Hidroksisečnina AptaPharma 500 mg trde kapsule

Hidroksisečnina je indicirana za zdravljenje kronične mieloične levkemije v kronični fazi bolezni in za

bolnike, ki se niso odzvali na druge oblike zdravljenja.

V kombinaciji z radioterapijo je hidroksisečnina indicirana tudi za zdravljenje primarnega ploščatoceličnega (epidermoidnega) karcinoma glave in vratu (razen ustnice) ter karcinoma materničnega vratu.

Hidroksisečnina je indicirana za zdravljenje prave policitemije ali esencialne trombocitemije pri

bolnikih z visokim tveganjem za razvoj trombemboličnih zapletov.

Odmerjanje

Pri vseh režimih zdravljenja mora odmerjanje hidroksisečnine temeljiti na dejanski ali idealni telesni masi bolnika, odvisno od tega, katera je manjša.

Pri sočasni uporabi hidroksisečnine in drugih zdravil, ki delujejo zavorno na kostni mozeg, bo

odmerjanje teh zdravil morda treba prilagoditi (glejte poglavje 4.5).

KARCINOM GLAVE IN VRATU

KARCINOM MATERNIČNEGA VRATU

Sočasno zdravljenje z radioterapijo

80 mg/kg v obliki enkratnega peroralnega odmerka vsak tretji dan.

Zdravljenje s hidroksisečnino je treba uvesti najmanj sedem dni pred začetkom radioterapije in z njim nadaljevati tako med radioterapijo kot še nedoločen čas po njej, pod pogojem, da je bolnik pod

ustreznim nadzorom in da nima neobičajnih ali hudih neželenih učinkov (glejte poglavje 4.4).

KRONIČNA MIELOIČNA LEVKEMIJA

Kontinuirano zdravljenje

20 do 30 mg/kg na dan v obliki enkratnega peroralnega odmerka.

Ustrezno obdobje za presojo učinkovitosti hidroksisečnine je šest tednov. Če je klinični odziv

sprejemljiv, je treba zdravljenje nadaljevati nedoločen čas. Zdravljenje je treba prekiniti, če se število levkocitov zmanjša pod 2,5 x 10⁹/l ali število trombocitov pod 100 x 10⁹/l (glejte poglavje 4.4). V tem primeru je treba po 3 dneh krvno sliko znova ovrednotiti in ko se število krvnih celic zviša na

sprejemljivo vrednost, zdravljenje ponovno uvesti. Povrnitev hematopoeze je običajno hitra. Če se pri kombiniranem zdravljenju s hidroksisečnino in radioterapijo hematopoeza ne obnovi hitro, bo morda treba prekiniti tudi radioterapijo. Anemijo, tudi hudo, se lahko nadzira brez prekinitve zdravljenja s

hidroksisečnino.

ESENCIALNA TROMBOCITEMIJA

Priporočen začetni odmerek je 15 mg/kg na dan. Odmerek je nato treba prilagoditi tako, da se ohranja ugodna krvna slika.

Zdravljenje s hidroksisečnino je treba nadaljevati, dokler je mogoče ustrezno nadzirati število trombocitov in/ali levkocitov in dokler se ne pojavijo znaki odpornosti proti zdravilu ali neprenašanja zdravila.

PRAVA POLICITEMIJA

Priporočen začetni odmerek je 15 do 20 mg/kg na dan. Odmerek je treba prilagoditi, dokler se ne

doseže ugodna krvna slika. Pri večini bolnikov je to mogoče doseči s povprečnim dnevnim odmerkom hidroksisečnine od 500 do 1000 mg.

Zdravljenje s hidroksisečnino je treba nadaljevati, razen če se števila trombocitov in/ali levkocitov ne more ustrezno nadzirati, ali če se pojavijo znaki odpornosti proti zdravilu ali znaki neprenašanja zdravila.

Priporoča se preiskava celotne krvne slike vsakih 6 do 8 tednov.

Bolniki z okvaro jeter

Ni podatkov, ki bi kazali na potrebo po posebnih smernicah za prilagajanje odmerka pri bolnikih z okvaro jeter. Priporoča se skrbno spremljanje hematoloških parametrov (glejte poglavje 4.4).

Bolniki z okvaro ledvic

Pri bolnikih z okvaro ledvic je treba hidroksisečnino uporabljati previdno. Ker se hidroksisečnina izloča preko ledvic, je pri tej skupini bolnikov treba razmisliti o zmanjšanju odmerka. Priporočamo skrbno nadziranje hematoloških parametrov (glejte poglavje 4.4).

Starejši bolniki

Starejši bolniki so za učinkovanje hidroksisečnine lahko občutljivejši in bo odmerek morda treba

zmanjšati.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost hidroksisečnine pri otrocih nista bili dokazani. Način uporabe

Za peroralno uporabo.

Če bolnik kapsul ne more pogoltniti ali če to želi, lahko vsebino kapsule strese v kozarec vode in zdravilo nato nemudoma zaužije. Kapsula kot vehikel vsebuje tudi nekaj inertne snovi, ki se morda ne bo raztopila in lahko lebdi na površini.

Za previdnostne ukrepe pri ravnanju z zdravilom glejte poglavje 6.6.

• Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• Bolniki z zavoro kostnega mozga, npr. z levkopenijo (< 2,5 x 10⁹ levkocitov/l), s trombocitopenijo (< 100 x 10⁹ trombocitov/l) ali s hudo anemijo.

• Nosečnost.

Zdravljenja s hidroksisečnino se ne sme uvesti, če je delovanje kostnega mozga zavrto, npr.

levkopenija (< 2,5 x 10⁹ levkocitov/l), trombocitopenija (< 100 x 10⁹ trombocitov/l) ali huda anemija.

Hidroksisečnina lahko zavre delovanje kostnega mozga. Levkopenija je običajno prvi in najpogostejši znak. Trombocitopenija in anemija sta manj pogosti in se redko pojavita brez predhodne levkopenije. Zavora kostnega mozga je pogostejša pri bolnikih, ki so se predhodno zdravili z radioterapijo ali drugimi citotoksičnimi kemoterapevtiki. Pri teh bolnikih je treba hidroksisečnino uporabljati previdno (glejte poglavji 4.5 in 4.8). Po prekinitvi zdravljenja s hidroksisečnino se delovanje kostnega mozga hitro obnovi.

Pred začetkom zdravljenja s hidroksisečnino je treba popraviti hudo anemijo.

Pri bolnikih z mieloproliferativnimi boleznimi, ki so bili zdravljeni s hidroksisečnino, so poročali o primerih hemolitične anemije. Bolniki, pri katerih se razvije huda anemija, morajo opraviti

laboratorijske preiskave za ocenitev hemolize. Če je diagnosticirana hemolitična anemija, je treba prekiniti jemanje hidroksisečnine.

Nepravilnosti eritrocitov: na začetku zdravljenja s hidroksisečnino se pogosto pojavi megaloblastna eritropoeza, ki spontano izzveni. Kljub temu, da ni povezana s pomanjkanjem vitamina B12 ali folne kisline, morfološke spremembe spominjajo na perniciozno anemijo. Makrocitoza lahko zakrije

slučajno sočasno pomanjkanje folne kisline, zato je priporočljivo redno nadziranje vrednosti folne

kisline v serumu.

Hidroksisečnina lahko tudi zmanjša očistek železa iz plazme in zmanjša vgrajevanje železa v

eritrocite, vendar pa domnevno ne vpliva na življenjsko dobo eritrocitov.

Po začetku zdravljenja s hidroksisečnino se pri bolnikih, ki so se predhodno zdravili z radioterapijo,

lahko poslabša poobsevalni eritem.

Hude gastrointestinalne simptome, ki so posledica kombiniranega zdravljenja, kot so navzea, bruhanje

in anoreksija, se običajno lahko nadzira z začasno prekinitvijo zdravljenja s hidroksisečnino.

Bolečino ali nelagodje zaradi vnetja sluznice na mestu obsevanja (mukozitis) je običajno mogoče obvladati z uporabo lokalnih anestetikov in peroralnih analgetikov. V primeru hude reakcije se lahko zdravljenje s hidroksisečnino začasno prekine. Če je reakcija izjemno huda, se lahko obsevanje prav tako začasno odloži.

Pri bolnikih z mieloproliferativnimi boleznimi se je med zdravljenjem s hidroksisečnino pojavila

toksičnost za kožne žile, vključno z razjedami in gangreno zaradi vaskulitisa. O tovrstni toksičnosti so najpogosteje poročali pri bolnikih, ki so se predhodno ali sočasno zdravili z interferonom. Ker so pri bolnikih z mieloproliferativnimi boleznimi poročali o možnosti slabega izida razjed zaradi kožnega

vaskulitisa, je treba v primeru njihovega pojava zdravljenje s hidroksisečnino prekiniti in po potrebi

uvesti zdravljenje z alternativnim citostatikom.

Hidroksisečnina je genotoksična in domnevno kancerogena pri vseh živalskih vrstah, kar kaže na

kancerogeno tveganje pri človeku. Pri bolnikih, ki so se dolgotrajno zdravili s hidroksisečnino zaradi mieloproliferativnih bolezni, kot sta prava policitemija in trombocitemija, so poročali o sekundarni levkemiji. Ni znano, če je ta levkemogeni učinek posledica zdravljenja s hidroksisečnino ali povezan z osnovno boleznijo.

Pri bolnikih, ki prejemajo dolgotrajno zdravljenje s hidroksisečnino, so poročali o kožnem raku.

Bolnikom je treba svetovati, naj kožo zaščitijo pred izpostavljenostjo soncu. Poleg tega si morajo

bolniki med zdravljenjem in po prenehanju zdravljenja s hidroksisečnino samopregledovati kožo, med rutinskimi kontrolnimi pregledi pa jih je treba pregledati glede sekundarnih malignomov. Če je diagnosticiran kožni rak ali displazija epitelija, je treba razmisliti o drugih vrstah zdravljenja. V

takšnih primerih je treba dermatološko spremljanje nadaljevati tudi po prekinitvi zdravljenja s

hidroksisečnino.

V primeru cepljenja z živimi virusnimi cepivi med zdravljenjem s hidroksisečnino se lahko okrepi

razmnoževanje vakcinalnega virusa in/ali okrepijo neželeni učinki cepiva, ker hidroksisečnina zavira normalne obrambne mehanizme. Pri bolnikih, ki se zdravijo s hidroksisečnino, lahko cepljenje z živimi cepivi povzroči hudo okužbo. Protitelesni odziv bolnika na cepivo je lahko manjši. Uporabi živih cepiv se je treba izogniti in po potrebi pridobiti mnenje ustreznega specialista (glejte poglavje 4.5).

Bolezni dihal:

Pri bolnikih, zdravljenih zaradi mieloproliferativne novotvorbe, so poročali o intersticijski pljučni bolezni, vključno s pljučno fibrozo, infiltracijo pljuč, pnevmonitisom in alveolitisom/alergijskim alveolitisom, ki je lahko povezana s smrtnim izidom. Bolnike, pri katerih se pojavi pireksija, kašelj,

dispneja ali drugi respiratorni simptomi, je treba skrbno spremljati, preiskati in zdraviti. Kaže, da sta takojšnja prekinitev zdravljenja s hidroksisečnino in uvedba zdravljenja s kortikosteroidi povezana z odpravo pljučnih dogodkov (glejte poglavje 4.8).

Interferenca z merilniki za neprekinjeno merjenje glukoze (CGM)

Hidroksisečnina lahko pri nekaterih merilnikih za neprekinjeno merjenje glukoze (CGM - Continuous Glucose Monitoring System) povzroči lažno visoke rezultate glukoze, kar lahko privede do

hipoglikemije, če je od teh rezultatov odvisno odmerjanje inzulina.

Kadar se CGM uporabljajo sočasno z zdravljenjem s hidroksisečnino, se je treba z zdravnikom, ki je

predpisal uporabo CGM, posvetovati o možnih drugih metodah za spremljanje ravni glukoze.

Okvara ledvic in jeter:

Med zdravljenjem je treba redno spremljati krvno sliko ter delovanje jeter in ledvic. Izkušnje z zdravljenjem bolnikov z okvaro jeter in/ali ledvic so omejene, zato je priporočljiva previdnost, zlasti na začetku zdravljenja (glejte poglavje 4.2).

Pomanjkanje limbalnih matičnih celic

Med zdravljenjem s hidroksikarbamidom so poročali o primerih pomanjkanja limbalnih

matičnih celic. V nekaterih primerih se je pomanjkanje limbalnih matičnih celic izboljšalo po

prekinitvi zdravljenja. Bolnike, pri katerih se pojavijo ustrezni znaki in simptomi

(zmanjšanje/poslabšanje vida, fotofobija, rdečina in bolečina), je treba napotiti k oftalmologu. Če ta potrdi pomanjkanje limbalnih matičnih celic, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja.

Laktoza

To zdravilo vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na kapsulo, kar v bistvu pomeni "brez natrija".

Bolnike je treba opozoriti, da morajo med zdravljenjem s hidroksisečnino uživati zadostne količine tekočine. Prav tako jih je treba opozoriti, naj se posvetujejo z zdravnikom, če pozabijo vzeti odmerek.

Pri sočasnem zdravljenju s hidroksisečnino in z drugimi mielosupresivnimi zdravili ali radioterapijo je verjetnost poškodbe kostnega mozga ali pojava drugih neželenih učinkov večja (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Pri sočasnem zdravljenju s hidroksisečnino in z drugimi mielosupresivnimi zdravili ali obsevanjem je verjetnost zavore kostnega mozga ali pojava drugih neželenih učinkov večja (glejte poglavji 4.4 in 4.8). Skoraj vsi bolniki, zdravljeni s hidroksisečnino v kombinaciji z obsevanjem, so razvili levkopenijo. Trombocitopenija je bila redka (<100 x 10⁹ trombocitov/l), običajno ob prisotnosti hude levkopenije. Hidroksisečnina lahko okrepi nekatere neželene učinke, ki jih opazimo pri radioterapiji, kot so prebavne motnje in mukozitis.

Hidroksisečnina lahko poveča koncentracijo sečne kisline v serumu, zato bo morda treba prilagoditi odmerek urikozuričnega zdravila.

Pri in vitro študijah so na celicah, ki so jih izpostavili hidroksisečnini, opazili pomembno povečanje citotoksičnega delovanja citarabina. Ni znano, če bi ta interakcija v kliničnih pogojih povzročila

sinergistično toksičnost ali če je treba prilagoditi odmerjanje citarabina.

Pri bolnikih, okuženih z virusom HIV, se je pri zdravljenju s hidroksisečnino in z didanozinom, s stavudinom ali brez njega, pojavil pankreatitis, ki se je včasih končal smrtno. Med spremljanjem

zdravila po pridobitvi dovoljenja za promet so pri bolnikih, okuženih z virusom HIV, ki so se zdravili s hidroksisečnino in z drugimi protiretrovirusnimi zdravili, poročali o pojavu hepatotoksičnosti in odpovedi jeter, ki se je včasih končala smrtno. O smrtnih primerih zaradi jetrnih dogodkov so

najpogosteje poročali pri bolnikih, ki so se zdravili s kombinacijo hidroksisečnine, didanozina in stavudina. Tej kombinaciji se je treba izogibati. Pri bolnikih, okuženih z virusom HIV, ki so

hidroksisečnino prejemali v kombinaciji s protiretrovirusnimi zdravili, vključno z didanozinom, s

stavudinom ali brez njega, so poročali o pojavu periferne nevropatije, ki je bila v nekaterih primerih

huda (glejte poglavje 4.8).

Pri sočasni uporabi živih cepiv obstaja tveganje za razvoj sistemske bolezni, ki je posledica cepljenja in se lahko konča s smrtnim izidom. Pri bolnikih z imunosupresijo uporaba živih cepiv ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).

Študije so pokazale, da hidroksisečnina v postopku analize reagira z encimi (ureaza, urikaza in laktat dehidrogenaza), ki se uporabljajo pri določanju sečnine, sečne kisline in mlečne kisline, zato lahko pri bolnikih, ki se zdravijo s hidroksisečnino, dobimo lažno zvišane rezultate.

Nosečnost

Uporaba hidroksisečnine med nosečnostjo je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Na številnih živalskih modelih je bilo dokazano, da je hidroksisečnina močno teratogena. Hidroksisečnina prehaja placentno pregrado in lahko povzroči poškodbe ploda pri nosečnicah.

Če se hidroksisečnina uporablja med nosečnostjo ali če bolnica med zdravljenjem s hidroksisečnino

zanosi, jo je treba oceniti morebitno tveganje za plod.

Ženske v rodni dobi morajo uporabljati zanesljivo in učinkovito metodo kontracepcije med

zdravljenjem s hidroksisečnino (glejte Plodnost).

Dojenje

Hidroksisečnina se izloča v materino mleko. Ker lahko pri dojenem otroku hidroksisečnina povzroči hude neželene učinke, se je treba odločiti med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja s hidroksisečnino, pri čemer je treba upoštevati prednosti zdravljenja za mater oziroma dojenja za otroka.

Plodnost

Pri moških so poročali o pojavu azoospermije ali oligospermije (oligozoospermije), ki sta bili včasih reverzibilni. Moške bolnike je treba pred začetkom zdravljenja seznaniti z možnostjo odvzema in hrambe sperme.

Moškim, ki se zdravijo, se priporoča uporaba zanesljivih kontracepcijskih metod med zdravljenjem in še vsaj 3 mesece po zdravljenju.

Hidroksisečnina je lahko mutagena, zato je treba to možnost upoštevati pri predpisovanju

hidroksisečnine moškim ali ženskam, ki načrtujejo potomstvo.

Bolnicam v rodni dobi je treba svetovati glede uporabe učinkovite kontracepcije med zdravljenjem in še vsaj 6 mesecev po zdravljenju.

Študij o vplivu hidroksisečnine na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli.

Hidroksisečnina lahko povzroči zaspanost in druge nevrološke učinke (glejte poglavje 4.8), ki lahko zmanjšajo zbranost.

V nadaljevanju so neželeni učinki razvrščeni glede na organski sistem in pogostnost. Pogostnost je navedena v skladu z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), zelo redki (< 10 000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz

razpoložljivih podatkov).

1Pri bolnikih, okuženih z virusom HIV, ki so hidroksisečnino prejemali v kombinaciji s

protiretrovirusnimi zdravili, še posebej z didanozinom in stavudinom, so poročali o pankreatitisu z ali brez smrtnega izida in hepatotoksičnosti (glejte poglavje 4.5). Pri bolnikih, vključenih v študijo ACTG 5025, ki so prejemali hidroksisečnino v kombinaciji z didanozinom, s stavudinom in z indinavirjem, se je število celic CD4 v povprečju zmanjšalo za 100/mm³.

Pri bolnikih, ki so se v preteklosti zdravili z radioterapijo, se lahko po jemanju hidroksisečnine poslabša poobsevalni eritem.

Preobčutljivostne reakcije (z zdravilom povzročena zvišana telesna temperatura)

V posameznih primerih so poročali o zvišani telesni temperaturi (> 39° C), ki je zahtevala sprejem na zdravljenje v bolnišnico, spremljale pa so jo izražene težave s prebavili, pljuči, mišično-skeletnim

sistemom, jetri in žolčnimi izvodili, kožo in sečno-žilnim sistemom. Tipično je do zvišanja

temperature prišlo v 6 tednih po uvedbi zdravljenja, po ukinitvi zdravljenja s hidroksisečnino pa se je stanje nemudoma izboljšalo. Pri ponovni uvedbi zdravljenja se je zvišanje telesne temperature ponovilo v 24 urah.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogočana namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Pri bolnikih, ki so prejeli hidroksisečnino v odmerku, ki je bil nekajkrat večji od priporočenega, so poročali o akutni toksičnosti za kožo in sluznice. Opisujejo občutljivost, škrlatni eritem, edem dlani in podplatov, ki mu je sledilo luščenje kože na rokah in nogah, močno generalizirano hiperpigmentacijo kože in stomatitis.

Zdravljenje prevelikega odmerjanja vključuje izpiranje želodca in simptomatsko zdravljenje, ki mu po potrebi sledijo ustrezni ukrepi za podporo kardiopulmonalnega sistema ter nadzor delovanja kostnega mozga.