Duloksetin Actavis je zdravilo, indicirano za zdravljenje zmerne do hude stresne urinske inkontinence pri ženskah (Stress Urinary Incontinence, SUI).

Zdravilo Duloksetin Actavis je indicirano za zdravljenje odraslih. Za nadaljnje informacije glejte poglavje 5.1.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek zdravila Duloksetin Actavis je 40 mg dvakrat dnevno ne glede na obroke. Po 2-4 tednih zdravljenja je treba bolnice ponovno pregledati, da ovrednotimo učinkovitost in prenosljivost zdravljenja.

Nekaterim bolnicam lahko koristi začetno zdravljenje z odmerkom 20 mg dvakrat na dan za dva tedna pred zvišanjem na priporočeni odmerek 40 mg dvakrat na dan. Zviševanje odmerka lahko zmanjša, vendar ne odpravi tveganje za slabost in omotico.

Zdravilo Duloksetin Actavis je na voljo kot 20 mg in 40 mg kapsule. Vendar pa so na voljo le omejeni podatki, ki potrjujejo učinkovitost zdravila Duloksetin Actavis 20 mg dvakrat dnevno.

Učinkovitosti zdravila Duloksetin Actavis v študijah, kontroliranih s placebom, niso vrednotili dlje kot 3 mesece. Korist zdravljenja moramo redno preverjati.

Kombiniranje jemanja zdravila Duloksetin Actavis s programom treninga mišic medeničnega dna (pelvic floor muscle training, PFMT) je lahko bolj učinkovito, kot če metodi zdravljenja uporabljamo posamezno. Priporočamo, da razmislite o sočasnem PFMT.

Posebne skupine bolnikov

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost duloksetina za zdravljenje stresne urinske inkontinence nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Starejši

Pri zdravljenju starejših je potrebna posebna previdnost.

Okvarjeno delovanje jeter

Zdravila Duloksetin Actavis ne smemo uporabljati pri ženskah z obolenjem jeter, katerega posledica je okvarjeno delovanje jeter (glejte poglavje 4.3 in 5.2).

Okvarjeno delovanje ledvic

Pri bolnicah z blago do zmerno okvarjenim delovanjem ledvic (očistek kreatinina 30 do 80 ml/min) odmerka ni treba prilagajati. Zdravila Duloksetin Actavis ne smemo uporabljati pri bolnikih s hudo okvarjenim delovanjem ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min, glejte poglavje 4.3).

Prekinitev zdravljenja

Izogibati se moramo nenadni prekinitvi zdravljenja. Ob prenehanju zdravljenja z zdravilom Duloksetin Actavis je treba odmerek zdravila v obdobju najmanj enega do dveh tednov postopoma zmanjševati, da zmanjšamo tveganje za pojav odtegnitvenih reakcij (glejte poglavji 4.4 in 4.8). V primeru, da se ob

zmanjšanju odmerka ali prekinitvi zdravljenja pojavijo nevzdržni simptomi, je treba razmisliti o ponovni uvedbi prej predpisanega odmerka. Kasneje lahko zdravnik nadaljuje z zmanjševanjem odmerka, vendar bolj postopno.

Način uporabe

Za peroralno uporabo.

Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Obolenje jeter, katerega posledica je okvarjeno delovanje jeter (glejte poglavje 5.2).

Zdravila Duloksetin Actavis ne smemo uporabljati v kombinaciji z neselektivnimi ireverzibilnimi zaviralci monoaminooksidaze - MAOI (glejte poglavje 4.5).

Zdravila Duloksetin Actavis ne smemo uporabljati v kombinaciji z zaviralci CYP1A2, kot so fluvoksamin, ciprofloksacin ali enoksacin, ker kombinacija povzroči povišane plazemske koncentracije duloksetina (glejte poglavje 4.5).

Hudo okvarjeno delovanje ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) (glejte poglavje 4.4).

Uvedba zdravljenja z zdravilom Duloksetin Actavis je kontraindicirana pri bolnicah z nenadzorovano hipertenzijo, ki lahko izpostavi bolnice možnemu tveganju za hipertenzivno krizo (glejte poglavje 4.4 in 4.8).

Manija in epileptični napadi

Zdravilo Duloksetin Actavis moramo pri bolnicah z manijo v anamnezi ali diagnozo bipolarne motnje in/ali epileptičnimi napadi uporabljati previdno.

Serotoninski sindrom

Kot pri drugih serotonergičnih zdravilih se lahko tudi pri zdravljenju z duloksetinom pojavi potencialno življenjsko ogrožujoče stanje, še posebej pri sočasni uporabi drugih serotonergičnih zdravil (vključno z SSRI, SNRI, tricikličnimi antidepresivi ali triptani), zdravil, ki vplivajo na presnovo serotonina, na primer zaviralcev MAO, antipsihotikov ali drugih dopaminskih antagonistov, ki lahko vplivajo na serotonergične nevrotransmiterske sisteme (glejte poglavji 4. 3 in 4. 5).

Simptomi serotoninskega sindroma lahko vključujejo spremembe duševnega stanja (npr. agitacijo, halucinacije, komo), avtonomno nestabilnost (npr. tahikardijo, spremenljiv krvni tlak, povišano telesno temperaturo), živčnomišične motnje (npr. hiperrefleksijo, motnje koordinacije) in/ali prebavne simptome (npr. navzejo, bruhanje, drisko).

Če je sočasno zdravljenje z duloksetinom in drugimi serotonergičnimi zdravili, ki lahko vplivajo na

serotonergične in/ali dopaminergične nevrotransmiterske sisteme klinično upravičeno, je priporočljivo bolnika skrbno nadzirati, še posebej med uvajanjem zdravljenja in pri zviševanju odmerkov.

Šentjanževka

Ob sočasni uporabi zdravila Duloksetin Actavis in pripravkov rastlinskega izvora, ki vsebujejo šentjanževko (Hypericum perforatum), so lahko neželeni učinki pogostejši.

Midriaza

V povezavi z duloksetinom so poročali o midriazi, zato je pri predpisovanju bolnicam s povišanim intraokularnim tlakom ali s tveganjem za akutni glavkom z zaprtim zakotjem potrebna previdnost.

Krvni tlak in srčna frekvenca

Duloksetin je bil pri nekaterih bolnikih povezan s povišanjem krvnega tlaka in klinično pomembno hipertenzijo. To je lahko posledica noradrenergičnega učinka duloksetina. Pri duloksetinu so poročali o primerih hipertenzivne krize, zlasti pri bolnikih z obstoječo hipertenzijo. Zato pri bolnikih z znano hipertenzijo in/ali drugim srčnim obolenjem priporočamo spremljanje krvnega tlaka, zlasti v prvem mesecu zdravljenja. Pri bolnikih, pri katerih bi povišana srčna frekvenca ali povišanje krvnega tlaka lahko vplivala na njihovo stanje, je pri uporabi duloksetina potrebna previdnost. Previdnost je potrebna tudi pri uporabi duloksetina z zdravili, ki lahko poslabšajo presnovo (glejte poglavje 4.5). Pri bolnikih, pri katerih se je krvni tlak vztrajno poviševal medtem, ko so prejemali duloksetin, je potrebno pretehtati znižanje odmerka ali postopno ukinitev (glejte poglavje 4 8). Duloksetina ne smemo uvesti pri bolnikih z nenadzorovano hipertenzijo (glejte poglavje 4.3).

Okvarjeno delovanje ledvic:

Pri bolnikih s hudo okvarjenim delovanjem ledvic na hemodializi (očistek kreatinina < 30 ml/min) se pojavijo povišane plazemske koncentracije duloksetina. Za bolnike s hudo okvarjenim delovanjem ledvic glejte poglavje 4.3. Za podatke o bolnikih z blago ali zmerno okvarjenim delovanjem ledvic glejte poglavje 4.2.

Krvavitev

Pri selektivnih zaviralcih privzema serotonina (selective serotonin reuptake inhibitors, SSRI) in selektivnih zaviralcih privzema noradrenalina (selectivenoradrenaline reuptake inhibitors, SNRI), vključno z duloksetinom, so poročali o nenormalnih krvavitvah, kot so ekhimoze, purpure in krvavitve iz

prebavil. Pri bolnicah, ki jemljejo sredstva proti strjevanju krvi in/ali druga zdravila, za katera je znano, da vplivajo na delovanje trombocitov (npr. nesteroidne protivnetne učinkovine (NSAID) ali acetilsalicilna kislina), ter pri bolnicah z znano nagnjenostjo h krvavitvam je potrebna previdnost.

Prekinitev zdravljenja

Ob prekinitvi zdravljenja se lahko pojavijo odtegnitveni simptomi, še zlasti, če je prekinitev nenadna (glejte poglavje 4.8). V kliničnih preskušanjih so se neželeni učinki ob nenadni prekinitvi zdravljenja

pojavili pri približno 44 % bolnic, ki so jemale zdravilo Duloksetin Actavis in pri 24 % bolnic, ki so dobivale placebo.

Tveganje za pojav odtegnitvenih simptomov opaženih pri SSRI in SNRI je odvisno od številnih dejavnikov, med drugim od trajanja zdravljenja in predpisanega odmerka ter stopnje zmanjševanja odmerka zdravila. Najpogosteje poročane reakcije so navedene v poglavju 4.8. Navadno so ti simptomi blagi do zmerni, vendar so pri nekaterih bolnikih lahko tudi zelo intenzivni. Večinoma se pojavijo v prvih dneh po prekinitvi zdravljenja, vendar so o njih redko poročali tudi pri bolnikih, ki so nenamerno izpustili odmerek zdravila. Navadno so ti simptomi samoomejujoči in večinoma minejo v 2 tednih, čeprav lahko pri nekaterih posameznikih trajajo dlje (2-3 mesece ali več). Zato svetujemo, da se ob prekinjanju zdravljenja v skladu z bolnikovimi potrebami odmerek duloksetina postopoma zmanjšuje v obdobju ne manj kot 2 tednov (glejte poglavje 4.2).

Hiponatriemija

Ob dajanju zdravila Duloksetin Actavis so poročali o hiponatriemiji, vključno s primeri, ko je bila serumska koncentracija natrija pod 110 mmol/l. Hiponatriemija je lahko posledica sindroma neustreznega izločanja antidiuretičnega hormona (syndrome of inappropriate anti-diuretic hormone secretion, SIADH). O hiponatriemiji so v večini primerov poročali pri starejših, predvsem pri tistih, ki so imeli težave z ravnovesjem telesnih tekočin ali pa je bilo pri njih prisotno bolezensko stanje, ki lahko vodi do tega.

Previdnost je potrebna pri bolnicah z večjim tveganjem za hiponatremijo; denimo pri starejših, bolnicah s cirozo, dehidriranih bolnicah ali bolnicah, ki jemljejo diuretike.

Depresija, samomorilne misli in vedenje

Čeprav zdravilo Duloksetin Actavis ni indicirano za zdravljenje depresije, njegova zdravilna učinkovina (duloksetin) obstaja tudi kot antidepresiv. Depresija je povezana z večjim tveganjem za pojav samomorilnih misli, samopoškodovanje in samomorilnosti (s samomorom povezani dogodki). Takšno tveganje ostaja vse dokler ne pride do znatnega izboljšanja zdravstvenega stanja. Ker se prvih nekaj tednov ali dlje zdravstveno stanje morda še ne bo izboljšalo, je treba bolnike skrbno nadzirati vse dokler ne pride do izboljšanja. Splošne klinične izkušnje kažejo, da se lahko tveganje za samomor v zgodnji fazi izboljšanja lahko poveča. Znano je, da pri bolnikih s samomorom povezanimi dogodki v anamnezi, ali bolnikih, ki kažejo znatno stopnjo samomorilne miselnosti pred uvedbo zdravljenja, obstaja večje tveganje za samomorilne misli ali poskusov samomora in jih je treba med zdravljenjem skrbno spremljati. Metaanaliza s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanj antidepresivov pri odraslih bolnikih s psihiatričnimi motnjami je pokazala, da pri bolnikih, mlajših od 25 let, pri uporabi antidepresivov obstaja večje tveganje za pojav samomorilnega vedenja kot pri uporabi placeba.

Med zdravljenjem z duloksetinom ali kmalu po prenehanju zdravljenja so poročali o primerih samomorilnih misli in samomorilnega vedenja (glejte poglavje 4.8). Zdravniki bi morali bolnice vzpodbuditi k poročanju, če so kadar koli imeli žalostne misli ali občutke ali simptome depresije. Če bolnica med zdravljenjem z zdravilom Duloksetin Actavis postane agitirana ali razvije simptome depresije, se je treba posvetovati s specialistom, depresija je namreč resno bolezensko stanje. V primeru, da se zdravnik odloči za farmakološko zdravljenje z antidepresivi, svetujemo postopno ukinjanje zdravila Duloksetin Actavis (glejte poglavje 4.2).

Pediatrična populacija

Zdravila Duloksetin Actavis pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, ne smemo uporabljati. V

kliničnih preskušanjih med otroki in mladostniki, zdravljenimi z antidepresivi, v primerjavi s tistimi, ki so prejemali placebo, so pogosteje opažali s samomorom povezana vedenja (poskusi samomora in samomorilne misli) in sovražnost (zlasti nasilnost, nasprotovalno vedenje in jezo). Če se na podlagi

klinične potrebe za zdravljenje vseeno odločimo, moramo bolnika skrbno spremljati za primer pojava samomorilnih simptomov. Poleg tega so pomanjkljivi tudi podatki o dolgoročni varnosti pri otrocih in mladostnikih glede rasti, dozorevanja in kognitivnega ter vedenjskega razvoja.

Zdravila, ki vsebujejo duloksetin

Duloksetin se pod različnimi imeni uporablja za več indikacij (zdravljenje bolečine zaradi diabetične nevropatije, velikih depresivnih motenj, generalizirane anksiozne motnje in stresne urinske

inkontinence). Sočasni uporabi več kot enega od teh zdravil se je potrebno izogibati.

Hepatitis/povišane vrednosti jetrnih encimov

Ob zdravljenju z duloksetinom so poročali o primerih okvare jeter, vključno z zvišanjem vrednosti jetrnih encimov (> 10-kratna zgornja meja normalnih vrednosti), hepatitisom in zlatenico (glejte poglavje 4.8). Do večine okvar je prišlo v prvih nekaj mesecih zdravljenja. Pretežno je šlo za hepatocelularno okvaro jeter. Pri bolnikih, ki jemljejo zdravila, ki lahko povzročijo okvaro jeter, je pri uporabi duloksetina potrebna previdnost.

Akatizija/psihomotorični nemir

Jemanje duloksetina so povezovali s pojavom akatizije, za katero je značilen subjektivno neprijeten ali mučen nemir in potreba po gibanju, ki ju pogosto spremlja nezmožnost sedenja ali stanja pri miru. Ti simptomi se najpogosteje pojavijo v prvih nekaj tednih zdravljenja. Za bolnike z omenjenimi simptomi je večanje odmerka lahko škodljivo.

Saharoza

Duloksetin Actavis trde gastrorezistentne kapsule vsebujejo saharozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za fruktozo, malabsorpcijo glukoze/galaktoze ali pomanjkanjem saharoze-izomaltaze ne smejo jemati tega zdravila.

Sončno rumeno FCF

Zdravilo Duloksetin Actavis 40 mg trde gastrorezistentne kapsule vsebujejo sončno rumeno FCF (E110).

Zaviralci monoaminooksidaze (MAOI): zaradi nevarnosti za serotoninski sindrom duloksetina ne smemo uporabljati v kombinaciji z neselektivnimi ireverzibilnimi zaviralci monoaminooksidaze (MAOI) ali v 14 dneh po prenehanju zdravljenja z MAOI. Na podlagi razpolovnega časa duloksetina mora po prenehanju jemanja zdravila Duloksetin Actavis preteči vsaj 5 dni pred začetkom jemanja MAOI (glejte poglavje 4.3).

Sočasno uporabo zdravila Duloksetin Actavis s selektivnimi reverzibilnimi MAOI, kakršen je npr. moklobemid, odsvetujemo (glejte poglavje 4.4). Antibiotik linezolid je reverzibilen, neselektiven MAOI in ga bolniki, zdravljeni z zdravilom Duloksetin Actavis, ne smejo prejemati (glejte poglavje 4.4).

Zaviralci CYP1A2: ker je CYP1A2 vpleten v presnovo duloksetina, je verjetno, da bo sočasna uporaba zdravila Duloksetin Actavis z močnimi zaviralci CYP1A2 povzročila višje koncentracije duloksetina. Fluvoksamin (100 mg enkrat dnevno), močan zaviralec CYP1A2, je znižal navidezni plazemski očistek ^{duloksetina za približno 77 % in povečal AUC}0-t ^{za 6-krat. Zato zdravila Duloksetin Actavis ne smemo} dajati skupaj z močnimi zaviralci CYP1A2, kot je fluvoksamin (glejte poglavje 4.4).

Zdravila, ki delujejo na osrednji živčni sistem (CŽS): če se zdravilo Duloksetin Actavis jemlje v kombinaciji z drugimi centralno delujočimi zdravili ali snovmi, vključno z alkoholom in pomirjevali (benzodiazepini, morfinomimetiki, antipsihotiki, fenobarbitalom, sedativnimi antihistaminiki), priporočamo previdnost.

Serotonergična zdravila: pri bolnikih, ki so SSRI/ SNRI uporabljali sočasno s serotonergičnimi zdravili, so v redkih primerih poročali o serotoninskem sindromu. Če zdravilo Duloksetin Actavis uporabljamo

sočasno s serotonergičnimi zdravili, kot so SSRI, SNRI, s tricikličnimi antidepresivi, denimo, klomipraminom ali amitriptilinom, z MAOI, denimo moklobemidom ali linezolidom, s šentjanževko (Hypericum perforatum), triptani, tramadolom, petidinom in triptofanom, priporočamo previdnost (glejte poglavje 4.4).

Učinki duloksetina na druga zdravila

Zdravila, ki jih presnavlja CYP1A2: sočasno dajanje duloksetina (60 mg dvakrat dnevno) ni značilno vplivalo na farmakokinetiko teofilina, substrata CYP1A2.

Zdravila, ki jih presnavlja CYP2D6: duloksetin je zmeren zaviralec CYP2D6. Pri dajanju duloksetina v odmerku 60 mg dvakrat na dan z enkratnim odmerkom dezipramina, substrata CYP2D6, je AUC dezipramina narasel 3-kratno. Sočasno dajanje duloksetina (40 mg dvakrat dnevno) poveča AUC tolterodina (2 mg dvakrat dnevno) v stanju dinamičnega ravnovesja za 71 %, ne vpliva pa na farmakokinetiko njegovega aktivnega 5-hidroksi presnovka, zato ne priporočamo prilagajanja odmerjanja. Če duloksetin dajemo sočasno z zdravili, ki jih presnavlja predvsem CYP2D6 (risperidon, triciklični antidepresivi, kot so nortriptilin, amitriptilin in imipramin) in zlasti če imajo ozek terapevtski indeks (kot na primer s flekainidom, propafenonom in metoprololom), svetujemo previdnost.

Peroralni kontraceptivi in druge steroidne učinkovine: rezultati študij in vitro kažejo, da duloksetin ne inducira katalitske aktivnosti CYP3A. Specifične študije in vivo medsebojnega delovanja zdravil niso izvedli.

Antikoagulanti in antitrombotična zdravila: zaradi možnega povečanega tveganja za krvavitev, ki ga lahko pripišemo farmakodinamični interakciji, je potrebna previdnost pri kombinaciji duloksetina s peroralnimi antikoagulanti ali antitrombotičnimi zdravili. Pri sočasnem dajanju duloksetina pri bolnikih, zdravljenih z varfarinom so poročali o povišanjih vrednosti INR. Pri zdravih prostovoljcih, v okviru klinične farmakološke študije, hkratno dajanje duloksetina v kombinaciji z varfarinom v stanju

dinamičnega ravnovesja ni povzročilo klinično značilne spremembe vrednosti INR glede na osnovno vrednost kot tudi ne spremembe v farmakokinetiki R- ali S- varfarina.

Učinki drugih zdravil na duloksetin

Antacidi in antagonisti H2^{: sočasno dajanje zdravila Duloksetin Actavis z antacidi, vsebujočimi aluminij}in magnezij, ali s famotidinom ni imelo pomembnega učinka na hitrost ali obseg absorpcije duloksetina po dajanju 40 mg peroralnega odmerka.

Induktorji CYP1A2: analize študij populacijske farmakokinetike so pokazale, da imajo kadilci v primerjavi z nekadilci skoraj za 50 % nižje plazemske koncentracije duloksetina.

Plodnost

Duloksetin ni vplival na plodnost pri moških, pri ženskah pa so bili učinki opaženi le pri odmerkih, ki so povzročili toksičnost za mater.

Nosečnost

Nimamo zadostnih podatkov o uporabi duloksetina pri nosečnicah. Študije na živalih so pokazale reproduktivno toksičnost pri nižjih ravneh sistemskega izpostavljanja (AUC) duloksetinu kot je največja klinična izpostavitev (glejte poglavje 5.3).

Možno tveganje za človeka ni znano.

Epidemiološki podatki kažejo, da uporaba SSRI v nosečnosti, še posebej v pozni nosečnosti, lahko povečala tveganje za primarno pljučno hipertenzijo pri novorojenčkih (PPHN - persistent pulmonary hypertension in the newborn). Čeprav nobena študija ni preiskovala povezanost med PPHN in SNRI,

tveganja ob jemanju duloksetina ni mogoče izključiti, saj je potrebno upoštevati, da gre za podoben način delovanja (zaviranje privzema serotonina).

Kot pri drugih serotonergičnih zdravilih se lahko pri novorojenčku pojavijo odtegnitveni simptomi, če mati pred porodom uporablja duloksetin. Odtegnitveni simptomi, ki so jih opazili pri duloksetinu, lahko vključujejo hipotonijo, tremor, živčnost, probleme s hranjenjem, probleme z dihanjem in epileptične napade. Do večine primerov je prišlo ob rojstvu ali v nekaj dneh po tem.

Zdravilo Duloksetin Actavis naj se v nosečnosti uporablja le, če možna korist upravičuje možno tveganje

za plod. Ženskam je treba svetovati, naj obvestijo svojega zdravnika, če med zdravljenjem zanosijo ali načrtujejo nosečnost.

Dojenje

Na osnovi študije 6 doječih bolnic, ki niso dojile svojih otrok, se duloksetin zelo slabo izloča v materino mleko. Ocenjen dnevni odmerek pri dojenčku na osnovi mg/kg je približno 0,14 % vrednosti odmerka pri materi (glejte poglavje 5.2). Ker varnost uporabe duloksetina pri dojenčkih ni znana, odsvetujemo uporabo zdravila Duloksetin Actavis med dojenjem.

Študij vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli. Zdravilo Duloksetin Actavis je lahko povezano s sedacijo in omotico. Zato je treba bolnikom naročiti, naj se izogibajo potencialno nevarnim nalogam, kot je vožnja ali upravljanje s stroji, če izkusijo sedacijo ali omotico.

1. Povzetek varnostnega profila:

   Neželeni učinki, o katerih so pri bolnicah, zdravljenih z zdravilom Duloksetin Actavis v kliničnih preskušanjih o SUI in drugih boleznih spodnjih sečil, najpogosteje poročali, so bili slabost, suha usta,

   utrujenost in zaprtje. Analiza podatkov štirih 12-tedenskih, s placebom kontroliranih kliničnih preskušanj pri bolnicah s SUI, vključno z 958 bolnicami, ki so prejemale duloksetin in 955 bolnicami, ki so prejemale placebo, je pokazala, da so se poročani neželeni učinki značilno pojavili v prvem tednu zdravljenja.

   Vendar je bila večina najpogostejših neželenih učinkov blagih do zmernih in so minili v 30 dneh od pojava (npr. slabost).

2. V preglednici prikazan povzetek neželenih učinkov

   Preglednica 1 prikazuje neželene učinke, ki so jih opažali v spontanih poročanjih in v s placebom kontroliranih kliničnih preskušanjih (skupno 8.241 bolnic, 4.504 jih je jemalo duloksetin, 3.737 jih je dobilo placebo) za zdravljenje SUI ali drugih bolezni spodnjih sečil.

   Preglednica 1: Neželeni učinki

   Ocene pogostnosti: Zelo pogosti (≥1/10); pogosti( ≥1/100 do < 1/10); občasni ( ≥1/1.000 do <1/100); redki (≥1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000); neznana pogostnost (pogostnosti ni bilo mogoče oceniti).

   V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

   Zelo pogosti	Pog	osti	Obč	asni		Redki	Z	elo redki
   Infekcijske in parazitske bolezni
   			laringitis
   Bolezni imunskega sistema
   			preobčutljivost		anafilaktičnareakcija
   Bolezni endokrinega sistema
   			hipotiroidizem
   Presnovne in prehranske motnje
   	zmanjšanje apetita		dehidracija		hiperglikemija (o njej so poročali zlasti pri bolnikih s sladkorno boleznijo)hiponatremija sindrom

   Zelo pogosti	Pogosti	Občasni	Redki	Zelo redki
   			neustreznega izločanjaantidiuretičnega hormona6
   Psihiatrične motnje
   	nespečnost agitacijazmanjšanje libida anksioznost motnje spanja	bruksizem dezorientacija apatija nenormalen orgazem nenavadne sanje	samomorilno obnašanje5,6 razmišljanje o samomoru5,7 manija6 halucinacijeagresija in jeza4,6
   Bolezni živčevja
   	glavobol omotica letargija zaspanost tremor parestezija	živčnostmotnje pozornosti disgevzijaslaba kvaliteta spanja	serotoninski sindrom6 konvulzije1,6 mioklonus akatizija6psihomotorični nemir6 ekstrapiramidni simptomi6 diskinezija sindrom nemirnihnog
   Očesne bolezni
   	zamegljen vid	midriaza okvara vidasuho oko	glavkom
   Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta
   	vrtoglavica	tinitus1bolečina v ušesu
   Srčne bolezni
   		palpitacije tahikardija	supra- ventrikularna aritmija, zlasti atrijskafibrilacija6
   Žilne bolezni
   	hipertenzija3,7 rdečica	sinkopa2zvišan krvni tlak3	hipertenzivna kriza3 ortostatska hipotenzija2hladni periferni deli
   Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora
   		zehanje	stisnjeno grloepistaksa
   Bolezni prebavil
   navzea suha usta zaprtje	driskabolečina v trebuhu bruhanje dispepsija	gastrointestinalna krvavitev7 gastroenteritis stomatitiskolcanje	hematohezija

   Zelo pogosti	Pogosti	Občasni	Redki	Zelo redki
   		gastritis disfagijanapenjanje slab zadah
   Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov
   		hepatitis3 zvišani jetrniencimi (ALT, AST, alkalna fosfataza) akutna okvara jeter	odpoved jeter6 zlatenica6
   Bolezni kože in podkožja
   	povečano znojenje	izpuščajpovečano nočno znojenje urtikarija kontaktni dermatitis hladen znojpovečano nagnjenje k modricam	Stevens- Johnsonov sindrom6 angionevrotični edem6 fotosenzitivnostn ereakcije
   Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva
   		mišično-skeletna bolečina napetost mišicmišični krč trizem	trzanje mišic
   Bolezni sečil
   		odlašanje uriniranja disurija nokturija polakiurija nenormalen vonjurina	zastajanje urina6 poliurijaslabši curek urina
   Motnje reprodukcije in dojk
   		ginekološka krvavitev menopavzalni simptomi	motnje menstruacije galaktorejahiperprolakti- nemija
   Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije
   utrujenost	astenija mrzlica	bolečina v prsnem košu7padci8neobičajno počutjeobčutek mraza žejasplošno slabo počutjeobčutek vročine	motnja hoje
   Preiskave
   		zmanjšanje telesnemase	zvišanje krvnegakalija

   Zelo pogosti	Pogosti	Občasni	Redki	Zelo redki
   		povečanje telesne masezvišanje krvnega holesterolazvišanje krvne kreatinin- fosfokinaze

   1 Poročali so o primerih konvulzij in o primerih tinitusa tudi po prekinitvi zdravljenja.

   2 Poročali so o primerih ortostatske hipotenzije in sinkope zlasti ob začetku zdravljenja.

   3 Glejte poglavje 4.4.

   4 Poročali so o primerih agresije in jeze zlasti ob začetku zdravljenja in po prekinitvi zdravljenja.

   5 Med zdravljenjem z duloksetinom ali kmalu po prekinitvi zdravljenja so poročali o primerih razmišljanja o samomoru in samomorilnem obnašanju (glejte poglavje 4.4).

   6 Ocenjena pogostost pojava neželenih učinkov v študijah po prihodu zdravila na trg; teh učinkov v s placebom kontroliranih kliničnih preskušanjih niso opazili.

   7 Ni statistično različno od placeba.

   8 Padci so bili bolj pogosti pri starejših (≥ 65 let)

3. Opis izbranih neželenih učinkov

Prekinitev zdravljenja z duloksetinom (še zlasti, če je nenadna) pogosto povzroči odtegnitvene simptome.

Reakcije, o katerih najpogosteje poročajo so omotica, senzorične motnje (vključno s parestezijo ali

občutki, podobnimi električnemu šoku, predvsem v glavi), motnje spanja (vključno z nespečnostjo in intenzivnimi sanjami), utrujenost, zaspanost, agitacija ali tesnobnost, slabost in/ali bruhanje, tresenje, glavobol, mialgija, razdražljivost, driska, hiperhidroza in vrtoglavica.

Navadno so pri SSRI in SNRI ti dogodki blagi do zmerni in samoomejujoči, vendar so pri nekaterih bolnikih lahko resni in/ali trajajo dlje. Ko zdravljenje z duloksetinom več ni potrebno, je priporočena postopna prekinitev zdravljenja z zmanjševanjem odmerka zdravila (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

QT interval, korigiran s srčno frekvenco, se pri bolnikih, zdravljenih z duloksetinom, ni razlikoval od vrednosti pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Pri meritvah QT, PR, QRS ali QTcB niso opažali klinično pomembnih razlik med bolniki, zdravljenimi z duloksetinom, in bolniki, ki so prejemali placebo.

V 12 tednov trajajoči akutni fazi treh kliničnih preskušanj duloksetina pri bolnikih z bolečino zaradi

diabetične nevropatije so pri bolnikih, zdravljenih z duloksetinom, opažali majhna, a statistično značilna povišanja koncentracij glukoze v krvi na tešče. Vrednost HbA1c je bila stabilna, tako pri bolnikih, zdravljenih z duloksetinom, kot pri tistih, ki so prejemali placebo. V podaljšani fazi teh študij, ki je trajala do 52 tednov, se je vrednost HbA1c zvišala tako v skupini z duloksetinom kot v skupini bolnikov, ki so prejemali rutinsko oskrbo, vendar je bilo srednje zvišanje v skupini, zdravljeni z duloksetinom,

večje za 0,3 %. Pri bolnikih, zdravljenih z duloksetinom, so se tudi vrednosti glukoze v krvi na tešče in vrednosti celokupnega holesterola malo zvišale, medtem, ko so bile vrednosti teh laboratorijskih testov v skupini bolnikov z rutinsko oskrbo rahlo nižje.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Univerzitetni klinični center Ljubljana, Interna klinika, Center za zastrupitve, Zaloška cesta 2 SI-1000 Ljubljana, faks: + 386 (0)1 434 76 46, e-pošta: farmakovigilanca@kclj.si.

Poročali so o primerih prevelikega odmerjanja duloksetina samega ali v kombinaciji z drugimi zdravili, s 5400 mg odmerki duloksetina. Bilo je nekaj smrtnih primerov, zlasti ob mešanih prevelikih odmerjanjih,

vendar tudi ob duloksetinu samemu v odmerku približno 1000 mg. Znaki in simptomi prevelikega odmerjanja (duloksetina samega ali v kombinaciji z drugimi zdravili) so vključevali zaspanost, komo, serotoninski sindrom, konvulzije, bruhanje in tahikardijo.

Specifičnega antidota za duloksetin ne poznamo, vendar v primeru pojava serotoninskega sindroma pretehtamo možnost uvedbe specifičnega zdravljenja (s ciproheptadinom in/ali nadzorom temperature). Vzpostaviti je treba prehodno dihalno pot. Priporočamo spremljanje znakov delovanja srca in vitalnih znakov, skupaj z ustreznimi simptomatskimi in podpornimi ukrepi. Izpiranje želodca je lahko indicirano, če ga opravimo kmalu po zaužitju ali pri simptomatskih bolnikih. Za omejevanje absorpcije utegne biti

učinkovito aktivno oglje. Duloksetin ima velik volumen porazdelitve, zato ni verjetno, da bi bile forsirana diureza, hemoperfuzija in izmenjevalna perfuzija koristne.