Vabadin 40 mg filmsko obložene tablete

Hiperholesterolemija

Zdravljenje primarne hiperholesterolemije ali mešane dislipidemije, kot dodatno zdravljenje ob dieti, kadar odziv na dieto ali drugo nefarmakološko zdravljenje (npr. telesna vadba, zmanjšanje telesne teže) ne zadostuje.

Zdravljenje homozigotne familiarne hiperholesterolemije kot dodatek dieti in drugim načinom zdravljenja za zmanjševanje koncentracije lipidov (npr. afereza LDL), ali kadar taki načini zdravljenja niso primerni.

Preprečevanje kardiovaskularnih obolenj

Zmanjšanje smrtnosti in obolevnosti zaradi kardiovaskularnih obolenj pri bolnikih z očitnim ateroskleroznim kardiovaskularnim obolenjem ali sladkorno boleznijo, z normalnimi ali

povečanimi koncentracijami holesterola, kot dodatek k odpravljanju drugih dejavnikov tveganja in drugim kardioprotektivnim zdravljenjem (glejte poglavje 5.1).

Velikost odmerkov se giblje od 5 do 80 mg/dan peroralno, v enkratnem odmerku, ki ga bolniki vzamejo zvečer. Prilagajanje odmerkov, če je potrebno, je treba izvajati v časovnih presledkih najmanj 4 tedne, do največjega odmerka 80 mg/dan, v enkratnem odmerku, ki ga bolniki vzamejo zvečer. Odmerek 80 mg je priporočljiv le za bolnike s hudo hiperholesterolemijo in velikim tveganjem kardiovaskularnih zapletov, ki ciljev zdravljenja niso dosegli z manjšimi odmerki in pri katerih je pričakovano, da bodo koristi odtehtale možna tveganja (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

Hiperholesterolemija

Pri bolniku je treba začeti z običajno dieto za zmanjševanje koncentracije holesterola, s tako dieto pa mora nadaljevati ves čas zdravljenja s simvastatinom. Običajni začetni odmerek je 10 do 20 mg/dan, v enkratnem odmerku zvečer. Pri bolnikih, pri katerih je potrebno obsežno zmanjšanje koncentracije LDL- holesterola (za več kot 45%), lahko začetni odmerek znaša 20 do 40 mg/dan, v enkratnem odmerku zvečer. Če je potrebno, je treba odmerek prilagoditi tako, kot je opisano zgoraj.

Homozigotna familiarna hiperholesterolemija

Na temelju rezultatov nadzorovane klinične raziskave je priporočeni odmerek simvastatina 40 mg/dan zvečer ali 80 mg/dan, razdeljen na tri odmerke: 20 mg, 20 mg, in večerni odmerek 40 mg. Simvastatin je treba uporabljati kot dodatek k drugim načinom zniževanja ravni lipidov (npr. afereza LDL) pri teh bolnikih, ali če taki načini zdravljenja niso na razpolago.

Preprečevanje kardiovaskularnih bolezni

Pri bolnikih, pri katerih je nevarnost pojava koronarne srčne bolezni velika (CHD – coronary heart disease s hiperlipidemijo ali brez nje), je običajen odmerek simvastatina 20 do 40 mg/dan v enkratnem odmerku zvečer. Zdravljenje se lahko začne skupaj z dieto in programom telesne vadbe. Če je potrebno, je treba odmerek prilagoditi tako, kot je opisano zgoraj.

Sočasno zdravljenje

Simvastatin je učinkovit sam ali v kombinaciji s sekvestranti žolčnih kislin. Odmerjati ga je treba več kot 2 uri pred dajanjem ali več kot 4 ure po dajanju sekvestrantov žolčnih kislin.

Pri bolnikih, ki sočasno s simvastatinom jemljejo ciklosporin, danazol, gemfibrozil, druge fibrate (z izjemo fenofibrata), odmerek simvastatina ne sme presegati 10 mg/dan. Pri bolnikih, ki sočasno s simvastatinom jemljejo amiodaron ali verapamil, odmerek simvastatina ne sme presegati 20 mg/dan. Pri bolnikih, ki sočasno z zdravilom Vabadin jemljejo diltiazem ali amlodipin, odmerek zdravila Vabadin ne sme preseči 40 mg na dan. (Glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Odmerjanje pri zmanjšanem delovanju ledvic

Pri bolnikih z zmerno zmanjšanim delovanjem ledvic prilagajanje odmerkov ni potrebno.

Pri bolnikih z močno zmanjšanim delovanjem ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) je treba skrbno pretehtati uporabo odmerkov, večjih od 10 mg/dan, in če se izkaže, da so taki odmerki nujni, jih je treba uporabljati zelo previdno.

Uporaba zdravila pri otrocih in mladostnikih (v starosti od 10 do 17 let)

Za otroke in mladostnike (fante s stopnjo II ali več po Tannerju in dekleta, ki so vsaj eno leto po menarhi, starost od 10 do 17 let) s heterozigotno familiarno hiperholesterolemijo je običajni priporočeni začetni odmerek 10 mg enkrat na dan zvečer. Pred uvedbo zdravljenja s simvastatinom je treba otrokom in mladostnikom predpisati standardno dieto za znižanje holesterola, s katero morajo nadaljevati tudi med zdravljenjem s simvastatinom.

Priporočeni razpon odmerkov je od 10 do 40 mg na dan; največji priporočeni odmerek je 40 mg/dan. Odmerke je treba prilagoditi vsakemu posameznemu bolniku glede na priporočeni cilj zdravljenja, skladno s priporočili za pediatrično zdravljenje (glejte poglavji 4.4 in 5.1). Prilagoditve je treba narediti v presledkih 4 tedne ali več.

Izkušnje s simvastatinom pri otrocih pred puberteto so omejene. Uporaba zdravila pri starejših osebah

Prilagajanje odmerkov ni potrebno.

Preobčutljivost za simvastatin ali katerokoli pomožno snov

Aktivno obolenje jeter ali nepojasnjene, dolgo časa prisotne povečane koncentracije transaminaz v serumu

Nosečnost in dojenje (glejte poglavje 4.6)

Sočasna uporaba močnih zaviralcev encima CYP3A4 (npr. itrakonazola, ketokonazola, flukonazola, posakonazola, zaviralcev proteaze virusa HIV (npr. nelfinavir), eritromicina, klaritromicina, telitromicina in nefazodona) (glejte poglavje 4.5).

Miopatija/rabdomioliza

Tako kot drugi zaviralci reduktaze HMG-CoA tudi simvastatin občasno povzroča miopatijo, ki se izraža z bolečinami v mišicah, njihovo občutljivostjo ali šibkostjo, pri čemer je raven kreatinske kinaze (CK) več kot desetkrat večja od zgornje normalne meje (ZNM). Miopatija se včasih pojavi v obliki rabdomiolize z akutno ledvično odpovedjo ali brez nje, ki spremlja mioglobinurijo. Zelo redko je prišlo do smrti. Tveganje za pojav miopatije povečujejo visoke ravni zaviralne aktivnosti reduktaze HMG-CoA v plazmi.

Tako kot pri drugih zaviralcih reduktaze HMG-CoA je tveganje za pojav miopatije/rabdomiolize odvisno od odmerka. Na podlagi baze podatkov iz kliničnih preskušanj, v katerih je bilo s simvastatinom zdravljenih 41.413 bolnikov, od katerih je bilo 24.747 (približno 60%) vključenih v študije z medianim spremljanjem vsaj 4 leta, je incidenca pojavljanja miopatije znašala približno 0,03% pri odmerku 20 mg/dan, 0,08% pri odmerku 40 mg/dan, in 0,61% pri odmerku 80 mg/dan. V teh kliničnih preizkušanjih so bolnike skrbno spremljali, nekatera zdravila, ki so udeležena pri medsebojnih učinkih, pa so bila izključena.

V kliničnem preskušanju, v katerem so bolnike z anamnezo miokardnega infarkta zdravili s simvastatinom 80 mg/dan (povprečno spremljanje 6,7 leta), je bila incidenca miopatije približno 1,0 % (v primerjavi z 0,02 % pri bolnikih, zdravljenih z 20 mg/dan). Približno

polovica teh primerov miopatij se je pojavila v prvem letu zdravljenja. Incidenca miopatije v vsakem nadaljnjem letu zdravljenja je bila približno 0,1 % (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

Merjenje kreatinske kinaze

Kreatinske kinaze (CK) se ne sme meriti po naporni telesni dejavnosti ali ob prisotnosti kateregakoli možnega drugega vzroka za povečanje ravni CK, ker to lahko oteži interpretacijo rezultatov. Če so izhodiščne ravni CK pomembno povečane (> 5 x ZNM), je treba ravni v naslednjih 5 do 7 dneh ponovno izmeriti za potrditev rezultatov.

Pred zdravljenjem

Vse bolnike, ki začenjajo zdravljenje s simvastatinom, ali bolnike, katerim se odmerek simvastatina povečuje, je treba obvestiti o tveganju za pojav miopatije in jim svetovati, naj o kakršnikoli nerazložljivi bolečini v mišicah, njihovi občutljivosti in šibkosti, nemudoma obvestijo zdravnika.

Pri bolnikih, pri katerih so prisotni dejavniki za nagnjenost k pojavu rabdomiolize, je potrebna previdnost. Da bi določili referenčno izhodiščno vrednost, je pred začetkom zdravljenja treba izmeriti raven CK v naslednjih primerih:

starejši bolniki (starost nad 65 let) ženski spol

bolniki z oslabljenim delovanjem ledvic nenadzorovan hipotiroidizem

prirojena obolenja mišic v osebni ali familiarni anamnezi škodljivi vplivi statinov ali fibratov na mišice v preteklosti zloraba alkohola.

V takih primerih je priporočljivo pretehtati z zdravljenjem povezano tveganje in njegove morebitne prednosti ter klinično nadzorovati bolnika. Če je pred tem pri bolniku ob uporabi fibrata ali statina prišlo do obolenja mišic, je treba zdravljenje z drugo snovjo iz iste skupine zdravil začeti previdno. Če so izhodiščne ravni CK pomembno povečane (> 5 x ZNM), se z zdravljenjem ne sme začeti.

Med zdravljenjem

Če pri bolniku med zdravljenjem s statinom pride do pojava bolečin, oslabelosti ali krčev v mišicah, je treba izmeriti ravni CK. Če so kljub odsotnosti naporne telesne dejavnosti te ravni pomembno povečane (> 5 x ZNM), je treba z zdravljenjem prekiniti. Če so z mišicami povezani simptomi hudi in vsakodnevno povzročajo težave, je treba pretehtati možnost prekinitve zdravljenja tudi kadar so ravni CK < 5 x ZNM. Če obstaja sum, da gre za miopatijo iz kakršnegakoli drugega vzroka, je treba z zdravljenjem prekiniti.

Če bolezenski znaki izginejo in se ravni CK vrnejo na normalno vrednost, lahko pride v poštev ponoven začetek zdravljenja s tem statinom ali začetek zdravljenja z drugim statinom ob najmanjših odmerkih in ob skrbnem spremljanju bolnika.

Pri bolnikih, ki so jim odmerek postopoma povečevali do odmerka 80 mg, so zabeležili večji delež miopatije (glejte poglavje 5.1). Priporočljivo je periodično merjenje CK, saj lahko koristi za odkritje subkliničnih primerov miopatije. Vendar ni zagotovila, da bo takšno spremljanje preprečilo miopatijo.

Zdravljenje s simvastatinom je treba začasno prekiniti nekaj dni pred vnaprej dogovorjenim večjim kirurškim posegom ali v primeru, da nenadoma pride do stanja, ki zahteva obsežnejši zdravniški ali kirurški poseg.

Ukrepi za zmanjšanje tveganja za pojav miopatije, do katere pride zaradi medsebojnih delovanj med zdravili (glejte tudi poglavje 4.5).

Tveganje za pojav miopatije in rabdomiolize je močno povečano pri sočasni uporabi simvastatina skupaj z močnimi zaviralci encima CYP3A4 (kot so itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, posakonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, zaviralci proteaz virusa HIV (npr. nelfinavir nefazodon), pa tudi gemfibrozila, ciklosporina in danazola (glejte poglavje 4.2).

Tveganje za pojav miopatije in rabdomiolize je povečano tudi pri sočasni uporabi drugih fibratov, ali pri sočasni uporabi amiodarona ali verapamila z večjimi odmerki simvastatina (glejte poglavji 4.2 in 4.5). Tveganje se poveča s sočasno uporabo diltiazema ali amlodipina z 80 mg simvastatina (glejte poglavji 4.2 in 4.5).. Tveganje za pojav miopatije, vključno z rabdomiolizo, se lahko poveča pri sočasni uporabi fusidne kisline s statini (glejte poglavje 4.5).

Zato je, kar zadeva zaviralce encima CYP3A4, sočasna uporaba simvastatina obenem z itrakonazolom, ketokonazolom, flukonazolom, posakonazolom, zaviralci proteaz virusa HIV (npr. nelfinavir), eritromicinom, klaritromicinom, telitromicinom in nefazodonom, kontraindicirana (glejte poglavji 4.3 in 4.5). Če se zdravljenju z itrakonazolom, ketokonazolom, flukonazolom, posakonazolom, eritromicinom, klaritromicinom ali telitromicinom ni mogoče izogniti, je treba v tem obdobju zdravljenje s simvastatinom prekiniti. Poleg tega je treba biti previden tudi pri kombiniranju simvastatina z nekaterimi drugimi, manj močnimi zaviralci encima CYP3A4: ciklosporinom, verapamilom in diltiazemom (glejte poglavji 4.2 in 4.5). Izogibati se je treba sočasnemu uživanju soka grenivke in simvastatina.

Pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo z zdravili, kot so ciklosporin, danazol ali gemfibrozil odmerek simvastatina ne sme preseči 10 mg dnevno. Sočasni uporabi simvastatina in gemfibrozila se je treba izogibati, razen kadar je verjetno, da bodo prednosti odtehtale povečano tveganje, ki je povezano s to kombinacijo zdravil. Prednosti sočasne uporabe 10 mg simvastatina dnevno skupaj z drugimi fibrati (z izjemo fenofibrata), ciklosporinom ali danazolom je treba skrbno pretehtati ob upoštevanju morebitnih tveganj, povezanih s takimi kombinacijami (glejte poglavji 4.2 in 4.5).

Pri predpisovanju fenofibrata skupaj s simvastatinom je potrebna previdnost, ker lahko vsaka od teh dveh učinkovin povzroči miopatijo, kadar se uporablja samostojno.

Sočasni uporabi simvastatina v odmerkih, večjih od 20 mg dnevno, skupaj z amiodaronom ali verapamilom, se je treba izogibati, razen kadar je verjetno, da bodo klinične prednosti odtehtale povečano tveganje za pojav miopatije (glejte poglavji 4.2 in 4.5).

Sočasni uporabi simvastatina v odmerkih nad 40 mg na dan hkrati z diltiazemom ali amlodipinom se je treba izogniti, razen če klinične koristi odtehtajo povečano tveganje za miopatijo (glejte poglavji 4.2 in 4.5).

Med sočasno uporabo zaviralcev reduktaze HMG-CoA in niacina (nikotinske kisline) v odmerkih, ki vplivajo na lipide ( 1 g/dan), se je v redkih primerih pojavila

miopatija/rabdomioliza; tako zaviralci reduktaze HMG-CoA kot niacin lahko povzročijo miopatijo, tudi če se jih uporablja samostojno.

Če zdravnik razmišlja o kombiniranem zdravljenju s simvastatinom in niacinom (nikotinsko kislino) v odmerkih, ki vplivajo na lipide ( 1 g/dan), ali zdravili, ki vsebujejo niacin, mora natančno pretehtati možne koristi in tveganja. Poleg tega mora bolnika natančno nadzirati glede mišičnih bolečin, občutljivosti ali šibkosti mišic, še posebej v prvih mesecih zdravljenja in ob spremembi odmerka enega ali drugega zdravila.

Pri vmesni analizi potekajoče študije kliničnih izidov je neodvisni odbor za spremljanje varnosti ugotovil incidenco miopatije, večjo od pričakovane, pri kitajskih bolnikih, ki so jemali 40 mg simvastatina in nikotinsko kislino/laropiprant 2000 mg/40 mg. Zato je pri zdravljenju kitajskih bolnikov s simvastatinom (zlasti z odmerki 40 mg ali več) potrebna previdnost ob hkratni uporabi z odmerki niacina (nikotinske kisline), ki vplivajo na lipide ( 1 g/dan), ali zdravili, ki vsebujejo niacin. Ker je tveganje miopatije s statini povezano z odmerkom, pri kitajskih bolnikih ni priporočljivo uporabljati 80 mg simvastatina z odmerki niacina (nikotinske kisline), ki vplivajo na lipide ( 1 g/dan), ali zdravili, ki vsebujejo niacin. Ni znano, ali je tveganje miopatije večje tudi pri drugih azijskih bolnikih, zdravljenih s simvastatinom sočasno z odmerki niacina (nikotinske kisline), ki vplivajo na lipide (1 g/dan), ali zdravili, ki vsebujejo niacin.

Bolniki, pri katerih je sočasna uporaba fusidne kisline in simvastatina nujna, morajo biti skrbno nadzorovani (glejte poglavje 4.5). Potrebna je presoja o začasni prekinitvi terapije s simvastatinom.

Učinki na jetra

V kliničnih raziskavah je pri majhnem številu odraslih bolnikov, ki so prejemali simvastatin, prišlo do dolgotrajno prisotnih povečanih koncentracij transaminaz v serumu (do 3 x ZNM). Pri teh bolnikih so se po prekinitvi oziroma prenehanju zdravljenja s simvastatinom ravni transaminaz običajno počasi vrnile na vrednosti pred zdravljenjem.

Pred začetkom zdravljenja, pozneje pa kadar je to klinično indicirano, je priporočljivo opraviti preizkuse delovanja jeter. V prvem letu zdravljenja je pri bolnikih, pri katerih se odmerki povečajo na 80 mg, potrebno opraviti dodatno preverjanje delovanja jeter pred začetkom povečevanja odmerka, 3 mesece po povečanju na 80 miligramski odmerek, pozneje pa v rednih časovnih presledkih (na primer vsake pol leta). Posebna pozornost je potrebna pri bolnikih, pri katerih pride do povečanja ravni transaminaz v serumu. Pri teh bolnikih je treba merjenja nemudoma ponoviti, pozneje pa jih izvajati pogosteje. Če se izkaže, da se ravni transaminaz nagibajo k povečevanju, še zlasti če se povečajo na 3 x ZNM in na teh vrednostih vztrajajo, je treba z zdravljenjem s simvastatinom prenehati.

Pri bolnikih, ki zaužijejo znatne količine alkohola, je treba zdravilo uporabljati previdno.

Tako kot pri drugih zdravilih za zmanjševanje ravni lipidov, so tudi po zdravljenju s simvastatinom poročali o zmernem (< 3 x ZNM) povečanju ravni transaminaz v serumu. Do teh sprememb je prišlo kmalu po začetku zdravljenja s simvastatinom, pogosto so bile prehodne, niso jih spremljali nikakršni simptomi, zdravljenja pa ni bilo potrebno prekiniti.

Intersticijska bolezen pljuč

Med uporabo nekaterih statinov so bili opisani izjemni primeri intersticijske bolezni pljuč, zlasti med dolgotrajnim zdravljenjem (glejte poglavje 4.8). Med pojavnimi značilnostmi so lahko dispneja, neproduktiven kašelj in poslabšanje splošnega zdravstvenega stanja (utrujenost, zmanjšanje telesne mase in zvišana telesna temperatura). Če obstaja sum na intersticijsko bolezen pljuč, je treba bolniku ukiniti zdravljenje s statinom.

Uporaba pri otrocih in mladostnikih v starosti od 10 do 17 let

Varnost in učinkovitost simvastatina so pri bolnikih, starih od 10 do 17 let s heterozigotno familiarno hiperholesterolemijo ovrednotili v kontroliranem kliničnem preskušanju. Preskušanje je zajelo fante-mladostnike s stopnjo II ali več po Tannerju in dekleta, ki so bile vsaj eno leto po menarhi. Profil neželenih učinkov je bil pri bolnikih, ki so prejemali simvastatin, na splošno podoben kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo. Odmerkov, večjih od 40 mg pri tej populaciji niso preučevali. V tej omejeni kontrolirani študiji niso ugotovili zaznavnih učinkov na rast ali spolno dozorevanje mladostnikov in mladostnic; prav tako pri mladostnicah niso ugotovili nobenega učinka na dolžino menstruacijskega ciklusa (glejte poglavja 4.2, 4.8 in 5.1). Mladostnicam je treba svetovati, naj med zdravljenjem s simvastatinom uporabljajo ustrezno kontracepcijsko zaščito (glejte poglavji 4.3 in 4.6). Pri bolnikih, mlajših od 18 let, učinkovitost in varnost za obdobje zdravljenja več kot 48 tednov nista raziskani, zato dolgoročni učinki na telesno, intelektualno in spolno dozorevanje niso znani. Simvastatin ni raziskan pri bolnikih, mlajših od 10 let. Prav tako ni raziskan pri otrocih pred puberteto in dekletih pred menarho.

Pomožna snov

To zdravilo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorbcijo glukoze/galaktoze, ne smejo jemati tega zdravila.

Klinične študije za spremljanje interakcij so se izvajale le na odraslih.

Farmakodinamična medsebojna delovanja

Medsebojna delovanja z zdravili za zniževanje ravni lipidov, ki lahko, kadar se uporabljajo samostojno, povzročijo miopatijo.

Tveganje za pojav miopatije, vključno z rabdomiolizo, se poveča pri sočasni uporabi fibratov

.. Poleg tega obstaja farmakokinetično medsebojno delovanje z gemfibrozilom, kar ima za posledico povečanje ravni simvastatina v plazmi (glejte Farmakokinetična medsebojna delovanja spodaj in poglavji 4.2 in 4.4). Kadar se simvastatin in fenofibrat dajeta sočasno, ni nobenega dokaza za to, da tveganje za pojav miopatije presega vsoto posamičnih tveganj ene in druge učinkovine. Ustrezni podatki o farmakovigilanci in farmakokinetiki za druge fibrate niso na razpolago. Redki primeri miopatije/rabdomiolize so bili povezani s sočasno uporabo simvastatina in niacina v odmerkih, ki vplivajo na lipide ( 1 g/dan) (glejte poglavje 4.4).

Farmakokinetična medsebojna delovanja

Priporočila, ki zadevajo predpisovanje med seboj delujočih učinkovin, so povzeta v razpredelnici spodaj (dodatne podrobnosti so navedene v besedilu; glejte tudi poglavja 4.2, 4.3 in 4.4).

Medsebojna delovanja zdravil, povezana s povečanim tveganjem za pojav miopatije/rabdomiolize

Vplivi drugih zdravil na delovanje simvastatina Medsebojna delovanja, ki vključujejo zaviralce CYP3A4

Simvastatin je substrat citokroma P450 3A4. Močni zaviralci citokroma P450 3A4 povečajo tveganje za pojav miopatije in rabdomiolize zaradi povečanja koncentracije HMG-CoA, ki okrepi zaviralno aktivnost reduktaze v plazmi med zdravljenjem s simvastatinom. Med take zaviralce spadajo itrakonazol, ketokonazol, flukonazol, posakonazol eritromicin, klaritromicin, telitromicin, zaviralci proteaz virusa HIV (n.pr. nelfinavir) in nefazodon. Sočasno jemanje itrakonazola je imelo za posledico več kot desetkratno povečanje izpostavljenosti simvastatinski kislini (aktivni beta-hidroksi kislinski presnovek). Telitromicin je povzročil 11 kratno povečanje izpostavljenosti simvastatinski kislini.

Zato je sočasno jemanje simvastatina in itrakonazola, ketokonazola, flukonazola, posakonazola, zaviralcev proteaz virusa HIV (n.pr. nelfinavira), eritromicina, klaritromicina, telitromicina in nefazodona kontraindicirano. Če se zdravljenju z itrakonazolom,

ketokonazolom, flukonazolom, posakonazolom, eritromicinom, klaritromicinom ali telitromicinom ni mogoče izogniti, je treba v obdobju zdravljenja prenehati z dajanjem simvastatina. Previdnost je potrebna pri sočasnem dajanju simvastatina skupaj z nekaterimi drugimi manj močnimi zaviralci encima CYP3A4: ciklosporinom, verapamilom in diltiazemom (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Ciklosporin

Tveganje za pojav miopatije/rabdomiolize se s sočasnim jemanjem ciklosporina poveča, še zlasti pri večjih odmerkih simvastatina (glejte poglavji 4.2 in 4.4). Zato pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo s ciklosporinom, odmerek simvastatina ne sme preseči 10 mg dnevno. Čeprav mehanizem ni povsem znan, so za ciklosporin ugotovili, da poveča AUC zaviralcev HMG-CoA reduktaze. Povečanje AUC simvastatinske kisline je verjetno vsaj delno posledica zaviranja encima CYP3A4.

Danazol

Tveganje za pojav miopatije in rabdomiolize je povečano pri sočasnem jemanju danazola skupaj z večjimi odmerki simvastatina (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil poveča AUC simvastatinske kisline za 1,9 krat, verjetno zaradi zaviranja glukuronidacijske poti (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Amiodaron

Sočasna uporaba amiodarona in večjih odmerkov simvastatina poveča tveganje miopatije in rabdomiolize (glejte poglavje 4.4). V kliničnem preskušanju so miopatijo ugotovili pri 6 % bolnikov, ki so prejemali 80 mg simvastatina in amiodaron. Zato pri bolnikih, ki sočasno dobivajo amiodaron, odmerek simvastatina ne sme preseči 20 mg na dan, razen če klinična korist odtehta povečano tveganje za miopatijo in rabdomiolizo.

Zaviralci kalcijevih kanalčkov

Verapamil

Sočasna uporaba verapamila in 40 mg ali 80 mg simvastatina poveča tveganje miopatije in rabdomiolize (glejte poglavje 4.4). V farmakokinetični študiji je sočasna uporaba verapamila 2,3-krat povečala izpostavljenost simvastatinovi kislini, domnevno deloma zaradi zaviranja CYP3A4. Zato pri bolnikih, ki sočasno dobivajo verapamil, odmerek simvastatina ne sme preseči 20 mg na dan, razen če klinična korist odtehta povečano tveganje miopatije in rabdomiolize.

Diltiazem

Sočasna uporaba diltiazema in 80 mg simvastatina poveča tveganje miopatije in rabdomiolize (glejte poglavje 4.4). Sočasna uporaba diltiazema ni povečala tveganja miopatije pri bolnikih, ki so jemali 40 mg simvastatina (glejte poglavje 4.4). V farmakokinetični študiji je sočasna uporaba diltiazema 2,7-krat povečala izpostavljenost simvastatinovi kislini, domnevno zaradi zaviranja CYP3A4. Zato pri bolnikih, ki sočasno dobivajo diltiazem, odmerek simvastatina ne sme preseči 40 mg na dan, razen če klinična korist odtehta povečano tveganje za miopatijo in rabdomiolizo.

Amlodipin

Bolniki, ki sočasno dobivajo amlodipin in simvastatin 80 mg, imajo večje tveganje miopatije. Sočasna uporaba amlodipina ni povečala tveganja miopatije pri bolnikih, ki so jemali 40 mg simvastatina. V farmakokinetični študiji je sočasna uporaba amlodipina povzročila 1,6-kratno povečanje izpostavljenosti simvastatinovi kislini. Zato pri bolnikih, ki sočasno dobivajo

amlodipin, odmerek simvastatina ne sme preseči 40 mg na dan, razen če klinična korist odtehta povečano tveganje za miopatijo in rabdomiolizo.

Niacin (nikotinska kislina)

Redki primeri miopatije/rabdomiolize so bili povezani s sočasno uporabo simvastatina in niacina (nikotinske kisline) v odmerkih, ki vplivajo na lipide ( 1 g/dan). V farmakokinetični študiji je sočasna uporaba enega odmerka 2 g nikotinske kisline s podaljšanim sproščanjem in 20 mg simvastatina povzročila zmerno povečanje AUC simvastatina in simvastatinove kisline ter C^max plazemske koncentracije simvastatinove kisline.

Fusidna kislina

Pri sočasnem jemanju fusidne kisline in statinov, vključno s simvastatinom, je povečano tveganje za nastanek miopatije. Poročali so tudi o posameznih primerih rabdomiolize ob uporabi simvastatina. Potrebna je presoja o začasni prekinitvi terapije s simvastatinom. Bolniki, pri katerih je sočasna uporaba simvastatina in fusidne kisline nujna, morajo biti skrbno nadzorovani (glejte poglavje 4.4).

Grenivkin sok

Grenivkin sok zavira citokrom P450 3A4. Sočasno uživanje velikih količin soka grenivke (več kot 1 liter dnevno) in jemanje simvastatina je imelo za posledico 7 kratno povečanje izpostavljenosti simvastatinski kislini. Zaužitje 240 ml soka grenivke zjutraj in jemanje simvastatina zvečer je prav tako povzročilo 1,9 kratno povečanje. Zato se je treba med zdravljenjem s simvastatinom uživanja grenivkinega soka izogibati.

Kolhicin

Med sočasno uporabo kolhicina in simvastatina so bili opisani primeri miopatije, a podatki so omejeni

Rifampicin

Rifampicin je induktor P450 3A4, zato je treba bolnikom, ki dolgotrajno prejemajo rifampicin (npr. za zdravljenje tuberkuloze) hkrati s simvastatinom, kontrolirati koncentracijo holesterola v plazmi. Za zagotovitev zadovoljivega znižanja koncentracije lipidov bo morda potrebna ustrezna prilagoditev odmerka simvastatina. V farmakokinetični študiji zdravih prostovoljcev se je površina pod krivuljo koncentracije simvastatinove kisline po času (AUC) med sočasno uporabo rifampicina zmanjšala za 93 %.

Peroralni antikoagulanti

V dveh kliničnih raziskavah, eni na zdravih prostovoljcih, drugi pa na bolnikih s hiperholesterolemijo, je simvastatin v odmerkih od 20 do 40 mg dnevno zmerno okrepil učinek kumarinskih antikoagulantov: protrombinski čas, izražen kot mednarodno normalizirano razmerje (International Normalized Ratio – INR), se je v raziskavi pri prostovoljcih povečal z 1,7 na 1,8, v raziskavi pri bolnikih pa z 2,6 na 3,4. Poročali so o zelo redkih primerih povečanih vrednosti INR. Pri bolnikih, ki jemljejo kumarinske antikoagulante, je treba protrombinski čas določiti pred začetkom zdravljenja s simvastatinom, v zgodnjem obdobju zdravljenja pa ga določati dovolj pogosto, da bi se tako prepričali, da ne prihaja do pomembnih sprememb protrombinskega časa. Ko je enkrat zabeležen stabilen protrombinski čas, se lahko protrombinske čase preverja v časovnih presledkih, kakršni so običajno priporočeni za bolnike, ki jemljejo kumarinske antikoagulante. Če se odmerek simvastatina spremeni, ali če pride do prekinitve zdravljenja,

je treba enak postopek ponoviti. Pri bolnikih, ki niso jemali antikoagulantov, zdravljenje s simvastatinom ni bilo povezano s krvavitvami ali spremembami v protrombinskem času.

Vplivi simvastatina na farmakokinetiko drugih zdravil.

Simvastatin ne zavira delovanja citokroma P450 3A4. Zato ni pričakovati, da bi simvastatin vplival na plazemske koncentracije snovi, ki se presnavljajo preko citokroma P450 3A4.

Nosečnost

Uporaba simvastatina med nosečnostjo je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Varnost pri nosečnicah ni bila dokazana. Nobenih nadzorovanih kliničnih preskušanj s simvastatinom niso opravili pri nosečnicah. Prejeta so bila redka poročila o prirojenih anomalijah po intrauterinem izpostavljanju zaviralcem reduktaze HMG-CoA. Vendar je v analizi približno 200 nosečnosti, ki so jih spremljali v določenem obdobju, pri katerih so nosečnice bile v prvem trimesečju izpostavljene simvastatinu ali drugemu zelo podobnemu zaviralcu reduktaze HMG-CoA, bila pogostnost pojavljanja kongenitalnih anomalij podobna tisti, ki so jo opazili v splošni populaciji. To število nosečnosti je bilo statistično dovolj veliko za izključitev 2,5-kratnega ali večjega povečanja kongenitalnih anomalij v primerjavi s pogostnostjo pojavljanja v splošni populaciji.

Čeprav ni dokazov za to, da se pogostnost pojavljanja kongenitalnih anomalij pri novorojencih bolnic, ki so prejemale simvastatin ali kakšen drug zelo podoben zaviralec reduktaze HMG-CoA, razlikuje od tiste, ki so jo zaznali v splošni populaciji, lahko zdravljenje nosečnic s simvastatinom pri zarodku zmanjša ravni mevalonata, ki je prekurzor pri biosintezi holesterola. Ateroskleroza je kroničen proces, zato ima prenehanje jemanja zdravil za zmanjševanje ravni lipidov med nosečnostjo navadno le majhen vpliv na dolgoročno tveganje za pojav primarne hiperholesterolemije. Zato se simvastatina ne sme uporabljati pri nosečnicah, pri ženskah, ki poskušajo zanositi, ali sumijo, da so noseče. Zdravljenje s simvastatinom je treba prekiniti za obdobje trajanja nosečnosti, oziroma za toliko časa, dokler se ne ugotovi, da ženska ni noseča (glejte poglavje 4.3 in 5.3.).

Dojenje

Ni znano ali se simvastatin oziroma njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Ker se veliko zdravil izloča v materino mleko in ker obstaja možnost pojava resnih neželenih učinkov, ženske, ki jemljejo simvastatin, ne smejo dojiti (glejte poglavje 4.3).

Simvastatin nima nikakršnega oziroma ima le zanemarljiv vpliv na sposobnost za vožnjo in upravljanje s stroji. Vendar pa je pri vožnji ali upravljanju strojev treba upoštevati, da so pri izkušnjah z uporabo zdravila po začetku trženja redko poročali o pojavu vrtoglavice.

Pogostnost pojavljanja spodaj navedenih neželenih učinkov, o katerih so poročali med kliničnimi raziskavami in/ali uporabi zdravila po začetku trženja, so razdeljene glede na oceno pogostnosti njihovega pojavljanja v obsežnih, dolgotrajnih, s placebom nadzorovanih kliničnih preizkušanjih, med katere sodita raziskava HPS, v kateri je sodelovalo 20.536

bolnikov, in raziskava 4S, v kateri je sodelovalo 4.444 bolnikov (glejte poglavje 5.1). V raziskavi HPS so beležili le resne neželene učinke, kot tudi mialgijo ter povečanje koncentracij transaminaz in CK v serumu. V raziskavi 4S so zabeležili vse spodaj navedene neželene učinke. Če so bile pogostnosti pojavljanja pri jemanju simvastatina manjše ali podobne tistim, ki so jih v teh preizkušanjih opazili pri osebah, ki so prejemale placebo, in če so obstajali podobni spontani dogodki, za katere bi lahko domnevali, da so bili vzročno povezani, so ti neželeni učinki uvrščeni med "redke".

V raziskavi HPS (glejte poglavje 5.1), v kateri je sodelovalo 20.536 bolnikov, ki so prejemali 40 mg simvastatina dnevno (n = 10.269) ali placebo (n = 10.267), sta bila v celotnem obdobju raziskave, ki je v povprečju trajala 5 let, varnostna profila pri bolnikih, ki so prejemali simvastatin v odmerku 40 mg, in pri bolnikih, ki so prejemali placebo, primerljiva. Pogostnosti prekinitev zdravljenja zaradi neželenih učinkov sta bili primerljivi (4,8 % pri bolnikih, ki so prejemali 40 mg simvastatina v primerjavi s 5,1 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo). Pri bolnikih, ki so prejemali 40 mg simvastatina, je pogostnost pojavljanja miopatije znašala < 0,1%. Povečane ravni transaminaz (> 3 x ZNM, potrjene s ponovljenimi preiskavami) so se pojavile pri 0,21% (n = 21) bolnikov, ki so prejemali 40 mg simvastatina in pri 0,09% (n = 9) bolnikov, ki so prejemali placebo.

Pogostnosti pojavljanja neželenih učinkov so razvrščene po naslednji pogostnosti: zelo pogosto ( 1/10), pogosto ( 1/100, < 1/10), občasno ( 1/1.000, < 1/100), redko ( 1/10.000,

< 1/1.000), zelo redko (< 1/10.000) neznana pogostost (pogostosti iz razpoložljivih podatkov

ni mogoče oceniti).

Bolezni krvi in limfatičnega sistema:

Redko: anemija

Psihiatrične motnje:

Zelo redko: nespečnost

Bolezni živčevja:

Redko: glavobol, parestezije, vrtoglavica, periferna nevropatija Zelo redki: okvara spomina

Bolezni prebavil:

Redko: zaprtje, bolečine v trebuhu, napenjanje, dispepsija, driska, navzea, bruhanje, pankreatitis

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov:

Redko: hepatitis ali zlatenica Zelo redko: odpoved jeter

Bolezni kože in podkožja:

Redko: kožni izpuščaji, pruritus, alopecija

Bolezni mišično-skeletnega sistema, vezivnega tkiva in kosti:

Redko: miopatija* (vključno z miozitisom), rabdomioliza z akutno odpovedjo ledvic ali brez nje (glejte poglavje 4.4), mialgija, krči v mišicah

* V kliničnem preskušanju se je miopatija pogosto pojavila pri bolnikih, zdravljenih z 80 mg simvastatina na dan, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali 20 mg/dan (1,0 % v primerjavi z 0,02 %).

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije:

Redko: astenija

Redko so poročali o navideznem sindromu preobčutljivosti, ki je bil povezan s pojavom nekaterih izmed naslednjih simptomov: angioedem, lupusu podoben sindrom, revmatična polimialgija (polymyalgia rheumatica), dermatomiozitis, vaskulitis, trombocitopenija, eozinofilija, povečana hitrost sedimentacije eritrocitov, artritis in artralgija, koprivnica, občutljivost za svetlobo, povišana telesna temperatura, zardevanje, dispneja in občutek slabosti.

Preiskave:

Redko: povečane vrednosti transaminaz v serumu (alanin aminotransferaza, aspartat aminotransferaza, gama-glutamil transpeptidaza) (glejte poglavje 4.4 Učinki na jetra), povečane vrednosti alkalne fosfataze; povečane vrednosti CK v serumu (glejte poglavje 4.4).

Naslednji neželeni učinki so opisani z nekaterimi statini: motnje spanja, vključno z nespečnostjo in nočnimi morami spolna disfunkcija

depresija

izjemni primeri intersticijske bolezni pljuč, zlasti med dolgotrajnim zdravljenjem (glejte poglavje 4.4)

Otroci in mladostniki (v starosti od 10 do 17 let):

Opravljena je bila 48-tedenska študija, ki je zajela otroke in mladostnike (fante s stopnjo II ali več po Tannerju in dekleta, ki so bila vsaj eno leto po menarhi), stare od 10 do 17 let s heterozigotno familiarno hiperholesterolemijo (n = 175). V tej študiji sta bila varnost in prenašanje v skupini, ki je prejemala simvastatin, na splošno podobna kot v skupini, ki je prejemala placebo. Dolgoročni učinki na telesno, intelektualno in spolno dozorevanje niso znani. Trenutno po enoletnem zdravljenju še ni dovolj podatkov (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 5.1).

Do zdaj so poročali o nekaj primerih prevelikega odmerjanja; največji zaužiti odmerek je znašal 3,6 g. Vsi bolniki so okrevali brez posledic. Pri prevelikem odmerjanju posebnega zdravljenja ni. V primeru prevelikega odmerjanja je treba uporabiti simptomatske in podporne ukrepe.