Lixiana 30 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Lixiana 30 mg
Zdravilo Lixiana je indicirano za preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije pri odraslih bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo (NVAF - Non-Valvular Atrial Fibrillation) z enim ali več dejavniki tveganja, kot so kongestivno popuščanje srca, hipertenzija, starost ≥ 75 let, sladkorna bolezen, predhodna možganska kap ali prehodna možganska ishemija (TIA - Transient Ischaemic Attack).
Zdravilo Lixiana je indicirano za zdravljenje globoke venske tromboze (GVT) in pljučne embolije (PE) ter za preprečevanje ponovne GVT in PE pri odraslih (za hemodinamično nestabilne bolnike s PE glejte poglavje 4.4).
Odmerjanje
Preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije
Priporočeni odmerek je 60 mg edoksabana enkrat na dan.
Zdravljenje bolnikov z NVAF z edoksabanom je treba nadaljevati dolgo časa.
Zdravljenje GVT, zdravljenje PE ter preprečevanje ponovne GVT in PE (VTE)
Priporočeni odmerek je 60 mg edoksabana enkrat na dan po začetni vsaj 5-dnevni uporabi parenteralnega antikoagulanta (glejte poglavje 5.1). Edoksabana in začetnega parenteralnega antikoagulanta ne smete dajati sočasno.
Trajanje terapije za zdravljenje GVT in PE (venske tromboembolije (VTE)) in preprečevanje ponovne VTE se določi individualno po skrbni oceni koristi zdravljenja glede na tveganje za krvavitve (glejte poglavje 4.4). Kratkotrajna terapija (vsaj 3 mesece) naj temelji na prehodnih dejavnikih tveganja (npr. nedavna operacija, poškodba, imobilizacija), dolgotrajna terapija pa naj temelji na trajnih dejavnikih tveganja ali idiopatski GVT ali PE.
Za NVAF in VTE je priporočeni odmerek 30 mg edoksabana enkrat na dan pri bolnikih z enim ali več od naslednjih kliničnih dejavnikov:
- zmerna ali huda okvara ledvic (očistek kreatinina (CrCl) 15-50 ml/min),
- majhna telesna masa ≤ 60 kg,
- sočasna uporaba katerega od naslednjih inhibitorjev P-glikoproteina (P-gp): ciklosporin, dronedaron, eritromicin ali ketokonazol.
Preglednica 1: Povzetek odmerjanja pri NVAF in VTE (GVT in PE)
| Povzetek smernic za odmerjanje | ||
| priporočeni odmerek | 60 mg edoksabana enkrat na dan | |
| Priporočila za odmerjanje za bolnike z enim ali več naslednjih kliničnih dejavnikov: | ||
| okvara ledvic | zmerna ali huda (CrCl 15 – 50 ml/min) | 30 mg edoksabana enkrat na dan |
| majhna telesna masa | ≤ 60 kg | |
| inhibitorji P-gp | ciklosporin, dronedaron, eritromicin, ketokonazol | |
Pozabljeni odmerek
Če bolnik pozabi vzeti odmerek edoksabana, naj ga nemudoma vzame, potem pa naslednjega dne nadaljuje z jemanjem enkrat na dan, kot je priporočeno. Bolnik naj ne vzame dvakratnega predpisanega odmerka istega dne, da bi nadomestil pozabljeni odmerek.
Zamenjava edoksabana z drugim zdravilom in obratno
Pri bolnikih z NVAF in VTE je pomembna neprekinjena antikoagulantna terapija. Možne so situacije, ko je upravičena sprememba antikoagulantne terapije (preglednica 2).
Preglednica 2: Zamenjava antikoagulantnih zdravil pri NVAF in VTE (GVT in PE)
| Zamenjava drugega antikoagulanta z edoksabanom | ||
| Zamenjava zdravila | z zdravilom | Priporočilo |
| antagonist vitamina K (VKA) | edoksaban | Ukinite VKA in začnite z edoksabanom, ko bo mednarodno normalizirano razmerje (INR) ≤ 2,5. |
|
drugi peroralni antikoagulanti, razen VKA
|
edoksaban | Ukinite dabigatran, rivaroksaban ali apiksaban in začnite z edoksabanom ob času naslednjega odmerka peroralnega antikoagulanta (glejte poglavje 5.1). |
| parenteralni antikoagulanti | edoksaban |
Ta zdravila se ne smejo uporabljati sočasno. Subkutani antikoagulant (npr.: heparin z majhno molekulsko maso (LMWH - low molecular weight heparin), fondaparinuks): ukinite subkutani antikoagulant in začnite dajati edoksaban ob času naslednjega načrtovanega odmerka subkutanega antikoagulanta. |
|
Intravenski nefrakcionirani heparin (UFH - unfractionated heparin): ukinite infuzijo in 4 ure pozneje začnite dajati edoksaban. |
||
| Zamenjava edoksabana z drugim antikoagulantom | ||
| Zamenjava zdravila | z zdravilom | Priporočilo |
| edoksaban | VKA |
Med prehodom z edoksabana na VKA obstaja možnost nezadostne antikoagulacije. Med prehajanjem na alternativen antikoagulant morate zagotoviti neprekinjeno zadostno antikoagulacijo. Peroralna možnost: bolnikom, ki trenutno prejemajo 60- miligramski odmerek, dajte 30-miligramski odmerek edoksabana enkrat na dan skupaj z ustreznim odmerkom VKA. Bolnikom, ki trenutno prejemajo 30-miligramski odmerek (zaradi enega ali več naslednjih kliničnih dejavnikov: zmerna do huda okvara ledvic (CrCl 15 – 50 ml/min), majhna telesna masa ali uporaba z določenimi inhibitorji P-gp), dajte 15-miligramski odmerek edoksabana enkrat na dan skupaj z ustreznim odmerkom VKA. Bolniki naj ne vzamejo polnitvenega odmerka VKA, da bi takoj dosegli stabilen INR med 2 in 3. Priporočljivo je upoštevati vzdrževalni odmerek VKA, in če je bolnik prej jemal VKA, uporabiti veljavni algoritem zdravljenja z VKA, odvisnega od INR, v skladu z lokalno prakso. Ko se doseže stabilen INR ≥ 2,0, edoksaban ukinite. Večina bolnikov (85 %) bi morala biti sposobna doseči INR ≥ 2,0 v 14 dneh sočasnega zdravljenja z edoksabanom in VKA. Po 14 dneh je priporočljivo edoksaban ukiniti in še naprej titrirati VKA, da se doseže INR med 2 in 3. Prvih 14 dni sočasnega zdravljenja je priporočljivo meriti INR vsaj trikrat tik pred jemanjem dnevnega odmerka edoksabana, da se vpliv edoksabana na meritve INR kolikor mogoče zmanjša. Sočasno dajanje edoksabana in VKA lahko zveča INR po odmerku edoksabana za do46 %. Parenteralna možnost: ukinite edoksaban in bolniku dajte parenteralni antikoagulant in VKA ob času naslednjega načrtovanega odmerka edoksabana. Ko se doseže stabilenINR ≥ 2,0, parenteralni antikoagulant ukinite in nadaljujte z VKA. |
| edoksaban | peroralni antikoagulanti, razen VKA | Ukinite edoksaban in začnite z antikoagulantom, ki ni VKA, ob času naslednjega načrtovanega odmerka edoksabana. |
| edoksaban | parenteralni antikoagulanti | Teh zdravil ne smete uporabljati sočasno. Ukinite edoksaban in začnite s parenteralnim antikoagulantom ob času naslednjega načrtovanega odmerka edoksabana. |
Posebne populacije
Starejši
Zmanjšanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Pred začetkom zdravljenja z edoksabanom je treba pri vseh bolnikih oceniti delovanje ledvic prek izračuna CrCl, da izločite bolnike z boleznijo ledvic v končnem stadiju (t. j. CrCl < 15 ml/min) in da uporabite pravilen odmerek edoksabana pri bolnikih s CrCl 15 - 50 ml/min (30 mg enkrat na dan) in pri bolnikih s CrCl > 50 ml/min (60 mg enkrat na dan), ter takrat, ko se odločate glede uporabe edoksabana pri bolnikih z zvišanim CrCl (glejte poglavje 4.4).
Delovanje ledvic je treba oceniti tudi, če se med zdravljenjem pojavi sum na spremembo v delovanju ledvic (npr. hipovolemija, dehidracija in sočasna uporaba določenih zdravil).
Metoda, uporabljena za oceno delovanja ledvic (CrCl v ml/min) med kliničnim razvojem edoksabana, je bila Cockcroft-Gaultova metoda. Formula je naslednja:
-
Za kreatinin v µmol/l:
1,23 × (140 - starost [v letih]) × masa [kg] (× 0,85 pri ženskah)
serumski kreatinin [µmol/l]
-
Za kreatinin v mg/dl:
(140 - starost [v letih]) × masa [kg] (× 0,85 pri ženskah)
72 × serumski kreatinin [mg/dl]
Ta metoda je priporočena pri ocenjevanju CrCl bolnikov pred zdravljenjem z edoksabanom in med njim.
Pri bolnikih z blago okvaro ledvic (CrCl > 50 – 80 ml/min) je priporočeni odmerek 60 mg edoksabana enkrat na dan.
Pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro ledvic (CrCl 15 – 50 ml/min) je priporočeni odmerek 30 mg edoksabana enkrat na dan (glejte poglavje 5.2).
Pri bolnikih, ki imajo bolezen ledvic v končnem stadiju (ESRD) (CrCl < 15 ml/min) ali so na dializi, uporabe edoksabana ne priporočajo (glejte poglavji 5.2).
Okvara jeter
Uporaba edoksabana je kontraindicirana pri bolnikih z boleznijo jeter, ki imajo hkrati motnje koagulacije in klinično pomembno tveganje za krvavitve (glejte poglavje 4.3).
Pri bolnikih s hudo okvaro jeter edoksabana ne priporočajo (glejte poglavji 5.2).
Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter je priporočeni odmerek 60 mg edoksabana enkrat na dan (glejte poglavje 4.4).
Bolnike z zvišanimi jetrnimi encimi (alanin-aminotransferaza (ALT) ali aspartat-transaminaza (AST) > 2 × zgornja meja normalnih vrednosti (ULN – Upper Limit of Normal)) ali celotnim bilirubinom ≥ 1,5 × ULN so izključili iz kliničnih študij. Zato je treba edoksaban pri tej skupini bolnikov previdno uporabljati (glejte poglavji 5.2). Pred uvajanjem edoksabana je treba opraviti testiranje funkcije jeter.
Telesna masa
Pri bolnikih s telesno maso ≤ 60 kg je priporočeni odmerek 30 mg edoksabana enkrat na dan (glejte poglavje 5.2).
Spol
Zmanjšanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Sočasna uporaba zdravila Lixiana z inhibitorji P-glikoproteina (P-gp)
Pri bolnikih, ki sočasno jemljejo zdravilo Lixiana in naslednje inhibitorje P-gp: ciklosporin, dronedaron, eritromicin ali ketokonazol, je priporočeni odmerek 30 mg zdravila Lixiana enkrat na dan (glejte poglavje 4.5).
Pri sočasni uporabi amjodarona, kinidina ali verapamila ni potrebno nikakršno zmanjševanje odmerka (glejte poglavje 4.5).
Uporabe zdravila Lixiana z drugimi inhibitorji P-gp, vključno z inhibitorji proteaze HIV, niso proučevali.
Bolniki, pri katerih se izvaja kardioverzija
Pri bolnikih, ki bi lahko potrebovali kardioverzijo, je mogoče uvesti zdravilo Lixiana ali nadaljevati z njegovo uporabo. Pri bolnikih, pri katerih se izvaja kardioverzija, vodena s transezofagealno ehokardiografijo (TEE), in ki niso bili predhodno zdravljeni z antikoagulanti, je treba zdravljenje z zdravilom Lixiana začeti vsaj 2 uri pred kardioverzijo, da se zagotovi zadostna antikoagulacija (glejte poglavji 5.2). Kardioverzijo je treba izvesti največ 12 ur po odmerku zdravila Lixiana na dan posega.
Za vse bolnike, pri katerih se izvaja kardioverzija: Pred kardioverzijo se je treba prepričati, da je bolnik vzel zdravilo Lixiana, kakor je bilo predpisano. Pri bolnikih, pri katerih se izvaja kardioverzija, se je treba pri odločitvah glede uvedbe in trajanja zdravljenja ravnati po uveljavljenih smernicah za zdravljenje z antikoagulanti.
Pediatrična populacija
Pri otrocih in mladostnikih od rojstva do 18. leta starosti s potrjenim dogodkom VTE (PE in/ali GVT) uporabe edoksabana ne priporočajo, ker njegova učinkovitost ni bila dokazana. Razpoložljivi podatki pri bolnikih z VTE so opisani v poglavjih 4.8, 5.1 in 5.2.
Način uporabe
Za peroralno uporabo.
Edoksaban se lahko jemlje skupaj s hrano ali brez nje (glejte poglavje 5.2).
Če bolnik ne more pogoltniti celih tablet, je tablete zdravila Lixiana mogoče zdrobiti in zmešati z vodo ali jabolčno čežano ter jih takoj peroralno zaužiti (glejte poglavje 5.2).
Tablete zdravila Lixiana je mogoče tudi zdrobiti in suspendirati v majhni količini vode ter jih takoj aplicirati prek nazogastrične sonde ali želodčne cevke za hranjenje, ki jo je treba nato izprati z vodo (glejte poglavje 5.2). Zdrobljene tablete zdravila Lixiana so v vodi ali jabolčni čežani stabilne do 4 ure.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Klinično pomembna aktivna krvavitev.
Bolezen jeter, ki je povezana z motnjami strjevanja krvi in s klinično pomembnim tveganjem za krvavitve.
Poškodbe ali stanja, za katere se meni, da predstavljajo pomembno tveganje za velike krvavitve. To lahko vključuje aktivno ali nedavno razjedo v prebavilih, prisotnost malignih neoplazem z visokim tveganjem za krvavitve, nedavno poškodbo možganov ali hrbtenice, nedavni kirurški poseg na možganih, hrbtenici ali očeh, nedavno intrakranialno krvavitev, varice požiralnika ali sum nanje, arteriovenske nepravilnosti, žilne anevrizme ali velike intraspinalne ali intracerebralne žilne nepravilnosti.
Neobvladana težka hipertenzija.
Sočasno zdravljenje s katerim koli drugim antikoagulantom, npr. nefrakcioniranim heparinom, heparinom z majhno molekulsko maso (enoksaparin, dalteparin in drugi), derivati heparina (fondaparinuks in drugi), peroralnimi antikoagulanti (varfarin, dabigatran eteksilat, rivaroksaban, apiksaban in drugi), razen v posebnih primerih zamenjave peroralnega antikoagulacijskega zdravljenja (glejte poglavje 4.5).
Nosečnost in dojenje (glejte poglavje 4.6).
Edoksaban 15 mg ni indiciran za monoterapijo, saj bi lahko prišlo do zmanjšane učinkovitosti. Indiciran je le v postopku prehoda z edoksabana 30 mg (bolniki z enim ali več kliničnimi dejavniki za zvečano izpostavljenost; glejte preglednico 1) na VKA, v kombinaciji z ustreznim odmerkom VKA (glejte preglednico 2, poglavje 4.2).
Nevarnost krvavitve
Edoksaban zvečuje tveganje krvavitve in lahko povzroči resno krvavitev, ki je lahko smrtna. Priporočljivo je, da se edoksaban, podobno kot drugi antikoagulanti, uporablja previdno pri bolnikih z zvečanim tveganjem za krvavitve. Zdravljenje z edoksabanom je treba prekiniti, če se pojavijo hude krvavitve (glejte poglavji 4.9)
V kliničnih preskušanjih so med dolgotrajnim zdravljenjem z edoksabanom pogosteje opazili krvavitve iz sluznic (tj. iz nosu, prebavil, rodil in sečil) in slabokrvnost kot pri zdravljenju z VKA. Poleg ustreznega kliničnega nadzora je za odkrivanje prikritih krvavitev lahko koristno laboratorijsko določanje vrednosti hemoglobina/hematokrita, če se to presodi kot potrebno.
Pri številnih podskupinah bolnikov, ki so podrobno opredeljene v nadaljevanju, obstaja zvečano tveganje za krvavitve. Te bolnike je treba po uvedbi zdravljenja skrbno spremljati glede znakov in simptomov zapletov s krvavitvami in anemije (glejte poglavje 4.8). Vsako nerazloženo zmanjšanje hemoglobina ali znižanje krvnega tlaka mora sprožiti iskanje mesta krvavitve.
Antikoagulantnega delovanja edoksabana ni mogoče zanesljivo spremljati s standardnimi laboratorijskimi testi.
Specifične učinkovine, ki bi nevtralizirala antikoagulantni učinek edoksabana, ni na voljo (glejte poglavje 4.9).
Hemodializa ne prispeva pomembno k očistku edoksabana (glejte poglavje 5.2). Starejši
Pri sočasnem dajanju edoksabana in acetilsalicilne kisline (ASA) pri starejših bolnikih moramo biti previdni zaradi možnega večjega tveganja krvavitve (glejte poglavje 4.5).
Okvara ledvic
Plazemska površina pod krivuljo (AUC) pri preiskovancih z blago (CrCl > 50 - 80 ml/min), zmerno (CrCl 30 - 50 ml/min) in hudo (CrCl < 30 ml/min, ki pa niso na dializi) okvaro ledvic je bila zvečana za 32 %, 74 % oziroma 72 %, v primerjavi s preiskovanci z normalno funkcijo ledvic (glejte poglavje 4.2 za zmanjšanje odmerkov).
Pri bolnikih z boleznijo ledvic v končnem stadiju ali na dializi zdravila Lixiana ne priporočajo (glejte poglavji 5.2).
Delovanje ledvic pri NVAF
Pri edoksabanu so v primerjavi z dobro vodenim zdravljenjem z varfarinom opazili trend v smeri zmanjševanja učinkovitosti ob zviševanju CrCl (glejte poglavje 5.1 za ENGAGE AF-TIMI 48 in dodatne podatke iz E314 in ETNA-AF).
Edoksaban se pri bolnikih z NVAF in visokim CrCl sme uporabljati le po skrbni individualni presoji tveganja za trombembolijo in krvavitev.
Ocena delovanja ledvic: CrCl je treba pri vseh bolnikih spremljati na začetku zdravljenja, nato pa skladno s kliničnimi indikacijami (glejte poglavje 4.2).
Okvara jeter
Pri bolnikih s hudo okvaro jeter uporaba edoksabana ni priporočljiva (glejte poglavji 5.2).
Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter je treba edoksaban previdno uporabljati (glejte poglavje 4.2).
Bolnike z zvišanimi jetrnimi encimi (ALT/AST > 2 × ULN) ali s celotnim bilirubinom ≥ 1,5 × ULN so izključili iz kliničnih študij. Zato je treba edoksaban pri tej skupini bolnikov previdno uporabljati (glejte poglavji 5.2). Pred uvajanjem edoksabana je treba opraviti testiranje funkcije jeter.
Pri bolnikih, ki se zdravijo z edoksabanom dalj od 1 leta, je priporočljivo spremljanje funkcije jeter v rednih presledkih.
Ukinitev zaradi operacije in drugih posegov
Če morate antikoagulacijo prekiniti, da se zmanjša nevarnost krvavitve pri kirurških ali drugih postopkih, edoksaban ukinite, takoj ko je to mogoče, po možnosti pa vsaj 24 ur pred postopkom.
Pri odločanju, ali naj se poseg odloži na čas, ko bo minilo 24 ur od zadnjega odmerka edoksabana, je treba pretehtati zvečanje tveganja za krvavitve in nujnost posega. Po kirurških ali drugih postopkih je treba edoksaban ponovno uvesti takoj, ko se vzpostavi zadostna hemostaza, pri čemer upoštevajte, da je čas do nastopa antikoagulantnega terapevtskega učinka edoksabana 1 - 2 uri. Če bolnik med kirurškim posegom ali po njem ne more jemati peroralnih zdravil, pride v poštev uporaba parenteralnega antikoagulanta, nato pa prehod na edoksaban enkrat na dan (glejte poglavje 4.2).
Medsebojno delovanje z drugimi zdravili, ki vplivajo na hemostazo
Sočasna uporaba zdravil, ki vplivajo na hemostazo, lahko zveča nevarnost krvavitve. Ta zdravila vključujejo ASA, inhibitorje trombocitov P2Y12, druge antitrombotike, fibrinolitično terapijo, selektivne zaviralce privzema serotonina (SSRI) ali zaviralce privzema serotonina in noradrenalina (SNRI) in kronična nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) (glejte poglavje 4.5).
Umetne srčne zaklopke in zmerna do težka mitralna stenoza
Pri bolnikih z mehaničnimi srčnimi zaklopkami, pri bolnikih prve 3 mesece po vsaditvi bioprotetične srčne zaklopke z atrijsko fibrilacijo ali brez nje in pri bolnikih z zmerno do težko mitralno stenozo edoksabana niso proučevali. Zato uporaba edoksabana pri teh bolnikih ni priporočljiva.
Hemodinamično nestabilni bolniki s PE ali bolniki, ki potrebujejo trombolizo ali pljučno embolektomijo
Edoksaban ni priporočen kot alternativa UFH pri bolnikih s pljučno embolijo, ki so hemodinamično nestabilni ali bodo morda prejeli trombolizo ali pljučno embolektomijo, saj varnost in učinkovitost edoksabana v teh kliničnih situacijah nista bili ugotovljeni.
Bolniki z aktivnim rakom
Učinkovitost in varnost edoksabana v zdravljenju in/ali preprečevanju VTE pri bolnikih z aktivnim rakom nista bili ugotovljeni.
Bolniki z antifosfolipidnim sindromom
Uporaba peroralnih antikoagulantov z neposrednim delovanjem, vključno z edoksabanom, pri bolnikih z anamnezo tromboze in diagnozo antifosfolipidnega sindroma ni priporočljiva. Zlasti pri trojno pozitivnih bolnikih (za lupusni antikoagulant, protitelesa proti kardiolipinu in protitelesa proti beta 2- glikoproteinu I) je zdravljenje s peroralnimi antikoagulanti z neposrednim delovanjem v primerjavi z zdravljenjem z antagonisti vitamina K lahko povezano s povečano pogostnostjo ponavljajočih se trombotičnih dogodkov.
Laboratorijski koagulacijski parametri
Čeprav pri zdravljenju z edoksabanom ni potrebno rutinsko spremljanje, lahko njegov vpliv na antikoagulacijo ocenimo s kalibriranim kvantitativnim testom zaviranja faktorja Xa (zaviranje FXa), ki lahko v določenih primerih, npr. pri prevelikem odmerjanju in nujnem kirurškem posegu, pomaga pri klinični odločitvi (glejte tudi poglavje 5.2).
Edoksaban podaljšuje standardne koagulacijske teste, na primer protrombinski čas (PT), INR in aktivirani delni tromboplastinski čas (aPTT) zaradi inhibicije faktorja Xa (FXa). Pri pričakovanih terapevtskih odmerkih pa so spremembe vrednosti teh testov strjevanja krvi majhne, zelo spremenljive in niso koristne za spremljanje antikoagulantnega učinka edoksabana.
Edoksaban se absorbira pretežno v zgornjem gastrointestinalnem (GI) traktu. Zato zdravila ali bolezenska stanja, ki pospešujejo praznjenje želodca in motiliteto črevesa, lahko zmanjšajo raztapljanje in absorpcijo edoksabana.
Inhibitorji P-gp
Edoksaban je substrat za iztočni prenašalec P-gp. V farmakokinetičnih (FK) študijah je sočasna uporaba edoksabana skupaj z inhibitorji P-gp ciklosporinom, dronedaronom, eritromicinom, ketokonazolom, kinidinom ali verapamilom zvišala plazemske koncentracije edoksabana. Pri sočasni uporabi edoksabana s ciklosporinom, dronedaronom, eritromicinom ali ketokonazolom je potrebno zmanjšanje odmerka na 30 mg enkrat na dan. Pri sočasni uporabi edoksabana s kinidinom, verapamilom ali amjodaronom zmanjšanje odmerka na podlagi kliničnih podatkov ni potrebno (glejte poglavje 4.2).
Uporabe edoksabana z drugimi inhibitorji P-gp, tudi z inhibitorji proteaze virusa humane imunske pomanjkljivosti (HIV), niso proučevali.
Edoksaban 30 mg enkrat na dan moramo dajati med sočasno uporabo z naslednjimi inhibitorji P-gp:
-
Ciklosporin: sočasno dajanje enkratnega odmerka ciklosporina 500 mg z enkratnim odmerkom edoksabana 60 mg je zvečalo AUC in največjo serumsko koncentracijo (Cmax) edoksabana za 73 % oziroma 74 %.
-
Dronedaron: dronedaron 400 mg dvakrat na dan 7 dni z enkratnim sočasnim odmerkom edoksabana 60 mg 5. dne je zvečal AUC in Cmax edoksabana za 85 % oziroma 46 %.
-
Eritromicin: eritromicin 500 mg štirikrat na dan 8 dni z enkratnim sočasnim odmerkom edoksabana 60 mg 7. dne je zvečal AUC in Cmax edoksabana za 85 % oziroma 68 %.
-
Ketokonazol: ketokonazol 400 mg enkrat na dan 7 dni z enkratnim sočasnim odmerkom edoksabana 60 mg 4. dne je zvečal AUC in Cmax edoksabana za 87 % oziroma 89 %.
Edoksaban 60 mg enkrat na dan priporočajo med sočasno uporabo naslednjih inhibitorjev P-gp:
-
Kinidin: kinidin 300 mg enkrat na dan 1. in 4. dne in trikrat na dan 2. in 3. dne z enkratnim sočasnim odmerkom edoksabana 60 mg 3. dne je zvečal AUC edoksabana v 24 urah za 77 % in Cmax za 85 %.
-
Verapamil: verapamil 240 mg enkrat na dan 11 dni z enkratnim sočasnim odmerkom edoksabana 60 mg 10. dne je zvečal AUC in Cmax edoksabana za približno 53 %.
-
Amjodaron: sočasno dajanje amjodarona 400 mg enkrat na dan z edoksabanom 60 mg enkrat na dan je zvečalo AUC za 40 % in Cmax za 66 %. Tega niso imeli za klinično pomembno. V študiji ENGAGE AF-TIMI 48 pri NVAF so bili rezultati učinkovitosti in varnosti podobni pri preiskovancih s sočasno uporabo amjodarona in pri tistih brez nje.
-
Klaritromicin: klaritromicin (500 mg dvakrat na dan) 10 dni z enkratnim sočasnim odmerkom edoksabana 60 mg 9. dne je zvečal AUC edoksabana za približno 53 % in Cmax edoksabana za približno 27 %.
Spodbujevalci P-gp
Sočasna uporaba edoksabana in spodbujevalca P-gp rifampicina zmanjša povprečno AUC edoksabana in skrajša njegov razpolovni čas ter hkrati lahko zmanjša njegove farmakodinamične učinke.
Koncentracija edoksabana v plazmi se lahko zmanjša tudi pri sočasni uporabi drugih induktorjev P-gp (npr. fenitoina, karbamazepina, fenobarbitala ali šentjanževke). Pri sočasni uporabi s spodbujevalci P- gp je treba edoksaban previdno uporabljati.
Substrati P-gp
Digoksin
Edoksaban 60 mg enkrat na dan od 1. do 14. dne s sočasno uporabo večkratnih dnevnih odmerkov digoksina 0,25 mg dvakrat na dan (8. in 9. dne) in 0,25 mg enkrat na dan (10. do 14. dne) je zvečal Cmax edoksabana za 17 % brez pomembnega vpliva na AUC ali ledvični očistek v stanju ravnovesja. Ko so raziskovali tudi učinke edoksabana na FK digoksina, se je Cmax digoksina zvečala za približno 28 % in AUC za 7 %. Tega niso imeli za klinično pomembno. Nikakršno spreminjanje odmerka ni potrebno, kadar uporabljamo edoksaban z digoksinom.
Antikoagulanti, antitrombocitna sredstva, nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID) ter selektivni zaviralci privzema serotonina (SSRI)/zaviralci privzema serotonina in noradrenalina (SNRI)
Antikoagulanti
Sočasna uporaba edoksabana z drugimi antikoagulanti je kontraindicirana zaradi zvečane nevarnosti krvavitve (glejte poglavje 4.3).
ASA
Sočasna uporaba ASA (100 mg ali 325 mg) in edoksabana je podaljšala čas krvavitve bolj kot vsako posamezno zdravilo. Sočasna uporaba velikega odmerka ASA (325 mg) je zvečala Cmax in AUC edoksabana v stanju ravnovesja za 35 % oziroma 32 %. Sočasna kronična uporaba ASA v velikih odmerkih (325 mg) z edoksabanom ni priporočljiva. Sočasna uporaba odmerkov ASA, večjih od 100 mg, je dovoljena samo pod medicinskih nadzorom.
V kliničnih študijah je bila sočasna uporaba ASA (majhen odmerek ≤ 100 mg/dan), drugih antiagregacijskih zdravil in tienopiridinov dovoljena in je povzročila približno 2-kratno zvečanje velikih krvavitev v primerjavi z uporabo enega samega zdravila, čeprav v podobnem obsegu v skupini z edoksabanom in v skupini z varfarinom (glejte poglavje 4.4). Sočasna uporaba ASA v majhnem odmerku (≤ 100 mg) ni vplivala na vrh ali na celotno izpostavljenost edoksabanu bodisi po enkratnem odmerku ali v stanju ravnovesja.
Edoksaban se lahko uporablja sočasno z ASA v majhnih odmerkih (≤ 100 mg/dan).
Zaviralci agregacije trombocitov
V študiji ENGAGE AF-TIMI 48 je bila sočasna uporaba monoterapije s tienopiridini (npr. klopidogrelom) dovoljena in je povzročila zvečano klinično pomembno krvavitev, čeprav z manjšim tveganjem krvavitve pri edoksabanu kot pri varfarinu (glejte poglavje 4.4).
Izkušenj z uporabo edoksabana skupaj z dvojno antitrombocitno terapijo ali fibrinolitičnimi sredstvi je zelo malo.
NSAID
Sočasna uporaba naproksena in edoksabana je bolj podaljšala čas krvavitve kot vsako posamezno zdravilo. Naproksen ni vplival na Cmax in AUC edoksabana. V kliničnih študijah je sočasna uporaba NSAID zvečala klinično pomembno krvavitev. Kronične uporabe NSAID z edoksabanom ne priporočajo.
SSRI/SNRI
Tako kot pri drugih antikoagulantih je ob sočasni uporabi SSRI ali SNRI zaradi njihovega poročanega učinka na trombocite nevarnost krvavitve lahko zvečana (glejte poglavje 4.4).
Vpliv edoksabana na druga zdravila
Edoksaban je zvečal Cmax sočasno danega digoksina za 28 %; vendar pa se AUC ni spremenila. Edoksaban ni vplival na Cmax in AUC kinidina.
Edoksaban je zmanjšal Cmax in AUC sočasno danega verapamila za 14 % oziroma 16 %.
Ženske v rodni dobi
Ženske v rodni dobi med zdravljenjem z edoksabanom ne smejo zanositi. Nosečnost
Varnost in učinkovitost edoksabana pri nosečnicah nista bili dokazani. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3). Zaradi možnega vpliva na sposobnost razmnoževanja, tveganja za krvavitve in dokazov, da edoksaban prehaja skozi placento, je uporaba zdravila Lixiana med nosečnostjo kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
Dojenje
Varnost in učinkovitost edoksabana pri doječih materah nista bili dokazani. Podatki z živali kažejo, da se edoksaban izloča v materino mleko. Zato je uporaba zdravila Lixiana med dojenjem kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Odločiti se je treba, ali prenehati z dojenjem ali prenehati oz. prekiniti zdravljenje.
Plodnost
Posebnih študij o vplivu edoksabana na plodnost pri ljudeh niso opravili. V študiji na samcih in samicah podgan niso opazili vpliva na plodnost (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Lixiana nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
Varnostni profil edoksabana temelji na dveh študijah 3. faze (21.105 bolnikov z NVAF in
8.292 bolnikov z VTE (GVT in PE)) in na izkušnjah po prihodu zdravila na trg.
Neželeni učinki, povezani z zdravljenjem z edoksabanom, o katerih so najpogosteje poročali, so epistaksa (7,7 %), hematurija (6,9 %) in anemija (5,3 %).
Krvavitev se lahko pojavi kjer koli in je lahko resna in celo smrtna (glejte poglavje 4.4). Seznam neželenih učinkov
Preglednica 3 navaja seznam neželenih učinkov iz dveh ključnih študij 3. faze pri bolnikih z VTE in NVAF, združenih za obe indikaciji, in neželene učinke, ki so jih ugotovili v obdobju trženja zdravila. Neželeni učinki so razvrščeni po organskih sistemih (SOC) po MedDRA in pogostnosti z uporabo naslednjega dogovora: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do
< 1/100), redki (≥ 1/10 000 to < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 3: Seznam neželenih učinkov za NVAF in VTE
| Organski sistem | Pogostnost |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | |
| anemija | pogosti |
| trombocitopenija | občasni |
| Bolezni imunskega sistema | |
| preobčutljivost | občasni |
| anafilaktična reakcija | redki |
| alergijski edem | redki |
| Bolezni živčevja | |
| omotica | pogosti |
| glavobol | pogosti |
| intrakranialna krvavitev (ICH) | občasni |
| subarahnoidna krvavitev | redki |
| Očesne bolezni | |
| krvavitev v veznici/beločnici | občasni |
| znotrajočesna krvavitev | občasni |
| Srčne bolezni | |
| perikardna krvavitev | redki |
| Žilne bolezni | |
| druge krvavitve | občasni |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | |
| epistaksa | pogosti |
| hemoptiza | občasni |
| Organski sistem | Pogostnost |
| Bolezni prebavil | |
| bolečine v trebuhu | pogosti |
| krvavitve v spodnjih prebavilih | pogosti |
| krvavitve v zgornjih prebavilih | pogosti |
| krvavitev v usta/žrelo | pogosti |
| navzea | pogosti |
| retroperitonealna krvavitev | redki |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | |
| zvišan bilirubin v krvi | pogosti |
| zvišana gama-glutamil transferaza | pogosti |
| zvišana alkalna fosfataza v krvi | občasni |
| zvišane transaminaze | občasni |
| Bolezni kože in podkožja | |
| kožna krvavitev v mehkem tkivu | pogosti |
| izpuščaj | pogosti |
| pruritus | pogosti |
| urtikarija | občasni |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |
| intramuskularna krvavitev (brez utesnitvenega sindroma) | redki |
| znotrajsklepna krvavitev | redki |
| Bolezni sečil | |
| makroskopska hematurija/uretralna krvavitev | pogosti |
| nefropatija, povezana z antikoagulanti | neznana pogostnost |
| Motnje reprodukcije in dojk | |
| vaginalna krvavitev1 | pogosti |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |
| krvavitev na mestu vboda | pogosti |
| Preiskave | |
| abnormalni testi delovanja jeter | pogosti |
| Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih | |
| krvavitev na mestu operacije | občasni |
| subduralna krvavitev | redki |
| krvavitev pri posegu | redki |
1 O pogostnostih so poročali na podlagi populacije žensk v kliničnih študijah. O vaginalnih krvavitvah so poročali pogosto pri ženskah, mlajših od 50 let, in občasno pri ženskah, starejših od 50 let.
Opis izbranih neželenih učinkov
Hemoragična anemija
Zaradi farmakološkega načina delovanja lahko uporabo edoksabana spremlja večje tveganje za prikrite ali očitne krvavitve iz tkiv ali organov, ki lahko povzročijo posthemoragično anemijo. Znaki, simptomi in resnost (vključno s smrtnim izidom) so odvisni od mesta, stopnje ali obsežnosti krvavitve
in/ali anemije (glejte poglavje 4.4). Menstrualna krvavitev je lahko močnejša in/ali daljša. Krvavitev se lahko kaže z oslabelostjo, bledico, omotico, glavobolom ali otekanjem iz nepojasnjenega vzroka, dispnejo in šokom iz nepojasnjenega vzroka.
Pri uporabi edoksabana so poročali o znanih sekundarnih zapletih po hudi krvavitvi, kot sta utesnitveni sindrom in odpoved ledvic zaradi hipoperfuzije ali nefropatija, povezana z antikoagulanti. Pri vsakem bolniku, ki prejema antikoagulacijska zdravila, je ob nastopu opisanih simptomov ali znakov treba pomisliti na možnost krvavitve.
Pediatrična populacija
Varnost edoksabana so ocenili v dveh študijah 3. faze (Hokusai VTE PEDIATRICS in ENNOBLE- ATE) pri pediatričnih bolnikih od rojstva do manj kot 18 let starosti z VTE (286 bolnikov,
145 bolnikov zdravljenih z edoksabanom) in boleznimi srca s tveganjem trombotičnih dogodkov
(167 bolnikov, 109 bolnikov zdravljenih z edoksabanom). Na splošno je bil varnostni profil pri otrocih podoben kot pri populaciji odraslih bolnikov (glejte preglednico 3). Neželene učinke je imelo skupno 16,6 % pediatričnih bolnikov, zdravljenih z edoksabanom zaradi VTE.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Preveliko odmerjanje edoksabana lahko povzroči krvavitev. Izkušenj s primeri prevelikega odmerjanja je zelo malo.
Specifičnega antidota, ki bi izničil farmakodinamične učinke edoksabana, ni na voljo.
V primeru prevelikega odmerka edoksabana pride v poštev čimprejšnja uporaba aktivnega oglja za zmanjšanje absorpcije. To priporočilo temelji na standardnem zdravljenju prevelikega odmerjanja zdravil in na podatkih o podobnih snoveh, ki so na voljo, ker uporabe aktivnega oglja za zmanjšanje absorpcije edoksabana v kliničnem programu za edoksaban niso posebej raziskovali.
Ukrepi pri krvavitvah
Če se pri bolniku, ki prejema edoksaban, pojavi krvavitev, je treba naslednji odmerek edoksabana odložiti ali prekiniti zdravljenje, kot je ustrezno. Razpolovni čas edoksabana je približno 10 do 14 ur (glejte poglavje 5.2). Ukrepi pri krvavitvah morajo biti prilagojeni posamezniku glede na resnost in mesto krvavitve. Po potrebi se lahko uvede ustrezno simptomatsko zdravljenje, kot je mehanska kompresija (npr. v primeru hude epistakse), kirurška hemostaza s postopki za nadzor krvavitev, nadomeščanje tekočine in hemodinamska podpora, dajanje krvnih pripravkov (koncentrirani eritrociti ali sveža zamrznjena plazma, odvisno od prisotnosti anemije ali koagulopatije) ali trombocitov.
Pri smrtno nevarni krvavitvi, ki je ne moremo obvladati s transfuzijo ali hemostazo, so pokazali, da uporaba koncentrata protrombinskega kompleksa s 4 faktorji (PCC) v odmerku 50 i.e./kg nevtralizira učinke edoksabana 30 minut po končani infuziji.
V poštev lahko pride tudi rekombinantni faktor VIIa (r-FVIIa). Vendar je pri osebah, ki prejemajo edoksaban, z uporabo tega zdravila malo kliničnih izkušenj.
Odvisno od lokalne dostopnosti zdravniške službe je treba v primeru večjih krvavitev razmisliti o posvetu z zdravnikom, ki ima izkušnje z antikoagulantnim zdravljenjem.
Ni pričakovati, da bi protaminijev sulfat in vitamin K vplivala na antikoagulacijski učinek edoksabana.
Pri osebah, ki prejemajo edoksaban, ni izkušenj z antifibrinolitičnimi zdravili (traneksamično kislino, aminokaprojsko kislino). Koristi uporabe sistemskih hemostatikov (npr. dezmopresina, aprotinina) pri osebah, ki prejemajo edoksaban, niso strokovno utemeljene, prav tako pa ni izkušenj. Edoksaban se veže na beljakovine v plazmi, zato ni verjetno, da bi se dializiral.
Farmakološke lastnosti - Lixiana 30 mg
Farmakoterapevtska skupina: Antitrombotiki, direktni zaviralci faktorja Xa, oznaka ATC: B01AF03. Mehanizem delovanja
Edoksaban je visoko selektiven, direkten in reverzibilen zaviralec FXa, serinske proteaze, ki je locirana v končni skupni poti koagulacijske kaskade. Edoksaban zavira prosti FXa in aktivnost protrombinaze. Zaviranje FXa v koagulacijski kaskadi zmanjša nastajanje trombina, podaljšuje čas strjevanja in zmanjšuje tveganje nastanka tromba.
Farmakodinamični učinki
Farmakodinamični učinki edoksabana nastopijo hitro, v 1 - 2 urah, kar ustreza največji izpostavljenosti edoksabanu (Cmax). Farmakodinamični učinki, merjeni s testom zaviranja FXa, so predvidljivi in sorazmerni odmerku in koncentraciji edoksabana. Zaradi zaviranja FXa edoksaban tudi podaljšuje čas strjevanja v testih, kakršna sta na primer PT in aPTT. Spremembe, ki so jih opazili v teh testih strjevanja, so pri terapevtskem odmerku pričakovane, a majhne, zelo variabilne in niso koristne za spremljanje antikoagulacijskega učinka edoksabana.
Učinki koagulacijskih markerjev pri prehodu z rivaroksabana, dabigatrana ali apiksabana na edoksaban
V kliničnofarmakoloških študijah so zdravi preiskovanci prejemali rivaroksaban 20 mg enkrat na dan, dabigatran 150 mg dvakrat na dan ali apiksaban 5 mg dvakrat na dan, ki mu je 4. dne sledil enkraten odmerek edoksabana 60 mg. Merili so vpliv na PT in druge koagulacijske biomarkerje (npr. zaviralec FXa, aPTT). Po prehodu na edoksaban 4. dne je bil PT enak kot 3. dne pri rivaroksabanu in apiksabanu. Pri dabigatranu so opazili večjo aktivnost aPTT po uporabi edoksabana s predhodnim zdravljenjem z dabigatranom kot po zdravljenju samo z edoksabanom. Menijo, da je tako zaradi učinka “carry-over” zdravljenja z dabigatranom, vendar to ni podaljšalo časa krvavitve.
Kadar bolnik prehaja s teh antikoagulantov na edoksaban, na podlagi teh podatkov lahko damo prvi odmerek edoksabana ob času naslednjega načrtovanega odmerka prejšnjega antikoagulanta (glejte poglavje 4.2).
Klinična učinkovitost in varnost
Preprečevanje možganske kapi in sistemskih embolij
Klinični program za edoksaban pri atrijski fibrilaciji je bil zasnovan, da bi prikazal učinkovitost in varnost dveh skupin odmerkov edoksabana v primerjavi z varfarinom za preprečevanje možganske kapi in sistemskih embolij pri preiskovancih z NVAF in ob zmernem do velikem tveganju možganske kapi in sistemskih emboličnih dogodkov (SEE - systemic embolic events).
V ključni študiji ENGAGE AF-TIMI 48 (s številom dogodkov omejena, multicentrična, randomizirana, dvojno slepa dvojno prikrita študija 3. faze s paralelnimi skupinami) je bilo 21 105 preiskovancev s povprečnim rezultatom kongestivnega popuščanja srca, hipertenzije,
starosti ≥ 75 let, sladkorne bolezni in možganske kapi CHADS2 2,8, randomiziranih bodisi na skupino s terapijo z edoksabanom 30 mg enkrat na dan, bodisi na skupino s terapijo z edoksabanom 60 mg enkrat na dan bodisi z varfarinom. Preiskovancem v obeh skupinah zdravljenja z edoksabanom so odmerek prepolovili, če je bil prisoten eden ali več od naslednjih kliničnih dejavnikov: zmerna okvara ledvic (CrCl 30 – 50 ml/min), majhna telesna masa (≤ 60 kg) ali sočasna uporaba specifičnih inhibitorjev P-gp (verapamil, kinidin, dronedaron).
Primarni kriterij učinkovitosti je bil sestavljen iz dogodkov možganske kapi in SEE. Sekundarni kriteriji učinkovitosti so vključevali: kombinacijo možganske kapi, SEE in kardiovaskularne (KV) smrtnosti; pomemben kardiovaskularen neželeni dogodek (MACE - major adverse cardiovascular event), ki je kombinacija miokardnega infarkta (MI), ki se ne konča s smrtjo, možganske kapi, ki se ne konča s smrtjo, SEE, ki se ne končajo s smrtjo, in smrti zaradi KV vzroka ali krvavitve; kombinacijo možganske kapi, SEE in smrtnosti ne glede na vzrok.
Mediana izpostavljenost zdravilu v študiji za skupini, zdravljeni tako z edoksabanom 60 mg kot edoksabanom 30 mg, je bila 2,5 leta. Mediani čas spremljanja v študiji tako za skupino z edoksabanom 60 mg kot z edoksabanom 30 mg je bil 2,8 leta. Mediana izpostavljenost preiskovanec-leto je bila
15 471 in 15 840 za skupini, zdravljeni s 60 mg oziroma 30 mg; in mediano spremljanje preiskovanec-
leto je bilo 19 191 in 19 216 za skupini, zdravljeni s 60 mg oziroma 30 mg.
V skupini z varfarinom je bil mediani TTR (čas v terapevtskem območju, INR 2,0 do 3,0) 68,4 %.
Cilj glavne analize učinkovitosti je bil pokazati neinferiornost edoksabana v primerjavi z varfarinom za prvo možgansko kap ali SEE, ki je nastopil med zdravljenjem ali znotraj 3 dni od zadnjega odmerka, ki ga je vzel bolnik, v populaciji z modificiranim namenom zdravljenja (mITT). Edoksaban 60 mg je bil neinferioren varfarinu za primarno končno stanje učinkovitosti možganske kapi ali SEE (zgornja meja 97,5-odstotnega intervala zaupanja (IZ) razmerja tveganja (HR) je bila pod vnaprej določeno mejo neinferiornosti, ki je bila 1,38) (preglednica 4).
Preglednica 4: Možganske kapi in SEE v študiji ENGAGE AF–TIMI 48 - mITT, med zdravljenjem
| Primarno končno stanje | Edoksaban 60 mg (zmanjšani odmerek 30 mg)(N = 7012) | Varfarin (N = 7012) |
| Prva možganska kap/SEEa | ||
| n | 182 | 232 |
| pogostnost dogodka (%/leto)b | 1,18 | 1,50 |
| HR (97,5% IZ) | 0,79 (0,63; 0,99) | |
| vrednost p za neinferiornostc | < 0,0001 | |
| Prva ishemična možganska kap | ||
| n | 135 | 144 |
| pogostnost dogodka (%/leto)b | 0,87 | 0,93 |
| HR (95 % IZ) | 0,94 (0,75; 1,19) | |
| Prva hemoragična možganska kap | ||
| n | 40 | 76 |
| pogostnost dogodka (%/leto)b | 0,26 | 0,49 |
| HR (95 % IZ) | 0,53 (0,36; 0,78) | |
| Prvi SEE | ||
| n (%/leto)a | 8 (0,05) | 13 (0,08) |
| HR (95% IZ) | 0,62 (0,26; 1,50) |
Okrajšave: HR = razmerje tveganja proti varfarinu, IZ = interval zaupanja, n = število dogodkov, mITT = modificirana z namenom zdravljenja, N = število preiskovancev v populaciji mITT, SEE = sistemski embolični dogodek.
a Preiskovanec je lahko predstavljen v več vrstah.
b Pogostnost dogodka (%/leto) je izračunana kot število dogodkov/izpostavljenost preiskovanec/leto.
c Dvostranska vrednost p temelji na meji neinferiornosti 1,38.
Med celotnim obdobjem študije se je v populaciji ITT (analiza z namenom prikaza superiornosti) možganska kap ali SEE po strokovni presoji pojavila pri 296 preiskovancih v skupini z edoksabanom 60 mg (1,57 % na leto) in pri 337 preiskovancih v skupini z varfarinom (1,80 % na leto). V primerjavi s preiskovanci, zdravljenimi z varfarinom, je bilo HR v skupini z edoksabanom 60 mg 0,87 (99 % IZ: 0,71, 1,07, p = 0,08 za superiornost).
V analizi podskupin za preiskovance v skupini, zdravljeni s 60 mg, ki jim je bil odmerek v študiji ENGAGE AF-TIMI 48 zmanjšan na 30 mg (zaradi telesne mase ≤ 60 kg, zmerne okvare ledvic ali sočasne uporabe inhibitorjev P-gp), je bila pogostnost dogodka 2,29 % na leto za primarni končni opazovani dogodek, v primerjavi s pogostnostjo dogodka 2,66 % na leto za preiskovance z enakimi demografskimi podatki v skupini z varfarinom [HR (95 % IZ): 0,86 (0,66, 1,13)].
Rezultati učinkovitosti za vnaprej določene pomembne podskupine (po potrebi z zmanjšanjem odmerka), vključno s starostjo, telesno maso, spolom, stanjem funkcije ledvic, predhodno možgansko kapjo ali TIA, s sladkorno boleznijo in z inhibitorji P-gp, so se na splošno ujemali z rezultati primarne učinkovitosti za celotno populacijo, ki so jo proučevali v študiji.
HR (edoksaban 60 mg proti varfarinu) za primarni končni opazovani dogodek v centrih s krajšim povprečnim časom INR v terapevtskem območju (INR TTR) za varfarin je bilo 0,73 –0,80 za najnižje 3 kvartile (INR TTR ≤ 57,7 % do ≤ 73,9 %). V centrih z najboljšo kontrolo varfarinske terapije
(4. kvartil z > 73,9 % vrednosti INR v terapevtskem območju) je bilo 1,07.
Med učinkom edoksabana in varfarina na glavni izid študije (možganska kap/SEE) in ledvično funkcijo (vrednost p 0,0042; mITT, celotno obdobje študije) je bilo statistično značilno medsebojno delovanje.
Preglednica 5 prikazuje ishemične možganske kapi/SEE po kategorijah CrCl pri bolnikih z NVAF v študiji ENGAGE AF-TIMI 48. Z rastjo CrCl se pogostnost dogodka v skupinah z obema terapijama zmanjšuje.
Preglednica 5: Število ishemičnih možganskih kapi/SEE po kategorijah CrCl v študiji ENGAGE AF-TIMI 48, mITT celotno obdobje študije
| Podskupina CrCl (ml/min) | Edoksaban 60 mg(N = 7012) | Varfarin (N = 7012) | |||||
| n | število dogodkov | pogostnost dogodka(%/leto) | n | število dogodkov | pogostnost dogodka (%/leto) | HR (95 % IZ) | |
| ≥ 30 do ≤ 50 | 1302 | 63 | 1,89 | 1305 | 67 | 2,05 | 0,93 (0,66; 1,31) |
| > 50 do ≤ 70 | 2093 | 85 | 1,51 | 2106 | 95 | 1,70 | 0,88 (0,66; 1,18) |
| > 70 do ≤ 90 | 1661 | 45 | 0,99 | 1703 | 50 | 1,08 | 0,92 (0,61; 1,37) |
| > 90 do ≤ 110 | 927 | 27 | 1,08 | 960 | 26 | 0,98 | 1,10 (0,64; 1,89) |
| > 110 do ≤ 130 | 497 | 14 | 1,01 | 469 | 10 | 0,78 | 1,27 (0,57; 2,85) |
| > 130 | 462 | 10 | 0,78 | 418 | 3 | 0,25 | --* |
Okrajšave: CrCl = očistek kreatinina, N = število preiskovancev v populaciji mITT celotno obdobje študije; mITT = modificirana z namenom zdravljenja; n = število bolnikov v podskupini;
HR = razmerje tveganja proti varfarinu; IZ = interval zaupanja.
*HR ni izračunano, če je število dogodkov v eni skupini zdravljenja < 5.
Znotraj podskupin, določenih glede na ledvično funkcijo, so bili rezultati za sekundarne opazovane dogodke učinkovitosti skladni s tistimi za primarni opazovani dogodek.
Preskus superiornosti so opravili na skupini ITT celotno obdobje študije.
Možganska kap in SEE sta se pojavila pri manj preiskovancih v skupini, zdravljeni z edoksabanom 60 mg, kot v skupini z varfarinom (1,57 % oziroma 1,80 % na leto), s HR 0,87 (99 % IZ: 0,71, 1,07, p = 0,0807 za superiornost).
Vnaprej specificirani sestavljeni kriteriji učinkovitosti za primerjavo skupine, zdravljene z edoksabanom 60 mg, z varfarinom za HR (99 % IZ) možganske kapi, SEE in KV smrtnosti je bil 0,87 (0,76, 0,99), MACE 0,89 (0,78, 1,00) in možganska kap, SEE in smrtnost ne glede na vzrok 0,90
(0,80, 1,01).
Rezultati za smrtnost ne glede na vzrok (po strokovni presoji) v študiji ENGAGE AF-TIMI 48 so bili 769 (3,99 % na leto) za preiskovance, ki so jemali edoksaban 60 mg (zmanjšani odmerek 30 mg), v primerjavi z 836 (4,35 % na leto) za varfarin [HR (95 % IZ): 0,91 (0,83; 1,01)].
Smrtnost ne glede na vzrok (po strokovni presoji) po podkategorijah ledvične funkcije (edoksaban proti varfarinu): CrCl 30 do ≤ 50 ml/min [HR (95 % IZ): 0,81 (0,68; 0,97)]; CrCl > 50 do < 80 ml/min
[HR (95 % IZ): 0,87 (0,75; 1,02)]; CrCl ≥ 80 ml/min [HR (95 % IZ): 1,15 (0,95; 1,40)].
Pri terapiji z edoksabanom 60 mg (30 mg zmanjšani odmerek) je bila manjša kardiovaskularna smrtnost kot pri varfarinu [HR (95 % IZ): 0,86 (0,77, 0,97)].
Podatki o učinkovitosti za kardiovaskularno smrtnost po strokovni presoji po podskupinah glede na ledvično funkcijo (edoksaban proti varfarinu): CrCl 30 do ≤ 50 ml/min [HR (95 % IZ):
0,80 (0,65; 0,99)]; CrCl > 50 do < 80 ml/min [HR (95 % IZ): 0,75 (0,62; 0,90)]; CrCl ≥ 80 ml/min
[HR (95 % IZ): 1,16 (0,92; 1,46)].
Primarni kriterij varnosti je bila velika krvavitev.
Tveganje je bilo signifikantno zmanjšano v skupini, zdravljeni z edoksabanom 60 mg, v primerjavi s skupino z varfarinom pri veliki krvavitvi (2,75 % oziroma 3,43 % na leto) [HR (95 % IZ): 0,80 (0,71; 0,91); p = 0,0009], intrakranialni krvavitvi (ICH) (0,39 % oziroma 0,85 % na leto) [HR (95 % IZ): 0,47 (0,34; 0,63); p < 0,0001] in drugih vrstah krvavitev (preglednica 6).
Za skupino, zdravljeno z edoksabanom 60 mg, v primerjavi s skupino z varfarinom je bilo signifikantno tudi zmanjšanje smrtnih krvavitev (0,21 % oziroma 0,38 %) [HR (95 % IZ): 0,55 (0,36; 0,84); p = 0,0059 za superiornost], predvsem zaradi zmanjšanja smrtnih ICH [HR (95 % IZ): 0,58 (0,35; 0,95); p = 0,0312].
Preglednica 6: Dogodki, povezani s krvavitvami, v študiji ENGAGE AF-TIMI 48 – analiza varnosti med zdravljenjem
| Edoksaban 60 mg(30 mg zmanjšani odmerek) (N = 7012) | Varfarin (N = 7012) | |
| Velika krvavitev | ||
| n | 418 | 524 |
| pogostnost dogodka (%/leto)a | 2,75 | 3,43 |
| HR (95 % IZ) | 0,80 (0,71; 0,91) | |
| vrednost p | 0,0009 | |
| ICHb | ||
| n | 61 | 132 |
| pogostnost dogodka (%/leto)a | 0,39 | 0,85 |
| HR (95 % IZ) | 0,47 (0,34; 0,63) | |
| Smrtna krvavitev | ||
| n | 32 | 59 |
| pogostnost dogodka (%/leto)a | 0,21 | 0,38 |
| HR (95 % IZ) | 0,55 (0,36; 0,84) | |
| CRNM krvavitev | ||
| n | 1.214 | 1.396 |
| pogostnost dogodka (%/leto)a | 8,67 | 10,15 |
| HR (95 % IZ) | 0,86 (0,80; 0,93) | |
| Potrjena krvavitev ne glede na vrstoc | ||
| n | 1.865 | 2.114 |
| pogostnost dogodka (%/leto)a | 14,15 | 16,40 |
| HR (95 % IZ) | 0,87 (0,82; 0,92) |
Okrajšave: ICH = intrakranialna krvavitev, HR = razmerje tveganja proti varfarinu, IZ = interval zaupanja, CRNM = klinično pomembna krvavitev, ki ni bila velika, n = število preiskovancev z dogodki, N = število preiskovancev v populaciji za proučevanje varnosti.
a Pogostnost dogodka (%/leto) je izračunana kot število dogodkov/izpostavljenost preiskovanskega leta.
b ICH vključuje primarno hemoragično možgansko kap, subarahnoidno krvavitev, epi-
/subduralno krvavitev in ishemično možgansko kap s pomembno hemoragično pretvorbo. Vsi ICH- ji, o katerih so poročali na potrjenih elektronskih obrazcih poročil o primerih (eCRF) cerebrovaskularnih in ne-intrakranialnih krvavitev, ki so jih potrjevalci potrdili, so zajeti v številu ICH.
c Kakršna koli potrjena krvavitev zajema tiste, ki jih je potrjevalec opredelil kot klinično očitne.
Opomba: Preiskovanka/-ec je lahko zajet/-a v več podkategorijah, če je imel/-a dogodek, ki ustreza tistim kategorijam. Prvi dogodek v vsaki kategoriji je vključen v analizo.
Preglednice 7, 8 in 9 kažejo velike, smrtne oziroma intrakranialne krvavitve po kategorijah CrCl pri bolnikih z NVAF v študiji ENGAGE AF-TIMI 48. Z rastjo CrCl se v skupinah z obema terapijama pogostnost dogodka zmanjšuje.
Preglednica 7: Število velikih dogodkov, povezanih s krvavitvami, po kategorijah CrCl v študiji ENGAGE AF-TIMI 48, analiza varnosti med zdravljenjema
| Podskupina CrCl (ml/min) | Edoksaban 60 mg(N = 7012) | Varfarin (N = 7012) | |||||
| n | število dogodkov | pogostnost dogodka(%/leto) | n | število dogodkov | pogostnost dogodka (%/leto) | HR (95 % IZ) | |
| ≥ 30 do ≤ 50 | 1302 | 96 | 3,91 | 1305 | 128 | 5,23 | 0,75 (0,58; 0,98) |
| > 50 do ≤ 70 | 2093 | 148 | 3,31 | 2106 | 171 | 3,77 | 0,88 (0,71; 1,10) |
| > 70 do ≤ 90 | 1661 | 108 | 2,88 | 1703 | 119 | 3,08 | 0,93 (0,72; 1,21) |
| > 90 do ≤ 110 | 927 | 29 | 1,33 | 960 | 56 | 2,48 | 0,54 (0,34; 0,84) |
| > 110 do ≤ 130 | 497 | 20 | 1,70 | 469 | 24 | 2,14 | 0,79 (0,44; 1,42) |
| > 130 | 462 | 13 | 1,18 | 418 | 21 | 2,08 | 0,58 (0,29; 1,15) |
Preglednica 8: Število smrtnih dogodkov, povezanih s krvavitvami, po kategorijah CrCl v študiji ENGAGE AF-TIMI 48, analiza varnosti med zdravljenjema
| Podskupina CrCl (ml/min) | Edoksaban 60 mg(N = 7012) | Varfarin (N = 7012) | |||||
| n | število dogodkov | pogostnost dogodka (%/leto) | n | število dogodkov | pogostnost dogodka (%/leto) | HR (95 % IZ) | |
| ≥ 30 do ≤ 50 | 1302 | 9 | 0,36 | 1305 | 18 | 0,72 | 0,51 (0,23; 1,14) |
| > 50 do ≤ 70 | 2093 | 8 | 0,18 | 2106 | 23 | 0,50 | 0,35 (0,16; 0,79) |
| > 70 do ≤ 90 | 1661 | 10 | 0,26 | 1703 | 9 | 0,23 | 1,14 (0,46; 2,82) |
| > 90 do ≤ 110 | 927 | 2 | 0,09 | 960 | 3 | 0,13 | --* |
| > 110 do ≤ 130 | 497 | 1 | 0,08 | 469 | 5 | 0,44 | --* |
| > 130 | 462 | 2 | 0,18 | 418 | 0 | 0,00 | --* |
Preglednica 9: Število dogodkov, povezanih z intrakranialnimi krvavitvami, po kategorijah CrCl v študiji ENGAGE AF-TIMI 48, analiza varnosti med zdravljenjema
| Podskupina CrCl (ml/min) | Edoksaban 60 mg(N = 7012) | Varfarin (N = 7012) | |||||
| n | število dogodkov | pogostnost dogodka(%/leto) | n | število dogodkov | pogostnost dogodka (%/leto) | HR (95 % IZ) | |
| ≥ 30 do ≤ 50 | 1302 | 16 | 0,64 | 1305 | 35 | 1,40 | 0,45 (0,25; 0,81) |
| > 50 do ≤ 70 | 2093 | 19 | 0,42 | 2106 | 51 | 1,10 | 0,38 (0,22; 0,64) |
| > 70 do ≤ 90 | 1661 | 17 | 0,44 | 1703 | 35 | 0,89 | 0,50 (0,28; 0,89) |
| > 90 do ≤ 110 | 927 | 5 | 0,23 | 960 | 6 | 0,26 | 0,87 (0,27; 2,86) |
| > 110 do ≤ 130 | 497 | 2 | 0,17 | 469 | 3 | 0,26 | --* |
| > 130 | 462 | 1 | 0,09 | 418 | 1 | 0,10 | --* |
Okrajšave: N = število preiskovancev v populaciji mITT celotno obdobje študije;
mITT = modificirana z namenom zdravljenja; n = število bolnikov v podskupini; HR = razmerje tveganja proti varfarinu; IZ = interval zaupanja.
*HR ni izračunano, če je število dogodkov v eni skupini zdravljenja < 5.
a Med zdravljenjem: čas od prvega odmerka preiskovalnega zdravila do zadnjega odmerka plus 3 dni.
V analizah podskupin za preiskovance v skupini, zdravljeni s 60 mg, ki so imeli v študiji ENGAGE AF-TIMI 48 odmerek zmanjšan na 30 mg zaradi telesne mase ≤ 60 kg, zmerne okvare
ledvic ali sočasne uporabe inhibitorjev P-gp, so imeli 104 (3,05 % na leto) preiskovanci, zdravljeni z zmanjšanim odmerkom edoksabana 30 mg, in 166 (4,85 % na leto) preiskovancev z zmanjšanim odmerkom varfarina velik dogodek, povezan s krvavitvami [HR (95 % IZ): 0,63 (0,50; 0,81)].
V študiji ENGAGE AF-TIMI 48 so ugotovili signifikantno izboljšanje neto kliničnega izida (prva možganska kap, SEE, velika krvavitev ali smrtnost ne glede na vzrok; populacija mITT, celotno obdobje študije) v korist edoksabana, HR (95 % IZ): 0,89 (0,83; 0,96); p = 0,0024, ko so primerjali skupino, zdravljeno z edoksabanom 60 mg, s skupino, zdravljeno z varfarinom.
Zdravljenje GVT, zdravljenje PE in preprečevanje recidivnih GVT in PE (VTE)
Klinični program edoksabana za vensko trombembolijo (VTE) je bil zasnovan tako, da bi prikazal učinkovitost in varnost edoksabana za zdravljenje GVT in PE in za preprečevanje recidivnih GVT in PE.
V ključni študiji Hokusai-VTE je bilo 8292 preiskovancev randomiziranih na prejemanje začetne terapije s heparinom (enoksaparin ali nefrakcioniran heparin), ki mu je sledil edoksaban 60 mg enkrat na dan ali primerjalno zdravilo. V skupini s primerjalnim zdravilom so preiskovanci prejemali začetno heparinsko terapijo sočasno z varfarinom, titriranim na ciljno INR 2,0 do 3,0, ki mu je sledil samo varfarin. Zdravljenje je trajalo od 3 mesecev do 12 mesecev, trajanje je določil raziskovalec na podlagi bolnikove klinične slike.
Večina bolnikov, zdravljenih z edoksabanom, je bila pripadnikov bele (69,6 %) in azijske rase (21,0 %); 3,8 % je bilo črncev in 5,3 % pripadnikov drugih ras.
Trajanje terapije je bilo vsaj 3 mesece pri 3718 (91,6 %) preiskovancih, zdravljenih z edoksabanom, proti 3727 (91,4 %) preiskovancih z varfarinom; vsaj 6 mesecev pri 3495 (86,1 %) preiskovancih z
edoksabanom proti 3491 (85,6 %) preiskovancih z varfarinom; in 12 mesecev pri 1643 (40,5 %) preiskovancih z edoksabanom proti 1659 (40,4 %) preiskovancih z varfarinom.
Primarni kriterij učinkovitosti je bil recidiv simptomatskega VTE, po definiciji sestavljen iz recidivne simptomatske GVT, simptomatske PE, ki se ni končala s smrtjo, in smrtne PE pri preiskovancih med 12-mesečnim obdobjem študije. Sekundarna kriterija učinkovitosti sta vključevala kombinacijo recidivnega VTE in smrtnosti ne glede na vzrok.
Edoksaban 30 mg enkrat na dan se je uporabljal za preiskovance z enim ali več naslednjih kliničnih dejavnikov: zmerna okvara ledvic (CrCl 30 - 50 ml/min); telesna masa ≤ 60 kg; sočasno jemanje specifičnih inhibitorjev P-gp.
V študiji Hokusai-VTE (preglednica 10) je bilo dokazano, da je edoksaban neinferioren varfarinu glede primarnega kriterija učinkovitosti, recidivnega VTE, ki se je pojavil pri 130 od
4118 preiskovancev (3,2 %) v skupini z edoksabanom proti 146 od 4122 preiskovancev (3,5 %) v skupini z varfarinom [HR (95 % IZ): 0,89 (0,70; 1,13); p < 0,0001 za neinferiornost]. V skupini z varfarinom je bil mediani TTR (INR 2,0 do 3,0) 65,6 %. Od preiskovancev s klinično sliko PE (z GVT ali brez nje) je imelo 47 (2,8 %) preiskovancev z edoksabanom oziroma 65 (3,9 %) preiskovancev z varfarinom recidivni VTE [HR (95 % IZ): 0,73 (0,50; 1,06)].
Preglednica 10: Rezultati učinkovitosti iz študije Hokusai-VTE – populacija mITT, celotno obdobje študije
| Primarno končno stanjea | Edoksaban 60 mg (zmanjšani odmerek 30 mg) (N = 4118) | Varfarin (N = 4122) | Edoksaban proti varfarinuHR (95 % IZ)bvrednost pc |
| Vsi preiskovanci s simptomatskim recidivnimVTEc, n (%) | 130 (3,2) | 146 (3,5) | 0,89 (0,70; 1,13)vrednost p < 0,0001 (neinferiornost) |
| PE z GVT ali brez nje | 73 (1,8) | 83 (2,0) | |
| smrtna PE ali smrt, pri kateri PE ni mogočeizključiti | 24 (0,6) | 24 (0,6) | |
| PE, ki se ni končala s smrtjo | 49 (1,2) | 59 (1,4) | |
| samo GVT | 57 (1,4) | 63 (1,5) |
Okrajšave: IZ = interval zaupanja; GVT = globoka venska tromboza; mITT = modificirana z namenom zdravljenja; HR = razmerje tveganja proti varfarinu; n = število preiskovancev z dogodki; N = število preiskovancev v populaciji mITT; PE = pljučna embolija; VTE = venski trombembolični dogodki.
a Primarno končno stanje učinkovitosti je simptomatski recidivni VTE po strokovni presoji (tj. končno stanje, sestavljeno iz GVT, PE, ki se ni končala s smrtjo, in smrtne PE).
b HR, dvostranski IZ temeljita na Coxovem regresijskem modelu proporcionalnih tveganj, vključno z zdravljenjem in naslednjimi randomizacijskimi stratifikacijskimi dejavniki kot sospremenljivkami: diagnoza ob prvem pregledu (PE z GVT ali brez nje, samo GVT), izhodiščni dejavniki tveganja (začasni dejavniki, vsi drugi) in potreba po odmerku 30 mg edoksabana/edoksabana placeba ob randomizaciji (da/ne).
c Vrednost p je za vnaprej določeno mejo neinferiornosti 1,5.
Od preiskovancev, ki jim je bil odmerek zmanjšan na 30 mg (prevladujoča razloga sta bila majhna telesna masa ali funkcija ledvic), je imelo 15 (2,1 %) preiskovancev z edoksabanom in 22 (3,1 %) preiskovancev z varfarinom recidivne VTE [HR (95 % IZ): 0,69 (0,36; 1,34)].
Sekundarni sestavljeni kriterij, ki sta ga sestavljala recidivni VTE in smrtnost ne glede na vzrok, so ugotovili pri 138 preiskovancih (3,4 %) v skupini z edoksabanom in 158 preiskovancih (3,9 %) v skupini z varfarinom [HR (95 % IZ): 0,87 (0,70; 1,10)].
Rezultati za smrtnost ne glede na vzrok (po strokovni presoji) v študiji Hokusai-VTE so bili 136 (3,3 %) za preiskovance, ki so jemali edoksaban 60 mg (zmanjšani odmerek 30 mg), v primerjavi s 130 (3,2 %) za varfarin.
V vnaprej določeni analizi podskupin preiskovancev s PE so za 447 (30,6 %) oziroma 483 (32,2 %) preiskovancev, zdravljenih z edoksabanom oziroma varfarinom, ugotovili, da so imeli PE in N-končni natriuretični propeptid tipa B (NT-proBNP) ≥ 500 pg/ml. Primarni izid učinkovitosti se je pojavil pri 14 (3,1 %) oziroma 30 (6,2 %) preiskovancih, ki so prejemali edoksaban oziroma varfarin [HR (95 % IZ): 0,50 (0,26; 0,94)].
Rezultati učinkovitosti za vnaprej določene večje podskupine (po potrebi z zmanjšanjem odmerka), vključno s starostjo, telesno maso, spolom in stanjem funkcije ledvic, so se ujemali s primarnimi rezultati učinkovitosti za celotno populacijo, proučevano v študiji.
Primarno končno stanje varnosti je bila klinično pomembna krvavitev (velika ali klinično pomembna, ki ni bila velika).
Preglednica 11 povzema po strokovni presoji dogodke, povezane s krvavitvami, za analizo varnosti med obdobjem zdravljenja.
Signifikantno bolj se je zmanjšalo tveganje v skupini z edoksabanom kot pri varfarinu za primarno končno stanje varnosti klinično pomembne krvavitve, sestavljeno iz velike krvavitve ali klinično pomembne krvavitve, ki ni bila velika (CRNM), ki se je pojavila pri 349 od 4118 preiskovancev (8,5 %) v skupini z edoksabanom in pri 423 od 4122 preiskovancev (10,3 %) v skupini z varfarinom [HR (95 % IZ): 0,81 (0,71; 0,94); p = 0,004 za superiornost].
Preglednica 11: Dogodki, povezani s krvavitvami, v študiji Hokusai-VTE – analiza varnosti med zdravljenjema
| Edoksaban 60 mg (zmanjšani odmerek 30 mg)(N = 4118) | Varfarin (N = 4122) | |
| Klinično pomembna krvavitev(velika in CRNM) b, n (%) | ||
| n | 349 (8,5) | 423 (10,3) |
| HR (95 % IZ) | 0,81 (0,71; 0,94) | |
| vrednost p | 0,004 (za superiornost) | |
| Velika krvavitev n (%) | ||
| n | 56 (1,4) | 66 (1,6) |
| HR (95 % IZ) | 0,84 (0,59; 1,21) | |
| smrtna ICH | 0 | 6 (0,1) |
| ICH, ki se ni končala s smrtjo | 5 (0,1) | 12 (0,3) |
| CRNM krvavitev | ||
| n | 298 (7,2) | 368 (8,9) |
| HR (95 % IZ) | 0,80 (0,68; 0,93) | |
| Vse krvavitve | ||
| n | 895 (21,7) | 1056 (25,6) |
| HR (95 % IZ) | 0,82 (0,75; 0,90) |
Okrajšave: ICH = intrakranialna krvavitev, HR = razmerje tveganja proti varfarinu; IZ = interval zaupanja; N = število preiskovancev v populaciji za proučevanje varnosti; n = število dogodkov; CRNM = klinično pomembna krvavitev, ki ni bila velika.
a Med zdravljenjem: čas od prvega odmerka zdravila v kliničnem preskušanju do zadnjega odmerka plus 3 dnevi.
b Primarno končno stanje varnosti: klinično pomembna krvavitev (sestavljena iz velike krvavitve in klinično pomembne krvavitve, ki ni bila velika).
V analizi podskupin preiskovancev, ki so imeli v študiji Hokusai-VTE odmerek zmanjšan na 30 mg zaradi telesne mase ≤ 60 kg, zmerne okvare ledvic ali sočasne uporabe inhibitorjev P-gp, je imelo 58 (7,9 %) preiskovancev, ki so prejemali zmanjšan odmerek edoksabana 30 mg, in 92 (12,8 %) preiskovancev, ki so prejemali varfarin, veliko krvavitev ali CRNM dogodek [HR (95 %): 0,62 (0,44; 0,86)].
V študiji Hokusai-VTE je bil neto klinični izid (recidivni VTE, velika krvavitev ali smrtnost ne glede na vzrok; populacija mITT, celotno obdobje študije) HR (95 % IZ) 1,00 (0,85; 1,18), ko so edoksaban primerjali z varfarinom.
Preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije pri bolnikih z NVAF z visokim CrCl (CrCl > 100 ml/min)
Pri 607 bolnikih z NVAF z visokim CrCl (CrCl > 100 ml/min, izmerjen s Cockcroft-Gaultovo formulo) so opravili namensko randomizirano, dvojno slepo preskušanje (E314) s primarnim ciljem, da bi ocenili FK/FD sheme edoksabana v odmerku 60 mg enkrat na dan v primerjavi s shemo 75 mg enkrat na dan. Poleg primarnega cilja študije FK/FD je bila v študijo vključena ocena kliničnih opazovanih dogodkov možganske kapi in krvavitve v 12-mesečnem obdobju zdravljenja.
Pri odmerku edoksabana 75 mg enkrat na dan v podskupini z visokim CrCl (> 100 ml/min) se je v skladu z napovedjo izpostavljenost zvečala za ~ 25 % v primerjavi s tisto pri odmerku edoksabana 60 mg enkrat na dan.
Število preiskovancev, pri katerih so se po strokovni presoji pojavili sestavljeni opazovani dogodki učinkovitosti možganska kap/tranzitorna ishemična ataka (TIA)/sistemski embolični dogodek (SEE), je bilo majhno in je vključevalo 2 dogodka možganske kapi v skupini z edoksabanom 60 mg (0,7 %; 95 % IZ: 0,1 % do 2,4 %) in 3 dogodke možganske kapi v skupini z edoksabanom 75 mg (1 %;
95 % IZ: 0,2 % do 2,9 %).
Dogodki velikih krvavitev po strokovni presoji so se pojavili pri 2 (0,7 %; 95 % IZ: 0,1 % do 2,4 %) preiskovancih v skupini z edoksabanom 60 mg v primerjavi s 3 (1,0 %; 95 % IZ: 0,2 % do 2,9 %) preiskovanci v skupini z edoksabanom 75 mg. Od 2 velikih krvavitev v skupini z edoksabanom 60 mg je bila ena v kritičnem predelu/organu (intraokularno), druga velika krvavitev pa je bila intramuskularna. Od 3 velikih krvavitev v skupini z edoksabanom 75 mg sta 2 nastopili v kritičnem predelu/organu (znotrajmožgansko/ 1 smrtni izid), druga pa je bila v zgornjem gastrointestinalnem (GI) predelu (smrtno nevarna). V skupini z edoksabanom 60 mg je bilo tudi 9 (3 %) klinično pomembnih krvavitev, ki niso bile velike (CRNM - clinically relevant non-major), v skupini z edoksabanom 75 mg pa je bilo 7 (2,3 %) CRNM krvavitev.
Poleg kliničnega preskušanja E314 so v 10 evropskih državah opravili prospektivno večnacionalno multicentrično opazovalno študijo po izdaji dovoljenja za promet z zdravilom (ETNA-AF), v katero je bilo vključenih 13 980 preiskovancev. V tej populaciji je imelo 1826 preiskovancev
CrCl > 100 ml/min, edoksaban so prejemali v odmerku 60 mg v skladu z merili za odmerjanje, navedenimi v SmPC. Letna pogostnost kombinacij ishemične možganske kapi ali sistemske embolije je bila 0,39 %/leto, dogodki velikih krvavitev pa so se pojavili s pogostnostjo 0,73 %/leto.
Glede na vse podatke študij ENGAGE AF, E314 in ETNA-AF so pričakovali, da bodo imeli bolniki z NVAF in visokim CrCl, zdravljeni z edoksabanom 60 mg, pogostnost ishemične možganske kapi/sistemske embolije ≤ 1 % na leto. Ne pričakujemo, da bi zvečanje odmerka nad 60 mg pri bolnikih z NVAF z visokim CrCl (> 100 ml/min) nudilo večjo zaščito pred možgansko kapjo, je pa lahko povezano z zvečanimi neželenimi učinki. Zato pri teh bolnikih po skrbni oceni individualnega tveganja trombembolije in krvavitve priporočamo shemo edoksabana v odmerku 60 mg enkrat na dan (glejte poglavje 4.4).
Bolniki, pri katerih se izvaja kardioverzija
Izvedena je bila multicentrična, prospektivna, randomizirana odprta študija s slepo evalvacijo opazovanih dogodkov (ENSURE-AF), pri kateri so randomizirali 2199 oseb (takih, ki še niso bile zdravljene s peroralnimi antikoagulanti, in takih, ki so že bile) z NVAF, pri katerih je bila načrtovana kardioverzija, z namenom primerjave edoksabana 60 mg enkrat na dan in enoksaparina/varfarina pri vzdrževanju terapevtskega INR 2,0-3,0 (randomizacija v razmerju 1 : 1); povprečni TTR pri varfarinu je bil 70,8 %. Skupno 2149 oseb je bilo zdravljenih z edoksabanom (N = 1067) ali enoksaparinom/varfarinom (N = 1082). Osebe v skupini zdravljenja z edoksabanom so prejele odmerek 30 mg enkrat na dan, če je bil prisoten vsaj eden od naslednjih kliničnih dejavnikov: zmerna okvara ledvic (CrCl 30-50 ml/min), majhna telesna masa (≤ 60 kg) ali sočasna uporaba specifičnih zaviralcev P-gp. Pri večini oseb v skupinah z edoksabanom in varfarinom je bila opravljena kardioverzija (83,7 % oziroma 78,9 %) ali pa je pri njih prišlo do samodejne konverzije (6,6 % oziroma 8,6 %). Uporabljena je bila kardioverzija, vodena s TEE (v 3 dneh od uvedbe), ali konvencionalna kardioverzija (vsaj 21 dni predzdravljenja). Zdravljenje so vzdrževali še 28 dni po kardioverziji.
Primarni izid učinkovitosti je bil kompozit celotne umrljivosti zaradi možganske kapi, SEE, MI in CV. Pri osebah v skupini z edoksabanom (N = 1095) je prišlo do skupno 5 dogodkov (0,5 %, 95-% IZ
0,15 %-1,06 %), pri osebah v skupini z varfarinom (N = 1104) pa do 11 dogodkov (1,0 %, 95-% IZ 0,50 %-1,78 %); razmerje obetov (OR) 0,46 (95-% IZ 0,12-1,43); analiza ITT je zajemala celotno obdobje študije s povprečnim trajanjem 66 dni.
Primarni izid varnosti je bil kompozit velikih krvavitev in CRNM krvavitev. Pri osebah v skupini z edoksabanom (N = 1067) je prišlo do skupno 16 dogodkov (1,5 %, 95-% IZ 0,86 %-2,42 %), pri
osebah v skupini z varfarinom (N = 1082) pa do 11 dogodkov (1,0 %, 95-% IZ 0,51 %-1,81 %); razmerje obetov 1,48 (95-% IZ 0,64-3,55); analiza varnosti je zajemala obdobje zdravljenja.
Ta raziskovalna študija je pokazala majhno pogostnost velikih krvavitev, CRNM krvavitev in trombembolije v obeh skupinah zdravljenja pri kardioverziji.
Pediatrična populacija
Varnost, učinkovitost, farmakokinetiko in farmakodinamiko edoksabana pri pediatričnih bolnikih od rojstva do 18. leta starosti z VTE in boleznimi srca s tveganjem trombotičnih dogodkov so ocenili v dveh študijah 3. faze, Hokusai VTE PEDIATRICS in ENNOBLE-ATE (glejte poglavje 4.2). Ključna pediatrična študija, Hokusai VTE PEDIATRICS, je opisana v nadaljevanju.
Ključna študija (Hokusai VTE PEDIATRICS) je bila odprta, randomizirana, multicentrična, kontrolirana študija 3. faze za ocenjevanje farmakokinetike in farmakodinamike edoksabana in primerjavo učinkovitosti in varnosti edoksabana s standardnim (kontrolna skupina) antikoagulantnim zdravljenjem pri pediatričnih bolnikih od rojstva do manj kot 18 let starosti s potrjeno vensko trombembolijo (VTE).
Primarno končno stanje učinkovitosti je bilo kompozit končnega stanja simptomatske recidivne venske trombembolične bolezni, smrti kot posledice VTE in nikakršne spremembe ali zvečanja trombotičnega bremena v prvem 3-mesečnem obdobju (nameravano trajanje zdravljenja je bilo 6 do 12 tednov za pediatrične bolnike od rojstva do manj kot 6 mesecev starosti).
Odmerke edoksabana, ki so jih preskusili v študiji Hokusai VTE PEDIATRICS, so določili glede na starost in telesno maso. Priporočila za zmanjšanje odmerkov so bila podana na podlagi kliničnih dejavnikov, vključno z delovanjem ledvic in sočasno uporabo zaviralcev P-gp (preglednica 12).
Preglednica 12: Odmerek edoksabana, preskušen v študiji Hokusai VTE PEDIATRICS
| Starost na dan privolitve | Telesna masa | Odmerek (tableta)a | Odmerek (suspenzija)a | Zmanjšanje odmerkab |
| 12 let do< 18 let | ≥ 60 kg | 60 mg | NA | 45 mg |
| ≥ 30 kg do < 60 kg | 45 mg | NA | 30 mg | |
| < 5. percentil glede na starost | 30 mg | NA | NA | |
| 6 let do< 12 let | < 60 kg; odmerek na osnovi mg/kg | NA | 1,2 mg/kg(maks. 45 mg) | 0,8 mg/kg(maks. 45 mg) |
| 2 leti do< 6 let | odmerek na osnovi mg/kg | NA | 1,4 mg/kg(maks. 45 mg) | 0,7 mg/kg(maks. 24 mg) |
| 6 mesecev do< 2 leti | odmerek na osnovi mg/kg | NA | 1,5 mg/kg(maks. 45 mg) | 0,75 mg/kg(maks. 24 mg) |
| > 28 dni do< 6 mesecev | odmerek na osnovi mg/kg | NA | 0,8 mg/kg(maks. 12 mg) | 0,4 mg/kg(maks. 6 mg) |
| Rojstvo (38 tednovgestacije) do≤ 28 dni | odmerek na osnovi mg/kg | NA | 0,4 mg/kg(maks. 6 mg) | 0,4 mg/kg(maks. 6 mg) |
NA = navedba smiselno ni potrebna.
a Preiskovancem so naročili, naj edoksaban (tablete ali zrnca) jemljejo peroralno enkrat na dan, vsak dan ob istem času, skupaj s hrano ali brez nje. Tablete je bilo treba pogoltniti skupaj s kozarcem vode.
b Na podlagi kliničnih dejavnikov, vključno z delovanjem ledvic (zmerna do huda okvara ledvic z ocenjeno hitrostjo glomerulne filtracije (eGFR – estimated glomerular filtration rate) 10-
20 ml/min/1,73 m2 pri preiskovancih starosti > 4 tedna in ≤ 8 tednov, 20-35 ml/min/1,73 m2 pri preiskovancih starosti > 8 tednov in ≤ 2 leti in 30-50 ml/min/1,73 m2 pri preiskovancih starosti > 2 leti in ≤ 12 let; eGFR 35-55 ml/min/1,73 m2 pri fantih starosti > 12 let in < 18 let ter eGFR 30-
50 ml/min/1,73 m2 pri dekletih starosti > 12 let in < 18 let) ter sočasno uporabo zaviralcev P-gp (npr. ciklosporin, dronedaron, eritromicin, ketokonazol).
Skupno 290 preiskovancev so randomizirali v študijo: 147 v skupino z edoksabanom in 143 v kontrolno skupino s standardnim zdravljenjem, od katerih je 286 preiskovancev vzelo najmanj en odmerek raziskovanega zdravila (mITT); 145 preiskovancev v skupini z edoksabanom in
141 preiskovancev v kontrolni skupini. Približno pol vseh preiskovancev je bilo moških (52,4 %) in večina zdravljenih preiskovancev je bila belcev (177 [61,9 %] preiskovancev). Povprečna telesna masa je bila 45,35 kg, povprečni indeks telesne mase (ITM) pa 20,4 kg/m2. Skupno je bilo 167 (58,4 %) preiskovancev v kohorti 12 do < 18 let, 44 (15,4 %) preiskovancev v kohorti 6 do < 12 let, 31 (10,8 %)
preiskovancev v kohorti 2 do < 6 let, 28 (9,8 %) preiskovancev v kohorti 6 mesecev do < 2 let, 16 (5,6 %) preiskovancev pa v kohorti 0 do < 6 mesecev. Skupno 28 (19,3 %) otrok v skupini z edoksabanom in 31 (22,0 %) otrok v kontrolni skupini je imelo medicinsko anamnezo neoplazem. Vrsta indeksnega dogodka je bila GVT s PE ali brez nje pri 125 (86,2 %) od 145 otrok v skupini z edoksabanom in 121 (85,8 %) od 141 otrok v kontrolni skupini, medtem ko so bili preostali primeri, 20 (13,8 %) v skupini z edoksabanom in 20 (14,2 %) v kontrolni skupini, PE brez GVT. GVT so bile najpogosteje lokalizirane v spodnjih udih (50 (34,5 %) in 44 (31,2 %) primerov v skupini z edoksabanom oziroma v kontrolni skupini), zgornjih udih (22 (15,2 %) proti 24 (17,0 %)) in možganskem venskem sinusu (27 (18,6 %) proti 21 (14,9 %)).
HR za skupino z edoksabanom proti kontrolni skupini s standardnim zdravljenjem je bilo 1,01 (95 % IZ: 0,59 do 1,72). Zgornja meja 95-odstotnega IZ (1,72) je presegla vnaprej opredeljeno mejo neinferiornosti 1,5, zato neinferiornost edoksabana proti standardnemu zdravljenju ni bila potrjena (glejte preglednico 13).
Preglednica 13: Kompozit primarnega končnega stanja učinkovitosti po strokovni presoji – glavno obdobje zdravljenja (skupina za analizo mITT)
| Edoksaban (N = 145) | Standardno zdravljenje (N = 141) | |
| Preiskovanci z dogodki (n, %) | 26 (17,9) | 31 (22,0) |
| Simptomatska recidivna VTE (n, %) | 5 (3,4) | 2 (1,4) |
| PE z GVT ali brez nje (n, %) | 0 | 1 (0,7) |
| PE s smrtnim izidom (n, %) | 0 | 0 |
| Nefatalna PE (n, %) | 0 | 1 (0,7) |
| Samo GVT (n, %) | 5 (3,4) | 1 (0,7) |
| GVT s smrtnim izidom (n, %) | 0 | 0 |
| Nefatalna GVT (n, %) | 4 (2,8) | 0 |
| Smrt iz nejasnega vzroka, pri kateri ni mogoče izključiti VTE (n, %) | 1 (0,7) | 1 (0,7) |
| Brez spremembe ali zvečanja trombotičnega bremena na podlagi slikanja (n, %) | 21 (14,5) | 29 (20,6) |
| Razmerje tveganjaa | 1,01 | - |
| Edoksaban (N = 145) | Standardno zdravljenje (N = 141) | |
| Dvostranski 95-odstotni IZ za razmerje tveganja | (0,59; 1,72) | - |
IZ = interval zaupanja; GVT = globoka venska tromboza; mITT = Modified Intent-to-Treat; PE = pljučna embolija; VTE = venska trombembolija.
a razmerje tveganja edoksaban proti standardnemu zdravljenju.
Opomba: kompozit končnega stanja primarne učinkovitosti po strokovni presoji vključuje simptomatsko recidivno VTE, smrt kot posledico VTE in brez spremembe ali zvečanja trombotičnega bremena na podlagi slikanja.
Opomba: glavno obdobje zdravljenja je opredeljeno kot obdobje od randomizacije do pregleda v
3. mesecu + 3 dnevi.
Primarni kriterij varnosti je bila kombinacija glavnih in CRNM dogodkov, povezanih s krvavitvijo, ki so se pojavili med glavnim obdobjem zdravljenja (3. meseci + 3 dnevi).
Rezultati varnosti so bili primerljivi med skupino z edoksabanom in kontrolno skupino s standardnim zdravljenjem. Skupno 3 (2,1 %) preiskovanci v skupini z edoksabanom in 5 (3,5 %) preiskovancev v kontrolni skupini so imeli vsaj en potrjen večji in CRNM dogodek, povezan s krvavitvami, med glavnim obdobjem zdravljenja in med zdravljenjem [HR (95 % IZ): 0,60 (0,139; 2,597)].
Absorpcija
Edoksaban se absorbira z najvišjimi plazemskimi koncentracijami v 1 - 2 urah po peroralnem dajanju tablet edoksabana. Absolutna biorazpoložljivost je približno 62 %. Hrana zvečuje največjo izpostavljenost tabletam edoksabana v različnem obsegu, a minimalno vpliva na celotno izpostavljenost. Edoksaban so v študijah ENGAGE AF-TIMI 48 in Hokusai-VTE, pa tudi v pediatričnih študijah učinkovitosti in varnosti, dajali s hrano ali brez hrane. Edoksaban je pri pH 6,0 ali višjem pH slabo topen. Sočasno dajanje inhibitorjev protonske črpalke ni pomembno vplivalo na izpostavljenost edoksabanu.
V študiji s 30 zdravimi preiskovanci so bile povprečne vrednosti AUC in Cmax pri 60 mg edoksabana, danega peroralno v obliki zdrobljene tablete, zmešane z jabolčno čežano, ali preko nazogastrične sonde v obliki zdrobljene tablete, suspendirane v vodi, biološko enakovredne tistim pri nezdrobljeni tableti. Glede na predvidljivi, z odmerkom sorazmerni farmakokinetični profil edoksabana so rezultati biološke uporabnosti iz te študije verjetno prenosljivi tudi na manjše odmerke edoksabana.
Porazdelitev
Porazdelitev je bifazična. Volumen porazdelitve je 107 (19,9) l povprečje (SD).
Vezava na plazemske beljakovine in vitro je približno 55 %. Pri odmerjanju enkrat na dan ni klinično pomembnega kopičenja edoksabana (kvocient kopičenja 1,14). Koncentracija v stanju ravnovesja se doseže v 3 dneh.
Biotransformacija
Prevladujoča oblika v plazmi je nespremenjeni edoksaban. Edoksaban se presnavlja s hidrolizo (ki jo katalizira karboksilesteraza 1), konjugacijo ali oksidacijo s CYP3A4/5 (< 10 %). Edoksaban ima tri aktivne presnovke; prevladujoči presnovek (M-4), ki nastane s hidrolizo, je aktiven in pri zdravih osebah doseže manj kot 10 % izpostavljenosti izhodne spojine. Izpostavljenost drugim presnovkom je manj kot 5 %. Edoksaban je substrat za iztočni prenašalec P-gp, ni pa substrat za privzemne prenašalce, na primer za polipeptidni prenašalec organskih anionov OATP1B1, prenašalca organskih anionov OAT1 in OAT3 ali prenašalec organskih kationov OCT2. Njegov aktivni presnovek je substrat za OATP1B1.
Izločanje
Pri zdravih preiskovancih ocenjujejo celotni očistek na 22 (±3) l/uro; 50 % se očisti skozi ledvice (11 l/uro). Ledvični očistek predstavlja približno 35 % danega odmerka. Presnova in izločanje preko žolča in črevesa predstavlja preostali očistek. t½ za peroralno dajanje je 10 - 14 ur.
Linearnost/nelinearnost
Edoksaban kaže pri zdravih osebah za odmerke od 15 mg do 60 mg farmakokinetiko, ki je približno proporcionalna odmerku.
Posebne skupine bolnikov
Starejši
Po upoštevanju funkcije ledvic in telesne mase starost nima dodatnega klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko edoksabana v analizi populacijske farmakokinetike ključne študije faze 3 pri NVAF (ENGAGE AF-TIMI 48).
Okvara ledvic
Plazemska AUC pri preiskovancih z blago (CrCl > 50 - 80 ml/min), zmerno (CrCl 30 - 50 ml/min) oziroma hudo (CrCl < 30 ml/min, vendar ti preiskovanci niso bili na dializi) okvaro ledvic se je zvečala za 32 %, 74 % oziroma 72 % v primerjavi z osebami z normalno funkcijo ledvic. Pri bolnikih z okvaro ledvic je presnovni profil spremenjen in nastaja večja količina aktivnih presnovkov.
Med koncentracijo edoksabana v plazmi in aktivnostjo proti faktorju Xa je linearna korelacija ne glede na funkcijo ledvic.
Osebe z ESRD na peritonealni dializi so imele v primerjavi z zdravimi osebami za 93 % večjo celotno izpostavljenost.
Populacijsko FK modeliranje kaže, da se v primerjavi z bolniki z normalno funkcijo ledvic izpostavljenost pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (CrCl 15 – 29 ml/min) približno podvoji.
V preglednici 14 je prikazana anti-FXa aktivnost edoksabana po kategorijah CrCl za vsako indikacijo.
Preglednica 14: Anti-FXa aktivnost edoksabana glede na CrCl
| Odmerek edoksabana | CrCl (ml/min) | Aktivnost edoksabana proti faktorju Xapo odmerku (IE/ml)1 | Aktivnost edoksabana proti faktorju Xapred odmerkom (IE/ml)2 |
| mediana [razpon 2,5-97,5 %] | |||
| Preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije: NVAF | |||
| 30 mg enkrat na | ≥ 30 do ≤ 50 | 2,92 | 0,53 |
| dan | [0,33-5,88] | [0,11-2,06] | |
| 60 mg enkrat na | > 50 do ≤ 70 | 4,52 | 0,83 |
| dan* | [0,38-7,64] | [0,16-2,61] | |
| > 70 do ≤ 90 | 4,12 | 0,68 | |
| [0,19-7,55] | [0,05-2,33] | ||
| > 90 do ≤ 110 | 3,82 | 0,60 | |
| [0,36-7,39] | [0,14-3,57] | ||
| > 110 do ≤ 130 | 3,16 | 0,41 | |
| [0,28-6,71] | [0,15-1,51] | ||
| > 130 | 2,76 | 0,45 | |
| [0,12-6,10] | [0,00-3,10] | ||
| Zdravljenje GVT, zdravljenje PE ter preprečevanje ponovljene GVT in PE (VTE) | |||
| 30 mg enkrat na | ≥ 30 do ≤ 50 | 2,21 | 0,22 |
| dan | [0,14-4,47] | [0,00-1,09] | |
| 60 mg enkrat na | > 50 do ≤ 70 | 3,42 | 0,34 |
| dan* | [0,19-6,13] | [0,00-3,10] | |
| > 70 do ≤ 90 | 2,97 | 0,24 | |
| [0,24-5,82] | [0,00-1,77] | ||
| > 90 do ≤ 110 | 2,82 | 0,20 | |
| [0,14-5,31] | [0,00-2,52] | ||
| > 110 do ≤ 130 | 2,64 | 0,17 | |
| [0,13-5,57] | [0,00-1,86] | ||
| > 130 | 2,39 | 0,13 | |
| [0,10-4,92] | [0,00-2,43] | ||
* Zmanjšanje odmerka na 30 mg ob majhni telesni masi ≤ 60 kg ali specifičnih sočasno uporabljenih inhibitorjih P-gp.
1 Po odmerku ustreza Cmax (vzorci po odmerku so bili odvzeti 1-3 ure po dajanju edoksabana).
2 Pred odmerkom ustreza Cmin.
Čeprav zdravljenje z edoksabanom ne zahteva rutinskega spremljanja, je vpliv na antikoagulacijo mogoče oceniti s kalibriranim kvantitativnim testom zaviranja FXa, ki je lahko koristen v izjemnih situacijah, kjer bi lahko poznavanje izpostavljenosti edoksabanu pomagalo pri sprejemanju kliničnih odločitev, npr. pri prevelikem odmerjanju in nujnih kirurških posegih (glejte tudi poglavje 4.4).
4-urni postopek hemodialize je zmanjšal celotno izpostavljenost edoksabanu za manj kot 9 %.
Okvara jeter
Bolniki z blago ali zmerno okvaro jeter so kazali farmakokinetiko in farmakodinamiko, ki sta bili primerljivi tistima pri njihovi zdravi kontrolni skupini z enakimi demografskimi podatki. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter edoksabana niso raziskovali (glejte poglavje 4.2).
Spol
Po upoštevanju telesne mase spol nima dodatnega klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko edoksabana v analizi populacijske farmakokinetike ključne študije faze 3 pri NVAF (ENGAGE AF- TIMI 48).
Etnični izvor
V analizi populacijske farmakokinetike v študiji ENGAGE AF-TIMI 48 sta bili največja in celotna izpostavljenost pri azijskih in neazijskih bolnikih primerljivi.
Pediatrična populacija
Farmakokinetiko edoksabana so ocenili pri 208 pediatričnih bolnikih v 3 kliničnih študijah (Hokusai VTE PEDIATRICS, ENNOBLE-ATE in FK/FD študija z enkratnim odmerkom) z uporabo populacijskega farmakokinetičnega (PopFK) modela. Farmakokinetični podatki 141 pediatričnih bolnikov, vključenih v študiji Hokusai VTE PEDIATRICS in ENNOBLE-ATE, so bili vključeni v PopFK analizo. Izpostavljenost pediatričnih preiskovancev edoksabanu se je nagibala k razponu izpostavljenosti, ki so jih ugotovili pri odraslih bolnikih, je pa bila 20-30 % manjša izpostavljenost pri mladostnikih, starih 12 do < 18 let, kot pri odraslih, ki so prejeli 60-miligramske tablete edoksabana. V študijah Hokusai VTE PEDIATRICS in ENNOBLE-ATE je bilo ugotovljeno geometrično povprečje najmanjših izpostavljenosti edoksabanu v pediatrični populaciji 7,8 ng/ml pri preiskovancih, starih od 0 do < 6 mesecev (N = 10), 8,6 ng/ml pri preiskovancih, starih od 6 mesecev do < 2 leti (N = 19),
7,4 ng/ml pri preiskovancih, starih od 2 do < 6 let (N = 37), 13,7 ng/ml pri preiskovancih, starih od 6 do < 12 let (N = 37), in 10,8 ng/ml pri preiskovancih, starih od 12 do < 18 let (N = 39).
Telesna masa
V populacijski farmakokinetični analizi študije ENGAGE AF-TIMI 48 pri NVAF sta bili Cmax in AUC pri bolnikih z mediano majhno telesno maso (55 kg) zvečani za 40 % oziroma 13 % v primerjavi z bolniki z mediano veliko telesno maso (84 kg). V kliničnih študijah faze 3 (obe indikaciji, NVAF in VTE) so imeli bolniki s telesno maso ≤ 60 kg 50-odstotno zmanjšanje odmerka edoksabana in so imeli v primerjavi z varfarinom podobno učinkovitost in manj krvavitev.
Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje
PT, INR, aPTT in zaviralec FXa so pri odraslih v linearni korelaciji s koncentracijami edoksabana. Linearno korelacijo so ugotovili tudi med anti-FXa aktivnostmi in plazemskimi koncentracijami edoksabana pri pediatričnih bolnikih od rojstva do 18 let starosti. V celoti gledano so bila FK-FD razmerja med pediatričnimi bolniki od rojstva do 18 let starosti in odraslih VTE bolnikih podobna. Vendar je variabilnost FD povzročila znatno negotovost v oceni tega razmerja.
