosti (5.2)].

Način prehoda na intravensko zdravljenje z epoprostenolom

Kadar je potreben prehod na intravensko dajanje epoprostenola, je treba fazo prehoda opraviti pod strogim zdravniškim nadzorom. Priporočljivo je upoštevati spodnje smernice za režim prehoda med zdravljenji. Najprej je treba počasi zmanjševati infuzije treprostinila v korakih po 2,5 ng/kg/min. Po najmanj 1 uri zdravljenja z novim odmerkom treprostinila se lahko začne zdravljenje z epoprostenolom v največjem odmerku 2 ng/kg/min. Odmerek treprostinila je treba nato zmanjševati v razmikih po najmanj 2 uri in hkrati postopoma večati odmerek epoprostenola, potem ko se začetni odmerek daje najmanj eno uro.

Način uporabe

Neprekinjeno subkutano infundiranje

Zdravilo Treprostinil Amomed se daje z neprekinjenim subkutanim infundiranjem prek subkutanega katetra z uporabo ambulantne infuzijske črpalke.

Bolnik mora imeti dostop do nadomestne infuzijske črpalke in kompletov za subkutano infundiranje, da pri nepravilnem delovanju opreme za dajanje zdravila ne pride do prekinitve dovajanja zdravila.

Ambulantna infuzijska črpalka, ki se uporablja za subkutano dajanje nerazredčenega zdravila Treprostinil Amomed, mora imeti naslednje lastnosti:

1. biti mora majhna in lahka;

2. imeti mora možnost nastavljanja hitrosti infundiranja v korakih po približno 0,002 ml/h;

3. podpirati mora alarme ob zamašitvi, prazni bateriji, napaki v programiranju in okvari motorja;

4. biti mora natančna v območju +/– 6 % programirane hitrosti infundiranja;

5. poganjati jo mora pozitivni tlak (neprekinjen ali utripajoč).

Zbiralnik mora biti izdelan iz polipropilena ali stekla.

Bolnike je treba temeljito usposobiti za uporabo in programiranje črpalke ter za priključitev in vzdrževanje infuzijskega kompleta.

Izpiranje infuzijske linije, medtem ko je povezana z bolnikom, lahko povzroči nenamerno preveliko odmerjanje.

Hitrost infundiranja ⊽ (ml/h) se izračuna po naslednji formuli:

ODM = predpisani odmerek, izražen v ng/kg/min
M = telesna masa bolnika, izražena v kg

Zdravilo Treprostinil Amomed je na voljo v koncentracijah 1; 2,5; 5 in 10 mg/ml.

Pri subkutanem infundiranju se zdravilo Treprostinil Amomed dovaja brez dodatnega redčenja s hitrostjo subkutanega infundiranja (ml/h), izračunano na podlagi bolnikovega odmerka (ng/kg/min), telesne mase (kg) in jakosti (mg/ml) zdravila Treprostinil Amomed, ki se uporablja. Med uporabo se posamezen vsebnik (brizga) nerazredčenega zdravila Treprostinil Amomed lahko daje največ 14 dni pri temperaturi 37 °C. Hitrost subkutane infuzije se izračuna po naslednji formuli:

* Pretvorbeni faktor 0,00006 = 60 min/h x 0,000001 mg/ng

Primeri izračunov za subkutano infundiranje:

1. primer:
Za osebo s telesno maso 60 kg, za priporočeni začetni odmerek 1,25 ng/kg/min in jakosti zdravila Treprostinil Amomed 1 mg/ml se hitrost infundiranja izračuna tako:

2. primer:
Za osebo s telesno maso 65 kg, za odmerek 40 ng/kg/min in jakosti zdravila Treprostinil Amomed 5 mg/ml se hitrost infundiranja izračuna tako:

V preglednici 1 so smernice za hitrost subkutanega infundiranja zdravila Treprostinil Amomed 2,5 mg/ml pri bolnikih z različno telesno maso, ki ustrezajo odmerkom do 42,5 ng/kg/min.

Preglednica 1:

Nastavitev hitrosti črpalke za subkutano infundiranje (ml/h) zdravila Treprostinil Amomed pri koncentraciji treprostinila 2,5 mg/ml

Neprekinjeno intravensko infundiranje z zunanjo ambulantno črpalko

Zdravilo Treprostinil Amomed se daje z neprekinjenim intravenskim infundiranjem prek centralnega venskega katetra z uporabo zunanje ambulantne infuzijske črpalke. Začasno se lahko daje tudi s periferno vensko kanilo; najbolje je, če se kanila vstavi v veliko veno. Uporaba periferne infuzije, ki traja dlje kot nekaj ur, je lahko povezana s povečanim tveganjem za tromboflebitis (glejte poglavje 4.8).

Bolnik mora imeti dostop do nadomestne infuzijske črpalke in kompletov za infundiranje, da pri nepravilnem delovanju opreme za dajanje zdravila ne pride do prekinitve dovajanja zdravila.

Zunanja ambulantna infuzijska črpalka, ki se uporablja za intravensko dajanje razredčenega zdravila Treprostinil Amomed, mora na splošno imeti naslednje lastnosti:

1. biti mora majhna in lahka;

2. imeti mora možnost nastavljanja hitrosti infundiranja v korakih po približno 0,05 ml/h. Običajna hitrost pretoka je med 0,4 ml in 2 ml na uro;

3. podpirati mora alarme ob zamašitvi/prekinitvi dovajanja zdravila, prazni bateriji, napaki v programiranju in okvari motorja;

4. dovajanje zdravila mora biti natančno v območju ± 6 % programiranega odmerka na uro;

5. poganjati jo mora pozitiven tlak. Zbiralnik mora biti izdelan iz polivinilklorida, polipropilena ali stekla.

Zdravilo Treprostinil Amomed je treba razredčiti s sterilno vodo za injekcije ali 0,9-odstotnim (m/v) natrijevim kloridom za injekcije in ga injicirati intravensko z neprekinjeno infuzijo prek kirurško vstavljenega centralnega venskega katetra ali začasno prek periferne venske kanile z uporabo infuzijske črpalke, zasnovane za intravensko dajanje zdravil.

Pri uporabi ustrezne zunanje ambulantne infuzijske črpalke in zbiralnika je treba vnaprej določiti hitrost intravenske infuzije, da se omogoči želeno obdobje infundiranja. Najdaljše trajanje uporabe razredčenega zdravila Treprostinil Amomed ne sme preseči 24 ur (glejte poglavje 6.3).

Običajni zbiralniki sistemov za intravensko infundiranje imajo volumne 20, 50 ali 100 ml. Po določitvi potrebne hitrosti intravenskega infundiranja (ml/h) ter bolnikovega odmerka (ng/kg/min) in telesne mase (kg) se lahko razredčena koncentracija intravenskega treprostinila (mg/ml) izračuna po naslednji formuli:

1. korak

Količina zdravila Treprostinil Amomed, potrebna za koncentracijo razredčenega intravenskega treprostinila glede na določeno velikost zadevnega zbiralnika, se lahko izračuna po naslednji formuli:

2. korak

Izračunana količina zdravila Treprostinil Amomed se nato doda v zbiralnik skupaj z zadostno količino redčila (sterilna voda za injekcije ali 0,9-odstotni natrijev klorid za injekcije), da se doseže želeni skupni volumen v zbiralniku.

Primeri izračunov za intravensko infundiranje:

3. primer:
Za osebo s telesno maso 60 kg, za odmerek 5 ng/kg/min, vnaprej določeno hitrost intravenskega infundiranja 1 ml/h in zbiralnik 50 ml se koncentracija razredčene raztopine intravenskega treprostinila izračuna tako:

1. korak

Količina zdravila Treprostinil Amomed (pri uporabi viale z jakostjo 1 mg/ml), potrebna za končno koncentracijo razredčenega treprostinila 0,018 mg/ml in skupni volumen 50 ml, se izračuna tako:

2. korak

Koncentracija razredčenega intravenskega treprostinila za osebo iz 3. primera se torej pripravi z dodajanjem 0,9 ml zdravila Treprostinil Amomed z jakostjo 1 mg/ml v ustrezen zbiralnik skupaj z zadostno količino redčila, tako da se doseže skupni volumen 50 ml v zbiralniku. Pretok skozi črpalko se v tem primeru nastavi na 1 ml/h.

4. primer:
Za osebo s telesno maso 75 kg, za odmerek 30 ng/kg/min, vnaprej določeno hitrost intravenskega infundiranja 2 ml/h in zbiralnik 100 ml se koncentracija razredčene raztopine intravenskega treprostinila izračuna tako:

1. korak

Količina zdravila Treprostinil Amomed (pri uporabi viale z jakostjo 2,5 mg/ml), potrebna za končno koncentracijo razredčenega treprostinila 0,0675 mg/ml in skupni volumen 100 ml, se izračuna tako:

2. korak

Koncentracija razredčenega intravenskega treprostinila za osebo iz 4. primera se torej pripravi z dodajanjem 2,7 ml zdravila Treprostinil Amomed z jakostjo 2,5 mg/ml v ustrezen zbiralnik skupaj z zadostno količino redčila, tako da se doseže skupni volumen 100 ml v zbiralniku. Pretok skozi črpalko se v tem primeru nastavi na 2 ml/h.

V preglednici 2 so smernice glede volumna (ml) zdravila Treprostinil Amomed 2,5 mg/ml, ki ga je treba razredčiti v 20 ml, 50 ml ali 100 ml zbiralniku (ustrezne hitrosti infundiranja so 0,4; 1 ali 2 ml/h), za bolnike z različno telesno maso, ki ustrezajo odmerkom do 42,5 ng/kg/min.

Preglednica 2:

Usposabljanje za bolnike, ki prejemajo neprekinjeno intravensko infuzijo z uporabo zunanje ambulantne črpalke

Skupina zdravstvenih delavcev, ki je odgovorna za zdravljenje, mora zagotoviti, da je bolnik popolnoma usposobljen in zmožen uporabljati izbrani infuzijski pripomoček. Obdobje poučevanja in nadzora se mora nadaljevati, dokler se ne presodi, da je bolnik sposoben zamenjati infuzijo, spreminjati hitrost/odmerek po navodilih in obravnavati pogoste alarme pripomočka. Bolnike je treba usposobiti za ustrezno aseptično tehniko, ki se uporablja pri pripravi infuzijskega zbiralnika treprostinila, infuzijske cevke in priključkov. Bolniku morajo biti na voljo pisna navodila proizvajalca črpalke ali posebej prilagojeni nasveti lečečega zdravnika. To vključuje običajne ukrepe, potrebne za vzpostavitev dovajanja zdravila, nasvete, kako obravnavati zamašitve in druge alarme črpalke, in podrobnosti o tem, na koga se je treba obrniti v nujnih primerih.

Zmanjšanje tveganja za okužbe krvnega obtoka, povezane s katetrom, pri uporabi zunanje ambulantne črpalke

Za zmanjšanje tveganja za okužbe krvnega obtoka, povezane s katetrom, pri bolnikih, ki prejemajo treprostinil v obliki intravenske infuzije ob uporabi zunanje ambulantne črpalke, je treba nameniti posebno pozornost naslednjim dejavnikom (glejte poglavje 4.4). Ti nasveti so skladni s trenutnimi smernicami za najboljšo prakso pri preprečevanju okužb krvnega obtoka, povezanih s katetrom, in vključujejo:

Splošna načela

• uporaba tuneliranega centralnega venskega katetra (CVK) z manšeto in čim manjšim številom priključkov;

• vstavljanje CVK z uporabo tehnike sterilne pregrade;

• uporaba ustrezne higiene rok in aseptičnih tehnik pri vstavljanju, menjavi, popravljanju ali dostopanju do katetra in pri pregledovanju in/ali obvezovanju mesta vstavitve katetra;

• mesto vstavitve katetra je treba prekrivati s sterilno gazo (menjavanje vsaka dva dni) ali sterilno, prosojno, polprepustno obvezo (menjavanje vsaj vsakih sedem dni);

• obvezo je treba zamenjati, če postane vlažna, umazana ali ni več trdno nameščena ali po pregledu mesta vstavitve;

• topična antibiotična mazila ali kreme se ne smejo nanašati, ker olajšujejo glivične okužbe in bakterije, odporne proti antibiotikom.

Trajanje uporabe razredčene raztopine zdravila Treprostinil Amomed

• čas uporabe razredčenega zdravila Treprostinil Amomed ne sme biti daljši od 24 ur.

Uporaba 0,2-mikronskega linijskega filtra

• med infuzijsko cevko in nastavek katetra je treba namestiti 0,2-mikronski filter in ga zamenjati vsakih 24 ur – ob zamenjavi infuzijskega zbiralnika.

Dodatni priporočili, ki sta lahko pomembni za preprečevanje okužb krvnega obtoka z gramnegativnimi organizmi, ki se prenašajo z vodo, sta povezani z upravljanjem nastavka katetra. Ti priporočili sta:

Uporaba sistema z zaprtim nastavkom z razdeljenim prekatom

• Uporaba sistema z zaprtim nastavkom (najbolje z razdeljenim prekatom namesto mehanskega ventila) zagotavlja, da se lumen katetra zatesni vsakič, ko se infuzijski sistem odklopi. To preprečuje tveganje izpostavljenosti mikrobiološki kontaminaciji;

• sistem z zaprtim nastavkom z razdeljenim prekatom je treba zamenjati vsakih 7 dni.

Infuzijski sistem s priključki Luer Lock

Tveganje kontaminacije z gramnegativnimi organizmi, ki se prenašajo z vodo, se verjetno poveča, če je priključek Luer Lock vlažen v času menjave infuzijske linije ali zaprtega nastavka.
Zato:

• se namakanje in potapljanje infuzijskega sistema na mestu povezave z nastavkom katetra odsvetujeta;

• v času zamenjave sistema z zaprtim nastavkom ne sme biti vidne vode v navojih priključkov Luer Lock;

• se sme infuzijska linija odklopiti od sistema z zaprtim nastavkom samo enkrat na 24 ur – ob zamenjavi.

Zdravilo dajemo z neprekinjeno intravensko infuzijo z uporabo notranje implantirane črpalke, namenjene za intravensko infundiranje zdravila Treprostinil Amomed.

Zdravilo Treprostinil Amomed se lahko uporablja za neprekinjeno intravensko infundiranje po centralnem venskem katetru z uporabo kirurško vstavljene notranje implantirane črpalke, namenjene za intravensko infundiranje zdravila Treprostinil Amomed, opremljene z alarmom (ki daje opozorila v primeru okluzije in prazne baterije) in z notranjim 0,22 μm filtrom za zmanjšanje tveganja za okužbe krvnega obtoka. Implantirane črpalke s stalno hitrostjo pretoka so na voljo z različnimi modeli oz. različnimi volumni zbiralnika, ki omogočajo infundiranje ustreznih posameznih odmerkov in preprečujejo preveliko ali nezadostno odmerjanje zdravila. Čas uporabnosti septuma naj bi bil najmanj 500 vbodov pri odprtini za polnjenje in 250 vbodov pri katetrski odprtini.

Za natančnejša navodila glede priprave, vsaditve, spremljanja in ponovnega polnjenja črpalke natančno upoštevajte proizvajalčev priročnik za uporabo črpalke.

Na podlagi eksperimentalnih podatkov o stabilnosti, ki so na voljo, je najbolje, če za polnjenje zbiralnika implantirane črpalke uporabite koncentracije več kot 0,5 mg/ml, če je to mogoče (glejte poglavje 6.3). Vsi podatki za izračune na podlagi mase in karakteristik delovanja infuzijske črpalke so podani v proizvajalčevem priročniku za uporabo črpalke.

Neprekinjeno intravensko infundiranje z uporabo implantirane infuzijske naj bo omejeno le na tiste bolnike, ki dobro prenašajo ta postopek in se je pri njih že izkazalo, da dobro prenašajo treprostinil ter so bili stabilizirani na infuziji treprostinila, vendar več ne prenašajo oziroma več niso primerni za subkutano ali zunanje intravensko infundiranje oziroma so ga zavrnili.

Pri implantirani črpalki naj bo začetni odmerek enak, kot je bil stabilni odmerek pri uporabi zunanje infuzijske črpalke v času prehoda. Implantirana črpalka ni konstruirana za prilagajanje začetnega odmerka.

Vsaditev infuzijske črpalke smejo opraviti le kvalificirani zdravniki, ki so ustrezno usposobljeni za upravljanje in uporabo infuzijskega sistema.

Ponovno polnjenje črpalke lahko izvajajo le usposobljeni zdravstveni delavci v bolnišnicah, ki so ustrezno usposobljeni za delovanje in uporabo infuzijskega sistema v skladu s proizvajalčevim priročnikom za uporabo in so ustrezno pripravljeni na obvladovanje morebitnih zapletov v primeru nenamernega injiciranja ali uhajanja treprostinila v podkožje okoli črpalke.

Pri implantiranih infuzijskih črpalkah s stalno hitrostjo pretoka lahko pride v času njihove uporabe do določenih odstopanj pri hitrostih infundiranja. Varno klinično uporabo implantirane črpalke zagotovimo s primerjavami dejanskih kliničnih hitrosti pretoka, ki jih ob vsaki ponovni polnitvi izmeri zdravstveni delavec, ki dobro pozna uporabo tovrstnih črpalk, ob upoštevanju preostalega volumna zdravila v črpalki. Ob vsaki ponovni polnitvi mora zdravstveni delavec tudi upoštevati priročnik za uporabo črpalke, da lahko izbere ustrezen nadaljnji ukrep.

Bolnike poučite, da morajo v primeru alarma zaradi okluzije nemudoma obvestiti bolnišnični center, kjer se zdravijo.

• Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• Pljučna arterijska hipertenzija, povezana z vensko okluzivno boleznijo.

• Kongestivna srčna odpoved zaradi hude okvare delovanja levega prekata.

• Huda okvara jeter (razred C po Child-Pughu).

• Aktiven čir na želodcu, intrakranialna krvavitev, poškodba ali drugo stanje s krvavitvijo.

• Prirojene ali pridobljene okvare zaklopk s klinično pomembno disfunkcijo miokarda, ki ni povezana s pljučno hipertenzijo.

• Huda koronarna bolezen srca ali nestabilna angina pektoris; miokardni infarkt v zadnjih šestih mesecih; dekompenzirana srčna odpoved, če ni pod strogim zdravniškim nadzorom; hude aritmije; možganskožilni dogodki (npr. tranzitorna ishemična ataka, možganska kap) v zadnjih treh mesecih.

Pri odločitvi o uvedbi zdravljenja s treprostinilom je treba upoštevati veliko verjetnost, da se bo neprekinjeno infundiranje moralo nadaljevati skozi daljše obdobje. Zato je treba pretehtati bolnikovo odgovornost ter pripravljenost za sprejetje vstavljenega katetra in naprave za infundiranje.

Treprostinil je močan pljučni in sistemski vazodilatator. Pri posameznikih, ki imajo nizek sistemski arterijski tlak, lahko zdravljenje s treprostinilom poveča tveganje za sistemsko hipotenzijo. Zdravljenje ni priporočljivo pri bolnikih s sistoličnim arterijskim tlakom, nižjim od 85 mmHg.

Priporočljivo je med vsakim spreminjanjem odmerka spremljati sistemski krvni tlak in srčni utrip, pri čemer je treba infundiranje ustaviti, če se razvijejo simptomi hipotenzije ali če se izmeri sistolični krvni tlak 85 mmHg ali nižji.

Nenadna odtegnitev ali nenadno znatno zmanjšanje odmerka treprostinila lahko povzroči ponoven pojav pljučne arterijske hipertenzije (glejte poglavje 4.2).

Če se pri bolniku med zdravljenjem s treprostinilom pojavi pljučni edem, je treba upoštevati možnost, da je s tem povezana pljučna veno-okluzivna bolezen. Zdravljenje je treba prekiniti.

Pri bolnikih s čezmerno telesno maso (ITM večji od 30 kg/m²) je očistek treprostinila počasnejši.

Korist subkutanega zdravljenja s treprostinilom pri bolnikih s hujšo pljučno arterijsko hipertenzijo (funkcijski razred IV po razvrstitvi NYHA) ni bila ugotovljena.

Razmerja učinkovitosti in varnosti treprostinila pri pljučni arterijski hipertenziji, povezani z levo-desnim srčnim spojem, portalno hipertenzijo ali okužbo z virusom HIV, niso preučili.

Bolnikom z okvaro jeter je treba zdravilo odmerjati previdno (glejte poglavje 4.2).

V primerih, kjer lahko treprostinil zaradi zaviranja agregacije trombocitov poveča tveganje za krvavitev, je priporočena previdnost.

To zdravilo vsebuje največ 37,3 mg natrija na 10 ml vialo, kar je enako 1,9 % največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g.

Sočasna uporaba zaviralca encima citokroma P450 (CYP) 2C8 (npr. gemfibrozila) lahko poveča izpostavljenost (Cmax in AUC) treprostinilu. Povečana izpostavljenost poveča verjetnost neželenih učinkov, povezanih z uporabo treprostinila, zato je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka treprostinila (glejte poglavje 4.5).

Sočasna uporaba spodbujevalca encima CYP2C8 (npr. rifampicina) lahko zmanjša izpostavljenost treprostinilu. Manjša izpostavljenost bo verjetno zmanjšala klinično učinkovitost, zato je treba razmisliti o povečanju odmerka treprostinila (glejte poglavje 4.5).

Neželeni dogodki, pripisani sistemu za intravensko dovajanje zdravila

Pri bolnikih, ki so prejemali treprostinil v obliki intravenske infuzije, so poročali o okužbah krvnega obtoka in sepsi, povezanih s centralnim venskim katetrom. Ta tveganja se pripisujejo sistemu za dovajanje zdravila. Retrospektivna ocena sedmih centrov s strani Centrov za nadzor bolezni v Združenih državah Amerike, kjer so treprostinil uporabljali intravensko z zunanjo ambulantno črpalko za zdravljenje PAH, je pokazala stopnjo incidence okužb krvnega obtoka, povezanih s katetrom, 1,10 dogodka na 1.000 katetrskih dni. Zdravniki morajo poznati nabor možnih gramnegativnih in grampozitivnih organizmov, s katerimi se lahko bolnik okuži pri dolgotrajni uporabi centralnih venskih katetrov. Zaradi tega tveganja je neprekinjeno subkutano infundiranje nerazredčenega zdravila Treprostinil Amomed prednostni način dajanja.

Pri notranji implantirani črpalki je tveganje za okužbe, vključno z okužbami krvnega obtoka, bistveno manjše kot pri zunanji ambulantni črpalki.

Skupina zdravstvenih delavcev, ki je odgovorna za zdravljenje, mora zagotoviti, da je bolnik popolnoma usposobljen in zmožen uporabljati izbrani infuzijski pripomoček (glejte poglavje 4.2).

Interakcije, ki jih je treba upoštevati

Sočasna uporaba treprostinila z diuretiki, antihipertenzivi ali drugimi vazodilatatorji poveča tveganje za nastanek sistemske hipotenzije.

Treprostinil lahko zavre delovanje trombocitov. Sočasna uporaba treprostinila z zaviralci agregacije trombocitov, vključno z nesteroidnimi protivnetnimi in protirevmatičnimi zdravili in donorji dušikovega oksida ali antikoagulanti lahko poveča tveganje za krvavitev. Bolnike, ki jemljejo antikoagulante, je treba nenehno pozorno opazovati skladno s priporočili običajne zdravniške prakse za nadzor takih oblik zdravljenja. Bolniki, ki jemljejo antikoagulante, naj sočasno ne uporabljajo drugih zaviralcev agregacije trombocitov. Neprekinjeno subkutano infundiranje treprostinila ni vplivalo na farmakodinamične in farmakokinetične lastnosti posameznega odmerka (25 mg) varfarina. O možnem medsebojnem

delovanju, ki bi povečalo nevarnost krvavitve ob sočasni uporabi treprostinila in donorjev dušikovega oksida, ni podatkov.

Pri bolnikih, ki jemljejo furosemid, se plazemski očistek treprostinila lahko rahlo zmanjša. Vzrok za to interakcijo so verjetno skupne presnovne poti teh dveh učinkovin (glukurokonjugacija karboksilatne skupine).

Gemfibrozil – Farmakokinetične študije peroralne uporabe treprostinil diolamina pri ljudeh so pokazale, da sočasna uporaba gemfibrozila, zaviralca encima citokroma P450 (CYP) 2C8, podvoji izpostavljenost (Cmax in AUC) treprostinilu. Ni ugotovljeno, ali zaviralci CYP2C8 vplivajo na varnost in učinkovitost treprostinila pri parenteralni (subkutani ali intravenski) aplikaciji. Če se po obdobju titracije bolnikovim zdravilom doda ali odvzame zaviralec CYP2C8 (npr. gemfibrozil, trimetoprim in deferasiroks), je treba razmisliti o prilagoditvi odmerka treprostinila.

Rifampicin – Farmakokinetične študije peroralne uporabe treprostinil diolamina pri ljudeh so pokazale, da sočasna uporaba rifampicina, spodbujevalca encima CYP2C8, zmanjša izpostavljenost treprostinilu (za približno 20 %). Ni ugotovljeno, ali rifampicin vpliva na varnost in učinkovitost treprostinila pri parenteralnem (subkutanem ali intravenskem) dajanju. Če se po obdobju titracije bolnikovim zdravilom doda ali odvzame rifampicin, je treba razmisliti o prilagoditvi odmerka treprostinila.

Spodbujevalci CYP2C8 (npr. fenitoin, karbamazepin, fenobarbital in šentjanževka) lahko zmanjšajo izpostavljenost treprostinilu. Če se po obdobju titracije bolnikovim zdravilom doda ali odvzame spodbujevalec CYP2C8, je treba razmisliti o prilagoditvi odmerka treprostinila.

V farmakokinetični študiji uporabe bosentana (250 mg/dan) in treprostinil diolamina (2 mg/dan peroralno) pri ljudeh niso opazili farmakokinetičnih interakcij med treprostinilom in bosentanom.

V farmakokinetični študiji uporabe sildenafila (60 mg/dan) in treprostinil diolamina (2 mg/dan peroralno) pri ljudeh niso opazili farmakokinetičnih interakcij med treprostinilom in sildenafilom.

Nosečnost

O uporabi treprostinila pri nosečnicah ni na voljo ustreznih podatkov. Ni dovolj študij na živalih o vplivu zdravila na nosečnost (glejte poglavje 5.3). Morebitno tveganje pri ljudeh ni znano. Uporaba treprostinila med nosečnostjo je dovoljena samo, če pričakovana korist za nosečnico upravičuje pričakovano tveganje za zarodek.

Ženske v rodni dobi

Med zdravljenjem s treprostinilom je priporočena uporaba kontracepcije.

Dojenje

Ni znano, ali se treprostinil izloča v materino mleko. Ženskam, ki uporabljajo treprostinil, je treba svetovati, naj prenehajo z dojenjem.

Začetek zdravljenja in prilagoditve odmerkov lahko spremljajo neželeni učinki, kot sta sistemska simptomatska hipotenzija ali omotica, ki lahko zmanjšajo sposobnost za vožnjo in upravljanje strojev.

Neželeni učinki, ki so jih opazili v študijah, nadzorovanih s placebom, in v izkušnjah trženja treprostinila, so razvrščeni po pogostnosti po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000); neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Preglednica neželenih učinkov

* Poročali so o primerih tromboflebitisa, povezanega s perifernim intravenskim infundiranjem.

§ Glejte poglavje »Opis izbranih neželenih učinkov«.

Opis izbranih neželenih učinkov

Krvavitve

V skupini bolnikov, v kateri se veliko število bolnikov zdravi z antikoagulanti, so bile krvavitve pričakovano pogoste. Treprostinil lahko zaradi učinkov na agregacijo trombocitov poveča nevarnost

krvavitve, kar se je v nadzorovanih kliničnih preskušanjih izražalo s pogostejšo pojavnostjo epistakse in krvavitve prebavil (vključno s hemoragijo prebavil, rektalno hemoragijo, hemoragijo dlesni in meleno). Prisotne so bile tudi hemoptiza, hematemeza in hematurija, vendar z enako ali manjšo pogostnostjo kot v skupini bolnikov, ki so jemali placebo.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco

Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Simptomi prevelikega odmerjanja treprostinila so podobni učinkom, zaradi katerih je treba omejiti povečanje odmerka; mednje spadajo rdečica, glavobol, hipotenzija, navzea, bruhanje in driska. Bolniki, ki imajo simptome prevelikega odmerjanja, morajo, glede na resnost simptomov, nemudoma zmanjšati odmerek ali treprostinil prenehati jemati, dokler simptomi prevelikega odmerjanja ne minejo. Ponovno odmerjanje je treba začeti previdno ob zdravniškem nadzoru in natančnem opazovanju bolnikov glede ponovitve neželenih simptomov.

Ni znanega antidota.