Rustavo 20 mg filmsko obložene tablete

Zdravljenje hiperholesterolemije

Odrasli, mladostniki in otroci, stari 6 let ali več s primarno hiperholesterolemijo (tipa IIa vključno

s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo) ali mešano dislipidemijo (tipa IIb) – kot dodatek dieti, kadar odziv nanjo ali na druge nefarmakološke ukrepe (npr. telesno vadbo, hujšanje) ni bil zadovoljiv.

Odrasli, mladostniki in otroci, stari 6 let ali več s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo – kot dodatek dieti in drugim ukrepom za zmanjšanje vrednosti lipidov (npr. afereza LDL) ali kadar ti ukrepi niso primerni.

Preprečevanje srčno-žilnih dogodkov

Preprečevanje večjih srčno-žilnih dogodkov pri bolnikih, za katere je ocenjeno, da imajo visoko tveganje za pojav prvega srčno-žilnega dogodka (glejte poglavje 5.1), kot dodatek pri odpravljanju drugih dejavnikov tveganja.

Pred začetkom zdravljenja je treba bolniku predpisati standardno dieto za zniževanje vrednosti holesterola, ki jo mora nadaljevati tudi med zdravljenjem. Odmerjanje naj bo prilagojeno posameznemu bolniku, skladno s ciljem zdravljenja in bolnikovim odzivom na zdravilo ter veljavnimi smernicami.

Zdravilo Rustavo je mogoče vzeti ob katerem koli času dneva, s hrano ali brez nje.

Zdravljenje hiperholesterolemije

Priporočeni začetni odmerek je 5 mg ali 10 mg peroralno enkrat dnevno; to velja za bolnike, ki se še niso zdravili s statini in bolnike, ki so se pred tem zdravili z drugim zaviralcem reduktaze HMG-CoA. Pri izbiri začetnega odmerka je treba upoštevati vrednosti holesterola posameznega bolnika, njegovo tveganje za razvoj srčno-žilnih bolezni in morebitno tveganje za neželene učinke (glejte spodaj). Če je potrebno, se lahko po štirih tednih zdravljenja odmerek poveča na naslednjo stopnjo (glejte

poglavje 5.1). Glede na povečano število poročil o neželenih učinkih pri uporabi 40 mg odmerkov v primerjavi z manjšimi odmerki (glejte poglavje 4.8) je uporaba največjega odmerka 40 mg upravičena le pri bolnikih s hudo hiperholesterolemijo in velikim tveganjem za razvoj srčno-žilnih bolezni (še posebej pri tistih z družinsko hiperholesterolemijo), pri katerih z uporabo 20 mg odmerka cilj zdravljenja ni bil dosežen. Te bolnike je treba rutinsko spremljati (glejte poglavje 4.4). Pri uvedbi

40 mg odmerka priporočamo nadzor zdravnika specialista.

Preprečevanje srčno-žilnih dogodkov

V študiji zmanjševanja tveganja srčno-žilnih dogodkov je bil uporabljen odmerek 20 mg na dan (glejte poglavje 5.1).

Pediatrična populacija

Otroke mora zdraviti specialist.

Otroci in mladostniki stari 6 do 17 let (s stopnjo po Tannerju < II-V)

Heterozigotna družinska hiperholesterolemija

Pri otrocih in mladostnikih s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo je običajen začetni odmerek 5 mg na dan.

• Za otroke, stare od 6 do 9 let, s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo, je običajen razpon odmerkov od 5 do 10 mg peroralno enkrat na dan. Varnost in učinkovitost odmerkov nad 10 mg v tej populaciji nista raziskani.

• Za otroke, stare od 10 do 17 let, s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo, je običajen razpon odmerkov od 5 do 20 mg peroralno enkrat na dan. Varnost in učinkovitost odmerkov nad 20 mg v tej populaciji nista raziskani.

  Prilagajanje je treba pri pediatričnih bolnikih narediti v skladu z odzivom in prenašanjem posameznika, tako kot svetujejo priporočila za pediatrično zdravljenje (glejte poglavje 4.4). Pred uvedbo zdravljenja z rosuvastatinom je treba otrokom in mladostnikom predpisati standardno dieto za znižanje holesterola, ki jo morajo nadaljevati tudi med zdravljenjem z rosuvastatinom.

  Homozigotna družinska hiperholesterolemija

  Pri otrocih starih od 6 do 17 let s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo je priporočeni največji odmerek 20 mg enkrat na dan.

  Priporočeni začetni odmerek je od 5 do 10 mg enkrat na dan, odvisno od starosti, telesne mase in predhodne uporabe statinov. Prilagajanje do največjega odmerka 20 mg enkrat na dan je treba pri pediatričnih bolnikih izvesti v skladu z odzivom in prenašanjem posameznika, tako kot svetujejo priporočila za pediatrično zdravljenje (glejte poglavje 4.4). Pred uvedbo zdravljenja z rosuvastatinom je treba otrokom in mladostnikom predpisati standardno dieto za znižanje holesterola, ki jo morajo nadaljevati tudi med zdravljenjem z rosuvastatinom.

  Izkušenj z drugimi odmerki razen z odmerkom 20 mg je v tej skupini bolnikov malo.

  40 mg tablete niso primerne za uporabo pri pediatričnih bolnikih. Otroci, mlajši od 6 let

  Varnost in učinkovitost uporabe pri otrocih, mlajših od 6 let, nista raziskani. Zato zdravila Rustavo ni priporočljivo uporabljati za otroke, mlajše od 6 let.

  Starejši

  Pri bolnikih, starejših od 70 let, priporočamo začetni odmerek 5 mg (glejte poglavje 4.4). Drugo prilagajanje odmerka v zvezi s starostjo ni potrebno.

  Odmerjanje pri bolnikih z okvaro ledvic

  Bolnikom z blago do zmerno okvaro ledvic ni treba prilagoditi odmerka. Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina pod 60 ml/min) se priporoča začetni odmerek 5 mg. Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic je odmerek 40 mg kontraindiciran. Uporaba rosuvastatina pri bolnikih, ki imajo hudo okvaro ledvic, je kontraindicirana v vseh odmerkih (glejte poglavji 4.3 in 5.2).

  Odmerjanje pri bolnikih z okvaro jeter

  Sistemska izpostavljenost rosuvastatinu se pri bolnikih, ocenjenih s 7 ali manj točkami po Child-Pughovi lestvici, ni povečala. Vendar so opazili povečano sistemsko izpostavljenost pri

  bolnikih, ki so bili po Child-Pughovi lestvici ocenjeni z 8 in 9 točkami (glejte poglavje 5.2). Pri teh bolnikih je smiselno oceniti delovanje ledvic (glejte poglavje 4.4). Z uporabo zdravila pri bolnikih z 9 in več točkami po Child-Pughovi lestvici ni izkušenj. Rosuvastatin je kontraindiciran pri bolnikih

  z aktivno jetrno boleznijo (glejte poglavje 4.3).

  Rasa

  Pri Azijcih je bila sistemska izpostavljenost večja (glejte poglavja 4.3, 4.4 in 5.2). Priporočeni začetni odmerek za bolnike azijskega porekla je 5 mg. Odmerek 40 mg je pri teh bolnikih kontraindiciran.

  Genetski polimorfizmi

  Genotipa SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC in ABCG2 (BCRP) c.421AA sta bila povezana s povečano izpostavljenostjo rosuvastatinu. Pri bolnikih, za katere je znano, da imajo genotip c.521CC ali c.421AA, se priporoča polovica običajno priporočenega odmerka in največji enkratni dnevni odmerek 20 mg rosuvastatina (glejte poglavja 4.4, 4.5 in 5.2).

  Odmerjanje pri bolnikih z dejavniki tveganja za miopatijo

  Pri bolnikih, ki imajo dejavnike tveganja za miopatijo, se priporoča začetni odmerek 5 mg (glejte poglavje 4.4). Odmerek 40 mg je pri nekaterih od teh bolnikov kontraindiciran (glejte poglavje 4.3).

  Sočasno zdravljenje

  Rosuvastatin je substrat različnih transportnih beljakovin (npr. OATP1B1 in BCRP). Tveganje za miopatijo (vključno z rabdomiolizo) se poveča, če rosuvastatin uporabljamo sočasno z določenimi zdravili, ki lahko povečajo plazemsko koncentracijo rosuvastatina v plazmi zaradi medsebojnih delovanj s temi transportnimi beljakovinami (npr. ciklosporin, ticagrelor in določeni zaviralci proteaz, to vključuje kombinacije ritonavirja z atazanavirjem, lopinavirjem in/ali tipranavirjem; glejte

  poglavji 4.4 in 4.5). Kadar je le mogoče, je treba razmisliti o drugih zdravilih in če je potrebno, potem začasno prekinemo zdravljenje z rosuvastatinom. V okoliščinah, ko se sočasni uporabi teh zdravil

  z rosuvastatinom ni mogoče izogniti, je treba skrbno pretehtati koristi in tveganja sočasnega zdravljenja ter prilagoditev odmerka rosuvastatina (glejte poglavje 4.5).

Rosuvastatin je kontraindiciran:

• pri bolnikih s preobčutljivostjo na rosuvastatin ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1,

• pri bolnikih z aktivno jetrno boleznijo, vključno z nepojasnjenim dolgotrajnejšim povečanjem vrednosti serumskih transaminaz in kakršnim koli povečanjem vrednosti serumskih transaminaz, ki presega trikratno zgornjo mejo normalne vrednosti (ZMN),

• pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina manj kot 30 ml/min),

• pri bolnikih z miopatijo,

• pri bolnikih, ki sočasno prejemajo kombinacijo sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (glejte poglavje 4.5),

• pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo s ciklosporinom,

• med nosečnostjo in obdobjem dojenja ter pri ženskah v rodnem obdobju, ki ne uporabljajo zanesljive kontracepcijske metode.

  Uporaba 40 mg odmerkov je kontraindicirana pri bolnikih, pri katerih so prisotni dejavniki tveganja za miopatijo/rabdomiolizo. Med temi dejavniki so:

• zmerna okvara ledvic (očistek kreatinina pod 60 ml/min),

• hipotiroidizem,

• osebna ali družinska anamneza dednih bolezni mišic,

• predhoden pojav toksičnih učinkov na mišice pri uporabi drugega zaviralca reduktaze HMG-CoA ali fibrata,

• prekomerno uživanje alkohola,

• stanje, zaradi katerega se lahko povečajo koncentracije zdravila v plazmi,

• bolniki azijskega porekla,

• sočasna uporaba fibratov. (glejte poglavja 4.4, 4.5 in 5.2.)

Vpliv na ledvice

Proteinurija, ki so jo odkrili s testiranjem s testnimi lističi in je bila v glavnem tubulna, se je pojavila pri bolnikih, ki so dobivali večje odmerke rosuvastatina, zlasti 40 mg. Pri večini bolnikov je bila proteinurija prehodna ali občasna. Proteinurija ni napovedovala akutne ali napredujoče bolezni ledvic (glejte poglavje 4.8). Število poročil o resnih okvarah ledvic med uporabo v obdobju trženja zdravila je večje pri odmerku 40 mg. Med rutinskim spremljanjem bolnikov, ki jemljejo 40 mg odmerek zdravila, je smiselno tudi ocenjevanje delovanja ledvic.

Vpliv na skeletno mišičje

Pri bolnikih, ki so jemali rosuvastatin, so opazili učinke na skeletne mišice, npr. mialgijo, miopatijo in v redkih primerih tudi rabdomiolizo, pri vseh odmerkih, predvsem pri odmerkih, večjih od 20 mg. Pri uporabi ezetimiba v kombinaciji z zaviralcem reduktaze HMG-CoA so zelo redko poročali o primerih rabdomiolize. Pri kombinirani uporabi je potrebna previdnost, ker ni mogoče izključiti farmakodinamičnih interakcij (glejte poglavje 4.5).

Kakor pri drugih zaviralcih reduktaze HMG-CoA je število poročil o rabdomiolizi, povezani z rosuvastatinom v obdobju trženja zdravila, večje pri odmerku 40 mg.

Merjenje kreatin-kinaze

Vrednosti kreatin-kinaze se ne sme meriti po naporni telesni vadbi ali če obstaja drug verjeten vzrok zvečanja, ker bi to lahko otežilo interpretacijo rezultatov. Če je izhodiščna vrednost kreatin-kinaze bistveno povečana (več kot 5-kratna ZMN), je treba test za potrditev izvida ponoviti čez 5-7 dni. Če je tudi tedaj izhodiščna vrednost kreatin-kinaze večja od 5-kratne ZMN, se zdravljenja ne sme začeti.

Pred zdravljenjem

Kakor druge zaviralce reduktaze HMG-CoA je treba tudi rosuvastatin previdno predpisovati bolnikom, pri katerih obstajajo dejavniki, ki lahko vplivajo na pojav miopatije/rabdomiolize. Med temi dejavniki so:

• okvara ledvic,

• hipotiroidizem,

• osebna ali družinska anamneza dednih bolezni mišic,

• predhoden pojav toksičnih učinkov na mišice pri uporabi drugega zaviralca reduktaze HMG-CoA ali fibrata,

• prekomerno uživanje alkohola,

• starost nad 70 let,

• stanje, zaradi katerega se lahko povečajo koncentracije zdravila v plazmi (glejte poglavja 4.2, 4.5 in 5.2),

• sočasna uporaba fibratov.

Pri teh bolnikih je treba pretehtati razmerje med tveganjem in pričakovano koristjo zdravljenja, priporoča pa se tudi klinično spremljanje bolnika. Če so izhodiščne vrednosti kreatin-kinaze pomembno povečane (nad 5-kratno ZMN), se zdravljenja ne sme začeti.

Med zdravljenjem

Bolnikom je treba naročiti, naj v primeru pojava nepojasnjenih bolečin, oslabelosti ali krčev v mišicah, še posebej, če je to povezano tudi s slabim počutjem ali povišano telesno temperaturo, nemudoma obvestijo svojega zdravnika. V teh primerih je treba preveriti vrednost kreatin-kinaze. Zdravljenje je treba opustiti, če je njena vrednost bistveno povečana (> 5-kratna ZMN) ali če so mišični simptomi hudi in motijo dnevne dejavnosti (četudi je vrednost kreatin-kinaze ≤ 5-kratna ZMN). Če simptomi izginejo in se vrednost kreatin-kinaze normalizira, je treba pretehtati, ali lahko bolnik spet začne dobivati najmanjši odmerek rosuvastatina ali drugega zaviralca reduktaze HMG-CoA; v tem primeru ga je treba skrbno spremljati. Rutinsko spremljanje vrednosti kreatin-kinaze pri asimptomatskih bolnikih ni smiselno. Zelo redko so poročali o imunsko posredovani nekrotizirajoči miopatiji (IMNM) med zdravljenjem ali po zdravljenju s statini, vključno z rosuvastatinom. Klinični značilnosti IMNM sta šibkost proksimalnih mišic in zvišanje serumske kreatin-kinaze, ki trajata kljub prekinitvi zdravljenja s statinom.

V nekaj primerih so poročali, da statini na novo povzročijo ali poslabšajo predhodno obstoječo miastenijo gravis ali očesno miastenijo (glejte poglavje 4.8). V primeru poslabšanja simptomov je treba uporabo zdravila Rustavo 5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg filmsko obložene tablete prekiniti.

Poročali so o ponovitvah pri (ponovni) uporabi istega ali drugega statina.

V kliničnih preskušanjih, v katerih je majhno število bolnikov sočasno z rosuvastatinom prejemalo še druga zdravila, niso dokazali povečanega vpliva rosuvastatina na skeletne mišice. Povečala pa se je pojavnost miozitisa in miopatije pri bolnikih, ki so jemali druge zaviralce reduktaze HMG-CoA sočasno z derivati fibrinske kisline vključno z gemfibrozilom, ciklosporinom, nikotinsko kislino, azolnimi antimikotiki, zaviralci proteaze in makrolidnimi antibiotiki. Gemfibrozil poveča nevarnost pojava miopatije, če se uporablja sočasno z nekaterimi zaviralci reduktaze HMG-CoA. Zato kombiniranje rosuvastatina in gemfibrozila ni priporočljivo. Skrbno je treba pretehtati, kolikšna je koristnost nadaljnjih sprememb vrednosti lipidov zaradi kombinirane uporabe rosuvastatina in fibratov ali niacina in kolikšna morebitna nevarnost teh kombinacij. Med sočasno uporabo fibrata je odmerek 40 mg kontraindiciran (glejte poglavji 4.5 in 4.8).

Rosuvastatin se ne sme uporabljati sočasno s sistemskimi oblikami fusidne kisline ali v obdobju 7 dni po prenehanju njihove uporabe. Pri bolnikih, ki nujno potrebujejo sistemsko zdravljenje s fusidno kislino, je treba uporabo statina prekiniti med celotnim obdobjem zdravljenja s fusidno kislino. Pri bolnikih, ki so prejemali fusidno kislino v kombinaciji s statini, so bili opisani primeri rabdomiolize (vključno z nekaj smrtnimi primeri) (glejte poglavje 4.5). Bolnikom je treba naročiti, naj nemudoma poiščejo zdravniško pomoč, če se jim pojavijo šibkost mišic, bolečine v mišicah ali občutljivost mišic. Zdravljenje s statinom se lahko ponovno začne sedem dni po zadnjem odmerku fusidne kisline. V izjemnih okoliščinah, ko je potrebno dolgotrajnejše sistemsko zdravljenje s fusidno kislino (npr. za zdravljenje hudih okužb) je treba potrebo po sočasni uporabi rosuvastatina in fusidne kisline pretehtati od bolnika do bolnika in kombinacijo uporabljati pod skrbnim zdravniškim nadzorom.

Rosuvastatina ne smejo jemati bolniki s hudo akutno boleznijo, ki bi utegnila biti miopatija ali bi lahko povzročila okvaro ledvic zaradi rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, obsežen kirurški poseg, telesna poškodba, hude presnovne, endokrine in elektrolitske motnje ali nenadzorovani krči).

Vpliv na jetra

Kakor druge zaviralce reduktaze HMG-CoA je treba tudi rosuvastatin uporabljati zelo previdno pri bolnikih, ki uživajo prekomerne količine alkohola in/ali imajo jetrno bolezen v anamnezi.

Priporočamo, da pred začetkom zdravljenja in 3 mesece po njegovem začetku opravite teste za ugotavljanje delovanja jeter. Zdravljenje z rosuvastatinom je treba prekiniti ali pa njegov odmerek zmanjšati, če serumske vrednosti transaminaz presegajo trikratno zgornjo mejo normalne vrednosti. Število poročil o resnih jetrnih dogodkih (predvsem o povišanih vrednostih jetrnih transaminaz) med uporabo v obdobju trženja zdravila je večje pri odmerku 40 mg.

Pri bolnikih s sekundarno hiperholesterolemijo, ki je posledica hipotiroidizma ali nefrotskega sindroma, je treba pred začetkom uporabe rosuvastatina najprej zdraviti osnovno bolezen.

Rasa

V farmakokinetičnih študijah so ugotovili, da je izpostavljenost Azijcev večja od izpostavljenosti belcev (glejte poglavja 4.2, 4.3 in 5.2).

Zaviralci proteaz

Pri preiskovancih, ki so rosuvastatin prejemali sočasno z različnimi zaviralci proteaz v kombinaciji z ritonavirjem, so opažali večjo sistemsko izpostavljenost rosuvastatinu. Pri bolnikih, okuženih

z virusom HIV, ki prejemajo zaviralce proteaz, je treba upoštevati tako koristi znižanja lipidov z rosuvastatinom kot možnost za povečanje koncentracije rosuvastatina v plazmi na začetku

zdravljenja z rosuvastatinom in med povečevanjem njegovega odmerjanja pri bolnikih, zdravljenih z zaviralci proteaz. Brez prilagoditve odmerka rosuvastatina sočasna uporaba z zaviralci proteaz ni priporočljiva (glejte poglavji 4.2 in 4.5).

Intersticijska pljučna bolezen

Med uporabo nekaterih statinov, zlasti med dolgotrajnim zdravljenjem, so poročali o izjemnih primerih intersticijske pljučne bolezni (glejte poglavje 4.8). Med prisotnimi znaki so lahko dispneja, neproduktiven kašelj in poslabšanje splošnega zdravstvenega stanja (utrujenost, izguba telesne mase in povišana telesna temperatura). Kadar obstaja sum, da se je pri bolniku razvila intersticijska pljučna bolezen, je treba zdravljenje s statini prekiniti.

Sladkorna bolezen

Nekateri dokazi kažejo, da zdravila iz skupine statinov zvišajo vrednost glukoze v krvi in da lahko pri nekaterih bolnikih, pri katerih je tveganje za sladkorno bolezen v prihodnosti veliko, povzročijo dovolj resno hiperglikemijo, da je zanje primerno formalno zdravljenje sladkorne bolezni. Vendar to tveganje odtehta zmanjšanje tveganja za žilne bolezni pri bolnikih, ki se zdravijo s statini, zato to ne predstavlja razloga za prenehanje zdravljenja s statini. Bolnike s tveganjem za hiperglikemijo (vrednost glukoze na tešče 5,6 do 6,9 mmol/l, ITM > 30 kg/m², zvišana vrednosti trigliceridov, hipertenzija) je treba spremljati klinično in biokemijsko, z upoštevanjem državnih smernic.

V študiji JUPITER je bila poročana skupna pogostost sladkorne bolezni 2,8 % med bolniki, ki so dobivali rosuvastatin, in 2,3 % v skupini s placebom, večinoma pri bolnikih z vrednostmi glukoze na tešče med 5,6 in 6,9 mmol/l.

Hudi kožni neželeni učinki

Med uporabo rosuvastatina so poročali o hudih kožnih neželenih učinkih, vključno s Stevens-Johnsonovim sindromom (SJS) in reakcijo na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (sindrom DRESS), ki so lahko življenjsko nevarni ali smrtni. Ob času predpisovanja zdravila je treba bolnike seznaniti z znaki in simptomi hudih kožnih reakcij in bolnike skrbno spremljati. Če se pojavijo znaki ali simptomi, ki kažejo na takšno reakcijo, je treba zdravilo Rustavo nemudoma prenehati uporabljati in razmisliti o drugačnem zdravljenju.

Če se bolniku med uporabo zdravila Rustavo pojavi resna kožna reakcija, na primer SJS ali DRESS, takšen bolnik nikoli več ne sme dobiti zdravila Rustavo.

Pediatrična populacija

Ocena linearne rasti (telesne višine), telesne mase, ITM (indeksa telesne mase) in sekundarnih značilnosti spolnega dozorevanja po Tannerjevi razvrstitvi pri pediatričnih bolnikih v starosti od 6 do 17 let, ki jemljejo rosuvastatin, je omejena na dvoletno obdobje. Po dveh letih zdravljenja v študiji niso odkrili nobenih učinkov na rast, telesno maso, ITM ali spolno dozorevanje (glejte poglavje 5.1). V kliničnih preskušanjih pri otrocih in mladostnikih, ki so prejemali rosuvastatin 52 tednov, so zvišanje kreatin-kinaze > 10-kratno ULN in mišične simptome po telesni vadbi ali intenzivnejši telesni dejavnosti opažali pogosteje kot v kliničnih preskušanjih pri odraslih (glejte poglavje 4.8).

Pomožne snovi

Laktoza

Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorbcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Natrij

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na filmsko obloženo tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Vpliv sočasno uporabljenih zdravil na rosuvastatin

Zaviralci transportnih beljakovin: Rosuvastatin je substrat določenih transportnih beljakovin, med drugim jetrnega privzemnega prenašalca OATP1B1 in iztočnega prenašalca BCRP. Sočasna uporaba rosuvastatina z zdravili, ki zavirajo katero od teh transportnih beljakovin, lahko poveča koncentracijo rosuvastatina v plazmi in poveča tveganje za miopatijo (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.5 preglednica 1).

Ciklosporin: Med sočasnim zdravljenjem z rosuvastatinom in ciklosporinom je vrednost AUC rosuvastatina povprečno sedemkrat večja kot pri zdravih prostovoljcih (glejte preglednico 1). Rosuvastatin je kontraindiciran pri bolnikih, ki sočasno prejemajo ciklosporin (glejte poglavje 4.3). Sočasna uporaba ne vpliva na koncentracije ciklosporina v plazmi.

Zaviralci proteaz: Čeprav natančen mehanizem medsebojnega delovanja ni znan, se pri sočasnem jemanju zaviralca proteaz in rosuvastatina lahko izpostavljenost rosuvastatinu močno poveča (glejte preglednico 1). Tako je bila npr. v farmakokinetični študiji sočasna uporaba 10 mg rosuvastatina in kombiniranega zdravila z dvema proteaznima zaviralcema (300 mg atazanavirja/100 mg ritonavirja) pri zdravih prostovoljcih povezana s približno trikratnim povečanjem AUC in približno sedemkratnim povečanjem Cmax rosuvastatina. Sočasna uporaba rosuvastatina in nekaterih kombinacij zaviralcev proteaz pride v poštev po skrbnem pretehtanju odmerka rosuvastatina, prilagoditve pa morajo temeljiti na pričakovanem povečanju izpostavljenosti rosuvastatinu (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.5

preglednica 1).

Ticagrelor: Ticagrelor zavira transportno beljakovino BCRP, kar povzroči 2,6-kratno povečanje AUC rosuvastatina, kar lahko privede do povečanega tveganja za miopatijo. Upoštevati je treba koristi preprečevanja večjih neželenih kardiovaskularnih dogodkov z uporabo rosuvastatina in tveganja, povezana z zvišanimi koncentracijami rosuvastatina v plazmi.

Gemfibrozil in druga zdravila, ki znižujejo koncentracijo lipidov: Med sočasno uporabo rosuvastatina in gemfibrozila sta vrednosti Cmax in AUC rosuvastatina dvakrat večja (glejte poglavje 4.4).

Na podlagi podatkov specifičnih študij medsebojnega delovanja ni pričakovati pomembnih farmakokinetičnih interakcij s fenofibratom, lahko pa se pojavijo farmakodinamične interakcije. Pri sočasni uporabi zaviralcev reduktaze HMG-CoA in gemfibrozila, fenofibrata, drugih fibratov in niacina (nikotinske kisline) v odmerkih, ki znižujejo koncentracijo lipidov (večja ali enaka 1 g/dan), se poveča tveganje za pojav miopatije, najverjetneje zato, ker lahko ta zdravila tudi sama povzročajo miopatijo. Med sočasno uporabo fibrata je odmerek 40 mg kontraindiciran (glejte poglavji 4.3 in 4.4). Tudi ti bolniki morajo začeti zdravljenje s 5 mg odmerkom.

Ezetimib: Sočasna uporaba 10 mg rosuvastatina in 10 mg ezetimiba je pri bolnikih

s hiperholesterolemijo povzročila 1,2-kraten porast AUC rosuvastatina (preglednica 1). Vendar farmakodinamičnih interakcij v smislu neželenih učinkov med rosuvastatinom in ezetimibom ni mogoče izključiti (glejte poglavje 4.4).

Antacid: Med sočasno uporabo rosuvastatina in antacidne suspenzije, ki vsebuje aluminijev in magnezijev hidroksid, se koncentracija rosuvastatina v plazmi zmanjša za približno 50 %. Učinek je bil blažji, kadar so bolniki antacid vzeli dve uri po zaužitju rosuvastatina. Kliničnega pomena tega medsebojnega delovanja niso raziskali.

Eritromicin: Zaradi sočasne uporabe rosuvastatina in eritromicina se vrednost AUC(0–t) rosuvastatina zmanjša za 20 %, Cmax pa za 30 %. To medsebojno delovanje je morda posledica povečanja črevesne motilitete, ki jo povzroča eritromicin.

Encimi citokroma P450: V študijah in vitro in in vivo so ugotovili, da rosuvastatin ni niti zaviralec niti induktor izoencimov citokroma P450. Poleg tega je rosuvastatin slab substrat za te izoencime. Zato ni pričakovati medsebojnega delovanja z zdravili, katerih presnova poteka preko citokroma P450. Klinično pomembnih interakcij med rosuvastatinom in flukonazolom (zaviralcem CYP2C9 in CYP3A4) ali ketokonazolom (zaviralcem CYP2A6 in CYP3A4) niso opazili.

Medsebojno delovanje, ki zahteva prilagoditev odmerka rosuvastatina (glejte tudi

preglednico 1): Če je treba rosuvastatin uporabiti z drugimi zdravili, za katera je znano, da povečajo izpostavljenost rosuvastatinu, je treba odmerek rosuvastatina prilagoditi. Če je pričakovano povečanje izpostavljenosti (AUC) približno 2-kratno ali večje, je treba začeti z odmerkom 5 mg rosuvastatina enkrat na dan. Največji dnevni odmerek rosuvastatina je treba prilagoditi tako, da ni verjetno, da bi pričakovana izpostavljenost rosuvastatinu presegla izpostavljenost pri odmerku 40 mg rosuvastatina uporabljenega brez zdravil z medsebojnim delovanjem, npr. 20-mg odmerek rosuvastatina

z gemfibrozilom (1,9-kratno povečanje) in 10-mg odmerek rosuvastatina s kombinacijo atazanavir/ritonavir (3,1-kratno povečanje).

Če opazimo, da zdravilo poveča vrednost AUC rosuvastatina za manj kot dvakrat, začetnega odmerka ni treba zmanjšati, vendar je potrebna previdnost pri povečanju odmerka rosuvastatina nad 20 mg.

Naslednja zdravila/kombinacije zdravil niso imela/-e klinično pomembnega vpliva na razmerje vrednosti AUC rosuvastatina pri sočasni uporabi:

Aleglitazar 0,3 mg, odmerjanje 7 dni, fenofibrat 67 mg, odmerjanje 7 dni 3x/dan; flukonazol 200 mg,

odmerjanje 11 dni 1x/dan; fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg, odmerjanje 8 dni 2x/dan; ketokonazol 200 mg, odmerjanje 7 dni 2x/dan; rifampin 450 mg, odmerjanje 7 dni 1x/dan; silymarin 140 mg, odmerjanje 5 dni 3x/dan.

Vpliv rosuvastatina na sočasno uporabljena zdravila

Antagonisti vitamina K: Pri bolnikih, ki dobivajo antagoniste vitamina K (npr. varfarin ali druge kumarinske antikoagulante), se lahko na začetku zdravljenja z rosuvastatinom ali pri povečevanju njegovega odmerka, enako kot pri uporabi drugih zaviralcev reduktaze HMG-CoA, poveča internacionalno normalizirano razmerje (INR). Če se zdravljenje z rosuvastatinom prekine ali če se zmanjša njegov odmerek, pa se INR lahko zmanjša. V teh primerih je zaželeno ustrezno spremljanje INR.

Peroralna kontracepcijska sredstva/nadomestno hormonsko zdravljenje: Med sočasno uporabo rosuvastatina in peroralnih kontraceptivov se vrednost AUC etinilestradiola poveča za 26 %, vrednost AUC norgestrela pa za 34 %. Povečanje teh vrednosti v plazmi je treba upoštevati pri določanju odmerkov peroralnih kontraceptivov. Farmakokinetičnih podatkov o ženskah, ki sočasno uporabljajo rosuvastatin in nadomestno hormonsko zdravljenje, ni, vendar možnosti podobnega učinka ni mogoče izključiti. Kljub temu je bila kombinacija v kliničnih preskušanjih zelo pogosta in preiskovanke so jo dobro prenašale.

Druga zdravila:

Digoksin: Na osnovi podatkov specifičnih študij medsebojnega delovanja ni pričakovati klinično pomembnih interakcij z digoksinom.

Fusidna kislina: Študij interakcij med rosuvastatinom in fusidno kislino niso izvedli. Tveganje za miopatijo, vključno z rabdomiolizo, se lahko poveča pri sočasnem dajanju sistemske oblike fusidne kisline in statinov. Mehanizem te interakcije (farmakodinamični ali farmakokinetični ali oboje) še ni znan. Pri bolnikih, ki so prejemali kombinacijo fusidne kisline in statina, so poročali o pojavu rabdomiolize (vključno z nekaj smrtnimi primeri).

Če je potrebno sistemsko zdravljenje s fusidno kislino, se mora zdravljenje z rosuvastatinom prekiniti za celotno obdobje zdravljenja s fusidno kislino. Glejte tudi poglavje 4.4.

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih. Obseg medsebojnih delovanj pri pediatrični populaciji ni znan.

Uporaba rosuvastatina v obdobju nosečnosti in dojenja je kontraindicirana. Ženske v rodni dobi morajo uporabljati ustrezna kontracepcijska sredstva. Nosečnost

Ker so holesterol in drugi produkti, ki nastanejo pri njegovi biosintezi, nujno potrebni za plodov

razvoj, morebitna nevarnost zaviranja reduktaze HMG-CoA prevlada nad prednostmi zdravljenja med nosečnostjo. Iz študij pri živalih so na voljo omejeni podatki o škodljivem vplivu na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Če bolnica med zdravljenjem zanosi, mora zdravilo takoj prenehati uporabljati.

Dojenje

Omejeni podatki iz objavljenih poročil kažejo, da je rosuvastatin prisoten v materinem mleku. Rosuvastatin se pri podganah izloča v mleko. Zaradi mehanizma delovanja rosuvastatina, obstaja potencialno tveganje za neželene učinke pri dojenčku. Rosuvastatin je med dojenjem kontraindiciran.

Plodnost

Pri uporabi rosuvastatina ni znanih učinkov na plodnost.

Študij o vplivu rosuvastatina na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli. Na podlagi njegovih farmakodinamičnih lastnosti je malo verjetno, da bi zdravilo vplivalo na to sposobnost. Pri vožnji ali upravljanju strojev morajo bolniki upoštevati, da se med zdravljenjem lahko občasno pojavi omotica.

Neželeni učinki, ki se pojavijo med zdravljenjem z rosuvastatinom, so na splošno blagi in prehodni. V nadzorovanih kliničnih preskušanjih je zaradi pojava neželenih učinkov prenehalo sodelovati manj kot 4 % bolnikov, ki so se zdravili z rosuvastatinom.

Seznam neželenih učinkov

Naslednja preglednica prikazuje profil neželenih učinkov rosuvastatina na podlagi podatkov iz kliničnih študij in obsežnih izkušenj iz obdobja trženja. Spodaj našteti neželeni učinki so razvrščeni po pogostnosti in po organskih sistemih (SOC).

Neželeni učinki so glede na pogostost razdeljeni na: zelo pogoste (≥ 1/10), pogoste (≥ 1/100 do

< 1/10), občasne (≥ 1/1,000 do < 1/100), redke (≥ 1/10,000 to < 1/1,000), zelo redke (< 1/10,000), neznane pogostnosti (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti).

Preglednica 2: Neželeni učinki na podlagi podatkov iz kliničnih študij in izkušenj iz obdobja trženja

Tako kot velja za druge zaviralce HMG-CoA reduktaze, so neželeni učinki povezani z velikostjo odmerka.

Vpliv na ledvice: Pri bolnikih, ki so dobivali rosuvastatin, se je pojavila proteinurija, ki so jo odkrili s testiranjem s testnimi lističi in je bila v glavnem tubulna. Sprememba beljakovin v seču s stopnje 0 ali v sledeh na stopnjo ++ ali več se je pojavila pri manj kot 1 % bolnikov med zdravljenjem z 10 in 20 mg odmerki, ki je trajalo že nekaj časa, in pri približno 3 % bolnikov, ki so jemali 40 mg odmerke. Manjše povečanje s stopnje 0 ali v sledeh na + se je pojavilo pri tistih, ki so jemali 20 mg odmerke. V večini primerov se proteinurija ob nadaljevanju zdravljenja sama od sebe ublaži ali izgine.

Pri pregledu podatkov kliničnih preskušanj in izkušenj iz obdobja trženja do danes niso ugotovili vzročne povezave med proteinurijo in akutno ali napredujočo boleznijo ledvic.

Pri bolnikih, zdravljenih z rosuvastatinom, so opazili hematurijo, vendar podatki iz kliničnih preskušanj kažejo na majhno pogostost.

Vpliv na skeletne mišice: Pri bolnikih, ki so jemali rosuvastatin, so opazili učinke na skeletne mišice, npr. mialgijo, miopatijo (vključno z miozitisom) in v redkih primerih tudi rabdomiolizo, z akutno odpovedjo ledvic ali brez nje. Učinke so opažali pri vseh odmerkih, predvsem pa pri odmerkih, večjih od 20 mg.

Pri bolnikih, ki so jemali rosuvastatin, je prišlo do od odmerka odvisnega povečanja vrednosti kreatin-kinaze. V večini primerov je bilo povečanje blago, asimptomatsko in prehodno. Če so vrednosti kreatin-kinaze povečane (več kot 5-kratna ZMN), je treba prekiniti zdravljenje (glejte poglavje 4.4).

Vpliv na jetra: Tako kot pri uporabi drugih zaviralcev reduktaze HMG-CoA se je pri majhnem številu bolnikov, ki so jemali rosuvastatin, povečala vrednost serumskih transaminaz; povečanje je bilo odvisno od velikosti odmerka,v večini primerov je bilo blago, asimptomatsko in prehodno.

Med uporabo nekaterih statinov so poročali o naslednjih neželenih učinkih:

• spolna disfunkcija;

• izjemni primeri intersticijske bolezni pljuč, zlasti med dolgotrajnim zdravljenjem (glejte poglavje 4.4);

Število poročil o pojavu rabdomiolize, resnih ledvičnih dogodkov in resnih jetrnih dogodkov (predvsem o zvišanju vrednosti jetrnih transaminaz) je večje pri jakosti 40 mg.

Pediatrična populacija

V 52-tedenskem kliničnem preskušanju so zvišanje kreatin-kinaze > 10-kratno ULN in mišične simptome po telesni vadbi ali intenzivnejši telesni dejavnosti pri otrocih in mladostnikih opažali pogosteje kot pri odraslih (glejte poglavje 4.4). V drugih pogledih so bile varnostne značilnosti rosuvastatina pri otrocih in mladostnikih podobne kot pri odraslih.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Specifičnega zdravljenja pri prevelikem odmerjanju ni. V primeru prevelikega odmerjanja je zdravljenje simptomatsko, po potrebi se uvede podporne ukrepe. Spremljati je treba delovanje jeter in vrednosti kreatin-kinaze. Hemodializa verjetno ne bo učinkovita.