BONDRONAT 6 mg/6 ml koncentrat za raztopino za infundiranje
- Ibandronska kislina
- NA+A*
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - BONDRONAT 6 mg/6 ml
Bondronat je indiciran pri odraslih za:
-
preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov (patološke frakture, zapleti, pri katerih je potrebno obsevanje ali kirurški poseg) pri bolnikih z rakom dojke in metastazami v kosteh;
-
zdravljenje tumorsko povzročene hiperkalciemije z metastazami ali brez njih.
Bolnikom, ki prejemajo zdravilo Bondronat, je treba izročiti navodilo za uporabo in opozorilno kartico za bolnika.
Zdravljenje z zdravilom Bondronat lahko začnejo le zdravniki, ki imajo izkušnje z zdravljenjem raka.
Odmerjanje
Preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z rakom dojke in metastazami v kosteh
Priporočeni odmerek za preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z rakom dojke in metastazami v kosteh je 6 mg v obliki intravenske injekcije in ga damo vsake 3 do 4 tedne. Odmerek infundiramo vsaj 15 minut.
Krajši čas infuzije (t.j. 15 min) se uporablja samo pri bolnikih z normalno ledvično funkcijo ali blago ledvično okvaro. Podatkov, ki bi označevali uporabo krajšega časa infuzije pri bolnikih z očistkom kreatinina pod 50 ml/min, ni na voljo. Pri tej skupini bolnikov morajo predpisovalci upoštevati navodila za odmerjanje in način uporabe iz poglavja Bolniki z ledvično okvaro (glejte poglavje 4.2).
Zdravljenje tumorsko povzročene hiperkalciemije
Pred zdravljenjem z zdravilom Bondronat izvedemo ustrezno hidracijo bolnika z raztopino natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9-%). Presoditi je treba o stopnji hiperkalciemije in tudi o tipu tumorja. V splošnem potrebujejo bolniki z osteolitičnimi metastazami v kosteh manjše odmerke kot bolniki s humoralnim tipom hiperkalciemije. Pri večini bolnikov s hudo hiperkalciemijo (korigirani kalcij v serumu* ≥ 3 mmol/l ali ≥ 12 mg/dl) zadošča enkratni odmerek 4 mg. Pri bolnikih z zmerno hiperkalciemijo (korigirani kalcij v serumu < 3 mmol/l ali < 12 mg/dl) je učinkovit odmerek 2 mg.
Največji odmerek, ki so ga dajali v kliničnih preskušanjih, je bil 6 mg, vendar ta odmerek ni prispeval k nadaljnjemu izboljšanju glede učinkovitosti.
* Opomba: koncentracije korigiranega kalcija v serumu izračunamo po naslednji formuli:
| korigirani kalcij v serumu (mmol/l) | = | koncentracija kalcija v serumu (mmol/l) – [0,02 x albumin (g/l)] + 0,8 |
| ali | ||
| korigirani kalcij v serumu (mg/dl) | = | koncentracija kalcija v serumu (mg/dl) + 0,8 x [4 – albumin (g/dl)] |
| Če želimo korigirani kalcij v serumu, izražen v mmol/l pretvoriti v mg/dl, vrednost pomnožimo s 4. |
V večini primerov lahko zvišane koncentracije kalcija v serumu znižamo na normalno vrednost v 7 dneh. Mediana časa do relapsa (ponovnega zvišanja korigiranega kalcija v serumu nad 3 mmol/l) je bila 18 do 19 dni pri 2 mg in 4 mg odmerkih. Mediana časa do relapsa je pri odmerku 6 mg znašala 26 dni.
Omejeno število bolnikov (50 bolnikov) je prejelo drugo infuzijo proti hiperkalciemiji. Ponovitev zdravljenja pride v poštev v primeru povratne hiperkalciemije ali nezadostne učinkovitosti.
Zdravilo Bondronat koncentrat za raztopino za infundiranje je treba aplicirati v obliki intravenske infuzije 2 uri.
Posebne skupine bolnikov
Bolniki z jetrno okvaro
Prilagajanje odmerkov ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Bolniki z ledvično okvaro
Pri bolnikih z blago ledvično okvaro (CLcr ≥ 50 in < 80 ml/min) prilagajanje odmerkov ni potrebno.
Pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro (CLcr ≥ 30 in < 50 ml/min) ali hudo ledvično okvaro (CLcr < 30 ml/min) z rakom dojke in metastazami v kosteh je treba upoštevati naslednja priporočila za odmerjanje, da se prepreči z okostjem povezane dogodke (glejte poglavje 5.2):
| Očistek kreatinina (ml/min) |
Odmerek | Volumen infuzije 1 in čas 2 |
| ≥50 CLcr < 80 | 6 mg (6 ml koncentrata za raztopino za infundiranje) | 100 ml v 15 minutah |
| ≥30 CLcr < 50 | 4 mg (4 ml koncentrata za raztopino za infundiranje) | 500 ml v 1 uri |
| < 30 | 2 mg (2 ml koncentrata za raztopino za infundiranje) | 500 ml v 1 uri |
1 0,9-% raztopina natrijevega klorida ali 5-% raztopina glukoze
2 aplikacija vsake 3 do 4 tedne
15-minutne infuzije pri bolnikih z rakom, ki imajo očistek kreatinina < 50 ml/min, niso proučevali.
Starejši bolniki (> 65 let)
Prilagajanje odmerkov ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Bondronat pri otrocih in mladostnikih, starih manj kot 18 let, nista bili dokazani. Podatki niso na voljo (glejte poglavji 5.1 in 5.2).
Način uporabe
Za intravensko uporabo.
Vsebino viale je treba uporabiti na naslednji način:
-
preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov – dodamo k 100 ml izotonične raztopine natrijevega klorida ali k 100 ml 5-% raztopine dekstroze in infundiramo najmanj 15 minut. Za bolnike z ledvično okvaro glejte tudi zgornji odstavek.
-
zdravljenje tumorsko povzročene hiperkalciemije – dodamo k 500 ml izotonične raztopine natrijevega klorida ali k 500 ml 5-% raztopine dekstroze in infundiramo 2 uri.
Za enkratno uporabo. Uporabi se lahko samo bistra raztopina, brez delcev.
Koncentrat za raztopino za infundiranje Bondronat damo v obliki intravenske infuzije. Paziti je treba, da koncentrata za raztopino za infundiranje zdravila Bondronat ne dajemo intraarterijsko ali paravensko, ker lahko to vodi v poškodbo tkiva.
-
Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
-
Hipokalciemija.
Bolniki z motnjo kosti in presnovo mineralov
Pred začetkom zdravljenja metastatične bolezni kosti z zdravilom Bondronat je potrebno učinkovito zdraviti hipokalciemijo in druge motnje kosti in presnove mineralov.
Za vse bolnike je pomemben zadosten vnos kalcija in vitamina D. Če je vnos s hrano nezadosten, morajo bolniki prejeti dodatke kalcija ali vitamina D ali oboje.
Anafilaktična reakcija/šok
Pri bolnikih, zdravljenih z intravensko ibandronsko kislino, so poročali o primerih anafilaktične reakcije/šoku, vključno z dogodki s smrtnim izidom.
Pri dajanju intravenske injekcije zdravila Bondronat mora biti na voljo ustrezna medicinska podpora in nadzor. Če pride do pojava anafilaktične ali druge hude preobčutljivostne/alergijske reakcije, takoj prekinite z injiciranjem in začnite z ustreznim zdravljenjem.
Osteonekroza čeljustnic
Pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Bondronat za indikacije v onkologiji, so v obdobju po prihodu zdravila na trg zelo redko poročali o osteonekrozi čeljustnic (glejte poglavje 4.8).
Pri bolnikih z nezaceljenimi odprtimi lezijami mehkih tkiv v ustih je treba odložiti začetek zdravljenja ali začetek novega ciklusa zdravljenja.
Pri bolnikih s spremljajočimi dejavniki tveganja je pred začetkom zdravljenja z zdravilom Bondronat priporočljivo opraviti zobozdravniški pregled z ustreznimi preventivnimi zobozdravstvenimi ukrepi in oceniti razmerje med koristmi in tveganji pri vsakem posameznem bolniku.
Pri oceni bolnikovega tveganja za razvoj osteonekroze čeljustnic je treba upoštevati naslednje dejavnike tveganja:
-
potentnost zdravila, ki zavira resorpcijo kosti (večje tveganje pri visoko potentnih učinkovinah), pot uporabe (večje tveganje pri parenteralni uporabi) in kumulativni odmerek zdravila, ki zavira resorpcijo kosti;
-
sočasna prisotnost raka ali drugih bolezni (na primer anemije, koagulopatije, okužbe), kajenje;
-
sočasno zdravljenje: kortikosteroidi, kemoterapija, zaviralci angiogeneze, obsevanje glave in vratu;
-
slaba ustna higiena, parodontalna bolezen, slabo prileganje proteze, zobozdravstvene bolezni v anamnezi, invazivni zobozdravstveni poseg, npr. izdrtje zoba.
Vsem bolnikom je treba naročiti, naj med zdravljenjem z zdravilom Bondronat skrbijo za dobro ustno higieno in redno opravljajo preglede pri zobozdravniku, v primeru simptomov v ustni votlini, kot so majavost zob, bolečina, oteklina, slabo celjenje ali izcedek iz ran, pa naj takoj obvestijo zdravnika.
Invazivne zobozdravstvene posege se lahko med zdravljenjem opravi le po temeljitem razmisleku, zlasti se jim je treba izogibati v času blizu termina prejema zdravila Bondronat.
Za bolnike, pri katerih se razvije osteonekroza čeljustnic, morata načrt zdravljenja v tesnem sodelovanju pripraviti lečeči zdravnik in zobozdravnik oziroma oralni kirurg, ki ima izkušnje z zdravljenjem osteonekroze čeljustnic. Razmisliti je treba o začasni prekinitvi zdravljenja z zdravilom Bondronat, dokler se stanje ne popravi in zmanjša vpliv ostalih dejavnikov tveganja, če je to mogoče.
Osteonekroza zunanjega sluhovoda
Pri zdravljenju z difosfonati so poročali o osteonekrozi zunanjega sluhovoda, predvsem v povezavi z dolgotrajnim zdravljenjem. Možni dejavniki tveganja za osteonekrozo zunanjega sluhovoda vključujejo uporabo steroidov, kemoterapijo in/ali lokalne dejavnike tveganja, kot so okužbe ali poškodbe. O možnosti za osteonekrozo zunanjega sluhovoda je treba razmisliti pri bolnikih, ki prejemajo difosfonate in imajo simptome bolezni ušes, vključno s kroničnimi vnetji ušes.
Atipičen zlom stegnenice
Pri zdravljenju z difosfonati, še posebej pri dolgotrajnem zdravljenju osteoporoze, so poročali o atipičnih subtrohanternih zlomih stegnenice in zlomih diafize stegnenice. Ti prečni ali kratki poševni zlomi se lahko pojavljajo kjer koli na stegnenici, od mesta tik pod malim trohanterjem do tik nad suprakondilarno grčo. Zlomi so se pojavljali po minimalni poškodbi ali brez nje. Nekateri bolniki občutijo bolečino v stegnu ali dimljah, ki je pogosto povezana z značilnostmi stresnega zloma in se pojavi več tednov ali mesecev pred pojavom popolnega zloma stegnenice. Zlomi so pogosto obojestranski; zato je treba pri bolnikih, ki so utrpeli zlom srednjega dela stegnenice in se zdravijo z difosfonati, pregledati tudi kontralateralno stegnenico. Poročali so tudi o slabem celjenju teh zlomov. Pri bolnikih, pri katerih obstaja sum na atipičen zlom stegnenice, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z difosfonati do pregleda, na katerem bo ovrednoteno razmerje med koristmi in tveganji za posameznega bolnika.
Bolnikom je treba svetovati, naj v času zdravljenja z difosfonati sporočijo kakršne koli bolečine v stegnu, kolku ali dimljah, vsakega bolnika z navedenimi simptomi pa je treba pregledati glede nepopolnega zloma stegnenice (glejte poglavje 4.8).
Atipičen zlom drugih dolgih kosti
Pri bolnikih, ki so se zdravili dolgotrajno, so prav tako poročali o atipičnih zlomih drugih dolgih kosti, kot sta podlahtnica in golenica. Kot atipični zlomi stegnenice, pride tudi do teh zlomov po minimalnih poškodbah ali brez njih, pri nekaterih bolnikih pa se pred prezentacijo popolnega zloma pojavi prodromalna bolečina. V primerih zloma podlahtnice je lahko to povezano s ponavljajočo stresno obremenitvijo, ki je povezana z dolgotrajno uporabo pripomočkov za hojo (glejte poglavje 4.8).
Bolniki z ledvično okvaro
Klinične študije niso pokazale, da bi pri dolgotrajnem zdravljenju z zdravilom Bondronat prišlo do poslabšanja ledvične funkcije. Vseeno pa je glede na klinično oceno posameznega bolnika pri zdravljenju z zdravilom Bondronat priporočljivo spremljati delovanje ledvic, serumski kalcij, fosfat in magnezij (glejte poglavje 4.2).
Bolniki z jetrno okvaro
Ker za bolnike s težko insuficienco jeter klinični podatki niso na voljo, za to skupino bolnikov ne moremo dati priporočil o odmerjanju (glejte poglavje 4.2).
Bolniki z okvaro srca
Pri bolnikih z nevarnostjo srčnega popuščanja se je treba izogibati hiperhidraciji.
Bolniki z znano preobčutljivostjo na druge difosfonate
Previdnost je potrebna pri bolnikih z znano preobčutljivostjo na druge difosfonate.
Pomožne snovi z znanim učinkom
Zdravilo Bondronat je praktično brez natrija.
Presnovna medsebojna delovanja niso verjetna, ker ibandronska kislina pri ljudeh ne zavira glavnih jetrnih izoencimov P450, pri podganah pa ne spodbuja jetrnega citokroma P450 (glejte poglavje 5.2). Ibandronska kislina se izloča le z renalno ekskrecijo in ni podvržena biotransformaciji.
Pri sočasnem jemanju difosfonatov z aminoglikozidi je potrebna previdnost, ker lahko obe učinkovini znižata koncentracijo kalcija v serumu za daljše obdobje. Pozorni moramo biti tudi na možnost razvoja hipomagneziemije.
Nosečnost
Ni zadostnih podatkov o uporabi ibandronske kisline pri nosečnicah. Študije na podganah so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano.
Zato se zdravila Bondronat med nosečnostjo ne sme uporabljati.
Dojenje
Ni znano, ali se ibandronska kislina izloča v materino mleko. Študije na podganah v laktaciji so pokazale, da je po intravenskem dajanju v mleku prisotna majhna količina ibandronske kisline. Zdravila Bondronat se ne sme uporabljati med dojenjem.
Plodnost
O vplivu ibandronske kisline pri ljudeh ni podatkov. V študijah vplivov na sposobnost razmnoževanja pri podganah, v katerih so ibandronsko kislino dajali peroralno, je ta zmanjšala plodnost. V študijah pri podganah z uporabo intravenske poti je ibandronska kislina zmanjšala plodnost pri velikih dnevnih odmerkih (glejte poglavje 5.3).
Glede na farmakodinamske in farmakokinetične lastnosti ter poročane neželene učinke pričakujemo, da zdravilo Bondronat nima ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.
Povzetek varnostnega profila zdravila
Najbolj resni neželeni učinki so anafilaktične reakcije/šok, atipični zlomi stegnenice, osteonekroza čeljustnic in vnetje oči (glejte odstavek “Opis izbranih neželenih učinkov” in poglavje 4.4).
Zdravljenje tumorsko povzročene hiperkalciemije je najpogosteje povezano z zvišanjem telesne temperature. Manj pogosto poročajo o znižanju serumskega kalcija pod spodnjo mejo normale (hipokalciemija). V večini primerov posebno zdravljenje ni potrebno, simptomi izginejo po nekaj urah ali dneh.
Pri preprečevanju z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z rakom dojke in metastazami v kosteh je bilo zdravljenje najpogosteje povezano z astenijo, ki ji je sledilo zvišanje telesne temperature in glavobol.
Tabelarični prikaz neželenih učinkov
Preglednica 1 prikazuje neželene učinke iz ključne študije faze III (zdravljenje tumorsko povzročene hiperkalciemije: 311 bolnikov se je zdravilo z zdravilom Bondronat 2 mg ali 4 mg; preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z rakom dojke in metastazami v kosteh: 152 bolnikov se je zdravilo z zdravilom Bondronat 6 mg) in iz obdobja po prihodu zdravila na trg.
Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih in pogostnosti po MedDRA. Glede na pogostnost so neželeni učinki opredeljeni kot zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni
(≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), z neznano pogostnostjo (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 1. Neželeni učinki, o katerih so poročali pri intravenskem dajanju zdravila Bondronat
| Organski sistem | Pogosti | Občasni | Redki | Zelo redki | Ni znano |
| Infekcijske in parazitske bolezni | okužba | cistitis, vaginitis, kandidoza v ustih | |||
| Benigne, maligne inneopredeljene novotvorbe | benigna kožna neoplazma | ||||
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | anemija, diskrazija krvi | ||||
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivost†,bronhospazem†, angioedem†, anafilaktičnareakcija/šok†** | poslabšanje astme | |||
| Bolezni endokrinega sistema | okvara ščitnice | ||||
| Presnovne in prehranskemotnje | hipokalciemija** | hipofosfatemija | |||
| Psihiatrične motnje | motnje spanca, anksioznost, čustvena labilnost | ||||
| Bolezni živčevja | glavobol, omotica, motnje čuta za okus | cerebrovaskularna bolezen, lezija živčnih korenov, amnezija, migrena, nevralgija, hipertonija, hiperastezija, parestezija okoliust, parozmija | |||
| Očesne bolezni | katarakta | vnetje oči†** | |||
| Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta | gluhota | ||||
| Srčne bolezni | kračni blok | srčnomišična ishemija, kardiovaskularna bolezen,palpitacije | |||
| Bolezni dihal, | faringitis | pljučni edem, |
| Organski sistem | Pogosti | Občasni | Redki | Zelo redki | Ni znano |
| prsnega koša in mediastinalnega prostora | stridor | ||||
| Bolezni prebavil | diareja, bruhanje, dispepsija, gastrointestinalna bolečina, bolezen zob | gastroenteritis, gastritis, ulceracija ust, disfagija, heilitis | |||
| Bolezni jeter, žolčnika inžolčevodov | holelitiaza | ||||
| Bolezni kože in podkožja | bolezen kože, ehimoza | osip, plešavost | Stevens- Johnsonov sindrom†, multiformnieritem†, bulozni dermatitis† | ||
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | osteoartritis, mialgija, artralgija, bolezen sklepov, bolečina v kosteh | atipični subtrohanterni zlomi stegnenice in zlomi diafize stegnenice† | osteonekroza čeljustnic†**, osteonekroza zunanjega sluhovoda (neželeni učinek skupinedifosfonatov)† | Atipični zlomi dolgih kosti, ki niso golenica | |
| Bolezni sečil | zastajanje seča, ledvična cista | ||||
| Motnje reprodukcije in dojk | bolečine v medenici | ||||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | pireksija, gripi podobna bolezen**,periferni edem, astenija, žeja | hipotermija | |||
| Preiskave | zvišana γ-GT, zvišan kreatinin | zvišane koncentracije alkalne fosfatazev krvi, znižanje telesne mase | |||
| Poškodbe in zastrupitve in zapleti priposegih | poškodba, bolečina na mestu injiciranja |
**Glejte nadaljne informacije spodaj
† ugotovljeni po prihodu zdravila na trg
Opis izbranih neželenih učinkov
Hipokalciemija
Zmanjšano renalno izločanje kalcija lahko spremlja padec koncentracije fosfata v serumu, kar pa ne zahteva zdravljenja. Serumske koncentracije kalcija lahko padejo do hipokalciemičnih vrednosti.
Gripi podobna bolezen
Pojavil se je gripi podobni sindrom, ki je vključeval vročino, mrzlico, bolečino v mišicah in/ali kosteh. V večini primerov posebno zdravljenje ni bilo potrebno in simptomi so izveneli po nekaj urah/dneh.
Osteonekroza čeljustnic
O osteonekrozi čeljustnic so poročali predvsem pri bolnikih z rakom, zdravljenih z zdravili, ki zavirajo resorpcijo kosti, kot je ibandronska kislina (glejte poglavje 4.4). Pri zdravljenju z ibandronsko kislino so poročali o primerih osteonekroze čeljustnic v obdobju po prihodu zdravila na trg.
Atipični subtrohanterični in diafizni zlomi stegnenice
Čeprav patofiziologija ni gotova, dokazi epidemioloških študij kažejo povečano tveganje za atipične subtrohanterične in diafizne zlome stegnenice med dolgotrajnim zdravljenjem z disfosfonati zaradi postmenopavzne osteoporoze, še posebej po treh do petih letih uporabe. Absolutno tveganje za atipični subtrohanterični in diafizni zlom dolgih kosti (neželeni učinek skupine difosfonatov) ostaja zelo nizek.
Vnetje oči
Pri zdravljenju z ibandronsko kislino so poročali o vnetnih stanjih oči, kot so uveitis, episkleritis in skleritis. V nekaterih primerih ti dogodki niso prenehali, dokler niso ibandronske kisline ukinili.
Anafilaktična reakcija/šok
Pri bolnikih, zdravljenih z intravensko ibandronsko kislino, so poročali o primerih anafilaktične reakcije/šoku, vključno z dogodki s smrtnim izidom.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Ni poročil o primerih akutnega prevelikega odmerjanja s koncentratom za raztopino za infundiranje Bondronat. Ker so v predkliničnih študijah z velikimi odmerki ugotovili, da so ledvice in jetra tarčni organi za toksičnost, je treba pri zdravljenju spremljati ledvično in jetrno funkcijo. Klinično pomembno hipokalciemijo je treba popraviti z intravenskim dajanjem kalcijevega glukonata.
Farmakološke lastnosti - BONDRONAT 6 mg/6 ml
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zdravljenje bolezni kosti, difosfonati. Oznaka ATC: M05BA06
Ibandronska kislina pripada skupini difosfonatov, ki specifično delujejo na kosti. Selektivno delovanje difosfonatov na kostno tkivo temelji na njihovi veliki afiniteti do mineralizirane kosti. Difosfonati zavirajo osteoklastno aktivnost, natančen mehanizem pa še vedno ni jasen.
In vivo ibandronska kislina preprečuje eksperimentalno povzročeno razgradnjo kosti zaradi prekinitve gonadne funkcije, retinoidov, tumorjev ali ekstraktov tumorjev. Inhibicijo endogene resorpcije kosti so dokazali tudi s kinetičnimi raziskavami 45Ca in s sproščanjem radioaktivnega tetraciklina, predhodno vgrajenega v okostje.
Pri odmerkih, ki so bili precej višji od farmakološko učinkovitih odmerkov, ibandronska kislina ni vplivala na mineralizacijo kosti.
Za resorpcijo kosti zaradi maligne bolezni je značilna čezmerna resorpcija kosti, ki ni uravnotežena z ustrezno gradnjo kosti. Ibandronska kislina selektivno zavira osteoklastno aktivnost, zmanjšuje resorpcijo kosti in tako zmanjšuje zaplete pri okostju zaradi maligne bolezni.
Klinične študije zdravljenja tumorsko povzročene hiperkalciemije
Klinične študije hiperkalciemije zaradi malignosti so pokazala, da je za zaviralni učinek ibandronske kisline na tumorsko povzročeno osteolizo in še posebno na hiperkalciemijo, povzročeno s tumorjem, značilno znižanje serumskega kalcija in zmanjšano izločanje kalcija z urinom.
V razponih odmerkov, priporočenih za zdravljenje, so med kliničnimi preskušanji za bolnike, ki so pred začetkom zdravljenja imeli korigirani kalcij v serumu ≥ 3,0 mmol/l po ustrezni rehidraciji, ugotovili naslednje hitrosti odziva in intervale zaupanja.
| odmerek ibandronskekisline | % bolnikov z odgovorom | 90-% interval zaupanja |
| 2 mg | 54 | 44-63 |
| 4 mg | 76 | 62-86 |
| 6 mg | 78 | 64-88 |
Za te bolnike je bil pri teh odmerkih mediana časa do normokalciemije 4 do 7 dni. Mediana časa do relapsa (ponovnega zvišanja korigiranega kalcija v serumu nad 3,0 mmol/l) je bila 18 do 26 dni.
Klinične študije preprečevanja z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z rakom dojke in metastazami v kosteh
Klinične študije pri bolnikih z rakom dojke in metastazami v kosteh so pokazale, da je zaviralni učinek na osteolizo kosti odvisen od odmerka, ki se izraža z označevalci resorpcije kosti ter da so dogodki povezani z okostjem odvisni od odmerka.
Preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z rakom dojke in metastazami v kosteh z zdravilom Bondronat 6 mg, danim intravensko, so raziskovali v randomiziranem s placebom kontroliranim preskušanju faze III, ki je potekala 96 tednov. Bolnice z rakom dojke in radiološko potrjenimi metastazami v kosteh so prejemale placebo (158 bolnic) ali 6 mg zdravila Bondronat (154 bolnic). Izsledki tega preskušanja so povzeti spodaj.
Primarni cilj raziskave učinkovitosti
Primarni cilj raziskave je bil stopnja hitrosti obolevnosti okostja (SMPR – skeletal morbidity period rate). Cilj raziskave je sestavljalo več, z okostjem povezanih, dogodkov (SRE – skeletal related event):
-
zdravljenje kosti z obsevanjem zaradi fraktur/preteče frakture,
-
operacija kosti za zdravljenje fraktur,
-
vertebralne frakture,
-
nevertebralne frakture.
Analiza SMPR je bila časovno omejena, za potencialno povezane dogodke so veljali vsi dogodki, ki so se pojavili enkrat ali večkrat v obdobju 12 tednov. Večkratne dogodke so zaradi analize upoštevali le enkrat. Podatki raziskave so pokazali značilno prednost zdravila Bondronat 6 mg, danega intravensko, pred placebom v zmanjšanju SRE, ki so jih merili s SMPR (p = 0,004). Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Bondronat 6 mg, je bilo število SRE značilno zmanjšano, tveganje za nastanek SRE pa
40 % manjše (relativno tveganje 0,6, p = 0,003) v primerjavi s placebom. Rezultati učinkovitosti so povzeti v preglednici 2.
Preglednica 2. Rezultati učinkovitosti (bolniki z rakom dojke in metastatično boleznijo kosti)
| Vsi z okostjem povezani dogodki (SREs) | |||
| Placebo n = 158 | Bondronat 6 mgn = 154 | p-vrednost | |
| SMPR (na bolnikovo leto) | 1,48 | 1,19 | p = 0,004 |
| število dogodkov (na bolnika) | 3,64 | 2,65 | p = 0,025 |
| relativno tveganje SRE | - | 0,60 | p = 0,003 |
Sekundarni cilj raziskave učinkovitosti
V primerjavi s placebom se je pri zdravilu Bondronat 6 mg, danim intravensko, pokazalo statistično značilno izboljšanje rezultata pri bolečini v kosteh. Zmanjšanje bolečine je bilo skozi vso raziskavo pod vrednostjo pred začetkom zdravljenja v primerjavi s placebom, sočasno pa je bila značilno zmanjšana tudi uporaba analgezije. Poslabšanje kakovosti življenja je bilo pri bolnikih zdravljenih z zdravilom Bondronat v primerjavi s placebom značilno manjše. Preglednica 3 nudi tabelaričen pregled sekundarnih rezultatov učinkovitosti.
Preglednica 3. Sekundarni rezultati učinkovitosti (bolniki z rakom dojke in metastatično boleznijo kosti)
| Placebo n = 158 | Bondronat 6 mgn = 154 | p-vrednost | |
| bolečina v kosteh * | 0,21 | – 0,28 | p < 0,001 |
| uporaba analgezije * | 0,90 | 0,51 | p = 0,083 |
| kakovost življenja * | – 45,4 | – 10,3 | p = 0,004 |
*Povprečna sprememba od prve do zadnje ocene.
V primerjavi s placebom se je pri bolnikih zdravljenih z zdravilom Bondronat v urinu pojavilo statistično značilno izrazito zmanjšanje označevalcev kostne resorpcije (piridinolina in deoksipiridinolina).
V študiji so pri 130 bolnikih z metastatskim rakom dojke primerjali varnost dajanja infuzije zdravila Bondronat v času več kot 1 uro z dajanjem v času 15 minut. Pri kazalcih ledvične funkcije razlik niso opazili. Celoten profil neželenih dogodkov po 15 minutni infuziji je bil skladen z znanim varnostnim profilom pri daljši infuziji. V povezavi s 15 minutno infuzijo niso ugotovili novih varnostnih pomislekov.
15 minutne infuzije pri bolnikih z rakom, ki imajo očistek kreatinina < 50 ml/min, niso proučevali.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Bondronat pri otrocih in mladostnikih, starih manj kot 18 let, nista bili dokazani. Podatki niso na voljo (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Pri dvournih infuzijah 2, 4 in 6 mg ibandronske kisline so bili farmakokinetični parametri odvisni od velikosti odmerka.
Porazdelitev
Po prvotni sistemski izpostavljenosti se ibandronska kislina hitro veže v kostno tkivo ali pa se izloči prek ledvic. Pri ljudeh znaša navidezni terminalni volumen porazdelitve najmanj 90 l, količina odmerka, ki doseže kosti, je ocenjena na 40 do 50 % odmerka, ki je v krvnem obtoku. Vezava na plazemske beljakovine pri ljudeh je pri terapevtskih koncentracijah približno 87-%, zato so medsebojna delovanja z drugimi zdravili zaradi izpodrivanja malo verjetna.
Biotransformacija
Ni dokazov, da bi se ibandronska kislina pri ljudeh in živalih presnavljala.
Izločanje
Razpon opaženih navideznih razpolovnih časov je širok in odvisen od odmerka in občutljivosti metode. Navidezni terminalni razpolovni čas je v splošnem v razponu od 10 do 60 ur. Zgodnje plazemske koncentracije hitro padejo, 10 % največje vrednosti dosežejo 3 ure po intravenskem in 8 ur po peroralnem dajanju. Po intravenskem dajanju ibandronske kisline enkrat na 4 tedne 48 tednov bolnikom z metastatično boleznijo kosti sistemske kumulacije niso opazili.
Skupni očistek ibandronske kisline je nizek, povprečna vrednost znaša od 84 do 160 ml/min. Ledvični očistek (okoli 60 ml/min pri zdravih ženskah v postmenopavzi) znaša okoli 50 do 60 % celotnega očistka in je soroden kreatininskemu očistku. Razlika med navideznim celokupnim in ledvičnim očistkom kaže prevzem v kostno tkivo.
Poti izločanja ne vključujejo znanih kislinskih ali bazičnih transportnih sistemov, ki sodelujejo pri izločanju drugih zdravilnih učinkovin. Dodatno ibandronska kislina pri ljudeh ne zavira glavnih jetrnih izoencimov P450, pri podganah pa ne spodbuja jetrnega citokroma P450.
Farmakokinetika pri posebnih skupinah
Spol
Biološka uporabnost in farmakokinetika ibandronske kisline sta pri moških in ženskah podobni.
Rasa
Za klinično pomembne medetnične razlike v biološki uporabnosti ibandronske kisline med Azijci in Kavkazijci ni dokazov. Na voljo je zelo malo podatkov za bolnike afriškega izvora.
Bolniki z ledvično okvaro
Izpostavljenost ibandronski kislini pri bolnikih z različnimi stopnjami ledvične okvare je povezana s kreatininskim očistkom (CLcr). Pri ljudeh s hudo ledvično okvaro (ocenjeno povprečje
CLcr = 21,2 ml/min) se je povprečna vrednost AUC0-24h glede na odmerek povečala za 110 % v primerjavi z zdravimi prostovoljci. V kliničnem farmakološkem preskušanju WP18551 se je po enkratnem 6-mg odmerku, danem intravensko (15 minutna infuzija), povprečna vrednost AUC0-24 pri ljudeh z blago ledvično okvaro (ocenjeno povprečje CLcr = 68,1 ml/min) povečala za 14 %, pri ljudeh z zmerno ledvično okvaro (ocenjeno povprečje CLcr = 41,2 ml/min) pa za 86 % v primerjavi z zdravimi prostovoljci (ocenjeno povprečje CLcr = 120 ml/min). Povprečna Cmax se pri bolnikih z blago ledvično okvaro ni povečala, pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro pa se je povečala za 12 %. Pri bolnikih z blago ledvično okvaro (CLcr ≥ 50 in < 80 ml/min) prilagajanje odmerkov ni potrebno. Pri bolnikih z zmerno ledvično okvaro (CLcr ≥ 30 in < 50 ml/min) ali hudo ledvično okvaro (CLcr
< 30 ml/min) z rakom dojke in metastazami v kosteh, ki se zdravijo zaradi preprečevanja z okostjem povezanih dogodkov, se priporoča prilagoditev odmerka (glejte poglavje 4.2).
Bolniki z jetrno okvaro (glejte poglavje 4.2)
Za bolnike z jetrno okvaro za ibandronsko kislino ni farmakokinetičnih podatkov. Jetra niso pomembna za očistek ibandronske kisline, ker se ne presnavlja, ampak izloča z renalno ekskrecijo in vstopanjem v kostno tkivo. Za bolnike z jetrno okvaro prilagajanje odmerkov ni potrebno. Vezava ibandronske kisline na beljakovine pri terapevtskih koncentracijah je približno 87-%, zato hipoproteinemija pri bolnikih s hudo jetrno okvaro verjetno ne povzroča klinično značilnih povišanj prostih plazemskih koncentracij.
Starejši bolniki (glejte poglavje 4.2)
Večvariantna analiza je pokazala, da starost med vsemi preizkušanimi farmakokinetičnimi parametri ni neodvisen dejavnik. Ker se ledvična funkcija z leti zmanjšuje, je to edini dejavnik, ki ga je treba upoštevati (glejte odstavek ledvične okvare).
Pediatrična populacija (glejte poglavji 4.2 in 5.1)
O uporabi zdravila Bondronat pri bolnikih, mlajših od 18 let, ni zadostnih podatkov.
Farmacevtski podatki - BONDRONAT 6 mg/6 ml
Da bi se izognili možnim inkompatibilnostim, lahko koncentrat za raztopino za infundiranje Bondronat razredčimo le z izotonično raztopino natrijevega klorida ali 5-% raztopino glukoze.
Zdravila Bondronat ne smemo mešati z drugimi raztopinami, ki vsebujejo kalcij.
Zdravilo pred rekonstitucijo ne potrebuje posebnih pogojev shranjevanja. Po rekonstituciji: shranjujte pri temperaturi med 2 °C in 8 °C (v hladilniku).
Z mikrobiološkega vidika moramo zdravilo uporabiti takoj. Če se zdravila ne uporabi takoj, je za trajanje in razmere shranjevanja pred uporabo odgovoren uporabnik. V normalnih razmerah naj zdravila ne bi shranjevali dlje kot 24 ur pri 2 do 8 °C, razen če je bila priprava opravljena v nadzorovanih in validiranih aseptičnih pogojih.
Zdravilo Bondronat je na voljo v škatlah, v katerih je 1, 5 ali 10 vial (6 ml viale iz stekla tipa I z zamaškom iz bromobutilne gume). Na trgu ni vseh navedenih pakiranj.