Fulvestrant Teva 250 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

Farmakoterapevtska skupina: Endokrino zdravljenje, antiestrogeni, oznaka ATC: LO2BA03 Mehanizem delovanja in farmakodinamični učinki

Fulvestrant je kompetitivni antagonist estrogenskih receptorjev (ER) z afiniteto, primerljivo afiniteti estradiola. Zavira trofično delovanje estrogenov brez kakršnekoli delno agonistične (estrogenu podobne) aktivnosti. Mehanizem delovanja je povezan z zmanjšanjem ravni estrogenskih receptorskih proteinov. Klinične študije pri ženskah po menopavzi s primarnim rakom dojke so pokazale, da fulvestrant v primerjavi s placebom značilno bolj zmanjša raven proteinov ER pri tumorjih z izraženimi estrogenskimi

receptorji. Prišlo je tudi do pomembnega zmanjšanja izražanja progesteronskih receptorjev, kar je v skladu s pomanjkanjem intrinzičnih učinkov agonistov estrogena. Dokazano je tudi, da 500 mg fulvestranta pri tumorjih dojke med neoadjuvantno uporabo po menopavzi zmanjša raven ER in proliferacijskega označevalca Ki67 v večji meri kot 250 mg fulvestranta.

Klinična učinkovitost in varnost pri napredovalem raku dojke

Samostojno zdravljenje

Zaključena je bila klinična študija 3. faze pri 736 ženskah po menopavzi z napredovalim rakom dojke, ki se jim je bolezen ponovila med ali po adjuvantnem endokrinološkem zdravljenju, ali je napredovala po endokrinološkem zdravljenju napredovale bolezni. V študijo je bilo vključenih 423 bolnic pri katerih je do napredovanja ali ponovitve bolezni prišlo med antiestrogenskim zdravljenjem (AE podskupina) in 313 bolnic, pri katerih je prišlo do napredovanja ali ponovitve med zdravljenjem z zaviralcem aromataze (AI podskupina). Ta študija je primerjala učinkovitost in varnost 500 mg fulvestranta (n = 362) in 250 mg fulvestranta (n = 374). Primarni cilj je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS), ključni sekundarni cilji učinkovitosti pa so vključevali delež objektivnega odziva (ORR), delež klinične dobrobiti (CBR) in celokupno preživetje (OS). Rezultati študije CONFIRM so predstavljeni v preglednici 3.

a Fulvestrant je indiciran pri bolnicah, pri katerih se je bolezen ponovila ali je napredovala med zdravljenjem

z antiestrogeni. Na podlagi rezultatov pri AI podskupini ni možno narediti zaključkov.

b Celokupno preživetje je predstavljeno za končne analize preživetja ob 75 % zrelosti.

c Nominalna p vrednost brez korekcije za večkratne primerjave med uvodnimi analizami celokupnega preživetja pri 50 % zrelosti in posodobljenimi analizami preživetja pri 75 % zrelosti.

d ORR je bil ocenjen pri bolnicah, pri katerih je bilo mogoče odziv ovrednotiti ob izhodišču (tj. tiste z merljivo boleznijo na začetku raziskave: 240 bolnic v skupini fulvestrant 500 mg in 261 bolnic v skupini fulvestrant 250 mg).

e Bolnice z najboljšim objektivnim odzivom: popolni odziv, delni odziv ali stabilna bolezen ≥ 24 tednov.

PFS: preživetje brez napredovanja bolezni; ORR: delež objektivnega odziva; OR: objektivni odziv; CBR: delež klinične dobrobiti; CB: klinična korist; OS: celokupno preživetje; K-M: Kaplan-Meier; IZ: interval zaupanja; AI: zaviralec aromataze; AE: antiestrogen.

Izvedena je bila randomizirana, dvojno slepa, dvojno s placebom primerjana, multicentrična študija 3. faze, ki je primerjala fulvestrant v odmerku 500 mg z anastrozolom v odmerku 1 mg , pri ženskah po menopavzi z lokalno napredovalim ali metastatskim rakom dojke z izraženimi hormonskimi receptorji (estrogenskimi in/ali progesteronskimi), ki predhodno niso bile zdravljene z nobenim hormonskim zdravljenjem. Skupno 462 bolnic so v razmerju 1:1 zaporedno randomizirali na prejemanje 500 mg fulvestranta ali 1 mg anastrozola.

Randomizacija je bila stratificirana po obsegu bolezni (lokalno napredovala ali metastatska), predhodni

kemoterapiji za napredovalo bolezen in merljivosti bolezni.

Primarni cilj učinkovitosti v študiji je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) po oceni raziskovalca na podlagi meril RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours - merila za ocenjevanje odziva pri solidnih tumorjih). Ključna sekundarna cilja učinkovitosti pa sta vključevala celokupno preživetje (OS) in delež objektivnega odziva (ORR).

Mediana starost bolnic, vključenih v to študijo, je bila 63 let (razpon: 36-90). Večina bolnic (87,0 %) je imela metastatsko bolezen ob izhodišču. Petinpetdeset odstotkov (55,0 %) bolnic je imelo visceralne metastaze ob izhodišču. Skupno 17,1 % bolnic je predhodno prejemalo kemoterapijo za zdravljenje napredovale bolezni; 84,2 % bolnic je imelo merljivo bolezen.

Pri večini vnaprej določenih podskupin bolnic so opažali konsistentne rezultate. V podskupini bolnic z boleznijo, omejeno na nevisceralne metastaze (n = 208), je bilo razmerje ogroženosti (HR) v skupini s fulvestrantom v primerjavi s skupino z anastrozolom 0,592 (95 % IZ: 0,419; 0,837). V podskupini bolnic z visceralnimi metastazami (n = 254) je bilo HR v skupini s fulvestrantom v primerjavi s skupino z anastrozolom 0,993 (95 % IZ: 0,740; 1,331). Rezultati učinkovitosti iz študije FALCON so prikazani v preglednici 4 in na sliki 1.

Preglednica 4 Povzetek rezultatov primarnega cilja učinkovitosti (PFS) in ključnih sekundarnih ciljev učinkovitosti (po oceni raziskovalca pri populaciji, ki jo nameravamo zdraviti (Intent-To-Treat-Population)) ─ študija FALCON

*(31-odstotna zrelost) – analiza celokupnega preživetja ni končna

**za bolnice z merljivo boleznijo

DoR: trajanje odziva (Duration of Response)

Slika 1 Kaplan-Meierjev prikaz preživetja brez napredovanja bolezni (po oceni raziskovalca pri

populaciji, ki jo nameravamo zdraviti) ─ študija FALCON

Zaključeni sta bili dve klinični študiji 3. faze na skupno 851 ženskah po menopavzi z napredovalim rakom dojke, pri katerih se je bolezen ponovila med ali po adjuvantnem endokrinem zdravljenju ali je bolezen napredovala po endokrinem zdravljenju napredovale bolezni. V skupini bolnic, ki so sodelovale v študiji, jih je sedeminsedemdeset odstotkov (77 %) imelo raka dojke z izraženimi estrogenskimi receptorji. V teh študijah so primerjali varnost in učinkovitost uporabe 250 mg fulvestranta enkrat mesečno v primerjavi z enkrat dnevnim odmerkom 1 mg anastrozola (zaviralcem aromataze). V celoti je bil fulvestrant v mesečnem odmerku 250 mg vsaj tako učinkovit kot anastrozol v smislu preživetja brez napredovanja bolezni, objektivnega odziva in časa do nastopa smrti. Med obema zdravljenima skupinama ni bilo statistično značilnih razlik v nobenem od omenjenih končnih ciljev. Primarni končni cilj je bilo preživetje brez napredovanja bolezni. Kombinirane analize obeh študij so pokazale, da je do napredovanja bolezni prišlo pri 83 % bolnic, ki so prejemale fulvestrant, v primerjavi s 85 % bolnic, ki so prejemale anastrozol. Kombinirana analiza obeh študij je pokazala razmerje ogroženosti za preživetje brez napredovanja bolezni med 250 mg fulvestranta in anastrozolom 0,95 (95 % IZ 0,82 do 1,10). Delež objektivnega odziva je bil pri uporabi 250 mg fulvestranta 19,2 % v primerjavi s 16,5 % pri uporabi anastrozola. Mediana časa do nastopa smrti je bila 27,4 mesecev pri bolnicah, ki so se zdravile s fulvestrantom, in 27,6 mesecev pri bolnicah, ki so se zdravile z anastrozolom. Razmerje ogroženosti med 250 mg fulvestranta in anastrozolom glede časa do nastopa smrti je bilo 1,01 (95 % IZ 0,86 do 1,19).

Kombinirano zdravljenje s palbociklibom

Izvedena je bila mednarodna, randomizirana, dvojno slepa, multicentrična študija 3. faze z vzporednimi skupinami, ki je primerjala kombinacijo 500 mg fulvestranta in 125 mg palbocikliba s kombinacijo 500 mg fulvestranta in placebo. Študija je zajela ženske z lokalno napredovalim rakom dojke (HR-positive, HER2-negative), neprimernim za resekcijo ali obsevanje s kurativnim namenom, ali z metastatskim rakom dojke, ne glede na menopavzalni status, pri katerih je bolezen napredovala po predhodnem endokrinem zdravljenju v okviru (neo)adjuvantnega ali metastatskega zdravljenja.

Skupno 521 žensk pred menopavzo, v perimenopavzi ali po menopavzi, pri katerih je bolezen napredovala med ali v 12 mesecih po dokončanem adjuvantnem endokrinem zdravljenju ali med oziroma v 1 mesecu od predhodnega endokrinega zdravljenja za napredovalo bolezen, so v razmerju 2:1 randomizirali na kombinacijo fulvestrant in palbociklib ali na kombinacijo fulvestrant in placebo. Stratificirali so jih glede na dokumentirano občutljivost na predhodno hormonsko zdravljenje, menopavzalni status ob vključitvi v študijo (pred menopavzo ali v perimenopavzi v primerjavi s tistimi po menopavzi) in prisotnost visceralnih metastaz. Bolnice pred menopavzo in bolnice v perimenopavzi so dobile agonist LHRH goserelin. Za vključitev v študijo niso bile primerne bolnice z napredovalo/metastatsko, simptomatsko, visceralno razširjeno boleznijo, pri katerih je bilo tveganje za pojav življenjsko ogrožajočih zapletov v kratkem času (vključno z bolnicami z masivnimi, neobvladanimi izlivi [plevralni, perikardialni, peritonealni], pljučnim limfangitisom in več kot 50-odstotno vključenostjo jeter).

Bolnice so dodeljeno zdravljenje prejemale do objektivnega napredovanja bolezni, simptomatskega poslabšanja, nesprejemljivih toksičnih učinkov, smrti ali umika privolitve za sodelovanje, kar od tega se je zgodilo prej. Prehajanje med skupinama zdravljenja ni bilo dovoljeno.

Bolnice v skupini, ki je prejemala fulvestrant in palbociklib, so bile po izhodiščnih demografskih in prognostičnih značilnostih dobro usklajene z bolnicami v skupini, ki je prejemala fulvestrant in placebo. Mediana starost bolnic, vključenih v to študijo, je bila 57 let (razpon: 29-88). V obeh skupinah je bila večina bolnic belk, imele so dokumentirano občutljivost na predhodno hormonsko zdravljenje in so bile po menopavzi.

Približno 20 % bolnic je bilo pred menopavzo/v perimenopavzi. Vse bolnice so predhodno prejele sistemsko zdravljenje in večina bolnic v eni in drugi skupini je zaradi primarne diagnoze predhodno prejela kemoterapijo. Več kot polovica bolnic (62 %) je imela stanje zmogljivosti po ECOG 0, 60 % bolnic je imelo visceralne metastaze in 60 % bolnic je zaradi primarne diagnoze predhodno prejelo več kot 1 shemo hormonskega zdravljenja.

Primarni cilj študije je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS – Progression-Free Survival) po oceni raziskovalca na podlagi meril RECIST 1.1. Podporne analize PFS so temeljile na neodvisnem centralnem radiološkem pregledu. Med sekundarnimi cilji študije so bili OR, CBR, celokupno preživetje (OS – overall survival), varnost in čas do poslabšanja (TTD – Time-to-Deterioration) bolečine.

Študija je dosegla svoj primarni cilj podaljšanja PFS po oceni raziskovalca ob vmesni analizi, izvedeni pri 82 % načrtovanih dogodkov PFS; rezultati so presegli vnaprej določeno Haybittle-Petovo mejo učinkovitosti (α = 0,00135) ter so dokazali statistično značilno podaljšanje PFS in klinično pomemben učinek zdravljenja. Bolj zrela posodobitev podatkov o učinkovitosti je prikazana v preglednici 5.

Po spremljanju, ki je mediano trajalo 45 mesecev, je bila končna analiza OS opravljena na podlagi 310 dogodkov (60% randomiziranih bolnic). Med skupino s palbociklibom in fulvestrantom ter skupino s placebom in fulvestrantom so ugotovili 6,9 mesečno razliko v medianem OS; ta rezultat ni bil statistično značilen ob vnaprej opredeljeni ravni značilnosti 0,0235 (1-stransko). V skupini s placebom in fulvestrantom je 15,5 % randomiziranih bolnic kot nadaljnje zdravljenje po napredovanju prejemalo palbociklib in druge zaviralce CDK.

Rezultati PFS po oceni raziskovalcev in končni podatki o OS v študiji PALOMA3 so prikazani v

preglednici 5. Ustrezna Kaplan-Meierjeva prikaza sta predstavljena na slikah 2 in 3.

Preglednica 5 Rezultati učinkovitosti – študija PALOMA3 (po oceni raziskovalca pri populaciji, ki jo nameravamo zdraviti)

CBR = odziv s klinično koristjo (clinical benefit response), IZ = interval zaupanja, n = število bolnic, OR = objektivni odziv

Rezultati sekundarnih opazovanih dogodkov temeljijo na potrjenih in nepotrjenih odzivih upoštevaje merila

RECIST 1.1.

* Ni statistično značilno.

† 1-stranska vrednost p iz testa log-rang, stratificiranega glede na prisotnost visceralnih metastaz in občutljivosti

na predhodno endokrino zdravljenje ob randomizaciji.

Slika 2 Kaplan-Meierjev prikaz preživetja brez napredovanja bolezni (po oceni raziskovalca, pri populaciji, ki jo nameravamo zdraviti) – študija PALOMA3 (datum zamejitve 23, oktober 2015)

Zmanjšanje tveganja za napredovanje bolezni ali smrt so v skupini s kombinacijo fulvestranta in palbocikliba opažali v vseh podskupinah bolnic, opredeljenih po stratifikacijskih faktorjih in izhodiščnih značilnostih. To je bilo opazno pri ženskah pred menopavzo ali v perimenopavzi (HR 0,46 [95 % IZ: 0,28; 0,75]) ter pri ženskah po menopavzi HR 0,52 [95 % IZ: 0,40; 0,66]), prav tako tudi pri bolnicah z visceralno metastatsko boleznijo (HR 0,50 [95 % IZ: 0,38; 0,65]) ali z nevisceralno metastatsko boleznijo (HR 0,48 [95 % IZ: 0,33; 0,71]). Korist so opažali tudi ne glede na število linij predhodnega zdravljenja metastatske bolezni, naj je bilo to 0 (HR 0,59 [95 % IZ: 0,37; 0,93]), 1 (HR 0,46 [95 % IZ: 0,32; 0,64]), 2

(HR 0,48 [95 % IZ: 0,30; 0,76]) ali ≥ 3 linije (HR 0,59 [95 % IZ: 0,28; 1,22]).

Slika 3 Kaplan-Meierjev prikaz celokupnega preživetja (pri populaciji, ki jo nameravamo zdraviti)

– študija PALOMA3 (datum zamejitve 13. april 2018)

FUL = fulvestrant; PAL = palbociklib; PCB = placebo

Dodatni merili učinkovitosti (OR in TTR), ocenjeni v podskupinah bolnic z visceralno boleznijo ali brez nje, sta prikazani v preglednici 6.

Preglednica 6 Rezultati učinkovitosti pri visceralni in nevisceralni bolezni v študiji PALOMA3

-(pri populaciji, ki jo nameravamo zdraviti)

*Rezultati odziva na podlagi potrjenih in nepotrjenih odzivov. n = število bolnic, IZ = interval zaupanja, OR = objektivni odziv, TTR = čas do prvega odziva tumorja (Time to first Tumor Response).

Simptome po navedbi bolnic so ocenjevali z vprašalnikom o kakovosti življenja EORTC QLQ-C30 (European Organization for Research and Treatment of Cancer) in njegovim modulom za raka dojke (EORTC QLQ-BR23). Vprašalnik je ob izhodišču in vsaj pri 1 obisku po izhodišču izpolnilo skupno 335 bolnic iz skupine s fulvestrantom in palbociklibom ter 166 bolnic iz skupine s fulvestrantom in placebom.

Čas do poslabšanja je bil vnaprej določen kot čas od izhodišča do prvega pojava povečanja rezultata za simptom bolečine za ≥ 10 točk v primerjavi z izhodiščem. Dodatek palbocikliba fulvestrantu je povzročil izboljšanje simptoma z značilnim podaljšanjem časa do poslabšanja simptoma bolečine v primerjavi s kombinacijo fulvestranta in placeba (mediana 8,0 mesecev v primerjavi z 2,8 meseci; HR 0,64 [95 % IZ: 0,49; 0,85], p < 0,001).

Učinki na endometrij po menopavzi

Predklinični podatki ne kažejo na stimulatorni učinek fulvestranta na endometrij po menopavzi (glejte poglavje 5.3). V 2-tedenski študiji pri zdravih prostovoljkah po menopavzi, ki so prejemale 20 mikrogramov etinilestradiola dnevno, so ugotovili, da je predhodno zdravljenje z 250 mg fulvestranta vodilo k pomembnemu zmanjšanju stimulacije endometrija po menopavzi, v primerjavi s predhodnim zdravljenjem s placebom, kar je bilo ocenjeno z ultrazvočnim merjenjem debeline endometrija.

Do 16 tednov trajajoče neoadjuvantno zdravljenje s 500 mg ali z 250 mg fulvestranta pri bolnicah z rakom dojke ni klinično pomembno spremenilo debeline endometrija, kar kaže na odsotnost agonističnega učinka. Pri preučenih bolnicah z rakom dojke ni znakov neželenih endometrijskih učinkov. Na voljo ni podatkov o morfologiji endometrija.

V dveh kratkotrajnih študijah (1 in 12 tednov) pri bolnicah pred menopavzo z benignimi ginekološkimi obolenji niso opazili značilne razlike v debelini endometrija (z ultrazvočnim merjenjem) med tistimi, ki so jemale fulvestrant, in tistimi, ki so prejemale placebo.

Učinki na kosti

Dolgoročnih podatkov o učinku fulvestranta na kosti ni na voljo. Do 16 tednov trajajoče neoadjuvantno zdravljenje s 500 mg ali z 250 mg fulvestranta pri bolnicah z rakom dojke ni klinično pomembno spremenilo označevalcev kostne premene v serumu.

Pediatrična populacija

Fulvestrant ni indiciran za uporabo pri otrocih. Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z referenčnim zdravilom, ki vsebuje fulvestrant, za vse skupine pediatrične populacije pri raku dojke (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

V odprti študiji 2. faze so raziskovali varnost, učinkovitost in farmakokinetiko fulvestranta pri 30 deklicah, starih od 1 do 8 let, s progresivno prezgodnjo puberteto, povezano z McCune-Albrightovim sindromom (MAS). Pediatrične bolnice so mesečno prejemale fulvestrant v intramuskularnem odmerku 4 mg/kg. Ta 12-mesečna študija, pri kateri so proučevali vrsto ciljev študije v povezavi z MAS, je pokazala manjšo pogostnost vaginalnih krvavitev in počasnejše napredovanje staranja kosti. Najnižje koncentracije fulvestranta, v stanju dinamičnega ravnovesja pri otrocih v tej študiji, so bile podobne koncentracijam pri odraslih (glejte poglavje 5.2). Ta majhna študija ni sprožila novih pomislekov glede varnosti, vendar 5-letni podatki še niso na voljo.

Absorpcija

Po aplikaciji dolgodelujoče intramuskularne injekcije fulvestranta, se fulvestrant počasi absorbira in doseže največje plazemske koncentracije (Cmax) po okoli 5 dneh. Uporaba sheme s 500 mg fulvestranta doseže raven izpostavljenosti, ki je v ali blizu stanja dinamičnega ravnovesja, v prvem mesecu dajanja (povprečje [KV]: AUC 475 [33,4 %] ng.dan/ml, Cmax 25,1 [35,3 %] ng/ml, Cmin 16,3 [25,9 %] ng/ml). V stanju dinamičnega ravnovesja se plazemske koncentracije fulvestranta ohranjajo v relativno ozkem območju z do približno 3-kratno razliko med najvišjimi in najnižjimi koncentracijami. Po intramuskularni aplikaciji je izpostavljenost približno sorazmerna z odmerkom v območju odmerkov od 50 do 500 mg.

Porazdelitev

Fulvestrant se obsežno in hitro porazdeli. Velik navidezni volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja (Vdss) (približno 3 do 5 l/kg) kaže, da je porazdelitev predvsem ekstravaskularna. Fulvestrant se v velikem obsegu (99 %) veže na plazemske proteine. Frakcije lipoproteinov zelo nizke gostote (VLDL), lipoproteinov nizke gostote (LDL) in lipoproteinov visoke gostote (HDL) so glavne komponente za vezavo. Študije medsebojnega delovanja z zdravili v zvezi s kompetitivno vezavo na proteine niso bile izvedene. Vloga globulina, ki veže spolne hormone (SHBG), ni bila ugotovljena.

Biotransformacija

Presnova fulvestranta še ni popolnoma poznana, vendar pa vključuje kombinacije številnih možnih poti biotransformacije, analognih tistim za endogene steroide. Znani presnovki (vključno s 17-ketoni, sulfoni, 3-sulfati, 3- in 17-glukuronidnimi presnovki) so lahko manj aktivni ali pa v modelih z antiestrogeni izkazujejo podobno aktivnost kot fulvestrant. V študijah so z uporabo preparatov jeter človeka in rekombinantnih humanih encimov pokazali, da je CYP 3A4 edini izoencim P-450, ki sodeluje pri oksidaciji fulvestranta, čeprav se zdi, da in vivo prevladujejo poti, ki ne vključujejo P-450. In vitro podatki kažejo, da fulvestrant ne zavira CYP450 izoencimov.

Izločanje

Fulvestrant se izloča predvsem v presnovljeni obliki. Glavna pot izločanja je z blatom, z urinom se ga izloči manj kot 1 %. Fulvestrant ima visok očistek 11 ± 1,7 ml/min/kg, kar kaže na visoko jetrno ekstrakcijsko razmerje. Končni razpolovni čas (t1/2) po intramuskularnem odmerku določa hitrost absorpcije in je bil ocenjen na 50 dni.

Posebne skupine bolnic

V populacijskih farmakokinetičnih analizah podatkov iz študij 3. faze niso ugotovili nobenih razlik v farmakokinetičnih profilih fulvestranta glede na starost (območje od 33 do 89 let), telesno maso (40-127 kg) ali raso.

Ledvična okvara

Blago do zmerno poslabšanje ledvične funkcije ni vplivalo na farmakokinetiko fulvestranta v klinično

pomembnem obsegu.

Jetrna okvara

Farmakokinetika fulvestranta je bila vrednotena v klinični študiji z enkratnim odmerkom pri ženskah z blago do zmerno jetrno okvaro (A in B stopnjo po Child – Pughovi klasifikaciji). Uporabljen je bil visok odmerek intramuskularne injekcije s krajšim delovanjem. Pri ženskah z jetrno okvaro se je povečal AUC za približno 2,5-krat v primerjavi z zdravimi preiskovanci. Pri bolnicah, ki so prejemale fulvestrant, je

pričakovana dobra sposobnost prenašanja pri povečanju izpostavljenosti v tem obsegu. Ženske s hudo

jetrno okvaro (stopnjo C po Child – Pughovi klasifikaciji) niso bile ovrednotene.

Pediatrična populacija

Farmakokinetika fulvestranta je bila ovrednotena v klinični študiji pri 30 deklicah s progresivno prezgodnjo puberteto, povezano z McCune-Albrightovim sindromom (glejte poglavje 5.1). Pediatrične bolnice so bile stare od 1 do 8 let in so mesečno prejemale fulvestrant v intramuskularnem odmerku 4 mg/kg. Geometrijska srednja vrednost (standardna deviacija) najnižje koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja (Cmin,ss ) je bila 4,2 (0,9) ng/ml in AUCss je bila 3680 (1020) ng* hr/ml. Čeprav so bili zbrani podatki omejeni, so bile najnižje koncentracije fulvestranta v stanju dinamičnega ravnovesja pri otrocih podobne koncentracijam pri odraslih.

etanol, 96 %, benzilalkohol, benzilbenzoat,

ricinusovo olje, rafinirano

Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

2 leti

Shranjujte in prevažajte v hladilniku (2 °C – 8 °C).

Temperaturni odkloni zunaj razpona od 2 °C do 8 °C morajo biti omejeni. To vključuje izogibanje shranjevanju pri temperaturi nad 25 °C, obdobje shranjevanja, med katerim je povprečna temperatura pod 25 °C (vendar nad 2 °C – 8 °C), pa ne sme biti daljše od 4 mesecev. Po temperaturnih odklonih je treba zdravilo takoj vrniti v priporočene pogoje shranjevanja (shranjujte in prevažajte v hladilniku, 2 °C – 8 °C). Ker je vpliv temperaturnih odklonov na kakovost zdravila kumulativen, se 4-mesečnega obdobja ne sme preseči v celotnem 2-letnem roku uporabnosti zdravila Fulvestrant Teva (glejte poglavje 6.3).

Izpostavljenost temperaturam pod 2 °C zdravilu ne bo škodovalo, pod pogojem, da ni shranjeno pri

temperaturi pod -20 °C.

Napolnjeno injekcijsko brizgo shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Oprema z napolnjeno injekcijsko brizgo obsega:

Ena napolnjena injekcijska brizga iz prozornega stekla tipa 1 s polipropilenskim potisnim batom z

nastavkom Luer-Lock vsebuje 5 ml zdravila Fulvestrant Teva raztopina za injiciranje.

Priložena je tudi varnostna igla za povezavo z valjem. Ali

Dve napolnjeni injekcijski brizgi iz prozornega stekla tipa 1 s polipropilenskim potisnim batom z nastavkom Luer-Lock, od katerih vsaka vsebuje 5 ml zdravila Fulvestrant Teva raztopina za injiciranje. Priloženi sta tudi dve varnostni igli za povezavo z valjema.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Navodilo za uporabo

Injiciranje je treba opraviti v skladu z lokalnimi smernicami za intramuskularno injiciranje velikih

volumnov.

OPOMBA: Zaradi bližine spodaj potekajočega ishiadičnega živca je v primeru injiciranja zdravila

Fulvestrant Teva v dorzoglutealni predel potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4).

Opozorilo – varnostne igle pred uporabo NE avtoklavirajte.

Roke MORAJO ves čas – med uporabo in odstranjevanjem – ostati za iglo. Za vsako od obeh brizg:

• Vzemite stekleni valj brizge iz ležišča in preverite, da ni poškodovan.

• S potegom odprite zunanjo ovojnino varnostne igle.

• Parenteralne raztopine je treba pred uporabo pregledati in se prepričati, da ne vsebujejo delcev in da niso spremenile barve.

• Brizgo držite pokončno na rebrastem delu (C). Z drugo roko primite pokrovček (A) in ga previdno vrtite v nasprotni smeri urinega kazalca, dokler se pokrovček ne sprosti in ga lahko snamete (glejte sliko 1).

• Snamite pokrovček (A) v smeri naravnost navzgor. Za ohranitev sterilnosti SE NE DOTIKAJTE STERILNE

• Namestite varnostno iglo na Luer-Lock in jo vrtite, dokler ni trdno pričvrščena (glejte sliko 3).

• Preverite, da je igla pričvrščena na nastavku Luer.

• Prenesite napolnjeno brizgo na mesto aplikacije.

• Potegnite ščitnik naravnost z igle, da se izognete

• Iztisnite odvečni zrak iz brizge.

• Počasi (1-2 minuti/injekcijo) injicirajte intramuskularno v glutealni predel. Zaradi praktičnosti pri uporabi je prirezani del igle na strani ročice (glejte sliko 4).

• Takoj po injiciranju z enim prstom sprožite aktivacijsko asistirano ročico, da aktivirate mehanizem za zaščito igle (glejte sliko 5).

Odstranjevanje

Napolnjene injekcijske brizge so samo za enkratno uporabo.

To zdravilo lahko predstavlja tveganje za vodno okolje. Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi (glejte poglavje 5.3).