HETRONIFLY 10 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - HETRONIFLY 10 mg/ml
Drobnocelični pljučni rak (small cell lung cancer – SCLC)
Zdravilo HETRONIFLY je v kombinaciji s karboplatinom in etopozidom indicirano za prvo linijo zdravljenja odraslih bolnikov z obsežnim drobnoceličnim pljučnim rakom (extensive-stage small cell lung cancer - ES-SCLC).
Nedrobnocelični pljučni rak (non-small cell lung carcinoma – NSCLC)
Zdravilo HETRONIFLY je v kombinaciji s karboplatinom in pemetreksedom indicirano za prvo linijo zdravljenja odraslih bolnikov z nepločatoceličnim NSCLC brez ugotovljenih pozitivnih mutacij genov EGFR, ALK ali ROS1, ki imajo:
-
lokalno napredovali NSCLC in niso kandidati za kirurško zdravljenje ali radioterapijo;
-
metastatski NSCLC.
Zdravilo HETRONIFLY je v kombinaciji s karboplatinom in nab-paklitakselom indicirano za prvo linijo zdravljenja odraslih bolnikov z neresektabilnim, lokalno napredovalim ali metastatskim ploščatoceličnim nedrobnoceličnim pljučnim rakom.
Ploščatocelični karcinom požiralnika (oesophageal squamous cell carcinoma – OSCC)
Zdravilo HETRONIFLY je v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi fluoropirimidinov in platine indicirano za prvo linijo zdravljenja pri odraslih bolnikih z neoperabilnim, lokalno napredovalim, ponovljenim ali metastatskim ploščatoceličnim karcinomom požiralnika, pri katerih tumorji izražajo PD-L1 s CPS ≥ 5.
Zdravljenje mora uvesti in nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem raka. Testiranje PD-L1
Če je to navedeno v indikaciji, je treba izbiro bolnikov za zdravljenje z zdravilom HETRONIFLY na podlagi čezmernega izražanja PD-L1 v tumorju oceniti z namenskim in vitro diagnostičnim pripomočkom z oznako CE. Če in vitro diagnostični pripomoček z oznako CE ni na voljo, je treba uporabiti alternativni validiran test (glejte poglavja 4.1, 4.4 in 5.1).
Odmerjanje
Drobnocelični pljučni rak (SCLC)
Priporočeni odmerek v indukcijski in vzdrževalni fazi je 4,5 mg/kg telesne mase serplulimaba vsake 3 tedne do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. V indukcijski fazi (4 cikli) se karboplatin daje 1. dan, etopozid pa 1., 2. in 3. dan vsakega 3-tedenskega cikla.
Nedrobnocelični pljučni rak (NSCLC)
Pri zdravljenju neploščatoceličnega NSCLC je priporočeni odmerek v indukcijski in vzdrževalni fazi 4,5 mg/kg telesne mase serplulimaba vsake 3 tedne do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. V indukcijski fazi (4 cikli) se karboplatin in pemetreksed dajeta 1. dan vsakega 3-tedenskega cikla. V vzdrževalni fazi se dajanje pemetrekseda nadaljuje po presoji zdravnika.
Pri zdravljenju ploščatoceličnega NSCLC je priporočeni odmerek v indukcijski in vzdrževalni fazi 4,5 mg/kg telesne mase serplulimaba vsake 3 tedne do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. V indukcijski fazi (4–6 ciklov) se karboplatin daje 1. dan, nab-paklitaksel pa 1., 8. in
15. dan vsakega 3-tedenskega cikla.
Ploščatocelični karcinom požiralnika (OSCC)
Priporočeni odmerek v indukcijski in vzdrževalni fazi je 3,0 mg/kg telesne mase serplulimaba vsaka
2 tedna do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. V indukcijski fazi se cisplatin daje
1. dan vsakega 2-tedenskega cikla do 8 ciklov, 5-flurouracil pa 1. dan vsakega 2-tedenskega cikla do
12 ciklov.
Za uporabo v kombinaciji si oglejte povzetek značilnosti zdravila (SmPC) za sočasna zdravljenja.
Zakasnitev odmerka ali prekinitev (glejte tudi poglavje 4.4)
Povečanje ali zmanjšanje odmerka zdravila HETRONIFLY ni priporočljivo. Glede na individualno varnost in prenašanje bo morda potrebno zadržanje ali prekinitev odmerka. Sprejemljivo je zadrževanje odmerka do 12 tednov zaradi prenašanja (glejte poglavje 4.4).
Priporočeno obvladovanje imunsko posredovanih neželenih učinkov je opisano v preglednici 1.
Preglednica 1. Priporočene spremembe zdravljenja| Neželeni učinki | Resnost | Sprememba zdravljenja# |
| Imunskoposredovanapljučna bolezen | Stopnja 2 | Zadržite, dokler se neželeni učinki ne popravijo ali seizboljšajo na stopnjo 1 |
| Neželeni učinki | Resnost | Sprememba zdravljenja# |
| Stopnja 3 ali 4 ali ponavljajoča se stopnja 2 | Trajno prekinite | |
| Imunskoposredovani kolitis | Stopnja 2 ali 3 | Zadržite, dokler se neželeni učinki ne popravijo ali seizboljšajo na stopnjo 1 |
| Stopnja 4 ali ponavljajoča se stopnja 3 | Trajno prekinite | |
| Imunsko posredovani hepatitis | Stopnja 2 z AST ali ALT > 3- do 5-kratno ZMN ali skupnim bilirubinom > 1,5- do3-kratno ZMN | Zadržite, dokler se neželeni učinki ne popravijo ali se izboljšajo na stopnjo 1 |
| Stopnja 3 ali 4 z AST ali ALT > 5-kratno ZMN ali skupnim bilirubinom > 3-kratnoZMN† | Trajno prekinite | |
| Imunsko posredovani nefritis in ledvična insuficienca | Zvišanje serumskega kreatinina stopnje 2 | Zadržite, dokler se neželeni učinki ne popravijo ali seizboljšajo na stopnjo 1 |
| Zvišanje serumskega kreatinina stopnje 3 ali 4 | Trajno prekinite | |
| Imunsko posredovane endokrinopatije | SimptomatskeHipotiroidizem stopnje 2 ali 3Hipertiroidizem stopnje 2 ali 3Hipofizitis stopnje 2 ali 3Insuficienca nadledvične žleze stopnje 2 Hiperglikemija stopnje 3 ali sladkorna bolezen tipa 1 | Zadržite, dokler simptomi ne izginejo in zdravljenje s kortikosteroidi ni končano. Zdravljenje je treba nadaljevati ob prisotnosti hormonskega nadomestnega zdravljenja, dokler simptominiso prisotni |
| Hipotiroidizem stopnje 4Hipertiroidizem stopnje 4Hipofizitis stopnje 4Insuficienca nadledvične žleze stopnje 3 ali 4Hiperglikemija stopnje 4 | Trajno prekinite | |
| Imunsko posredovane kožne reakcije | Stopnja 3 | Zadržite, dokler se neželeni učinki ne popravijo ali seizboljšajo na stopnjo 1 |
| Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) alitoksična epidermalna nekroliza (TEN) stopnje 4 | Trajno prekinite | |
| Drugi imunsko posredovani neželeni učinki | Miastenija gravis /miastenijski sindromrazreda 2*Zvišanje serumske amilaze ali lipaze stopnje 3 ali 4Pankreatitis stopnje 2 ali 3 Miokarditis stopnje 2*Prvi pojav drugih imunsko posredovanih neželenih učinkov stopnje 2 ali 3 Zmanjšano število trombocitov (trombocitopenija) ali število belih krvnihcelic stopnje 3 | Zadržite, dokler se neželeni učinki ne popravijo ali se izboljšajo na stopnjo 1 |
| Miastenija gravis /miastenijski sindromrazreda 3 ali 4Pankreatitis stopnje 4 ali ponavljajoči se pankreatitis katere koli stopnje Miokarditis stopnje 3 ali 4Encefalitis stopnje 3 ali 4 | Trajno prekinite |
| Neželeni učinki | Resnost | Sprememba zdravljenja# |
| Prvi pojav drugih imunsko posredovanihneželenih učinkov stopnje 4Zmanjšano število trombocitov (trombocitopenija) ali število belih krvnih celic stopnje 4 ali ponavljajoče se stopnje 3 | ||
| Reakcije, povezanez infuzijo | Stopnja 2 | Zmanjšajte hitrost infundiranjana polovico ali prekinite.Zdravljenje se lahko nadaljuje,ko je dogodek odpravljen |
| Stopnja 3 ali 4 | Trajno prekinite |
Opomba: Stopnje toksičnosti so v skladu s skupnimi terminološkimi merili Nacionalnega inštituta za raka za neželene dogodke različice 5.0 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 - NCI‑CTCAE v5.0).
#: Zdravljenje s serplulimabom je treba trajno prekiniti za kateri koli imunsko posredovani neželeni učinek stopnje 3, ki se ponovi, in za kateri koli imunsko posredovani neželeni učinek stopnje 4, razen pri endokrinopatijah, ki jih nadzorujemo z nadomestnimi hormoni (glejte poglavji 4.4 in 4.8).
†: ALT, alanin aminotransferaza; AST, aspartat aminotransferaza; ZMN, zgornja meja normale.
*: Varnost ponovnega zdravljenja s serplulimabom pri bolnikih, ki so imeli imunsko posredovano miastenijo gravis/miastenijski sindrom ali miokarditis, ni jasna.
Posebna populacija
Starejši
Pri starejših bolnikih (≥ 65 let) odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.1 in poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Pri bolnikih z blago (CRCL = 60–89 ml/min) ali zmerno (CRCL = 30–59 ml/min) okvaro ledvic odmerka ni treba prilagajati. Podatkov je premalo in priporočila za odmerjanje ni mogoče dati pri bolnikih s hudo (CRCL=15–29 ml/min) ledvično okvaro (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago (bilirubin ≤ ZMN in AST > ZMN ali bilirubin > 1 do 1,5 × ZMN in katera koli AST) okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati. Podatkov o bolnikih z zmernimi (bilirubin > 1,5 do 3 × ZMN in kateri koli AST) jetrnimi okvarami je premalo, podatkov o hudih (bilirubin > 3 × ZMN in kateri koli AST) jetrnih okvarah pa ni na voljo. Za bolnike z zmernimi ali hudimi jetrnimi okvarami ni mogoče dati priporočila o odmerku (glejte poglavje 5.2)
Pediatrična populacija
Pri pediatrični populaciji se serplulimaba ne uporablja. Način uporabe
Zdravilo HETRONIFLY je namenjeno intravenski uporabi.
Začetno hitrost infundiranja je treba nastaviti na 100 ml na uro. Če bolnik prvo infuzijo dobro prenaša, se lahko vse naslednje infuzije skrajšajo na 30 minut (± 10 minut).
Pri uporabi v kombinaciji s kemoterapijo je treba najprej uporabiti zdravilo HETRONIFLY, nato pa še
isti dan kemoterapijo. Za vsako infuzijo uporabite ločene infuzijske vrečke.
Zdravila HETRONIFLY ne smete dajati kot intravensko potisno ali bolusno injekcijo.
Celoten zahtevani odmerek zdravila HETRONIFLY je treba razredčiti z 9 mg/ml (0,9 %) raztopino natrijevega klorida za injiciranje (glejte poglavje 6.6).
Za navodila o redčenju in ravnanju z zdravilom pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil, je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.
Ocena statusa PD-L1
Pri ocenjevanju statusa PD-L1 tumorja je pomembno, da se izbere ustrezno validirana metodologija, s čimer se zmanjša tveganje za lažno negativne ali lažno pozitivne rezultate.
Imunsko posredovani neželeni učinki
Pri bolnikih, ki so prejemali serplulimab, so se pojavili imunsko posredovani neželeni učinki, vključno s hudimi in smrtnimi primeri (glejte poglavje 4.8). Večina imunsko posredovanih neželenih učinkov, ki so se pojavili med zdravljenjem, je bila reverzibilna in so jih obvladali s prekinitvijo zdravljenja, dajanjem kortikosteroidov in/ali podporno oskrbo (glejte poglavje 4.2). Imunsko posredovani neželeni učinki so se pojavili tudi do 3,6 meseca po zadnjem odmerku. Imunsko posredovani neželeni učinki, ki prizadenejo več kot en telesni sistem, se lahko pojavijo hkrati.
Za domnevne imunsko posredovane neželene učinke je treba zagotoviti ustrezno oceno za potrditev etiologije ali izključitev drugih vzrokov. Glede na resnost neželenega učinka je treba zdravljenje prekiniti in dati kortikosteroid. Pri večini neželenih učinkov stopnje 2 in nekaterih specifičnih imunsko posredovanih neželenih učinkih stopnje 3 ali 4 je treba dajanje prekiniti do okrevanja ali izboljšanja na stopnjo 1. Zdravljenje s serplulimabom je treba trajno prekiniti zaradi kakršnih koli neželenih učinkov stopnje 4 in nekaterih specifičnih imunsko posredovanih neželenih učinkov stopnje 3. Za imunsko posredovane neželene učinke stopnje 3, 4 in nekatere specifične imunsko posredovane neželene učinke stopnje 2 (npr. imunsko posredovani pnevmonitis, imunsko posredovani miokarditis) je treba uporabiti kortikosteroid (1–2 mg/kg/dan prednizona ali enakovrednega zdravila) in drugo simptomatsko zdravljenje v skladu s kliničnimi simptomi do okrevanja ali izboljšanja na stopnjo 1. Po izboljšanju na stopnjo ≤ 1 je treba začeti z zmanjševanjem kortikosteroidov in nadaljevati vsaj 1 mesec. Hitro zmanjševanje lahko povzroči poslabšanje ali ponovitev neželenega učinka.
Nekortikosteroidno imunosupresivno zdravljenje (npr. infliksimab) je treba dodati, če kljub uporabi
kortikosteroidov pride do poslabšanja ali se stanje ne izboljša.
Imunsko posredovana pljučna bolezen
Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo HETRONIFLY, so poročali o imunsko posredovanem pnevmonitisu, vključno s smrtnimi primeri (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov imunsko posredovanega pnevmonitisa, kot so radiografske spremembe (npr. žariščna motnost brušenega stekla, neenakomerni filtrati), dispneja in hipoksija. Sum na imunsko posredovani pnevmonitis je treba potrditi z radiografskim slikanjem in izključiti druge vzroke. Za prilagoditev zdravljenja glejte poglavje 4.2.
Imunsko posredovani kolitis
Pri bolnikih, ki so prejemali serplulimab, so poročali o imunsko posredovanem kolitisu, vključno s smrtnimi primeri (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov imunsko posredovanega kolitisa, kot so bolečine v trebuhu, driska, sluz ali kri v blatu. Izključiti je
treba okužbe in druge etiologije, posredovane z boleznijo. Za prilagoditev zdravljenja glejte poglavje
4.2. Upoštevati je treba možno tveganje za perforacijo prebavil in jo po potrebi potrditi z
radiografskim slikanjem in/ali endoskopijo.
Imunsko posredovani hepatitis
Pri bolnikih, ki so prejemali serplulimab, so poročali o imunsko posredovanem hepatitisu, vključno s smrtnimi primeri (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih je treba redno (vsak mesec) spremljati spremembe v delovanju jeter ter klinične znake in simptome imunsko posredovanega hepatitisa, kot so zvišanje vrednosti transaminaz in skupnega bilirubina. Izključiti je treba okužbe in druge etiologije, povezane z boleznijo. Če pride do imunsko posredovanega hepatitisa, je treba povečati pogostnost testov delovanja jeter. Za prilagoditev zdravljenja glejte poglavje 4.2.
Imunsko posredovani nefritis in ledvična insuficienca
Pri bolnikih, ki so prejemali serplulimab, so poročali o imunsko posredovanem nefritisu in ledvični insuficienci (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih je treba redno (vsak mesec) spremljati spremembe v delovanju ledvic ter klinične znake in simptome imunsko posredovanega nefritisa in ledvične insuficience. Če pride do imunsko posredovanega nefritisa, je treba povečati pogostnost testov delovanja ledvic. Večina bolnikov ima asimptomatsko zvišanje serumskega kreatinina. Izključiti je treba etiologije, povezane z boleznijo. Za prilagoditev zdravljenja glejte poglavje 4.2.
Imunsko posredovane endokrinopatije
Bolezni ščitnice
Pri bolnikih, ki so prejemali serplulimab, so poročali o boleznih ščitnice, vključno s hipertiroidizmom, hipotiroidizmom in tiroiditisom (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba spremljati glede sprememb delovanja ščitnice ter kliničnih znakov in simptomov bolezni ščitnice. Pri simptomatskem hipotiroidizmu stopnje 2 ali 3 je treba serplulimab prekiniti in po potrebi uvesti nadomestno zdravljenje s ščitničnim hormonom. Pri simptomatskem hipertiroidizmu stopnje 2 ali 3 je treba serplulimab prekiniti in po potrebi uvesti antitiroidno zdravilo. Če obstaja sum na akutno vnetje ščitnice, je treba uporabo serplulimaba prekiniti in uvesti hormonsko zdravljenje. Zdravljenje se lahko nadaljuje, ko so simptomi hipotiroidizma ali hipertiroidizma obvladani in se izboljša delovanje ščitnice. Pri življenjsko ogrožajočem hipertiroidizmu ali hipotiroidizmu je treba uporabo serplulimaba trajno prekiniti. Delovanje ščitnice je treba nenehno spremljati, da se zagotovi ustrezno nadomeščanje hormonov (glejte poglavje 4.2).
Motnje hipofize
Pri bolnikih, ki so prejemali serplulimab, so poročali o hipofizitisu (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov hipofizitisa ter izključiti druge vzroke. Pri simptomatskem hipofizitisu stopnje 2 ali 3 je treba serplulimab prekiniti in po potrebi uvesti nadomestno zdravljenje s hormonom. Če obstaja sum na akutni hipofizitis, je treba uvesti kortikosteroide. Pri življenjsko ogrožajočem hipofizitisu stopnje 4 je treba uporabo serplulimaba trajno prekiniti (glejte poglavje 4.2).
Insuficienca nadledvične žleze
Pri bolnikih, ki so prejemali serplulimab, so poročali o insuficienci nadledvične žleze (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov ter izključiti druge vzroke. Pri insuficienci nadledvične žleze stopnje 2 je treba uporabo serplulimaba prekiniti in po potrebi uvesti nadomestno zdravljenje s hormonom. Pri življenjsko ogrožajoči insuficienci nadledvične žleze stopnje 3 ali 4 je treba serplulimab trajno ukiniti. Delovanje nadledvične žleze in ravni hormonov je treba nenehno spremljati, da se zagotovi ustrezno nadomeščanje hormonov (glejte poglavje 4.2).
Hiperglikemija
Pri bolnikih, ki so prejemali serplulimab, so poročali o hiperglikemiji ali sladkorni bolezni tipa 1 (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba spremljati glede ravni glukoze v krvi ter s tem povezanih kliničnih znakov in simptomov. Po potrebi je treba uvesti nadomestno zdravljenje z inzulinom. Pri sladkorni bolezni tipa 1 s slabo urejenostjo glukoze v krvi je treba uporabo serplulimaba opustiti in
uvesti nadomestno zdravljenje z inzulinom, dokler se simptomi ne izboljšajo. Pri življenjsko ogrožajoči sladkorni bolezni tipa 1 stopnje 4 je treba serplulimab trajno ukiniti. Raven glukoze v krvi je treba stalno spremljati, da se zagotovi ustrezno nadomeščanje inzulina (glejte poglavje 4.2).
Imunsko posredovane kožne reakcije
Pri bolnikih, ki so prejemali serplulimab, so poročali o imunsko posredovanih kožnih reakcijah (glejte poglavje 4.8). Pri izpuščaju stopnje 1 ali 2 je mogoče nadaljevati s serplulimabom in uvesti simptomatsko zdravljenje ali lokalno zdravljenje s kortikosteroidi. Pri izpuščaju stopnje 3 je treba uporabo serplulimaba opustiti in uvesti simptomatsko zdravljenje ali lokalno zdravljenje s kortikosteroidi. Pri izpuščaju stopnje 4, Stevens-Johnsonovem sindromu (SJS) ali toksični epidermalni nekrolizi (TEN) je treba serplulimab trajno ukiniti (glejte poglavje 4.2).
Imunsko posredovani pankreatitis
Pri bolnikih, ki so prejemali serplulimab, so poročali o imunsko posredovanem pankreatitisu, vključno s povečanimi koncentracijami amilaze in lipaze v serumu ter s smrtnimi primeri (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba spremljati glede sprememb serumske lipaze in amilaze (na začetku zdravljenja, občasno med zdravljenjem in kot je indicirano na podlagi klinične ocene) ter kliničnih znakov in simptomov pankreatitisa. Pri zvišanju ravni amilaze ali lipaze v serumu stopnje 3 ali 4 in pankreatitisu stopnje 2 ali 3 je treba uporabo serplulimaba opustiti. Pri pankreatitisu stopnje 4 ali ponavljajočem se pankreatitisu katere koli stopnje je treba zdravljenje s serplulimabom trajno prekiniti (glejte poglavje 4.2).
Imunsko posredovani miokarditis
Pri bolnikih, ki so prejemali serplulimab, so poročali o imunsko posredovanem miokarditisu, vključno s smrtnimi primeri (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba spremljati glede kliničnih znakov in simptomov miokarditisa. Sum na imunsko posredovan miokarditis je treba potrditi s preiskavami miokardnih encimov in izključiti druge vzroke. Pri miokarditisu stopnje 2 je treba uporabo serplulimaba opustiti in uvesti zdravljenje s kortikosteroidi. Varnost ponovne uvedbe zdravljenja s serplulimabom pri bolnikih, ki so predhodno imeli imunsko posredovani miokarditis, ni jasna. Pred ponovno uvedbo serplulimaba pri bolnikih s predhodnim miokarditisom stopnje 2 je priporočljiva multidisciplinarna razprava, odločitev pa mora temeljiti na različnih kliničnih dejavnikih, vključno s stopnjo okrevanja srca, onkološkim odzivom na zdravljenje, razpoložljivostjo alternativnih onkoloških zdravljenj in prognozo. Pri miokarditisu stopnje 3 ali 4 je treba serplulimab trajno ukiniti in uvesti zdravljenje s kortikosteroidi. Ko je diagnoza miokarditisa potrjena, je treba uporabo serplulimaba prekiniti ali trajno ukiniti. Miokardne encime in delovanje srca je treba skrbno spremljati glede miokarditisa katere koli stopnje (glejte poglavje 4.2).
Imunsko posredovani uveitis
Če se hkrati pojavijo uveitis in drugi imunsko posredovani neželeni učinki, kot je sindrom
Vogt-Koyanagi-Harada, je treba dati sistemske kortikosteroide za preprečitev trajne slepote.
Drugi imunsko posredovani neželeni učinki
Glede na mehanizem delovanja serplulimaba se lahko pojavijo drugi možni imunsko posredovani neželeni učinki. Pri bolnikih, zdravljenih s serplulimabom v kliničnih preskušanjih glede na odmerke in vrste tumorjev, so opažali druge smrtno in življenjsko ogrožajoče in imunsko posredovane neželene učinke: trombocitopenijo, akutni koronarni sindrom, miokardni infarkt, imunsko posredovani encefalitis, miastenijo gravis in miastenijski sindrom (glejte poglavje 4.8). Bolnike je treba seznaniti s simptomi miastenije gravis in miastenijskih sindromov (npr. šibkost mišic in nagla utrujenost) ter jim svetovati, naj ob pojavu simptomov takoj poiščejo zdravniško pomoč.
Pri drugih domnevnih imunsko posredovanih neželenih učinkih je treba opraviti ustrezno oceno, da se potrdi etiologija in izključijo drugi vzroki. Glede na resnost neželenih učinkov je treba uporabo
serplulimaba prekiniti pri imunsko posredovanih neželenih učinkih stopnje 2 ali 3, ki se pojavijo prvič. Pri ponavljajočih se imunsko posredovanih neželenih učinkih stopnje 3 (razen endokrinopatij) in imunsko posredovanih neželenih učinkih stopnje 4 je treba serplulimab trajno ukiniti. Kortikosteroide je mogoče uvesti, če je klinično indicirano (glejte poglavje 4.2).
Reakcije, povezane z infuzijo
Pri bolnikih, ki so prejemali serplulimab, so poročali o reakcijah, povezanih z infuzijo. Bolnike je treba spremljati glede kliničnih znakov in simptomov reakcij, povezanih z infuzijo. Bolniki z reakcijami stopnje 1, povezanimi z infuzijo, lahko nadaljujejo z odmerjanjem pod skrbnim spremljanjem. Pri bolnikih z reakcijami stopnje 2, povezanimi z infuzijo, je treba zmanjšati hitrost infundiranja ali pa zdravljenje prekiniti. V poštev pridejo antipiretiki in antihistaminiki. Zdravljenje s serplulimabom se lahko nadaljuje pod skrbnim spremljanjem, ko so reakcije stopnje 2, povezane z infuzijo, nadzorovane. Pri reakcijah stopnje ≥ 3, povezanih z infuzijo, je treba infundiranje takoj ustaviti, zdravljenje trajno prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje (glejte poglavje 4.2).
Bolniki, izključeni iz kliničnih preskušanj
Bolniki z naslednjimi stanji so bili izključeni iz kliničnih preskušanj: aktivna ali predhodno dokumentirana avtoimunska bolezen, bolniki z aktivno tuberkulozo ali hepatitisom B ali C ali okužbo s HIV ali bolniki, ki so prejeli živo oslabljeno cepivo v 28 dneh pred dajanjem serplulimaba, bolniki s katero koli aktivno okužbo, ki zahteva sistemsko antiinfektivno zdravljenje v 14 dneh pred prvim odmerkom, anamneza pnevmonitisa ali intersticijske pljučne bolezni, bolniki z aktivnimi metastazami v možganih, anamneza pomembne kardiovaskularne bolezni (npr. miokardni infarkt v pol leta), anamneza preobčutljivosti na drugo monoklonsko protitelo, sistemska imunosupresivna zdravila v 2 tednih pred prejemom serplulimaba.
Pomožne snovi z znanim učinkom
To zdravilo vsebuje 0,98 mmol (ali 22,5 mg) natrija na 10-ml vialo, kar ustreza 1,1 % največjega
dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g.
To zdravilo vsebuje 2,0 mg polisorbata 80 (E 433) v eni 10-ml viali. Polisorbati lahko povzročijo
alergijske reakcije.
Za navodila glede redčenja in ravnanja z zdravilom pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
Kartica bolnika
Zdravnik, ki predpiše zdravilo, se mora z bolnikom pogovoriti o tveganjih zdravljenja s
serplulimabom. Bolnik bo ob vsakem receptu prejel kartico bolnika.
Študije medsebojnega delovanja z drugimi zdravili niso bile izvedene. Ker se monoklonska protitelesa ne presnavljajo z encimi citokroma P450 (CYP) ali drugimi encimi za presnovo zdravil, ni pričakovati, da bi zaviranje ali indukcija teh encimov s sočasno uporabljenimi zdravili vplivala na farmakokinetiko zdravila HETRONIFLY.
Izogibati se je treba uporabi sistemskih kortikosteroidov ali imunosupresivov pred začetkom jemanja serplulimaba, ker lahko vplivajo na farmakodinamično aktivnost in učinkovitost. Vendar pa se sistemski kortikosteroidi ali drugi imunosupresivi lahko uporabljajo za zdravljenje imunsko posredovanih neželenih učinkov po začetku zdravljenja s serplulimabom (glejte poglavje 4.4).
Ženske v rodni dobi/kontracepcija
Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem in vsaj 6 mesecev po zadnjem odmerku serplulimaba uporabljati učinkovito kontracepcijo.
Nosečnost
Ni podatkov o uporabi serplulimaba pri nosečnicah. Študije na živalih so pokazale, da zaviranje poti PD-1 povzroči embriofetalno toksičnost (glejte poglavje 5.3). Znano je, da človeški IgG prehaja skozi placentno pregrado, serplulimab pa je IgG4, zato obstaja možnost, da se prenese z matere na razvijajoči se plod. Serplulimab ni priporočen med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcije.
Dojenje
Ni znano, ali se serplulimab izloča v materino mleko. Znano je, da se človeški IgG v prvih dneh po rojstvu izločajo v materino mleko, ki se zmanjšajo na nizke koncentracije; posledično v tem kratkem obdobju ni mogoče izključiti tveganja za dojenega otroka. Nato se lahko serplulimab uporablja med dojenjem, če je klinično potrebno.
Plodnost
Študije za oceno plodnosti niso bile izvedene. Zato učinek serplulimaba na plodnost moških in žensk
ni znan.
Serplulimab ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Zaradi možnih neželenih učinkov, kot je utrujenost (glejte poglavje 4.8), je treba bolnikom svetovati, naj bodo previdni pri vožnji ali upravljanju strojev, dokler niso prepričani, da serplulimab nanje ne vpliva škodljivo.
Povzetek varnostnega profila
Varnost serplulimaba v kombinaciji s kemoterapijo temelji na združenih podatkih 1343 bolnikov. Najpogostejši neželeni učinki so bili anemija (80,2 %), nevtropenija (74,5 %), levkopenija (71,6 %), trombocitopenija (53,8 %), navzea (44,4 %), zmanjšan apetit (36,0 %), alopecija (33,6 %), hipoproteinemija (31,3 %), astenija (29,9 %) in bruhanje (28,2 %).
Najpogostejši neželeni učinki stopnje ≥ 3 so bili nevtropenija (46,2 %), levkopenija (27,3 %), anemija
(25,8 %), trombocitopenija (15,3 %), hiponatriemija (6,9 %) in pljučnica (5,6 %).
Najpogostejši resni neželeni učinki so bili trombocitopenija (8,4 %), pljučnica (6,6 %), nevtropenija
(6,0 %), levkopenija (5,9 %), anemija (4,5 %) in pnevmonitis (3,3 %).
Najpogostejši imunsko posredovani neželeni učinki so bili hipotiroidizem (11,5 %), imunsko posredovane kožne reakcije (7,6 %), hipertiroidizem (7,1 %), imunsko posredovana pljučna bolezen (5,5 %), nenormalno delovanje jeter (3,2 %), imunsko posredovani nefritis in ledvična insuficienca (3,1 %) in imunsko posredovani kolitis (1,6 %).
Serplulimab je bil zaradi neželenih učinkov ukinjen pri 8,1 % bolnikov. Najpogostejša neželena učinka, ki sta povzročila prekinitev zdravljenja, sta bila pnevmonitis (1,6 %) in pljučnica (1,3 %).
Seznam neželenih učinkov v preglednici
Neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnem preskušanju in po trženju, so navedeni po organskih sistemih in pogostnosti (glejte preglednico 2). Če ni drugače navedeno, pogostnosti neželenih učinkov temeljijo na pogostnosti neželenih učinkov vseh vzrokov, ugotovljenih v preskušanjih, v katerih je bilo 1343 bolnikov izpostavljenih kombinaciji serplulimaba s kemoterapijo. Za informacije o glavnih značilnostih preiskovancev v glavnih kliničnih preskušanjih glejte poglavje 5.1.
Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000); neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 2. Neželeni učinki pri bolnikih, zdravljenih s serplulimabom| Serplulimab v kombinaciji s kemoterapijo | |
| Infekcijske in parazitske bolezni | |
| Zelo pogosti | pljučnicaa |
| Pogosti | okužba sečilb, okužba dihalc, okužba kože |
| Občasni | septični šok |
| Redki | okužba prebavnega trakta, herpetični meningoencefalitis |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | |
| Zelo pogosti | nevtropenija, levkopenija, anemija, trombocitopenija, limfopenija |
| Pogosti | nenormalen test koagulacijske funkcijed, granulocitopenija, febrilna nevtropenija |
| Redki | limfadenitis |
| Bolezni imunskega sistema | |
| Pogosti | z infuzijo povezana reakcijae |
| Občasni | anafilaktična reakcija |
| Bolezni endokrinega sistema | |
| Zelo pogosti | hipotiroidizemf, hipertiroidizemg, hiperglikemija ali sladkorna bolezen tipa 1h |
| Pogosti | tiroiditisi |
| Občasni | insuficienca nadledvične žlezej, druge bolezni ščitnicek, hipofizitis,nenormalni izvidi delovanja ščitnicel, hipoparatiroidizem |
| Redki | hiperadrenokorticizem |
| Presnovne in prehranske motnje | |
| Zelo pogosti | hiperlipidemija, zmanjšan apetit, hipoproteinemija, hiperurikemija,elektrolitsko neravnovesjem, zmanjšanje telesne mase |
| Pogosti | hipoglikemija |
| Občasni | Nenormalne vrednosti lipoproteina |
| Psihiatrične motnje | |
| Zelo pogosti | nespečnost |
| Bolezni živčevja | |
| Pogosti | parestezija, glavobol, vrtoglavica, periferna nevropatijan |
| Občasni | vrtoglavica, imunsko posredovani encefalitiso, nevrotoksičnost, možganski infarkt, motnje okusa, poslabšanje spomina |
| Redki | motorična disfunkcija, miastenija gravis, miastenijski sindrom |
| Očesne bolezni | |
| Občasni | zamegljen vid, keratitis, konjunktivitis |
| Srčne bolezni | |
| Zelo pogosti | aritmijap |
| Pogosti | sinusna tahikardija, prevodne motnjeq, sinusna bradikardija, srčnopopuščanjer, zvišanje troponina, okvara miokarda |
| Občasni | miokardna ishemija, perikardialni izliv, miokarditis |
| Redki | kardiomiopatija |
| Žilne bolezni | |
| Pogosti | hipertenzija, vaskulitis, hipotenzija |
| Občasni | venska tromboza |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | |
| Zelo pogosti | kašelj, bolečina v prsnem košu |
| Pogosti | pnevmonitiss, dispneja, disfonija, pljučna embolija |
| Občasni | dihalna odpoved |
| Bolezni prebavil | |
| Zelo pogosti | navzea, zaprtje, driska, bruhanje |
| Pogosti | disfagija, bolečina v trebuhu, napenjanje, gastrointestinalne motnjet,stomatitis, dispepsija, suha usta, gastritis |
| Občasni | enteritisu, imunsko posredovani pankreatitis, krvavitev dlesni, ezofagitis,želodčni ulkus |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | |
| Zelo pogosti | Zvišane vrednosti alanin aminotransferaza, zvišane vrednosti aspartataminotransferaza |
| Pogosti | Zvišane vrednosti gama-glutamiltransferaza, hiperbilirubinemija, poškodbajeterv |
| Bolezni kože in podkožja | |
| Zelo pogosti | izpuščajw, alopecija |
| Pogosti | pruritus, dermatitisx |
| Občasni | motnja pigmentacije, psoriaza, suha koža, hiperhidroza |
| Redki | toksična epidermalna nekroliza |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |
| Zelo pogosti | mišičnoskeletna bolečina |
| Pogosti | artritis |
| Redki | miozitisy |
| Bolezni sečil | |
| Zelo pogosti | prisotnost beljakovin v urinu, zvišane vrednosti kreatinina v krvi |
| Pogosti | Zvišane vrednosti sečnine v krvi, hematurija, okvara ledvicz |
| Občasni | disurija, polakisurija |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |
| Zelo pogosti | pireksija, astenija |
| Pogosti | slabo počutje, edem |
| Občasni | mrzlica |
| Preiskave | |
| Pogosti | Zvišane vrednosti alkalne fosfataze v krvi, zvišane vrednosti mioglobina v krvi, zvišane vrednosti kreatin fosfokinaze v krvi, zvišane vrednosti amilaze |
| Občasni | Zvišane vrednosti lipaze |
* Pogostnosti neželenih učinkov, predstavljenih v preglednici 2, morda ni mogoče v celoti pripisati samo serplulimabu, ampak lahko vključujejo učinke osnovne bolezni ali drugih zdravil, uporabljenih v kombinaciji.
Naslednji izrazi predstavljajo skupino povezanih dogodkov, ki opisujejo zdravstveno stanje in ne enega samega dogodka:
a. Vključuje pljučnico, pljučni absces.
b. Vključuje okužbo sečil, asimptomatsko bakteriurijo, prisotnost belih krvničk v urinu.
c. Vključuje okužbo zgornjih dihalnih poti, faringotonzilitis, tonzilitis, gripi podobno bolezen,
okužbo spodnjih dihal.
d. Vključuje podaljšan aktivirani delni tromboplastinski čas, aktivirani delni tromboplastinski čas, skrajšan aktivirani delni tromboplastinski čas, zmanjšano mednarodno normalizirano razmerje, zvišano raven protrombina, koagulopatijo, hiperkoagulacijo.
e. Vključuje preobčutljivost za zdravilo, reakcijo, povezano z infuzijo.
-
Vključuje hipotiroidizem, zvišanje ščitničnega stimulirajočega hormona v krvi, znižan prosti
tiroksin, znižan tiroksin, centralni hipotiroidizem, znižan tri-jodtironin, znižan prosti tri-jodtironin, imunsko posredovani hipotiroidizem.
-
Vključuje hipertiroidizem, znižanje ščitničnega stimulirajočega hormona v krvi, zvišan tiroksin, zvišan tri-jodtironin, zvišan prosti tri-jodtironin, zvišan prosti tiroksin, imunsko posredovani hipertiroidizem.
-
Vključuje hiperglikemijo, sladkorno bolezen tipa 1, zvišano glukozo v krvi, sladkorno bolezen tipa 2, nenormalne vrednosti glukoze na tešče, diabetično ketoacidozo, zvišanje ketonskih teles v krvi, oslabljeno toleranco za glukozo, ketoacidozo, glikozurijo.
i. Vključuje motnje ščitnice, tiroiditis.
-
Vključuje insuficienco nadledvične žleze, znižan kortizol.
-
Vključuje sindrom evtiroidne bolezni, nenormalen ultrazvok ščitnice.
l. Vključuje pozitiven test na antitiroidna protitelesa, zvišan tiroglobulin.
m. Vključuje hiponatriemijo, hipokalciemijo, hipokaliemijo, hipomagneziemijo, hipofosfatemijo,
hipokloremijo, hiperfosfatemijo, hiperkaliemijo, hipermagneziemijo, hiperkalciemijo.
n. Vključuje periferno nevropatijo, periferno senzomotorično nevropatijo, imunsko posredovano
nevropatijo.
-
Vključuje imunsko posredovani encefalitis, avtoimunski encefalitis.
-
Vključuje supraventrikularne ekstrasistole, supraventrikularno tahikardijo, aritmijo, ventrikularne ekstrasistole, supraventrikularno aritmijo, atrijsko fibrilacijo, atrijsko tahikardijo, bradiaritmijo, sindrom zgodnje repolarizacije, ventrikularno aritmijo, palpitacije, nenormalen elektrokardiogram.
-
Vključuje atrioventrikularni blok prve stopnje, kračni snop na desni, podaljšan čas atrijskega prevajanja, kračni snop na levi, motnjo intraventrikularnega prevajanja.
r. Vključuje srčno popuščanje, akutno srčno popuščanje, popuščanje levega prekata, kardiopulmonalno popuščanje, zvišane vrednosti N-terminalnega fragmenta pro B-natriuretičnega peptida.
s. Vključuje imunsko posredovano pljučno bolezen, pnevmonitis, intersticijsko pljučno bolezen.
-
Vključuje pridobljeno traheo-ezofagealno fistulo, gastrointestinalno krvavitev, gastrointestinalno motnjo, intestinalno obstrukcijo.
-
Vključuje enteritis, infekcijski enteritis, imunsko posredovani enterokolitis**, kolitis, ulcerozni kolitis, enterokolitis, duodenitis.
v. Vključuje nenormalno delovanje jeter, z zdravili povzročeno poškodbo jeter, poškodbo jeter, imunsko posredovani hepatitis, imunsko posredovano motnjo jeter**, odpoved jeter**.
w. Vključuje izpuščaj, makulopapulozni izpuščaj, ekcem, izpuščaj zaradi zdravila, eritem, toksičnost za kožo, sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije.
x. Vključuje avtoimunski dermatitis, dermatitis, alergijski dermatitis, bulozni dermatitis, seboroični dermatitis.
y. Vključuje miozitis**, imunsko posredovani miozitis.
z. Vključuje akutno poškodbo ledvic, odpoved ledvic, okvaro ledvic, poškodbo ledvic, kronično ledvično bolezen, zmanjšan ledvični očistek kreatinina, imunsko pogojen nefritis.
** Dogodek po uvajanju na trg. Opis izbranih neželenih učinkov
Serplulimab je povezan z imunsko posredovanimi neželenimi učinki. Podatki za naslednje imunsko posredovane neželene učinke temeljijo na 2086 bolnikih, ki so prejemali serplulimab v monoterapiji (n = 292) ali v kombinaciji z drugimi zdravili (n = 1794) v devetih odmerkih (0,3, 1, 3, 10 mg/kg vsaka 2 tedna, 4,5 mg/kg vsake 3 tedne, 200 mg vsaka 2 tedna, 300 mg vsake 3 tedne, 400 mg vsake 4 tedne ali 600 mg vsakih 6 tednov) v desetih kliničnih preskušanjih. Smernice za obvladovanje teh neželenih učinkov so opisane v poglavjih 4.2 in 4.4.
Imunsko posredovana pljučna bolezen
Imunsko posredovana pljučna bolezen se je pojavila pri 4,9 % bolnikov, vključno s stopnjo 3, 4 ali 5 pri 1,2 %, 0,2 % oziroma 0,3 % bolnikov. Mediani čas do pojava je bil 4,40 meseca (razpon: 0,03–34,53 meseca). Mediana trajanja je bila 1,76 meseca (razpon: 0,10–13,34 meseca). 2,5 % bolnikov je prejelo zdravljenje z velikimi odmerki kortikosteroidov. Imunsko posredovana pljučna bolezen je povzročila prekinitev zdravljenja pri 1,3 % bolnikov.
Imunsko posredovani kolitis
Imunsko posredovani kolitis se je pojavil pri 2,0 % bolnikov, vključno s stopnjo 3 pri 0,6 % bolnikov
in stopnjo 5 pri < 0,1 % bolnikov. Mediani čas do pojava je bil 3,35 meseca (razpon: 0,03–
30,55 meseca). Mediana trajanja je bila 0,43 meseca (razpon: 0,03–8,94 meseca). 0,7 % bolnikov je prejelo zdravljenje z velikimi odmerki kortikosteroidov. Imunsko posredovani kolitis je povzročil prekinitev zdravljenja pri 0,2 % bolnikov.
Imunsko posredovani hepatitis
Hepatitis se je pojavil pri 0,8 % bolnikov, vključno s stopnjo 3 pri 0,3 % bolnikov, stopnjo 4 pri 0,1 %
bolnikov in stopnjo 5 pri 0,1 % bolnikov. Mediani čas do pojava je bil 2,48 meseca (razpon:
0,36-26,78 meseca). Mediana trajanja je bila 0,95 meseca (razpon: 0,10–8,48 meseca). 0,4 % bolnikov je prejelo zdravljenje z velikimi odmerki kortikosteroidov. Zaradi hepatitisa je bilo zdravljenje prekinjeno pri 0,3 % bolnikov. Nenormalno delovanje jeter se je pojavilo pri 3,7 % bolnikov, vključno s stopnjo 3 pri 0,8 % bolnikov in stopnjo 4 pri 0,1 % bolnikov. Mediani čas do pojava je bil
2,30 meseca (razpon: 0,07–45,31 meseca). Mediana trajanja je bila 1,31 meseca (razpon: 0,26–17,54 meseca). 0,5 % bolnikov je prejelo zdravljenje z velikimi odmerki kortikosteroidov.
Nenormalno delovanje jeter je povzročilo prekinitev zdravljenja pri 0,2 % bolnikov.
Imunsko posredovani nefritis in ledvična insuficienca
Imunsko posredovani nefritis in ledvična insuficienca sta se pojavila pri 3,0 % bolnikov, vključno s stopnjo 3 pri 0,3 % bolnikov in stopnjo 4 pri 0,1 % bolnikov. Mediani čas do pojava je bil 2,83 meseca (razpon: 0,23–17,77 meseca). Mediana trajanja je bila 1,48 meseca (razpon: 0,13–17,94 meseca).
0,4 % bolnikov je prejelo zdravljenje z velikimi odmerki kortikosteroidov. Imunsko posredovani
nefritis in ledvična insuficienca sta povzročila prekinitev zdravljenja pri 0,2 % bolnikov.
Imunsko posredovane endokrinopatije
Hipotiroidizem
Hipotiroidizem se je pojavil pri 11,7 % bolnikov, vključno s stopnjo 3 pri 0,2 % bolnikov. Mediani čas do pojava je bil 3,83 meseca (razpon: 0,46–34,10 meseca). Mediana trajanja je bila 2,73 meseca (razpon: 0,13–29,08 meseca). Nadomestno zdravljenje s ščitničnimi hormoni je prejemalo 6,7 % bolnikov. Manj kot 0,1 % bolnikov je prekinilo zdravljenje s serplulimabom zaradi hipotiroidizma.
Hipertiroidizem
Hipertiroidizem se je pojavil pri 6,7 % bolnikov in ni bilo hipertiroidizma stopnje ≥ 3. Mediani čas do pojava je bil 2,73 meseca (razpon: 0,62–31,18 meseca). Mediana trajanja je bila 1,45 meseca (razpon: 0,07–17,77 meseca). Noben bolnik ni prekinil zdravljenja s serplulimabom zaradi hipertiroidizma.
Tiroiditis
Tiroiditis se je pojavil pri 0,7 % bolnikov in ni bilo tiroiditisa stopnje ≥ 3. Mediani čas do pojava je bil 6,64 meseca (razpon: 0,99–13,50 meseca). Mediana trajanja je bila 1,30 meseca (razpon: 0,56–
11,30 meseca). Nadomestno zdravljenje s ščitničnimi hormoni je prejemalo 0,2 % bolnikov. Noben
bolnik ni prekinil zdravljenja s serplulimabom zaradi tiroiditisa.
Motnje nadledvične žleze
Motnje nadledvične žleze so se pojavile pri 0,5 % bolnikov, vključno s stopnjo 3 pri 0,1 % bolnikov. Mediani čas do pojava je bil 6,24 meseca (razpon: 3,55–21,45 meseca). Mediano trajanje je bilo 4,60 meseca. Manj kot 0,1 % bolnikov je prejemalo visoke odmerke zdravljenja s kortikosteroidi. Noben bolnik ni prekinil zdravljenja s serplulimabom zaradi motenj nadledvične žleze.
Motnje hipofize
Motnje hipofize so se pojavile pri 0,8 % bolnikov, vključno s stopnjo 3 pri 0,1 % bolnikov. Mediani čas do pojava je bil 6,72 meseca (razpon: 1,41–20,53 meseca). Mediana trajanja je bila 3,25 meseca. 0,2 % bolnikov je prejelo zdravljenje z velikimi odmerki kortikosteroidov. Zaradi motenj hipofize je bilo zdravljenje prekinjeno pri 0,1 % bolnikov.
Sladkorna bolezen tipa 1/hiperglikemija
Sladkorna bolezen tipa 1/hiperglikemija se je pojavila pri 0,09 % bolnikov, vključno s stopnjo 3 pri 0,4 % bolnikov in stopnjo 4 pri 0,1 % bolnikov. Mediani čas do pojava je bil 4,34 meseca (razpon: 0,69–40,28 meseca). Mediana trajanja je bila 3,48 meseca (razpon: 0,53–10,68). Nadomestno zdravljenje z inzulinom je prejemalo 0,5 % bolnikov. Zaradi sladkorne bolezni tipa 1/hiperglikemije je bilo zdravljenje prekinjeno pri manj kot 0,1 % bolnikov.
Imunsko posredovane kožne reakcije
Imunsko posredovane kožne reakcije so se pojavile pri 7,8 % bolnikov, vključno s stopnjo 3 pri 0,8 % bolnikov, stopnjo 4 pri manj kot 0,1 % bolnikov in stopnjo 5 pri manj kot 0,1 % bolnikov. Mediani čas do pojava je bil 2,96 meseca (razpon: 0,03–30,52 meseca). Mediana trajanja je bila 1,56 meseca (razpon: 0,07–19,06 meseca). 1,2 % bolnikov je prejelo zdravljenje z velikimi odmerki kortikosteroidov. Imunsko posredovane kožne reakcije so povzročile prekinitev zdravljenja pri 0,5 % bolnikov.
Imunsko posredovani pankreatitis
Imunsko posredovani pankreatitis je pojavil pri 1,0 % bolnikov, vključno s stopnjo 3 pri 0,3 % bolnikov, stopnjo 4 pri 0,1 % bolnikov in stopnjo 5 pri manj kot 0,1 % bolnikov. Mediani čas do pojava je bil 2,86 meseca (razpon: 0,23–13,67 meseca). Mediana trajanja je bila 0,76 meseca (razpon: 0,16–10,12 meseca). 0,1 % bolnikov je prejelo zdravljenje z velikimi odmerki kortikosteroidov.
Imunsko posredovani pankreatitis je povzročil prekinitev zdravljenja pri 0,2 % bolnikov.
Imunsko posredovani miokarditis
Imunsko posredovani miokarditis se je pojavil pri 0,7 % bolnikov, vključno s stopnjo 3 pri 0,1 % bolnikov, stopnjo 4 pri manj kot 0,1 % bolnikov in stopnjo 5 pri 0,2 % bolnikov. Mediani čas do pojava je bil 1,71 meseca (razpon: 0,26–20,70 meseca). Mediana trajanja je bila 0,79 meseca (razpon: 0,30–5,72 meseca). 0,5 % bolnikov je prejelo zdravljenje z velikimi odmerki kortikosteroidov.
Imunsko posredovani miokarditis je povzročil prekinitev zdravljenja pri 0,3 % bolnikov.
Imunsko posredovani uveitis
Imunsko posredovani uveitis se je pojavil pri manj kot 0,1 % bolnikov in je bil stopnje 1. Čas do nastopa je bil 6,90 meseca. Trajanje imunsko posredovanega uveitisa je bilo 1,35 meseca. Dogodek je za bolnika rešen.
Drugi imunsko posredovani neželeni učinki
Drugi klinično pomembni imunsko posredovani neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih, ki so prejemali serplulimab, so bili naslednji. Za nekatere od teh neželenih učinkov so poročali o hudih ali smrtnih primerih.
Bolezni krvi in limfatičnega sistema: anemija, levkopenija, trombocitopenija, nevtropenija
Bolezni živčevja: imunsko posredovani encefalitis, periferna nevropatija, epilepsija, encefalopatija,
periferna senzomotorična nevropatija
Očesne bolezni: zamegljen vid
Srčno/žilne bolezni: akutni koronarni sindrom, miokardni infarkt, srčno popuščanje, kardiotoksičnost, povečan troponin, nenormalen izvid srčne funkcije
Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora: dispneja, kronična obstruktivna pljučna
bolezen, odpoved dihanja
Bolezni prebavil: razjede v ustih, bruhanje, proktitis, krvavitev iz zgornjega prebavnega trakta
Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije: astenija, utrujenost, pireksija
Drugo: panična motnja, nenormalno vedenje, akutni holangitis, sepsa, peritonitis, zvišana alkalna fosfataza v krvi, zvišana kreatinfosfokinaza v krvi, zvišana laktatdehidrogenaza v krvi, zvišane vrednosti N-terminalnega fragmenta pro B-natriuretičnega peptida, povečan holesterol v krvi, elektrolitsko neravnovesje, kronična ledvična bolezen, vnetje sečil.
Reakcije, povezane z infuzijo
Reakcije, povezane z infuzijo so se pojavile pri 1,7 % bolnikov, vključno s stopnjo 3 pri 0,1 % bolnikov in stopnjo 4 pri 0,1 % bolnikov. Mediani čas do pojava je bil 1,74 meseca (razpon: 0,03–34,04 meseca). Mediana trajanja je bila 0,07 meseca (razpon: 0,03–6,70 meseca). Noben bolnik ni prekinil zdravljenja s serplulimabom zaradi reakcij, povezanih z infuzijo.
Laboratorijske nenormalnosti
Deleži bolnikov, pri katerih se je pojavil premik od izhodišča do laboratorijske nenormalnosti stopnje
≥ 3, je bili naslednji: 0,5 % za zmanjšano število trombocitov, 0,3 % za zmanjšano število nevtrofilcev, 0,2 % za povečano kreatin fosfokinazo v krvi, 0,1 % za zmanjšano število belih krvnih celic, 0,1 % za zvišan troponin I.
Starejši
Med starejšimi (≥ 65 let) in mlajšimi bolniki niso poročali o splošnih razlikah v varnosti. Podatki za bolnike, stare ≥ 75 let, so preveč omejeni, da bi lahko sklepali o tej populaciji.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - HETRONIFLY 10 mg/ml
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), monoklonska protitelesa in konjugati protiteles in zdravil, zaviralci PD-1/PD-L1 (receptor programirane celične smrti 1/ligand 1), oznaka ATC: L01FF12
Mehanizem delovanja
Serplulimab (HLX10) je humanizirano monoklonsko protitelo IgG4, ki se veže na receptor za programirano celično smrt-1 (PD-1) in blokira njegovo interakcijo z ligandoma PD-L1 in PD-L2. Receptor PD-1 je negativni regulator aktivnosti T-celic, za katerega se je izkazalo, da sodeluje pri nadzoru imunskih odzivov T-celic. Sodelovanje PD-1 z ligandoma PDL-1 in PDL-2, ki se izražata v celicah, ki predstavljajo antigen in ju lahko izražajo tumorji ali druge celice v tumorskem mikrookolju, povzroči inhibicijo proliferacije T-celic in izločanje citokinov. Serplulimab potencira odzive T-celic, vključno s protitumorskimi odzivi, z blokado vezave PD-1 na liganda PDL-1 in PDL-2.
Zasedbo perifernih T-celic z receptorjem PD-1 in sposobnost sproščanja interlevkina-2 (IL-2) in vitro so preučevali v fazi 1 preskušanja, ki je vključevalo 29 kitajskih bolnikov z napredovalim solidnim tumorjem, ki so jim injicirali enkratne in večkratne odmerke (0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg) serplulimaba. Rezultat je pokazal, da lahko serplulimab stabilno vzdržuje stanje nasičenosti zasedenosti receptorjev in trajno funkcionalno blokado pri odmerkih od 0,3 mg/kg do 10 mg/kg vsaka 2 tedna.
Klinična učinkovitost in varnost
Drobnocelični pljučni rak (SCLC)
ASTRUM-005: Randomizirano preskušanje faze III pri bolnikih z obsežnim SCLC, ki niso bili zdravljeni s kemoterapijo, v kombinaciji s karboplatinom in etopozidom
Učinkovitost serplulimaba v kombinaciji s kemoterapijo (karboplatin in etopozid) za prvo linijo zdravljenja ES-SCLC je bila ovrednotena v preskušanju ASTRUM-005 (NCT04063163), randomiziranem, dvojno slepem, multiregionalnem kliničnem preskušanju faze 3. Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bilo celokupno preživetje (OS). Sekundarni opazovani dogodki učinkovitosti so bili preživetje brez napredovanja bolezni (PFS), objektivna stopnja odziva (ORR) in trajanje odziva (DOR), kot sta ocenila neodvisni odbor za radiološki pregled (IRRC) in raziskovalec na podlagi RECIST 1.1. Analiza primarnega opazovanega dogodka je bila opravljena po 25 in 33 mesecih od začetka kliničnega preskušanja. Režimi študijskega zdravljenja so bili razkriti po primarni analizi.
Preskušanje je vključevalo odrasle bolnike (18 let ali več) z ES-SCLC (po stopenjskem sistemu skupine Veterans Administration Lung Study Group [VALG]), ki niso bili zdravljeni s sistemsko terapijo in z oceno stanja zmogljivosti po ECOG 0 ali 1. Bolniki so bili izključeni, če so imeli aktivne ali nezdravljene metastaze centralnega živčnega sistema; aktivno avtoimunska bolezen; dajanje sistemskih imunosupresivnih zdravil v 14 dneh pred prvim odmerkom.
Vključenih je bilo skupno 585 bolnikov, ki so bili randomizirani (2 : 1), da so prejeli enega od režimov
zdravljenja, opisanih v preglednici 3. Randomizacija je bila stratificirana glede na raven izražanja PD-L1 (negativno: rezultati deleža tumorja [tumour proportion scores - TPS] < 1 %, pozitivno: TPS
≥ 1 % ali ni mogoče oceniti/ni na voljo, merjeno s kompletom PD-L1 IHC 22C3 pharmDx), možganske metastaze (da v primerjavi z ne) in starost (≥ 65 let v primerjavi z < 65 let).
Preglednica 3. Režimi intravenskega zdravljenja| Režimzdravljenja | Indukcija(štirje 21-dnevni cikli) | Vzdrževanje(21-dnevni cikli) |
| A | Serplulimab (4,5 mg/kg)a + karboplatin (AUC = 5,do 750 mg)b + etopozid (100 mg/m2)b,c | Serplulimab (4,5 mg/kg)a |
| B | Placebo + karboplatin (AUC = 5, do 750 mg)b + etopozid (100 mg/m2)b,c | Placebo |
-
Serplulimab so dajali do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti.
-
Karboplatin in etopozid so dajali do zaključka 4 ciklov ali napredujoče bolezni ali nesprejemljive toksičnosti, kar se je zgodilo prej.
-
Etopozid so dajali 1., 2. in 3. dan vsakega cikla.
Osnovne značilnosti so bile uravnotežene med krakoma zdravljenja. Med vključenimi bolniki je bilo 68,5 % azijskih (401 bolnik) in 31,5 % neazijskih (184 bolnikov) bolnikov, od katerih so bili vsi belci. Mediana starost je bila 62 let (razpon: 28–83) z 39,3 % bolnikov, starih ≥ 65 let, in 1,9 % bolnikov, starih ≥ 75 let. 82,2 % bolnikov je bilo moških. Izhodiščna ocena stanja zmogljivosti po ECOG je bila 0 (17,6 %) ali 1 (82,4 %). 16,9 % bolnikov je bilo PD-L1 pozitivnih (TPS ≥ 1 %). 13,3 % bolnikov je imelo v anamnezi metastaze v možganih.
V času zaključka vmesne analize 22. oktobra 2021, ko so opazili 66 % vnaprej določenih dogodkov OS (opredeljenih približno 226, dejanskih 246 dogodkov OS), so imeli bolniki mediani čas spremljanja preživetja 12,3 meseca. Rezultati PFS in ORR iz vmesne analize so povzeti v preglednici 4.
Preglednica 4. Podatki o učinkovitosti pri primarni analizi (datum zaključka podatkov: 22. oktober 2021)| Skupina A(serplulimab + karboplatin +etopozid) | Skupina B(placebo + karboplatin +etopozid) | ||
| Število bolnikov | 389 | 196 | |
| Primarni opazovani dogodek | |||
| OS | Število bolnikov z dogodki,n (%) | 146 (37,5 %) | 100 (51,0 %) |
| Mediana OS (meseci) | 15,4 | 10,9 | |
| Razmerje ogroženosti (95-% IZ) | 0,63 (0,49–0,82) | ||
| p-vrednost | < 0,001 | ||
| Sekundarni opazovani dogodki | |||
| PFS | Mediana PFS (meseci) | 5,7 | 4,3 |
| -IRRC po RECIST 1.1 | Razmerje ogroženosti (95-% IZ) | 0,48 (0,38–0,59) | |
| PotrjeniORR | (%) | 67,4% | 58,7% |
| SrednjiDOR | meseci (95% CI) | 5,8 (5,2-7,5) | 4,1 (3,0-4,2) |
Posodobljena analiza po razkritju z daljšim trajanjem spremljanja (mediana: 19,7 meseca) je bilo izvedena do mejnega datuma 13. junija 2022, ko je bilo opaženih 100 % vnaprej določenih dogodkov OS (opredeljenih približno 342, dejanskih 363 dogodkov OS). Mediana OS je bila 15,8 meseca v skupini s serplulimabom in 11,1 meseca v skupini s placebom. Stratificirano razmerje ogroženosti (95-
% IZ) je bilo 0,62 (0,50, 0,76). Mediana PFS po oceni IRRC po RECIST 1.1 je bila 5,7 meseca oziroma 4,3 meseca s stratificiranim razmerjem ogroženosti (95-% IZ) 0,47 (0,38; 0,58). Rezultati končne analize o učinkovitosti so bili skladni s primarno analizo. Kaplan-Meierjeve krivulje za OS in PFS končne analize so predstavljene na slikah 1 in 2.
N v nevarnosti (cenzurirano)
Čas celokupnega preživetja (meseci)
Stopnja celokupnega preživetja
V 12 mes. V 24 mes.
Placebo
Cenzurirano
Mediana
HLX10 15,8 mes. (95-% IZ, 14,1–17,6)
Placebo 11,1 mes. (95-%IZ, 10,0–12,4) Stratificirana
razmerja tveganja za smrt, 0,62 (95-%IZ, 0,50–0,76)
% preživetja
Slika 1. Kaplan-Meierjeva krivulja OS v celotni populaciji pri posodobljeni analizi (ITT) (datum preseka podatkov: 13. junij 2022)Placebo
Cenzurirano
N v nevarnosti (cenzurirano)
Čas (meseci)
Stopnja preživetja brez napredovanja bolezni v 12 mes. V 24 mes.
HLX10 27,7 % (95-% IZ, 22,7–32.9) 12,4 % (95-% IZ, 6,7–19,9)
Placebo 6,9 % (95-% IZ, 3,6–11,5) 2,9 % (95-% IZ, 0,8–7-6)
Mediana
HLX10 15,8 mes. (95-% IZ, 5,6–6,9)
Placebo 4,3 mes. (95-% IZ, 4,2–4,4)
Stratificirana razmerja tveganja za PD ali smrt, 0,47 (95-
% IZ, 0,38–0,58)
Verjetnost brez napredovanja
Slika 2. Kaplan-Meierjeva krivulja PFS (RECIST 1.1) glede na IRRC v celotni populaciji pri posodobljeni analizi (ITT) (datum preseka podatkov: 13. junij 2022)Nedrobnocelični pljučni rak (NSCLC)
ASTRUM-002: Randomizirano preskušanje faze III pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni s kemoterapijo, z lokalno napredovalim ali metastatskim neploščatoceličnim NSCLC, v kombinaciji s karboplatinom in pemetreksedom
Preskušanje ASTRUM-002 je potekalo v dveh fazah. Faza I je bila uvodna varnostna faza z enim krakom, namenjena oceni varnosti, prenašanja in predhodne učinkovitosti serplulimaba v kombinaciji z bevacizumabom in kemoterapijo (karboplatin + pemetreksed) kot prve linije zdravljenja pri napredovalem neploščatoceličnem NSCLC. Faza II je bila randomizirana, dvojno slepa, multicentrična, klinična študija faze III s tremi kraki. Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS), kot ga je ocenil neodvisni odbor za radiološki pregled (IRRC), ključni sekundarni opazovani dogodek učinkovitosti pa je bilo celokupno preživetje (OS).
Drugi sekundarni opazovani dogodki učinkovitosti so bili PFS po oceni raziskovalca, objektivna stopnja odziva (ORR) ter trajanje odziva (DOR po oceni IRRC in raziskovalca na podlagi meril RECIST 1.1.
V klinično preskušanje so bili vključeni odrasli (stari ≥ 18 let in ≤ 75 let) s histološko ali citološko potrjenim neoperabilnim ali radiološko neprimernim neploščatoceličnim nedrobnoceličnim pljučnim rakom (NSCLC) v stadiju IIIB, IIIC ali IV, brez EGFR senzibilizirajočih mutacij ali prerazporeditve genov ALK/ROS1 ter brez predhodnega sistemskega zdravljenja napredovale bolezni. Bolniki so morali imeti ≥ 1 merljivo lezijo po RECIST 1.1, ocenjeno s strani IRRC, in oceno stanja zmogljivosti po ECOG 0–1.
Izključeni so bili bolniki z aktivnimi avtoimunskimi boleznimi ali sumom nanje, aktivnimi metastazami v centralnem živčnem sistemu in/ali karcinomatoznim meningitisom ali predhodnim zdravljenjem z zaviralci imunskih kontrolnih točk (npr. protitelesa PD-1, PD-L1, CTLA-4).
V fazo I študije je bilo vključenih šest preiskovancev. V fazo II je bilo vključenih skupaj
636 bolnikov, ki so bili naključno razvrščeni v skupine (v razmerju 1 : 1 : 1). V skupini A so bolniki prejemali serplulimab 4,5 mg/kg, bevacizumab 15 mg/kg, karboplatin (AUC = 5, do 800 mg, do štiri cikle) in pemetreksed (500 mg/m²) vsake tri tedne do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti. Bolniki, naključno razvrščeni v skupino B in skupino C, so prejemali zdravljenje, kot je prikazano v preglednici 5. Naključno razvrščanje je bilo stratificirano glede na izražanje PD-L1, izmerjeno s kompletom PD-L1 IHC 22C3 pharmDx (negativno [CPS < 1] proti pozitivnemu
[CPS ≥ 1] proti neopredeljenemu), anamnezo kajenja (da proti ne) in metastaze v možganih (da proti
ne).
Preglednica 5. Režimi intravenskega zdravljenja| Režim zdravljenja | Indukcija(štirje 21-dnevni cikli) | Vzdrževanje (21-dnevni cikli) |
| B | serplulimab (4,5 mg/kg) a + placebo (15 mg/kg) a + karboplatin (AUC = 5, do 800 mg) b +pemetreksed (500 mg/m2) a | serplulimab (4,5 mg/kg) a + placebo (15 mg/kg) a + pemetreksed (500 mg/m2) a |
| C | placebo (4,5 mg/kg) a + placebo (15 mg/kg) a + karboplatin (AUC = 5, do 800 mg) b + pemetreksed(500 mg/m2) a | placebo (4,5 mg/kg) a + placebo (15 mg/kg) a + pemetreksed (500 mg/m2) a,c |
-
Serplulimab in pemetreksed sta se dajala do napredovanja bolezni ali do nesprejemljive toksičnosti.
-
Karboplatin se je dajal do zaključka 4 ciklov, do napredovanja bolezni ali do nesprejemljive
toksičnosti, odvisno od tega, kaj se je zgodilo prej.
-
Prehod iz skupine C je bil dovoljen za prejemanje serplulimaba v odmerku 4,5 mg/kg vsake 3 tedne
in zdravljenja z bevacizumabom v odmerku 15 mg/kg vsake 3 tedne.
Izhodiščne značilnosti so bile v obeh skupinah zdravljenja uravnotežene. Med vključenimi bolniki jih je bilo 100 % azijskega porekla (636 bolnikov). Mediana starosti je bila 61 let (razpon: 27 do 75), 73,1 % bolnikov je bilo moških, večina bolnikov pa je bila trenutnih ali nekdanjih kadilcev (66,8 %). Izhodiščna ocena stanja zmogljivosti po ECOG je bila 0 (26,9 %) ali 1 (73,0 %). Pri 39 % je bilo izražanje PD-L1 v tumorju TPS < 1 % [negativno], pri 31 % je bil TPS 1–49 %, pri 28 % pa je bil TPS ≥ 50 %. Skupno je imelo 78,0 % tumorjev bolnikov pozitivno izražanje PD-L1 (CPS ≥ 1), 18,7 % pa je imelo ob začetku študije metastaze v možganih. 79 preiskovancev (37,6 %) v skupini C je po potrjenem napredovanju bolezni prejemalo zdravljenje s serplulimabom v kombinaciji z bevacizumabom.
Mediana časa spremljanja preživetja je bila 23,1 meseca ob primarni analizi (datum preseka podatkov: 15. junij 2023) in 45,4 meseca ob posodobljeni analizi (datum zaključka zbiranja podatkov:
7. avgust 2025).
Rezultati PFS, ORR in DOR iz primarne analize ter rezultati OS iz posodobljene analize so povzeti v preglednici 6. Kaplan-Meierjeve krivulje za PFS iz primarne analize in OS iz posodobljene analize so prikazane na sliki 3 in sliki 4.
Preglednica 6. Podatki o učinkovitosti v preskušanju ASTRUM-002| Skupina B(serplulimab + karboplatin +pemetreksed) | Skupina C(placebo + karboplatin +pemetreksed) | ||
| Število bolnikov | 214 | 210 | |
| Primarni opazovani dogodek | |||
| Število bolnikov z | 130 (60,7 %) | 156 (74,3 %) | |
| dogodki, n (%) | |||
| PFS 1 | Mediana PFS | 11,0 (8,4, 12,7) | 5,6 (4,8, 6,8) |
| -IRRC po | (meseci, 95-% IZ) | ||
| RECIST | Razmerje | ||
| 1.1 | ogroženosti (95-% | 0,55 (0,43-0,69) | |
| IZ) | |||
| p-vrednost | < 0,0001 | ||
| Sekundarni opazovani dogodki | |||
| OS 2 | Število bolnikov z dogodki, n (%) | 132 (61,7 %) | 162 (77, 1 %) |
| Mediana OS (meseci,95-% IZ) | 26,8 (21,2, 30,9) | 20,3 (16,2, 24,6) | |
| Razmerjeogroženosti (95-%IZ) | 0,66 (0,52-0,83) | ||
| PotrjenaORR 1 | (%, 95-% IZ) | 52,8 % (45,9 %–59,7 %) | 27,6 % (21,7 %–34,2 %) |
1Rezulati za PFS in ORR temeljijo na vnaprej določeni vmesni analizi, pri kateri je bil datum preseka podatkov 15. junij 2023.
2Rezultati za OS temeljijo na končni analizi, pri kateri so bili podatki zajeti do 7. avgusta 2025.
N v nevarnosti (cenzurirano)
Čas (meseci)
HLX10
Placebo
Cenzurirano
N v nevarnosti (cenzurirano)
Čas (meseci)
HLX10
Placebo
Cenzurirano
Verjetnost celokupnega preživetja (%)
Slika 4. Kaplan-Meierjeva krivulja OS za celotno populacijo ob posodobljeni analizi (Datum preseka podatkov: 7. avgust 2025)V preglednici 7 so povzeti rezultati učinkovitosti za PFS za podskupine PD-L1 (TPS < 1 %,
1 % ≤ TPS < 50 % in TPS ≥ 50 %) iz posodobljene analize.
Preglednica 7. PFS po oceni IRRC glede na izražanje PD-L1 (datum preseka podatkov: 7. avgust 2025)| Skupina B(serplulimab + karboplatin +pemetreksed) | Skupina C(placebo + karboplatin +pemetreksed) | ||||
| Izražanje PD-L1 | dogodki/N(%) | mediana (meseci, 95-% IZ) | dogodki/N (%) | mediana (meseci, 95-% IZ) | stratificirano razmerjeogroženosti (95-% IZ) |
| TPS < 1 % | 59/84 | 8,5 (5,6, 13,9) | 51/68 | 6,8 (4,6, 9,8) | 0,83 (0,55, 1,26) |
| (70,2 %) | (75,0 %) | ||||
| 1 % ≤ TPS < | 45/64 | 10,3 (8,1, 15,5) | 62/73 | 6,9 (5,1, 8,4) | 0,63 (0,43, 0,94) |
| 50 % | (70,3 %) | (84,9 %) | |||
| TPS ≥ 50 % | 37/62 | 12,1 (9,5, 45,4) | 51/62 | 4,4 (4,0, 5,8) | 0,36 (0,23, 0,57) |
| (59,7 %) | (82,3 %) | ||||
ASTRUM-004: randomizirano preskušanje faze III pri bolnikih z lokalno napredovalim ali metastatskih ploščatoceličnim NSCLC, ki še niso bili zdravljeni s kemoterapijo, v kombinaciji s karboplatinom in nab-paklitakselom
Učinkovitost serplulimaba v kombinaciji s kemoterapijo (karboplatin in nab-paklitaksel) za prvo linijo zdravljenja pri ploščatoceličnem NSCLC je bila ovrednotena v preskušanju ASTRUM-004 (NCT04033354), randomiziranem, dvojno slepem multiregionalnem kliničnem preskušanju faze 3.
Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS – Progression Free Survival) po oceni neodvisnega odbora za radiološki pregled (IRRC – Independent Radiology Review Committee). Sekundarni opazovani dogodki so bilo celokupno preživetje (OS – Overall Survival), PFS po oceni raziskovalca, objektivna stopnja odziva (ORR – Objective Response Rate) in trajanje odziva (DOR – Duration of Response) po oceni IRRC in raziskovalca na podlagi meril RECIST 1.1.
V študijo so bili vključeni odrasli bolniki (stari 18 let ali več) s ploščatoceličnim NSCLC v stadiju IIIB/IIIC ali stadiju IV (American Joint Committee on Cancer, 8. izdaja), brez senzibilizirajočih mutacij EGFR ali preureditev ALK/ROS1 ter brez predhodnega sistemskega zdravljenja napredovale bolezni. Bolniki so morali imeti vsaj eno merljivo ciljno lezijo v skladu z RECIST 1.1, ki jo je ocenil IRRC, ter oceno stanja zmogljivosti po ECOG 0–1. Izključeni so bili bolniki z aktivnimi ali nezdravljenimi metastazami v centralnem živčnem sistemu, aktivno avtoimunsko boleznijo ali tisti, ki so v 14 dneh pred prvim odmerkom prejemali sistemske imunosupresive.
V študijo je bilo vključenih skupaj 537 bolnikov, ki so bili naključno razvrščeni (v razmerju 2 proti 1) v skupine za prejem enega od režimov zdravljenja, opisanih v preglednici 8. Randomizacija je bila stratificirana glede na stopnjo izražanja PD-L1 (ocena deleža tumorja [TPS] ≥ 50 %, 50 % > TPS
≥ 1 %, TPS < 1 %, merjeno s kompletom PD-L1 IHC 22C3 pharmDx), azijsko populacijo (da ali ne)
in stadij ploščatoceličnega NSCLC (stadij IIIB/IIIC ali stadij IV).
Preglednica 8. Režimi intravenskega zdravljenja| Režimzdravljenja | Indukcija(štirje 21-dnevni cikli) | Vzdrževanje (21-dnevni cikli) |
| A | serplulimab (4,5 mg/kg) a + nab-paklitaksel(100 mg/m2) b,c + karboplatin (AUC = 5, do750 mg ali AUC = 6, do 900 mg) b | serplulimab (4,5 mg/kg) a |
| B | placebo + nab-paklitaksel (100 mg/m2) b,c +karboplatin (AUC = 5, do 750 mg ali AUC = 6, do 900 mg) b | placebo d |
-
Serplulimab se je dajal do napredovanja bolezni ali do nesprejemljive toksičnosti oziroma do 2 leti.
-
Nab-paklitaksel in karboplatin sta se dajala do zaključka 4–6 ciklov, do napredovanja bolezni ali do nesprejemljive toksičnosti, odvisno od tega, kaj se je zgodilo prej.
-
Nab-paklitaksel se je dajal 1., 8. in 15. dan vsakega cikla.
-
Prehod iz skupine B je bil dovoljen za prejemanje serplulimaba kot monoterapije v odmerku 4,5 mg/kg vsake 3 tedne po tem, ko so bolniki doživeli PD po merilih RECIST 1.1.
Izhodiščne značilnosti so bile v skupinah zdravljenja uravnotežene. Med vključenimi bolniki jih je bilo 66,9 % azijskega porekla (359 bolnikov), 33,1 % neazijskega porekla (178 bolnikov), vsi neazijski bolniki pa so bili belci. Mediana starosti je bila 63 let (razpon: 35 do 86), 42,3 % bolnikov je bilo starih 65 let in več, 5,2 % bolnikov pa je bilo starih 75 let in več. 90,9 % je bilo moških. Izhodiščna ocena stanja zmogljivosti po ECOG je bila 0 (16,9 %) ali 1 (83,1 %). 62,2 % bolnikov je bilo PD-L1 pozitivnih (TPS ≥ 1 %). 71,7 % bolnikov je bilo v stadiju IV. 13,0 % bolnikov ni nikoli kadilo, 87,0 % bolnikov je bilo bivših ali obstoječih kadilcev, 7,1 % bolnikov je imelo metastaze v možganih.
Ob zaključku vmesne analize 30. marca 2021 je bila mediana časa spremljanja preživetja bolnikov 8,9 meseca. Posodobljena analiza z daljšim obdobjem spremljanja (mediana: 31,1 meseca) je bila izvedena do zaključnega datuma 31. januarja 2023.
Rezultati PFS in ORR iz vmesne analize (primarne analize) ter rezultati OS iz končne analize so povzeti v preglednici 9. Kaplan-Meierove krivulje za PFS iz primarne analize in OS iz končne analize so prikazane na sliki 5 in sliki 6.
Preglednica 9. Podatki o učinkovitosti v prekušanju ASTRUM-004| Skupina A(serplulimab + nab-paklitaksel+ karboplatin) | Skupina B(placebo + nab-paklitaksel +karboplatin) | ||
| Število bolnikov | 358 | 179 | |
| Primarni opazovani dogodek | |||
| PFS 1-IRRC po RECIST 1.1 | Število bolnikov z dogodki, n (%) | 146 (40,8 %) | 93 (52,0 %) |
| Mediana PFS(meseci, 95-% IZ) | 8,3 (6,9; 10,4) | 5,7 (5,2; 6,8) | |
| Razmerjeogroženosti (95-%IZ) | 0,55 (0,42; 0,73) | ||
| p-vrednost | < 0,001 | ||
| Sekundarni opazovani dogodki | |||
| OS 2 | Število bolnikov z dogodki, n (%) | 196 (54,7 %) | 116 (64,8 %) |
| Mediana OS (meseci, 95-% IZ) | 22,7 (18,6; 27,4) | 18,2 (14,1; 20,6) | |
| Razmerjeogroženosti (95-%IZ) | 0,73 (0,58; 0,93) | ||
| PotrjenaORR 1 | (%, 95-IZ) | 52,8 % (47,5; 58,1) | 34,6 % (27,7; 42,1) |
1Rezulati za PFS in ORR temeljijo na vnaprej določeni primarni analizi, pri kateri je bil datum preseka podatkov 30. marec 2021.
2Rezultati za OS temeljijo na končni analizi, pri kateri so bili podatki zajeti do 31. januarja 2023.
Slika 5. Kaplan-Meierjeva krivulja PFS (RECIST 1.1) glede na IRRC v celotni populaciji priN v nevarnosti (cenzurirano)
Čas preživetja brez napredovanja (meseci)
HLX10
Placebo
Cenzurirano
Verjetnost preživetja brez napredovanja (%)
primarni analizi (datum preseka podatkov: 30. marec 2021)N v nevarnosti (cenzurirano)
Čas celokupnega preživetja (meseci)
HLX10
Placebo
Cenzurirano
% preživetja
Slika 6. Kaplan-Meierjeva krivulja OS za celotno populacijo ob končni analizi (datum preseka podatkov: 31. januar 2023)V okviru posodobljene analize so bile izvedene analize PFS in OS za podskupine po rasni pripadnosti. Pri neazijskih bolnikih je bila mediana PFS v skupini s serplulimabom 4,21 meseca (95-% IZ: 4,11; 5,55) v primerjavi z 6,41 meseca (95-% IZ: 6,41; 6,83) v skupini s placebom, s stratificiranim HR 1,10
(95-% IZ: 0,64, 1,91). Mediana OS je bila 16,30 meseca (95-% IZ: 10,64; 19,78) v skupini s serplulimabom v primerjavi s 15,41 meseca (95-% IZ: 9,56; 23,29) v skupini s placebom, s stratificiranim HR 1,04 (95-% IZ: 0,68; 1,60). Pri azijskih bolnikih je bila mediana PFS 9,79 meseca
(95-% IZ: 8,28; 13,63) v skupini s serplulimabom v primerjavi s 5,72 meseca (95-% IZ: 5,22; 6,90) v skupini s placebom, s stratificiranim HR 0,44 (95-% IZ: 0,32; 0,59). Mediana OS je bila 27,40 meseca (95-% IZ: 21,82; 31,41) v skupini s serplulimabom v primerjavi z 18,37 meseca (95-% IZ: 14,49;
21,26) v skupini s placebom, s stratificiranim HR 0,62 (95-% IZ: 0,47; 0,82).
Ploščatocelični karcinom požiralnika (OSCC)
ASTRUM-007: randomizirano preskušanje faze III kombiniranega zdravljenja pri bolnikih s ploščatoceličnim karcinomom požiralnika
Učinkovitost serplulimaba v kombinaciji s kemoterapijo so preučevali v preskušanju ASTRUM-007 (NCT03958890), multicentrični, randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji pri bolnikih z neoperabilnim, lokalno napredovalim, ponovljenim ali metastatskim ploščatoceličnim karcinomom požiralnika. Primarna opazovana dogodka sta bila preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) po oceni neodvisnega radiološkega odbora za pregled (IRRC) na podlagi RECIST v1.1, in celokupno preživetje (OS) v populaciji, vključeni v analizo z namenom zdravljenja (ITT). Sekundarni opazovani dogodki so vključevali PFS po oceni raziskovalca, objektivno stopnjo odziva (ORR) ter trajanje odziva (DOR) po oceni IRRC in raziskovalca. Režimi zdravljenja v študiji so bili razkriti po primarni analizi.
V preskušanje so bili vključeni odrasli (stari ≥ 18 let in ≤ 75 let) s histološko potrjenim lokalno napredovalim, ponovljenim ali oddaljeno metastaziranim ploščatoceličnim karcinomom požiralnika (vključno s prehodom med požiralnikom in želodcem ), ki pred tem niso prejemali sistemskega zdravljenja zaradi ponovitve ali metastaz. Bolniki z recidivnim OSCC, ki so prejeli neoadjuvantno/adjuvantno zdravljenje ali kurativno sočasno kemoradioterapijo ali radioterapijo, so bili lahko vključeni, če je od zadnjega zdravljenja minilo več kot 6 mesecev od ponovitve ali napredovanja bolezni. Bolniki so morali imeti ≥ 1 merljivo lezijo po RECIST 1.1 po oceni IRRC, pozitivno izražanje PD-L1 s CPS ≥ 1 na podlagi kompleta PD-L1 IHC 22C3 pharmDx in oceno stanja zmogljivosti po ECOG 0 ali 1. Bolniki z anamnezo gastrointestinalne perforacije in/ali fistule v
6 mesecih pred prvim odmerkom študijskega zdravila, aktivnimi avtoimunskimi boleznimi, metastazami v centralnem živčnem sistemu ali predhodnim zdravljenjem s protitelesi proti PD-1 ali proti PD-L1 so bili izključeni.
V študijo je bilo vključenih skupaj 551 bolnikov, ki so bili naključno razvrščeni (v razmerju 2 : 1) v skupine za prejem enega od režimov zdravljenja, opisanih v preglednici 10. Naključna razvrstitev je bila stratificirana glede na stopnjo izražanja PD-L1 (1 ≤ CPS < 10 v primerjavi s CPS ≥ 10), starost (
≥ 65 let v primerjavi z < 65 let) in stanje tumorja (lokalno napredoval v primerjavi z oddaljenimi
metastazami).
Preglednica 10. Režimi intravenskega zdravljenja| Režimzdravljenja | Indukcija (14-dnevni cikli) | Vzdrževanje (14-dnevni cikli) |
| A | serplulimab (3,0 mg/kg) a + cisplatin (50 mg/m2) b+ 5-fluorouracil (5-FU, 2400 mg/m2) c | serplulimab (3,0 mg/kg) a |
| B | placebo + cisplatin (50 mg/m2) b + 5-FU (2400 mg/m2) c | placebo |
-
Serplulimab so bolnikom dajali do napredovanja bolezni, nesprejemljive toksičnosti ali največ 2 leti.
-
Cisplatin so dajali do zaključka 8 ciklov, do napredovanja bolezni ali do nesprejemljive toksičnosti, odvisno od tega, kaj se je zgodilo prej.
-
5-FU se je v vsakem ciklu dajal v obliki neprekinjene intravenske kapljične infuzije 44–48 ur, dokler ni bilo zaključenih 12 ciklov ali dokler ni prišlo do napredovanja bolezni ali nesprejemljive toksičnosti, odvisno od tega, kaj se je zgodilo prej.
Od 551 vključenih bolnikov jih je 343 (62,3 %) imelo tumorje, ki so izražali PD-L1 s CPS ≥ 5. Med njimi je bilo 343 bolnikov azijskega porekla. Mediana starosti je bila 64 let (razpon: 34–75), pri čemer je bilo 48,4 % bolnikov starih ≥ 65 let. 85,7 % bolnikov je bilo moških. Izhodiščna ocena stanja zmogljivosti po ECOG je bila 0 (26,2 %) ali 1 (73,8 %). 70,3 % bolnikov je imelo CPS ≥ 10. 14,0 % bolnikov je imelo lokalno napredovale bolezni. 34,7 % bolnikov je pred vključitvijo v to študijo prejelo predhodno zdravljenje proti raku, vključno s kirurškim posegom, radioterapijo in sistemsko terapijo proti raku.
Ob zaključku vmesne analize 15. aprila 2022 je bilo mediano trajanje spremljanja preživetja bolnikov 14,9 meseca. Za vse bolnike, vključene v to študijo, je bila mediana PFS po oceni IRRC v skladu z RECIST 1.1 5,8 (95-% IZ: 5,7, 6,9) meseca v skupini s serplulimabom in 5,3 (95-% IZ: 4,3, 5,6) meseca v skupini s placebom, s stratificiranim HR (95-% IZ) 0,60 (0,48, 0,75). Mediana OS je bila 15,3 (95-% IZ: 14,0, 18,6) meseca v skupini s serplulimabom in 11,8 (95-% IZ: 9,7, 14,0) meseca v
skupini s placebom. Stratificirani HR (95-% IZ) je bil 0,68 (0,53, 0,87).
Posodobljena analiza po odprtju slepega preskušanja z daljšim obdobjem spremljanja (mediana:
24,3 meseca), ki je bila izvedena do 9. januarja 2023, je pokazala konsistentne rezultate učinkovitosti z vmesno analizo. Rezultati učinkovitosti iz posodobljene analize (datum preseka podatkov: 9. januar 2023) za bolnike s CPS ≥ 5 so povzeti v preglednici 11. Kaplan-Meierjevi krivulji za PFS in OS iz posodobljene analize za bolnike s CPS ≥ 5 so predstavljeni na sliki 7 in sliki 8.
Preglednica 11. Podatki o učinkovitosti ob posodobljeni analizi za bolnike s CPS ≥ 5 (datum preseka podatkov: 9. januar 2023)| Skupina A(serplulimab + cisplatin + 5-FU) | Skupina B(placebo + cisplatin + 5-FU) | ||
| Število bolnikov | 230 | 113 | |
| Dva primarna opazovana dogodka | |||
| PFS- IRRC po RECIST 1.1 | Število bolnikov zdogodki, n (%) | 154 (67,0 %) | 84 (74,3 %) |
| Mediano PFS(95-% IZ) (meseci) | 6,9 (5,7, 8,1) | 5,3 (4,1, 5, 8) | |
| Razmerjeogroženosti (95-%IZ) | 0,57 (0,43, 0,75) | ||
| OS | Število bolnikov zdogodki, n (%) | 144 (62,6 %) | 89 (78,8 %) |
| Mediano OS (95-%IZ) (meseci) | 16,5 (13,8, 19,5) | 10,7 (8, 7, 13,9) | |
| Razmerjeogroženosti (95-%CI) | 0,60 (0,46, 0,79) | ||
| Sekundarni opazovani dogodki | |||
| PotrjenaORR | % (95-% IZ) | 65,2 % (58,7 %, 71,4 | 39,8 % (30,7 %, 49,5 %) |
Skupina XLX10 Kontrolna skupina Cenzurirano
Skupina XLX10 Kontrolna skupina
Čas (meseci)
Preiskovanci v nevarnosti
Skupina XLX10 Kontrolna skupina Cenzurirano
Preiskovanci v nevarnosti
Skupina XLX10 Kontrolna skupina
Čas (meseci)
Celokupno preživetje (%)
Preživetje brez napredovanja (%)
Slika 8. Kaplan-Meierjeva krivulja OS pri bolnikih s CPS ≥ 5 ob posodobljeni analizi (datum preseka podatkov: 9. januar 2023)Imunogenost
Imunogenost serplulimaba so ocenili pri 1795 bolnikih v 5 kliničnih študijah z odmerki od 0,3 mg/kg vsaka 2 tedna (Q2W) do 10 mg/kg Q2W, vključno z odobrenimi in predlaganimi režimi monoterapije ali kombinacije z drugimi zdravili proti raku.
Med vsemi ocenjenimi bolniki je bilo 82 (4,6 %) bolnikov pri katerem koli obisku pozitivnih na protitelesa proti zdravilu (ADA - anti-drug antibodies), 70 (3,9 %) bolnikov pa je bilo pozitivnih na ADA zaradi zdravljenja (TE-ADA - treatment-emergent anti-drug antibodies), opredeljenih kot vsaj en pozitiven ADA po izhodišču. Nevtralizirajoča protitelesa (NAbs - neutralizing antibodies) proti serplulimabu so bila ugotovljena pri 0,2 % (3/1795) bolnikov.
Niso opazili nobenih dokazov o vplivu ADA na farmakokinetiko, učinkovitost ali varnost.
Starejši
V preskušanjih ASTRUM 005, ASTRUM-002, ASTRUM-007 in ASTRUM-004 je bilo od
1343 bolnikov v skupini s serplulimabom v celotni populaciji 637 (47,4 %) starih ≥ 65 let. Med starejšimi bolniki in mlajšimi bolniki niso opazili splošnih razlik v učinkovitosti. Podatki za bolnike, stare 75 let ali več, so preveč omejeni, da bi lahko iz njih sklepali o tej populaciji.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveznosti predložitve rezultatov študij s serplulimabom za vse podskupine pediatrične populacije za maligne neoplazme (razen krvotvornega in limfoidnega tkiva) (za informacije o pediatrični uporabi glejte poglavje 4.2).
Farmakokinetiko serplulimaba so raziskali v populacijski farmakokinetični (popPK) analizi, ki je vključevala 2110 bolnikov z rakom (vključno z OSCC, SCLC, NSCLC) in drugimi vrstami solidnega raka iz 11 študij. Bolniki so prejemali serplulimab intravensko kot monoterapijo ali kombinirano terapijo v razponu odmerkov od 0,3 do 10 mg/kg vsaka 2 tedna, 4,5 mg/kg vsake 3 tedne, 200 mg vsaka 2 tedna, 300 mg vsake 3 tedne in 400 mg vsake 4 tedne. PK je bila opisana z dvoprekatnim modelom s časovno odvisnim očistkom (CL). Interindividualna variabilnost (koeficient variacije, CV) se giblje od 16,3 % do 54,3 %. Povprečna (CV) najnižja koncentracija opažena v stanju dinamičnega ravnovesja se pri vseh vrstah tumorjev giblje od 44,2 μg/ml (34,7 %) do 60,7 μg/ml (30,3 %).
Absorpcija
Serplulimab se daje z intravensko infuzijo in je zato takoj in popolnoma biološko razpoložljiv. Druge
poti dajanja niso bile raziskane. Porazdelitev
Na podlagi analize popPK se volumen porazdelitve serplulimaba giblje od približno 6,17 l do 6,46 l. Biotransformacija
Presnovna pot serplulimaba ni bila opredeljena. Serplulimab naj bi se s splošnimi procesi razgradnje
beljakovin kataboliziral v majhne peptide in aminokisline.
Izločanje
Na podlagi analize popPK je očistek serplulimaba (CL) po prvem odmerku od 0,171 l/dan do 0,211 l/dan. Očistek se sčasoma zmanjša za največ 8,8 % (CV 34,1 %) z 221 dnevi, da doseže polovico največjega učinka. Razpolovni čas v stanju dinamičnega ravnovesja je v razponu 25,0–31,2 dneva.
Linearnost/nelinearnost
Serplulimab je pokazal linearno farmakokinetiko v razponu odmerkov od 0,3 do 10 mg/kg vsaka
2 tedna (vključno s pavšalnimi odmerki 200 mg vsaka 2 tedna, 300 mg vsake 3 tedne in 400 mg vsake
4 tedne) po enkratnem in večkratnem odmerku. Posebne populacije
Na posebnih populacijah niso bile izvedene posebne študije. Analiza popPK ni pokazala razlike v celotnem sistemskem očistku serplulimaba glede na starost (23–83 let), raso (n = 265 belcev in
n = 1845 Azijcev) in oceno stanja zmogljivosti po ECOG (0 ali 1). Očistek serplulimaba se je povečal z večanjem telesne mase.
Okvara ledvic
Na podlagi analize popPK pri bolnikih z blago (CRCL = 60–89 ml/min; n = 917), zmerno
(CRCL = 30–59 ml/min; n = 216) in hudo (CRCL = 15–29 ml/min; n = 1) okvaro ledvic ter normalno funkcijo ledvic (CRCL ≥ 90 ml/min, n = 973) pri CL serplulimaba niso ugotovili vpliva na kreatinin ali očistek kreatinina (CRCL) (Cockcroft‑Gault). Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ni dovolj podatkov za priporočila glede odmerjanja (glejte poglavje 4.2).
Okvara jeter
Na podlagi analize popPK pri bolnikih z blago (bilirubin ≤ ZMN in AST > ZMN ali bilirubin > 1 do 1,5 × ZMN in katera koli AST; n = 279) in zmerno bilirubin > 1,5 do 3 × ZMN in katera koli AST; n = 4) okvaro jeter in normalno (bilirubin ≤ ZMN in AST ≤ ZMN; n = 1819) okvaro jeter niso ugotovili učinka ALT, AST ali celokupnega bilirubina na CL serplulimaba. Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter ni dovolj podatkov za priporočila glede odmerjanja. Serplulimaba niso proučevali pri bolnikih s hudo (bilirubin > 3 × ZMN in katera koli AST) okvaro jeter (glejte poglavje 4.2).
Farmacevtski podatki - HETRONIFLY 10 mg/ml
citronska kislina monohidrat (za uravnavanje pH) natrijev citrat (E331) (za uravnavanje pH) natrijev klorid
manitol (E421)
polisorbat 80 (E433)
voda za injekcije
V odsotnosti študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen tistimi, navedenimi v poglavju 6.6. Zdravila HETRONIFLY ne smete infundirati sočasno v isti intravenski liniji z drugimi zdravili.
Neodprta viala
3 leta
Razredčena raztopina
Z mikrobiološkega vidika je treba zdravilo, ko je razredčeno, uporabiti takoj. Razredčene raztopine ne smete zamrzniti. Če se ne uporabi takoj, so čas in pogoji shranjevanja pred uporabo odgovornost uporabnika in ne smejo biti daljši od 24 ur pri 2 °C do 8 °C. To 24-urno zadrževanje lahko vključuje do 6 ur pri sobni temperaturi (≤ 25 °C). Če so v hladilniku, je treba viale in/ali intravenske vrečke pred uporabo pustiti, da se segrejejo na sobno temperaturo.
Shranjujte v hladilniku (2 °C–8 °C). Ne zamrzujte.
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Za pogoje shranjevanja po redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.
10 ml koncentrata v 10-ml viali iz prozornega stekla tipa I z zamaškom iz klorobutilne gume in aluminijasto-plastičnimi kombiniranimi zaporkami, ki vsebuje 100 mg serplulimaba.
Pakiranje z 1 vialo.
Priprava in uporaba
-
Med pripravo infuzije je treba zagotoviti aseptično ravnanje.
-
Ne stresajte viale.
-
Pustite, da se viala ogreje na sobno temperaturo (na ali manj kot 25 °C).
-
Zdravilo je treba pred uporabo vizualno pregledati glede trdnih delcev in razbarvanja. Koncentrat je brezbarvna do rahlo rumena, bistra do rahlo opalescentna raztopina. Če opazite vidne delce, vialo zavrzite.
-
Potrdite odmerek zdravila in izračunajte potrebno količino zdravila HETRONIFLY.
-
S sterilno brizgo iz ciljne intravenske vrečke izvlecite količino raztopine natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injiciranje, ki ustreza volumnu infundiranega zdravila, in jo zavrzite. Z
brizgo izvlecite potrebno količino zdravila HETRONIFLY iz viale in jo injicirajte v raztopino natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injiciranje, da pripravite razredčeno raztopino s končnim razponom koncentracije od 1,0 do 8,0 mg/ml. Razredčeno raztopino premešajte z nežnim obračanjem. Raztopino za infundiranje dajte intravensko z uporabo sterilnega, apirogenega vgrajenega ali dodatnega linijskega filtra z nizko vezavo beljakovin 0,2 do 5,0 μm. Začetno
hitrost infundiranja nastavite na 100 ml na uro (priporočeno je 25 kapljic na minuto). Hitrost infundiranja je mogoče prilagoditi, če se pojavijo reakcije, povezane z infuzijo (glejte poglavje 4.2). Če pri prvi infuziji ni neželenih učinkov, povezanih z infuzijo, se lahko trajanje nadaljnjega infundiranja skrajša na 30 minut (± 10 minut).
-
Z mikrobiološkega vidika je treba zdravilo, ko je razredčeno, uporabiti takoj. Razredčene raztopine ne smete zamrzniti. Če razredčene raztopine ne uporabite takoj, jo lahko shranite za 24 ur pri 2 °C do 8 °C. To 24-urno zadrževanje lahko vključuje do 6 ur pri sobni temperaturi (≤ 25 °C). Če so v hladilniku, je treba viale in/ali intravenske vrečke pred uporabo pustiti, da se segrejejo na sobno temperaturo (glejte poglavje 6.3).
-
Ob koncu infundiranja se infuzijska cevka spere z 9 mg/ml (0,9 %) raztopino natrijevega klorida
v skladu z rutinskim operativnim postopkom v bolnišnici.
-
Ne dajajte sočasno drugih zdravil skozi isto infuzijsko linijo.
-
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil, je treba v bolnikovi kartoteki jasno
zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.