ABILIFY MAINTENA 400 mg prašek in vehikel za suspenzijo s podaljšanim sproščanjem za injiciranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
- △
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
vehikel 2 ml / 1 ml
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - ABILIFY 400 mg
Zdravilo Abilify Maintena je indicirano za vzdrževalno zdravljenje shizofrenije pri odraslih bolnikih,
stabiliziranih s peroralnim aripiprazolom.
Odmerjanje
Pri bolnikih, ki še nikoli niso jemali aripiprazola, je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom Abilify Maintena doseči prenašanje peroralnega aripiprazola.
Titriranje odmerka zdravila Abilify Maintena ni potrebno.
Začetni odmerek je mogoče aplicirati po enem od naslednjih režimov:
- začetek injiciranja z eno injekcijo: na dan uvedbe je treba aplicirati eno injekcijo 400 mg zdravila Abilify Maintena 400 mg in zdravljenje nadaljevati z 10–20 mg peroralnega aripiprazola na dan za 14 zaporednih dni, kar omogoča vzdrževanje terapevtskih koncentracij aripiprazola ob uvedbi zdravljenja;
-
začetek injiciranja z dvema injekcijama: na dan uvedbe je treba aplicirati dve ločeni injekciji zdravila Abilify Maintena 400 mg na dveh različnih mestih injiciranja (glejte poglavje Način uporabe) skupaj z enim 20-mg odmerkom peroralnega aripiprazola.
Po začetku injiciranja je priporočeni vzdrževalni odmerek zdravila Abilify Maintena 400 mg. Zdravilo Abilify Maintena 400 mg damo enkrat na mesec v obliki enkratne injekcije (26. dan po prejšnji injekciji in nič prej).
Če pri 400-mg odmerku pride do neželenih učinkov, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka na 300 mg enkrat mesečno.
Izpuščeni odmerki
| Izpuščeni odmerki | |
| Čas izpuščenega odmerka | Ukrep |
| Če je izpuščen 2. ali 3. odmerek in je od zadnjega injiciranja preteklo: | |
| > 4 tedne in < 5 tednov | Injekcijo je treba dati čimprej in nadaljevati z mesečnim režimom injiciranja. |
| > 5 tednov | Sočasno z naslednjim injiciranjem je treba v obdobju 14 dni znova uvesti peroralni aripiprazol ali dve ločeni injekciji, aplicirani hkrati, skupaj z enim 20- mg odmerkom peroralnega aripiprazola. Nato nadaljujte z mesečnim režimom injiciranja. |
| Če je izpuščen 4. odmerek ali kateri od nadaljnjih odmerkov (npr. po doseženem dinamičnem ravnovesju) in je od zadnjega injiciranja preteklo: | |
| > 4 tedne in < 6 tednov | Injekcijo je treba dati čimprej in nadaljevati z mesečnim režimom injiciranja. |
| > 6 tednov | Sočasno z naslednjim injiciranjem je treba v obdobju 14 dni znova uvesti peroralni aripiprazol ali dve ločeni injekciji, aplicirani hkrati, skupaj z enim 20- mg odmerkom peroralnega aripiprazola. Nato je treba nadaljevati z mesečnim režimom injiciranja. |
Posebne skupine bolnikov
Starejši bolniki
Varnost in učinkovitost zdravila Abilify Maintena 400 mg/300 mg za zdravljenje shizofrenije pri bolnikih, starejših od 65 let, nista bili dokazani (glejte poglavje 4.4).
Ledvična okvara
Pri bolnikih z ledvično okvaro odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).
Jetrna okvara
Pri bolnikih z blago ali zmerno jetrno okvaro odmerka ni treba prilagajati. Razpoložljivi podatki pri bolnikih s hudo jetrno okvaro ne zadostujejo, da bi lahko oblikovali priporočila. Pri teh bolnikih je treba zdravilo odmerjati previdno. Prednost mora imeti peroralna oblika zdravila (glejte poglavje 5.2).
Bolniki, za katere je znano, da slabo presnavljajo s CYP2D6
Pri bolnikih, za katere je znano, da slabo presnavljajo s CYP2D6, velja naslednje:
- začetek injiciranja z eno injekcijo: za začetni odmerek je treba uporabiti zdravilo Abilify Maintena 300 mg, zdravljenje s predpisanim dnevnim odmerkom peroralnega aripiprazola pa mora trajati 14 zaporednih dni. Za vzdrževalni odmerek je treba uporabiti zdravilo Abilify Maintena 300 mg enkrat mesečno;
-
začetek injiciranja z dvema injekcijama: začetni odmerek mora vključevati 2 ločeni injekciji po 300 mg zdravila Abilify Maintena (glejte poglavje Način uporabe) skupaj z enim predhodno predpisanim odmerkom peroralnega aripiprazola.
Pri bolnikih, za katere je znano, da slabo presnavljajo s CYP2D6 in sočasno uporabljajo močan zaviralec CYP3A4, velja naslednje:
- začetek z eno injekcijo: začetni odmerek zdravila je treba zmanjšati na 200 mg (glejte poglavje 4.5), zdravljenje pa nadaljevati s predpisanim dnevnim odmerkom peroralnega aripiprazola 14 zaporedni dni;
-
začetka z dvema injekcijama ne uporabljajte pri bolnikih, ki slabo presnavljajo s CYP2D6 in sočasno uporabljajo močan zaviralec CYP3A4.
Glede priporočenega vzdrževalnega odmerka zdravila Abilify Maintena po začetku injiciranja glejte spodnjo preglednico. Zdravilo Abilify Maintena 400 mg in 300 mg je treba aplicirati enkrat na mesec z eno injekcijo (ne prej kot 26 dni po predhodni injekciji).
Prilagajanje vzdrževalnega odmerka zaradi medsebojnega delovanja z zaviralci CYP2D6 in/ali CYP3A4 in/ali induktorji CYP3A4
Pri bolnikih, ki več kot 14-dni sočasno jemljejo močne zaviralce CYP3A4 ali močne zaviralce CYP2D6, je treba vzdrževalni odmerek prilagoditi. V primeru prenehanja zdravljenja z zaviralcem CYP3A4 ali zaviralca CYP2D6 bo odmerek morda treba povečati na predhodni odmerek (glejte poglavje 4.5). Če se kljub prilagoditvi odmerkov zdravila Abilify Maintena pojavijo neželeni učinki, je treba znova ovrednotiti potrebo po sočasni uporabi zaviralca CYP2D6 ali zaviralca CYP3A4.
Sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4 in zdravila Abilify Maintena 400 mg ali 300 mg več kot 14 dni se je treba izogniti, saj se raven aripiprazola v krvi zniža in lahko pade pod učinkovito raven (glejte poglavje 4.5).
Prilagoditve vzdrževalnega odmerka zdravila Abilify Maintena pri bolnikih, ki več kot 14 dni sočasno jemljejo močne zaviralce CYP2D6 ali močne zaviralce CYP3A4 in/ali induktorje CYP3A4
| Prilagojeni mesečni odmerek | |
| Bolniki, ki jemljejo zdravilo Abilify Maintena 400 mg | |
| Močni zaviralci CYP2D6 ali močni zaviralci CYP3A4 | 300 mg |
| Močni zaviralci CYP2D6 in močni zaviralci CYP3A4 | 200 mg* |
| Induktorji CYP3A4 | Uporabi se izogibajte |
| Bolniki, ki jemljejo zdravilo Abilify Maintena 300 mg | |
| Močni zaviralci CYP2D6 ali močni zaviralci CYP3A4 | 200 mg* |
| Močni zaviralci CYP2D6 in močni zaviralci CYP3A4 | 160 mg* |
| Induktorji CYP3A4 | Uporabi se izogibajte |
* Prilagoditev odmerka na 200 mg in 160 mg je mogoča samo z uporabo zdravila Abilify Maintena prašek in vehikel za suspenzijo s podaljšanim sproščanjem za injiciranje.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Abilify Maintena 400 mg/300 mgpri otrocih in mladostnikih, starih od 0 do 17 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Zdravilo Abilify Maintena 400 mg in 300 mg je namenjeno samo intramuskularni uporabi in ga ni dovoljeno dajati intravensko ali subkutano. Zdravilo sme dajati samo zdravstveni delavec.
Suspenzijo je treba počasi injicirati v glutealno ali deltoidno mišico z eno injekcijo (odmerkov ne smemo deliti). Paziti je treba, da se izognete nenamernemu injiciranju v žilo.
Če se odločite za začetek injiciranja z dvema injekcijama, ju injicirajte na dveh ločenih mestih, v različni mišici. Obeh injekcij hkrati NE injicirajte v isto deltoidno ali glutealno mišico. Pri bolnikih, za katere je znano, da slabo presnavljajo s CYP2D6, injekciji aplicirajte v dve ločeni deltoidni mišici oziroma v eno deltoidno in eno glutealno. NE injicirajte jih v isto deltoidno ali glutealno mišico.
Za celotna navodila za uporabo in rokovanje z zdravilom Abilify Maintena 400 mg in 300 mg glejte navodilo za uporabo (informacije za zdravstvene delavce).
Za navodila za rekonstitucijo zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Do izboljšanja bolnikovega kliničnega stanja med antipsihotičnim zdravljenjem lahko mine od nekaj dni do več tednov. Bolnike je treba ves čas skrbno spremljati.
Uporaba pri bolnikih v akutno agitiranem ali zelo psihotičnem stanju
Zdravila Abilify Maintena 400 mg/300 mg ne smemo uporabljati, kadar je potreben takojšen nadzor simptomov pri akutno agitiranih ali zelo psihotičnih bolnikih.
Samomorilne misli
S psihozami je povezan tudi pojav samomorilnega vedenja, o katerem so v nekaterih primerih poročali kmalu po začetku antipsihotičnega zdravljenja, vključno z zdravljenjem z aripiprazolom (glejte poglavje 4.8). Med antipsihotičnim zdravljenjem je treba bolnike z visokim tveganjem skrbno nadzirati.
Srčno-žilne bolezni
Aripiprazol je treba previdno uporabljati pri bolnikih z znano srčno-žilno boleznijo (anamnezo srčnega infarkta ali ishemično boleznijo srca, srčnim popuščanjem ali motnjami prevajanja), cerebrovaskularno boleznijo ali stanji, ki povzročajo nagnjenost k hipotenziji (dehidracija, hipovolemija, zdravljenje z antihipertenzivi) ali hipertenziji, vključno s pospešeno in maligno hipertenzijo. Pri uporabi antipsihotikov so poročali o primerih venske trombembolije (VTE). Ker imajo bolniki, ki se zdravijo z antipsihotiki, pogosto pridobljene dejavnike tveganja za VTE, je treba pred in med zdravljenjem z aripiprazolom prepoznati vse mogoče dejavnike tveganja za VTE in ustrezno preventivno ukrepati (glejte poglavje 4.8).
Podaljšanje intervala QT
V kliničnih preskušanjih peroralnega aripiprazola je bila pojavnost podaljšanja intervala QT primerljiva s placebom. Pri uporabi aripiprazola pri bolnikih s podaljšanjem intervala QT v družinski anamnezi je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.8).
Tardivna diskinezija
V kliničnih preskušanjih, ki so trajala eno leto ali manj, so med zdravljenjem z aripiprazolom občasno poročali o diskineziji, ki se je pojavila med zdravljenjem. Če se pri bolniku, ki prejema aripiprazol, pojavijo znaki in simptomi tardivne diskinezije, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka ali prekinitvi zdravljenja (glejte poglavje 4.8). Ti simptomi se lahko začasno poslabšajo ali se pojavijo celo po prekinitvi zdravljenja.
Maligni nevroleptični sindrom (MNS)
MNS je potencialno usoden skupek simptomov, povezan z antipsihotiki. V kliničnih preskušanjih so med zdravljenjem z aripiprazolom poročali o redkih primerih MNS. Klinični znaki MNS so hiperpireksija, mišična rigidnost, spremenjeno duševno stanje in znaki avtonomne nestabilnosti (nereden srčni utrip ali krvni tlak, tahikardija, čezmerno potenje in motnje srčnega ritma). Med dodatnimi znaki so lahko zvišana kreatin-fosfokinaza, mioglobinurija (rabdomioliza) in akutna odpoved ledvic. Opisana sta tudi zvišanje kreatin-fosfokinaze in rabdomioliza, ki nista nujno povezana z MNS. Če se pri bolniku pojavijo znaki in simptomi MNS ali ima nepojasnjeno zvišano telesno temperaturo brez drugih kliničnih znakov MNS, je treba ukiniti vse antipsihotike, tudi aripiprazol (glejte poglavje 4.8).
Konvulzije
V kliničnih preskušanjih so poročali o občasnih primerih konvulzij med zdravljenjem z aripiprazolom. Pri bolnikih, ki imajo anamnezo konvulzivnih motenj ali bolezni, povezanih s konvulzivnimi napadi, je pri uporabi aripiprazola potrebna previdnost (glejte poglavje 4.8).
Starejši bolniki s psihozo, povezano z demenco
Večja umrljivost
V treh s placebom nadzorovanih preskušanjih peroralnega aripiprazola pri starejših bolnikih s psihozo, povezano z Alzheimerjevo boleznijo (n = 938; povprečna starost: 82,4 let; razpon: 56–99 let), je bilo tveganje smrti večje pri bolnikih, ki so prejemali aripiprazol, kot pri tistih, ki so prejemali placebo.
Delež smrti je bil v skupini s peroralnim aripiprazolom 3,5 % v primerjavi z 1,7 % pri placebu. Čeprav so se vzroki smrti razlikovali, je bila večina vzrokov kardiovaskularnih (npr. srčno popuščanje, nenadna smrt) ali infekcijskih (npr. pljučnica) (glejte poglavje 4.8).
Cerebrovaskularni neželeni učinki
V istih preskušanjih peroralnega aripiprazola so poročali o cerebrovaskularnih neželenih učinkih (npr. možganski kapi, prehodnem ishemičnem napadu), vključno s smrtnimi primeri (povprečna starost: 84 let, razpon: 78–88 let). V celoti so v teh preskušanjih cerebrovaskularne neželene učinke zabeležili pri 1,3 % bolnikov, zdravljenih s peroralnim aripiprazolom, in pri 0,6 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Razlika ni bila statistično pomembna. Toda v enem od teh preskušanj (preskušanje
s stalnim odmerkom) je pri bolnikih, ki so prejemali aripiprazol, za cerebrovaskularne neželene učinke obstajal pomemben odnos med odmerkom in odzivom (glejte poglavje 4.8).
Aripiprazol ni indiciran za zdravljenje psihoze, povezane z demenco.
Hiperglikemija in sladkorna bolezen
Pri bolnikih, zdravljenih z aripiprazolom, so poročali o pojavu hiperglikemije. V nekaterih primerih je bila hiperglikemija zelo izrazita in povezana s ketoacidozo ali hiperosmolarno komo ali smrtjo. Med dejavniki tveganja, ki lahko povečajo bolnikovo nagnjenost k hudim zapletom, so debelost in družinska anamneza sladkorne bolezni. Bolnike, ki prejemajo aripiprazol, je treba opazovati glede znakov in simptomov hiperglikemije (npr. polidipsije, poliurije, polifagije in šibkosti), bolnike, ki imajo sladkorno bolezen ali dejavnike tveganja zanjo, pa redno spremljati za poslabšanjem uravnavanja glukoze (glejte poglavje 4.8).
Preobčutljivost
Pri aripiprazolu se lahko pojavijo preobčutljivostne reakcije v obliki simptomov alergije (glejte
poglavje 4.8).
Povečanje telesne mase
Povečanje telesne mase je pri bolnikih s shizofrenijo pogosto zaradi uporabe antipsihotikov, za katere je znano, da povzročajo povečanje telesne mase, sočasnih obolenj, neurejenega življenjskega sloga in lahko privede do hudih zapletov. V obdobju trženja so poročali o povečanju telesne mase pri bolnikih, ki so jemali peroralni aripiprazol. Če se pojavi, je to običajno pri bolnikih s pomembnimi dejavniki tveganja, npr. anamnezo sladkorne bolezni, motnjami ščitnice ali adenomom hipofize. V kliničnih preskušanjih niso ugotovili, da bi aripiprazol povzročil klinično pomembno povečanje telesne mase (glejte poglavje 4.8).
Disfagija
Z uporabo aripiprazola so bile povezane motnje motilitete požiralnika in aspiracija. Pri bolnikih s tveganjem za aspiracijsko pljučnico je treba aripiprazol uporabljati previdno.
Patološko hazardiranje in druge motnje nadzora impulzov
Pri bolnikih se lahko poveča impulzivnost, zlasti želja po igrah na srečo, med jemanjem aripiprazola pa teh niso več zmožni nadzorovati. Drugi impulzi, o katerih poročajo, so povečan spolni nagon, kompulzivno nakupovanje, kompulzivno prenajedanje in drugo impulzivno in kompulzivno vedenje. Pomembno je, da zdravniki, ki zdravilo predpišejo, bolnike ali njihove skrbnike posebej vprašajo, ali se je pri njih med zdravljenjem z aripiprazolom pojavila povečana želja po hazardiranju, povečan spolni nagon, kompulzivno nakupovanje, kompulzivno prenajedanje ali drugi impulzi. Upoštevati je treba, da je lahko motnja nadzora impulzov povezana z osnovno boleznijo, vendar so v nekaterih primerih poročali, da so impulzi po zmanjšanju odmerka ali ukinitvi zdravila izzveneli. Neprepoznane motnje nadzora impulzov imajo lahko škodljive posledice za bolnika ali druge osebe. Če se pri bolniku pojavijo takšni impulzi, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka ali ukinitvi zdravila (glejte
poglavje 4.8).
Padci
Aripiprazol lahko povzroči somnolenco, posturalno hipotenzijo, motorično in senzorično nestabilnost, ki lahko privedejo do padcev. Pri zdravljenju bolnikov z večjim tveganjem je potrebna previdnost in razmisliti je treba o nižjem začetnem odmerku (npr. pri starejših ali oslabelih bolnikih; glejte
poglavje 4.2).
Natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Študij medsebojnega delovanja z zdravilom Abilify Maintena niso izvedli. Spodnji podatki so pridobljeni iz študij s peroralnim aripiprazolom.
Aripiprazol deluje antagonistično na adrenergične receptorje α1, zato lahko stopnjuje učinek nekaterih
antihipertenzivnih zdravil.
Zaradi primarnih učinkov aripiprazola na osrednji živčni sistem je potrebna previdnost pri njegovi uporabi v kombinaciji z alkoholom ali zdravili, ki delujejo na osrednje živčevje in imajo podobne neželene učinke, npr. sedacijo (glejte poglavje 4.8).
Pri sočasni uporabi aripiprazola z zdravili, za katera je znano, da podaljšajo interval QT ali povzročajo neravnovesje elektrolitov, je potrebna previdnost.
Možnost vpliva drugih zdravil na aripiprazol
Kinidin in drugi močni zaviralci CYP2D6
V kliničnem preskušanju peroralnega aripiprazola pri zdravih preskušancih je močan zaviralec CYP2D6 (kinidin) zvečal AUC aripiprazola za 107 %, njegova Cmax pa se ni spremenila. AUC aktivnega presnovka dehidroaripiprazola se je zmanjšala za 32 %, njegova Cmax pa za 47 %.
Pričakovati je mogoče, da imajo drugi močni zaviralci CYP2D6, npr. fluoksetin in paroksetin, podobne učinke, zato je treba odmerek zmanjšati v podobni meri (glejte poglavje 4.2).
Ketokonazol in drugi močni zaviralci CYP3A4
V kliničnem preskušanju peroralnega aripiprazola pri zdravih preskušancih je močan zaviralec CYP3A4 (ketokonazol) zvečal AUC aripiprazola za 63 %, njegovo Cmax pa za 37 %. AUC dehidroaripiprazola se je zvečala za 77 %, njegova Cmax pa za 43 %. Pri osebah, ki slabo presnavljajo s CYP2D6, lahko sočasna uporaba z močnimi zaviralci CYP3A4 povzroči večjo koncentracijo aripiprazola v plazmi kot pri osebah, ki dobro presnavljajo s CYP2D6. Pri odločanju o sočasni uporabi ketokonazola ali drugih močnih zaviralcev CYP3A4 z aripiprazolom morajo morebitne koristi odtehtati morebitna tveganja za bolnika. Pričakovati je mogoče, da imajo drugi močni zaviralci CYP3A4, npr. itrakonazol in zaviralci proteaz HIV, podobne učinke, zato je treba odmerke zmanjšati v podobni meri (glejte poglavje 4.2). Po prekinitvi uporabe zaviralca CYP2D6 ali CYP3A4 je treba odmerek aripiprazola povečati na raven, kakršna je bila pred uvedbo sočasne terapije. Med sočasno uporabo aripiprazola in šibkih zaviralcev CYP3A4 (npr. diltiazema) ali CYP2D6 (npr. escitaloprama) je mogoče pričakovati zmerno povišanje koncentracije aripiprazola.
Karbamazepin in drugi močni induktorji CYP3A4
Po sočasni uporabi karbamazepina, močnega induktorja CYP3A4, in peroralnega aripiprazola pri bolnikih s shizofrenijo ali shizoafektivno motnjo sta bili geometrični sredini Cmax za 68 % in njuni AUC za 73 % nižji kot po uporabi samo peroralnega aripiprazola (30 mg). Podobno je bila po sočasni uporabi karbamazepina geometrična sredina Cmax dehidroaripiprazola za 69 % nižja, njegova AUC pa za 71 % nižji kot po zdravljenju samo s peroralnim aripiprazolom. Pri sočasni uporabi zdravila Abilify Maintena 400 mg/300 mg in drugih induktorjev CYP3A4 (npr. rifampicina, rifabutina, fenitoina, fenobarbitala, primidona, efavirenza, nevirapina in šentjanževke) je mogoče pričakovati podobne učinke. Sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4 z zdravilom Abilify Maintena 400 mg/300 mg se je treba izogibati, saj se raven aripiprazola v krvi zniža in lahko pade pod učinkovito raven.
Serotoninski sindrom
Pri bolnikih, ki jemljejo aripiprazol, so poročali o primerih serotoninskega sindroma, morebitni znaki in simptomi tega stanja pa se lahko pojavijo zlasti ob sočasnem jemanju z drugimi serotonergičnimi zdravili, kot so selektivni zaviralci privzema serotonina (SSRI) / zaviralci privzema serotonina in noradrenalina (SNRI), ali drugimi zdravili, ki dokazano zvišujejo koncentracijo aripiprazola (glejte poglavje 4.8).
Ženske v rodni dobi
Pričakuje se, da bo plazemska izpostavljenost aripiprazolu po enkratnem odmerku zdravila Abilify Maintena prisotna do 34 tednov (glejte poglavje 5.2). To je treba upoštevati pri uvedbi zdravljenja pri ženskah v rodni dobi glede na morebitno prihodnjo nosečnost in dojenje. Zdravila Abilify Maintena se ne sme uporabljati pri ženskah, ki nameravajo zanositi, če to ni nujno potrebno.
Nosečnost
Ustreznih in dobro nadzorovanih preskušanj aripiprazola pri nosečnicah ni. Poročali so o prirojenih anomalijah, vendar pa vzročne povezave z aripiprazolom niso dokazali. V študijah na živalih niso
mogli izključiti možnosti toksičnih učinkov na razvoj (glejte poglavje 5.3). Bolnicam je treba svetovati, da obvestijo zdravnika, če med zdravljenjem z aripiprazolom zanosijo ali nameravajo zanositi.
Zdravniki, ki predpisujejo zdravilo Abilify Maintena, se morajo zavedati njegovih dolgodelujočih učinkov. Aripiprazol so v plazmi pri odraslih bolnikih zaznali do 34 tednov po uporabi enkratnega odmerka suspenzije s podaljšanim sproščanjem.
Pri novorojencih, ki so bili v tretjem trimesečju nosečnosti izpostavljeni antipsihotikom (vključno z aripiprazolom), obstaja tveganje za pojav neželenih učinkov, vključno z ekstrapiramidnimi in/ali odtegnitvenimi simptomi, ki se lahko razlikujejo glede na jakost in čas trajanja po porodu. Poročali so o agitaciji, hipertoniji, hipotoniji, tremorju, somnolenci, respiratorni stiski in motnjah hranjenja. Zato je treba novorojence pozorno spremljati (glejte poglavje 4.8).
Izpostavljenost matere zdravilu Abilify Maintena pred nosečnostjo in med njo lahko povzroči neželene učinke pri novorojencu. Zdravila Abilify Maintena ne smemo uporabljati med nosečnostjo, če to ni nujno potrebno.
Dojenje
Če zdravilo Abilify Maintena apliciramo pri doječih materah, se aripiprazol/presnovki izločajo v materino mleko v tolikšnem obsegu, da je možen učinek na dojenčke. Pričakuje se, da en sam odmerek zdravila Abilify Maintena ostane v plazmi do 34 tednov (glejte poglavje 5.2), zato lahko pri dojenčkih to predstavlja tveganje, tudi če je bilo zdravilo Abilify Maintena injicirano veliko časa pred dojenjem. Bolnice, ki se trenutno zdravijo z zdravilom Abilify Maintena ali so v preteklih 34 tednih prejemale zdravljenje s tem zdravilom, ne smejo dojiti.
Plodnost
Študije vpliva na sposobnost razmnoževanja z aripiprazolom niso pokazale vpliva aripiprazola na
plodnost.
Aripiprazol ima blag do zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev zaradi morebitnih učinkov na živčni sistem in vid, kot so sedacija, zaspanost, sinkopa, zamegljen vid in diplopija (glejte poglavje 4.8).
Povzetek varnostnega profila zdravila
Najpogostejši neželeni učinki zdravila, o katerih so poročali pri ≥ 5 % bolnikov v dvojno slepih dolgotrajnih preskušanjih zdravila Abilify Maintena 400 mg/300 mg, so bili povečanje telesne mase (9,0 %), akatizija (7,9 %), nespečnost (5,8 %) in bolečine na mestu injiciranja (5,1 %).
Seznam neželenih učinkov
V spodnji preglednici so navedene pojavnosti neželenih učinkov, povezanih z zdravljenjem z aripiprazolom. Preglednica temelji na neželenih učinkih, o katerih so poročali med kliničnimi preskušanji in/ali med uporabo v obdobju trženja.
Vsi neželeni učinki zdravila so našteti po organskih sistemih in pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Med uporabo v obdobju trženja zdravila so poročali o neželenih učinkih, navedenih z neznano
pogostnostjo.
| Pogosti | Občasni | Neznana pogostnost | |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | nevtropenija anemija trombocitopenija zmanjšanje števila nevtrofilcev zmanjšanje številalevkocitov | levkopenija | |
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivost | alergijske reakcije (npr. anafilaktična reakcija, angioedem, vključno z oteklim jezikom, edem jezika, edem obraza, pruritusali urtikarija) | |
| Bolezni endokrinegasistema | znižana raven prolaktina vkrvi hiperprolaktinemija | diabetična hiperosmolarnakomadiabetična ketoacidoza | |
| Presnovne in prehranske motnje | povečanje telesne mase sladkorna bolezen zmanjšanjetelesne mase | hiperglikemija hiperholesterolemija hiperinzulinemija hiperlipidemija hipertrigliceridemijamotnje teka | anoreksija hiponatriemija |
| Psihiatrične motnje | agitacija anksioznost nemir nespečnost | samomorilne misli psihotične motnje halucinacije blodnje hiperseksualnost panična reakcija depresijačustvena labilnost apatijadisforija motnje spanja bruksizem zmanjšan libidosprememba razpoloženja | samomorposkus samomora patološko hazardiranje motnje nadzora impulzov kompulzivno prenajedanje kompulzivno nakupovanje poriomanijaživčnostagresija |
| Bolezni živčevja | ekstrapiramidne motnjeakatizija tremor diskinezija sedacija somnolenca omotica glavobol | distonijatardivna diskinezija parkinsonizem motnje gibanja psihomotorična hiperaktivnost sindrom nemirnih nogokorelost po tipu zobatega kolesahipertonija bradikinezija slinjenje disgevzijaparozmija | maligni nevroleptičnisindromgeneralizirana konvulzija serotoninski sindrom motnje govora |
| Pogosti | Občasni | Neznana pogostnost | |
| Očesne bolezni | okulogirna kriza zamegljen vid bolečina v očeh diplopijafotofobija | ||
| Srčne bolezni | ventrikularne ekstrasistole bradikardijatahikardijazmanjšanje amplitude vala T v elektrokardiogramu nenormalni elektrokardiogram inverzija vala T velektrokardiogramu | nenadna nepojasnjena smrtzastoj srcatorsades de pointes ventrikularna tahikardija podaljšanje intervala QT | |
| Žilne bolezni | hipertenzija ortostatska hipotenzija zvišan krvni tlak | sinkopavenska trombembolija(vključno s pljučno embolijoin globoko vensko trombozo) | |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnegaprostora | kašeljkolcanje | orofaringealni spazem laringospazem aspiracijska pljučnica | |
| Bolezni prebavil | suha usta | gastroezofagealna refluksna bolezen dispepsija bruhanjedriska navzeabolečine v zgornjem delutrebuhanelagodje v trebuhu zaprtostpogosto izločanje blata čezmerno izločanje sline | pankreatitis disfagija |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | nenormalni izvidi testov jetrne funkcijepovišanje jetrnih encimov povišane vrednosti alanin aminotransferaze povišane vrednosti gamaglutamil-transferaze zvišana raven bilirubina v krvipovišane vrednosti aspartat aminotransferaze | odpoved jeter zlatenica hepatitispovečane vrednosti alkalnefosfataze | |
| Bolezni kože in podkožja | alopecija akne rozacea ekcemzatrdlina na koži | izpuščaj fotosenzibilnostna reakcija hiperhidrozareakcija na zdraviloz eozinofilijo in sistemskimisimptomi (sindrom DRESS) |
| Pogosti | Občasni | Neznana pogostnost | |
| Bolezni mišično- skeletnega sistema in vezivnega tkiva | mišično-skeletna togost | okorelost mišic mišični krči trzanje mišic napetost mišic mialgijabolečine v okončinahartralgijabolečine v hrbtu zmanjšan obseg gibanja sklepovokorel vrat trizmus | rabdomioliza |
| Bolezni sečil | ledvični kamniglikozurija | zastajanje urina, urinskainkontinenca | |
| Motnje v času nosečnosti, puerperija inperinatalnem obdobju | odtegnitveni sindrom pri novorojencih (glejte poglavje 4.6) | ||
| Motnje reprodukcije in dojk | erektilnadisfunkcija | galaktoreja ginekomastija občutljivost dojkvulvovaginalna izsušenost | priapizem |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | bolečina na mestu injiciranja zatrdlina na mestu injiciranja izčrpanost | pireksija astenija motnje hojenelagodje v prsnem košu reakcija na mestu injiciranjaeritem na mestu injiciranja oteklina na mestu injiciranjanelagodje na mestuinjiciranja pruritus na mestu injiciranjažeja upočasnjenost | motnje uravnavanja telesne temperature (npr. hipotermija, pireksija) bolečine v prsihperiferni edem |
| Preiskave | povišana vrednost kreatin fosfokinaze v krvi | zvišana vrednost glukoze v krviznižana vrednost glukoze vkrvizvišana vrednost glikoziliranega hemoglobina povečan obseg pasu zmanjšana vrednost holesterola v krvi zmanjšana vrednosttrigliceridov v krvi | nihanje vrednosti glukoze v krvi |
Opis posameznih neželenih učinkov
Reakcije na mestu injiciranja
Med dvojno slepima nadzorovanima fazama dveh dolgotrajnih preskušanj so opazili reakcije na mestu injiciranja, ki so bile navadno blage do zmerne in so sčasoma izzvenele. Mediana časa do začetka
bolečin na mestu injiciranja (pojavnost 5,1 %) je nastopila 2. dan po injiciranju, mediana trajanja pa je
znašala 4 dni.
V odprti študiji, ki je primerjala biorazpoložljivost zdravila Abilify Maintena 400 mg/300 mg, injeciranega v deltoidno oziroma glutealno mišico, je bila pojavnost reakcij na mestu aplikacije pri deltoidni mešici nekoliko pogostejša. Večina je bila blagih in so se pri nadaljnjih injiciranjih izboljšale. V primerjavi s študijami, v katerih je bilo zdravilo Abilify Maintena 400 mg/300 mg injicirano v glutealno mišico, je bila večkratna pojavnost bolečine na mestu injiciranja pogostejša pri injiciranju v deltoidno mišico.
Nevtropenija
V kliničnem programu z zdravilom Abilify Maintena 400 mg/300 mg so poročali o pojavu nevtropenije, ki se je običajno pojavila okoli 16. dne po prvem injiciranju in trajala povprečno 18 dni.
Ekstrapiramidni simptomi (EPS)
V preskušanjih stabilnih bolnikov s shizofrenijo je bilo zdravilo Abilify Maintena 400 mg/300 mg povezano z večjo pogostnostjo ekstrapiramidnih simptomov (EPS) (18,4 %) kot pri zdravljenju s peroralnim aripiprazolom (11,7 %). Najpogostejši simptom je bila akatizija (8,2 %), ki se je običajno začela približno 10. dan po prvem injiciranju in je trajala povprečno 56 dni. Preskušanci z akatizijo so bili običajno zdravljeni z antiholinergičnimi zdravili, predvsem z benzatropinijevim mesilatom in triheksifenidilom. Za nadzorovanje akatizije so bile manj pogosto aplicirane snovi, kot sta propranolol in benzodiazepini (klonazepam in diazepam). Sledili so dogodki parkinsonizma, in sicer z naslednjo pogostnostjo: 6,9 % pri zdravilu Abilify Maintena 400 mg/300 mg, 4,15 % pri aripiprazolu v peroralnih tabletah od 10 do 30 mg in 3,0 % pri placebu.
Distonija
Učinek zdravil iz te skupine: v prvih nekaj dneh zdravljenja se lahko pri dovzetnih posameznikih pojavijo simptomi distonije, dolgotrajnega nenormalnega krčenja mišičnih skupin. Distonični simptomi vključujejo: spazem vratnih mišic, ki lahko povzroči stiskanje žrela, težave pri požiranju, težave pri dihanju in/ali protruzijo jezika. Ti simptomi se sicer lahko pojavijo že pri majhnih odmerkih, njihova pogostnost in resnost pa naraščata z jakostjo in uporabo večjih odmerkov antipsihotikov prve generacije. O večjem tveganju za pojav akutne distonije so poročali pri bolnikih moškega spola in bolnikih mlajših starostnih skupin.
Telesna masa
Med dvojno slepo aktivno nadzorovano fazo 38-tedenskega dolgotrajnega preskušanja (glejte poglavje 5.1) je pojavnost povečanja telesne mase za ≥ 7 % od izhodiščne vrednosti do zadnjega obiska znašala 9,5 % pri zdravilu Abilify Maintena 400 mg/300 mg in 11,7 % pri aripiprazolu v peroralnih tabletah od 10 do 30 mg. Pojavnost zmanjšanja telesne mase za ≥ 7 % od izhodiščne vrednosti do zadnjega obiska je znašala 10,2 % pri zdravilu Abilify Maintena 400 mg/300 mg in 4,5 % pri aripiprazolu v peroralnih tabletah od 10 do 30 mg. Med dvojno slepo, s placebom nadzorovano fazo 52-tedenskega dolgotrajnega preskušanja (glejte poglavje 5.1) je pojavnost povečanja telesne mase za ≥ 7 % od izhodiščne vrednosti do zadnjega obiska znašala 6,4 % pri zdravilu Abilify Maintena 400 mg/300 mg in 5,2 % pri placebu. Incidenca zmanjšanja telesne mase za ≥ 7 % od izhodiščne vrednosti do zadnjega obiska je znašala 6,4 % pri zdravilu Abilify Maintena 400 mg/300 mg in 6,7 % pri placebu. Med dvojno slepim zdravljenjem je bila mediana spremembe v telesni masi od izhodiščne vrednosti do zadnjega obiska za −0,2 kg pri zdravilu Abilify Maintena 400 mg/300 mg in −0,4 kg pri placebu
(p = 0,812).
Prolaktin
V kliničnih preskušanjih in v obdobju trženja so pri aripiprazolu za odobrene indikacije opazili povečanje in zmanjšanje serumskega prolaktina v primerjavi z izhodiščnimi vrednostmi (poglavje 5.1).
Patološko hazardiranje in druge motnje nadzora impulzov
Pri bolnikih, ki se zdravijo z aripiprazolom, se lahko pojavi patološko hazardiraje, povečan spolni nagon, kompulzivno nakupovanje in kompulzivno prenajedanje (glejte poglavje 4.4).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
V kliničnih študijah z aripiprazolom niso poročali o primerih prevelikega odmerjanja, povezanih z neželenimi učinki. Potrebna je previdnost, da ne pride do nenamernega injiciranja tega zdravila v žilo. Po vsakem potrjenem ali domnevno nenamernem prevelikem odmerjanju/nenamernem intravenoznem dajanju zdravila je potreben skrben zdravniški nadzor, če se razvijejo morebitni zdravstveno resni znaki ali simptomi, pa je potrebno spremljanje, ki mora vključevati elektrokardiografsko spremljanje. Zdravniški nadzor in spremljanje je treba nadaljevati, vse dokler si bolnik ne opomore.
Simulacija sprostitve celotnega odmerka hkrati je pokazala, da predvidena mediana koncentracije aripiprazola doseže najvišjo vrednost 4500 ng/ml ali približno 9-kratno zgornjo mejo terapevtskega območja. V primeru sprostitve celotnega odmerka naenkrat naj bi koncentracije aripiprazola predvidoma po treh dneh hitro upadle na zgornjo mejo terapevtskega območja. Do 7. dne naj bi mediana koncentracij aripiprazola še naprej upadala do koncentracij po i.m. depo odmerku brez sprostitve celotnega odmerka hkrati. Sicer je preveliko odmerjanje manj verjetno pri parenteralnih kot pri peroralnih zdravilih, spodaj pa so podani referenčni podatki za preveliko odmerjanje peroralnega aripiprazola.
Znaki in simptomi
V kliničnih preskušanjih in iz izkušenj v obdobju trženja so prepoznali naključno ali namerno akutno preveliko odmerjanje aripiprazola samega pri odraslih bolnikih z ocenjenimi odmerki do 1260 mg (41- kratnik najvišjega priporočenega dnevnega odmerka aripiprazola) brez smrtnih primerov. Med opaženimi znaki in simptomi, ki so lahko medicinsko pomembni, so letargija, povišan krvni tlak, somnolenca, tahikardija, navzea, bruhanje in driska. Opisani so tudi primeri naključnega prevelikega odmerjanja aripiprazola samega (do 195 mg) pri otrocih brez smrtnih primerov. Morebitni medicinsko resni znaki in simptomi so bili somnolenca, prehodna izguba zavesti in ekstrapiramidni simptomi.
Ukrepanje v primeru prevelikega odmerjanja
Pri ukrepanju v primeru prevelikega odmerjanja se je treba osredotočiti na podporno zdravljenje, vzdrževanje ustreznega stanja dihal, oksigenacijo in ventilacijo ter obvladovanje simptomov.
Upoštevati je treba možnost, da je stanje povzročilo več zdravil. Zato je treba takoj uvesti kardiovaskularni nadzor, ki mora vključevati neprekinjeno elektrokardiografsko spremljanje za odkritje morebitnih motenj srčnega ritma. Po vsakem potrjenem prevelikem odmerjanju ali sumu prevelikega odmerjanja aripiprazola je potreben skrben zdravniški nadzor in spremljanje, dokler si bolnik ne opomore.
Hemodializa
O učinku hemodialize pri zdravljenju prevelikega odmerjanja aripiprazola ni podatkov, vendar je malo verjetno, da bi koristila, ker je aripiprazol izrazito vezan na beljakovine v plazmi.
Farmakološke lastnosti - ABILIFY 400 mg
Farmakoterapevtska skupina: psiholeptiki, drugi antipsihotiki, oznaka ATC: N05AX12
Mehanizem delovanja
Učinkovitost aripiprazola pri shizofreniji je domnevno posledica kombinacije delnega agonizma na dopaminskih receptorjih D2 in serotoninskih receptorjih 5-HT1A ter antagonizma na serotoninskih receptorjih 5-HT2A. Aripiprazol je deloval antagonistično v živalskih modelih dopaminergične hiperaktivnosti in agonistično v modelu dopaminergične hipoaktivnosti. Aripiprazol je imel v raziskavi in vitro veliko vezavno afiniteto za dopaminske receptorje D2 in D3 in za serotoninske receptorje 5-HT1A in 5-HT2A ter zmerno afiniteto za dopaminske receptorje D4, serotoninske receptorje 5-HT2C in 5-HT7, adrenergične receptorje alfa-1 in histaminske receptorje H1. Aripiprazol je imel tudi zmerno vezavno afiniteto za mesta ponovnega privzema serotonina in nobene opazne afinitete za holinergične muskarinske receptorje. Vpliv na druge receptorje, razen receptorjev dopaminskih in serotoninskih podvrst, lahko razloži nekatere druge klinične učinke aripiprazola.
S pozitronsko emisijsko tomografijo so pokazali, da je 2-tedenska uporaba odmerkov od 0,5 do 30 mg peroralnega aripiprazola enkrat na dan pri zdravih preskušancih povzročila od odmerka odvisno zmanjšanje vezave 11C-rakloprida, liganda receptorjev D2/D3, v kavdatnem jedru in putamnu.
Klinična učinkovitost in varnost
Vzdrževalno zdravljenje shizofrenije pri odraslih bolnikih Abilify Maintena 400 mg/300 mg
Učinkovitost zdravila Abilify Maintena 400 mg/300 mg pri vzdrževalnem zdravljenju bolnikov s shizofrenijo so ugotavljali v dveh dolgotrajnih, randomiziranih, dvojno slepih preskušanjih.
Osrednje preskušanje je bilo 38-tedensko randomizirano, dvojno slepo, aktivno nadzorovano preskušanje, ki je bila zasnovano za ugotavljanje učinkovitosti, varnosti in prenašanja tega zdravila, injiciranega v mesečnih odmerkih v primerjavi z aripiprazolom v peroralnih tabletah od 10 do 30 mg, danih enkrat dnevno, kot vzdrževalno zdravljenje pri odraslih bolnikih s shizofrenijo. To preskušanje so sestavljale presejalna faza in tri faze zdravljenja: faza prehoda, faza peroralne stabilizacije in dvojno slepa, s placebom nadzorovana faza.
662 bolnikov, ki so bili primerni za vključitev v 38-tedensko dvojno slepo, aktivno nadzorovano fazo, je bilo v razmerju 2 : 2 : 1 randomizirano porazdeljenih v eno od treh spodaj navedenih preiskovanih skupin, v kateri so prejemali dvojno slepo zdravljenje: 1) zdravilo Abilify Maintena 400 mg/300 mg;
2) stabilizacijski odmerek od 10 do 30 mg peroralnega aripiprazola; ali 3) dolgodelujoči paranteralni aripiprazol 50 mg/25 mg. Odmerki dolgodelujočega parenteralnega aripiprazola 50 mg/25 mg so bili vključeni kot majhni odmerki aripiprazola, da bi preizkusili občutljivost testa pri dokazovanju neinferiornosti zdravila.
Rezultati analize primarnega opazovanega dogodka za učinkovitost in ocenjeno razmerje bolnikov, pri katerih se do konca 26. tedna dvojno slepe aktivno nadzorovane faze pojavijo znaki bližnjega relapsa bolezni, kažejo, da je zdravilo Abilify Maintena 400 mg/300 mg neinferiorno zdravilu aripiprazol v peroralnih tabletah od 10 do 30 mg.
Ocenjena stopnja relapsa bolezni do konca 26. tedna je bila 7,12 % pri zdravilu Abilify Maintena 400 mg/300 mg, in 7,76 % pri aripiprazolu v peroralnih tabletah od 10 do 30 mg, z razliko −0,64 %.
95 % IZ (−5,26, 3,99) za razliko v ocenjenem razmerju bolnikov, pri katerih se do konca 26. tedna pojavijo znaki bližnjega relapsa bolezni, izključuje predhodno določeno mejo neinferiornosti, ki znaša 11,5 %. Zato je zdravilo Abilify Maintena 400 mg/300 mg neinferiorno zdravilu aripiprazol v peroralnih tabletah od 10 do 30 mg.
Ocenjeno razmerje bolnikov, pri katerih se do konca 26. tedna pojavijo znaki bližnjega relapsa bolezni, je pri zdravilu Abilify Maintena 400 mg/300 mg znašalo 7,12 %, kar je bilo statistično bistveno nižje kot pri dolgodelujočem parantertalnem aripiprazolu 50 mg/25 mg (21,80 %;
p = 0,0006). Posledično je bila ugotovljena superiornost zdravila Abilify Maintena 400 mg/300 mg v primerjavi z dolgodelujočim parantertalnim aripiprazolom 50 mg/25 mg in s tem potrjena veljavnost načrta preskušanja.
Krivulje po metodi Kaplan-Meier za čas od randomizacije do pojava znakov bližnjega relapsa bolezni v 38-tedenski dvojno slepi aktivno nadzorovani fazi pri zdravilu Abilify Maintena 400 mg/300 mg, pri peroralnem aripiprazolu 10–30 mg in pri dolgodelujočem parenteralnem aripiprazolu 50 mg/25 mg, so prikazane na sliki 1.
Slika 1: Analiza funkcije preživetja Kaplan-Meier za čas do poslabšanja psihotičnih simptomov/pojava znakov bližnjega relapsa
ARIP IMD 400/ 300 mg
ARIP 10-30 mg
ARIP IMD 50/25 mg
Število oseb s tveganjem
Preskus Log-Rank
ARIP IMD 400/300 mg v primerjavi z ARIP 10–30 mg: vrednost p = 0,9920 ARIP IMD 400/300 mg v primerjavi z ARIP IMD 50/25 mg: vrednost p < 0,0001
Delež oseb brez tveganja za pojav skorajšnjega relapsa
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,0
IMD 400/300 mg ARIP 10-30 mg IMD 50/25 mg
Število dni od randomizacije
OPOMBA: ARIP IMD 400/300 mg = Abilify Maintena 400 mg/300 mg; ARIP 10–30 mg = peroralni aripiprazol; ARIP IMD 50/25 mg = dolgodelujoči parantertalni aripiprazol
Neinferiornost zdravila Abilify Maintena 400 mg/300 mg v primerjavi z peroralnim aripiprazolom 10– 30 mg podpirajo tudi rezultati lestvice pozitivnih in negativnih simptomov (PANSS).
Preglednica 1 Skupna ocena PANSS – sprememba od izhodiščne vrednosti do 38. tedna –
LOCF: randomizirani vzorec učinkovitostia,b
| Skupna ocena PANSS – sprememba od izhodiščne vrednosti do 38. tedna – LOCF: randomizirani vzorec učinkovitosti a,b | |||
| Abilify Maintena400 mg/300 mg(n = 263) | Peroralni aripiprazol 10–30 mg/dan(n = 266) | Dolgodelujoči parantertalniaripiprazol 50 mg/25 mg(n = 131) | |
| Povprečna izhodiščna vrednost (SD) | 57,9 (12,94) | 56,6 (12,65) | 56,1 (12,59) |
| Povprečna sprememba (SD) | −1,8 (10,49) | 0,7 (11,60) | 3,2 (14,45) |
| Vrednost p | Ni na voljo | 0,0272 | 0,0002 |
a: Negativna sprememba ocene kaže na izboljšanje bolnikovega stanja.
b: Vključeni so bili samo bolniki, za katere je bila znana izhodiščna vrednost in vsaj ena nadaljnja vrednost.
Vrednosti p temeljijo na primerjavi spremembe od izhodiščne vrednosti v modelu za analizo kovariance, pri čemer je zdravljenje spremenljivka, osnovna vrednost pa kovariat.
Drugo preskušanje je bilo 52-tedensko randomizirano, odtegnitveno, dvojno slepo preskušanje, izvedeno pri odraslih bolnikih v ZDA s trenutno diagnozo shizofrenije. To preskušanje so sestavljale presejalna faza in štiri faze zdravljenja: faza prehoda, faza peroralne stabilizacije, faza stabilizacije z zdravilom Abilify Maintena 400 mg/300 mg in dvojno slepa, s placebom nadzorovana faza. Bolnikom, ki so izpolnjevali zahteve za peroralno stabilizacijo v fazi peroralne stabilizacije, je bilo na enojno slepi način predpisano zdravilo Abilify Maintena 400 mg/300 mg, nato so začeli s fazo stabilizacije z zdravilom Abilify Maintena 400 mg/300 mg za obdobje najmanj 12 in največ 36 tednov. Bolniki, ki so bili primerni za vključitev v dvojno slepo s placebom nadzorovano fazo, so bili v razmerju 2 : 1 randozimirano porazdeljeni v skupino, ki je prejemala dvojno slepo zdravljenje z zdravilom Abilify Maintena 400 mg/300 mg, ali skupino, ki je prejemala dvojno slepo zdravljenje s placebom.
Končna analiza učinkovitosti je vključevala 403 randomizirane bolnike, pri čemer se je pri 80 bolnikih pojavilo poslabšanje psihotičnih simptomov/znaki bližnjega relapsa. Iz skupine s placebom je 39,6 % bolnikov napredovalo v skupino z znaki bližnjega relapsa, medtem ko so se v skupini z zdravilom Abilify Maintena 400 mg/300 mg znaki bližnjega relapsa pojavili pri 10 % bolnikov. Torej je bilo pri bolnikih iz skupine s placebom tveganje za znake bližnjega relapsa 5,03-krat večje.
Prolaktin
V dvojno slepi, aktivno nadzorovani fazi 38-tedenskega preskušanja se je od izhodiščne vrednosti do zadnjega obiska pri skupini, ki je prejemala zdravilo Abilify Maintena 400 mg/300 mg (−0,33 ng/ml), pojavilo povprečno zmanjšanje vrednosti prolaktina, pri skupini, ki je prejemala aripiprazol v peroralnih tabletah od 10 do 30 mg (0,79 ng/ml; p < 0,01) pa povprečno zvečanje. Pojavnost bolnikov, zdravljenih z zdravilom Abilify Maintena 400 mg/300 mg in ravnmi prolaktina z > 1-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti (ZMN), je po vseh ocenah znašala 5,4 %, v primerjavi s 3,5 % pri bolnikih, ki so prejemali aripiprazol v peroralnih tabletah od 10 do 30 mg.
V posamezni preiskovani skupini je bila pojavnost pri bolnikih v splošnem višja kot pri bolnicah.
V dvojno slepi, s placebom nadzorovani fazi 52-tedenskega preskušanja se je od izhodiščne vrednosti do zadnjega obiska pri skupini, ki je prejemala zdravilo Abilify Maintena 400 mg/300 mg
(−0,38 ng/ml), pojavilo povprečno zmanjšanje vrednosti prolaktina, pri skupini s placebom
(1,67 ng/ml) pa povprečno zvečanje. Pojavnost bolnikov, zdravljenih z zdravilom Abilify Maintena 400 mg/300 mg in ravnmi prolaktina z > 1-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti (ZMN), je znašala 1,9 % v primerjavi s 7,1 % bolnikov, ki so prejemali placebo.
Akutno zdravljenje shizofrenije pri odraslih bolnikih
Učinkovitost zdravila Abilify Maintena 400 mg/300 mg pri odraslih bolnikih z akutnim relapsom shizofrenije so ugotavljali v kratkotrajnem (12-tedenskem), randomiziranem, dvojno slepem, s placebom nadzorovanem preskušanju (n = 339).
Primarni opazovani dogodek (sprememba v skupni oceni PANSS od izhodišča do 10. tedna) kaže, da
je zdravilo Abilify Maintena 400 mg/300 mg (n = 167) superiorno placebu (n = 172).
Podobno kot pri skupni oceni PANSS je bilo izboljšanje (zmanjšanje) s časom glede na izhodišče
opazno tudi v rezultatih podkategorij pozitivnih in negativnih sindromov na lestvici PANSS.
Preglednica 2 Skupna ocena PANSS – sprememba od izhodišča do 10. tedna:randomizirani vzorec učinkovitosti
| Skupna ocena PANSS – sprememba od izhodišča do 10. tedna: randomizirani vzorec učinkovitosti a | ||
| Abilify Maintena 400 mg/300 mg | Placebo | |
| Povprečna izhodiščna vrednost (SD) | 102,4 (11,4) | 103,4 (11,1) |
| n = 162 | n = 167 | |
| Sprememba povprečja najmanjših kvadratov (SE) | −26,8 (1,6)n = 99 | −11,7 (1,6)n = 81 |
| P-vrednost | < 0,0001 | |
| Razlika pri zdravljenjub (95-% IZ) | −15,1 (−19,4, −10,8) |
a Podatke so analizirali s pristopom mešanega modela ponovljivih meritev (MMRM). Analiza je zajela samo preskušance, ki so bili randomizirani za zdravljenje, so prejeli vsaj eno injekcijo in pri katerih je bila opravljena ocena učinkovitosti v izhodišču ter vsaj enkrat po njem.
b Sprememba (Abilify Maintena minus placebo) povprečja najmanjših kvadratov od izhodišča.
Zdravilo Abilify Maintena 400 mg/300 mg kaže statistično pomembno izboljšanje v simptomih, predstavljenih v spremembi ocene po Lestvici globalnega kliničnega vtisa glede resnosti (CGI-S) od izhodišča do 10. tedna.
Z lestvico osebnega in socialnega delovanja (PSP) so ocenili osebno in socialno funkcioniranje. Lestvica PSP je potrjena lestvica, ki jo izpolni zdravnik, za merjenje osebnega in socialnega funkcioniranja na štirih področjih: socialno uporabne dejavnosti (npr. delo in študij), osebni in socialni odnosi, skrb zase ter moteče in agresivno vedenje. Opazili so statistično pomembno razliko pri zdravljenju z zdravilom Abilify Maintena 400 mg/300 mg v primerjavi s placebom v 10. tednu (+7,1, p < 0,0001, 95-odstotni IZ: 4,1, 10,1 z modelom ANCOVA (LOCF)).
Varnostni profil ustreza znanemu profilu za zdravilo Abilify Maintena 400 mg/300 mg. Kljub temu so opazili razlike glede na uporabo vzdrževalnih odmerkov pri zdravljenju shizofrenije. V kratkoročnem (12-tedenskem), randomiziranem, dvojno slepem, s placebom nadzorovanem preskušanju so pri preskušancih, zdravljenih z zdravilom Abilify Maintena 400 mg/300 mg, opazili simptoma povečane telesne mase in akatizije, za katera je bila značilna vsaj dvakrat večja pojavnost v primerjavi s placebom. Pojavnost povečanja telesne mase za ≥ 7 % od izhodišča do zadnjega obiska (12. teden) je znašala 21,5 % za zdravilo Abilify Maintena 400 mg/300 mg v primerjavi z 8,5 % za placebo.
Akatazija je najpogosteje opažen simptom EPS (11,4 % pri zdravilu Abilify Maintena 400 mg/300 mg
in 3,5 % pri placebu).
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Abilify Maintena za vse podskupine pediatrične populacije pri zdravljenju shizofrenije (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Absorpcija aripiprazola v sistemski obtok je počasna in se po odmerjanju zdravila Abilify Maintena 400 mg/300 mg zaradi slabe topnosti delcev aripiprazola podaljša. Povprečna razpolovna doba zdravila Abilify Maintena 400 mg/300 mg je 28 dni. Absorpcija aripiprazola iz i.m. depo obliko je bila glede na standardno i.m. obliko (takojšnjega sproščanja) popolna. Vrednosti Cmax, prilagojene odmerku, so za depo obliko znašale približno 5 % Cmax standardne i.m. oblike. Stopnja absorpcije (AUC) po enkratnem odmerku zdravila Abilify Maintena 400 mg/300 mg v deltoidno in glutealno mišico je bila podobna za obe mesti injiciranja, čeprav je bila hitrost absorpcije (Cmax) večja po injiciranju v deltoidno mišico. Po večkratnem intramuskularnem odmerjanju se koncentracija aripiprazola v plazmi postopoma zvišuje in v stanju dinamičnega ravnovesja doseže najvišjo vrednost v plazmi pri mediani tmax 7 dni za glutealne mišice in 4 dni za deltoidne mišice. Koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja je bila pri povprečni osebi na obeh mestih za odmerjanje dosežena do četrtega odmerka. Po injiciranju zdravila Abilify Maintena 300 mg do 400 mg enkrat na mesec so opazili povečanje koncentracij aripiprazola in dehidroaripiprazola ter parametrov AUC, manjše kot sorazmerno odmerku.
Porazdelitev
Na podlagi preskušanj s peroralnim dajanjem aripiprazola se aripiprazol široko porazdeli po telesu in ima navidezni volumen porazdelitve 4,9 l/kg, kar kaže na izdatno zunajžilno porazdelitev. V terapevtskih koncentracijah sta aripiprazol in dehidroaripiprazol več kot 99-% vezana na beljakovine v serumu, predvsem na albumin.
Biotransformacija
Aripiprazol se izdatno presnavlja v jetrih, v prvi vrsti po treh biotransformacijskih poteh: z dehidrogenacijo, hidroksilacijo in N-dealkilacijo. Na podlagi študij in vitro dehidrogenacijo in hidroksilacijo aripiprazola povzročajo encimi CYP3A4 in CYP2D6, N-dealkilacijo pa katalizira CYP3A4. Aripiprazol je glavna oblika zdravila v sistemskem obtoku. Po več odmerkih zdravila Abilify Maintena 400 mg/300 mg aktivni presnovek dehidroaripiprazol v stanju dinamičnega ravnovesja predstavlja približno 29,1–32,5 % AUC aripiprazola v plazmi.
Izločanje
Po večkratnem odmerjanju zdravila Abilify Maintena 400 mg/300 mg je srednji razpolovni čas izločanja aripiprazola približno 46,5 dneva in 29,9 dneva, domnevno zaradi kinetike, omejene s hitrostjo absorpcije. Po enem samem peroralnem odmerku aripiprazola, označenega s [14C], se je približno 27 % aplicirane radioaktivnosti pojavilo v urinu in približno 60 % v blatu. Manj kot 1 % aripiprazola se je nespremenjenega izločilo v urinu in približno 18 % ga je bilo mogoče nespremenjenega najti v blatu.
Farmakokinetika pri posebnih skupinah bolnikov
Osebe, ki slabo presnavljajo s CYP2D6
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize zdravila Abilify Maintena 400 mg/300 mg je bil celotni telesni očistek aripiprazola 3,71 l/h pri osebah, ki normalno presnavljajo s CYP2D6 in približno 1,88 l/h (približno 50 % nižje) pri osebah, ki slabo presnavljajo s CYP2D6 (za priporočene odmerke glejte poglavje 4.2).
Starostniki
Po peroralnem odmerku aripiprazola se farmakokinetika aripiprazola pri zdravih starejših preskušancih ne razlikuje od tiste pri mlajših. Tudi v populacijski farmakokinetični analizi zdravila Abilify Maintena 400 mg/300 mg pri shizofrenih bolnikih niso ugotovili opaznega vpliva starosti.
Spol
Po peroralnem odmerku aripiprazola se farmakokinetika aripiprazola pri zdravih preskušancih ne razlikuje od tiste pri zdravih preskušankah. Prav tako med spoloma ni bilo opaznih razlik v populacijski farmakokinetični analizi zdravila Abilify Maintena 400 mg/300 mg v kliničnih preskušanjih pri shizofrenih bolnikih.
Kajenje
Populacijska farmakokinetična raziskava peroralnega aripiprazola ni pokazala klinično pomembnih
vplivov kajenja na farmakokinetiko aripiprazola.
Rasa
Populacijska farmakokinetična analiza ni pokazala klinično pomembnih učinkov rase na
farmakokinetiko aripiprazola.
Ledvična okvara
Študija z enim samim odmerkom peroralnega aripiprazola kaže, da so farmakokinetične lastnosti aripiprazola in dehidroaripiprazola pri bolnikih s hudo boleznijo ledvic podobne kot pri mladih zdravih preskušancih.
Jetrna okvara
Študija z enim samim odmerkom peroralnega aripiprazola pri preskušancih z različno stopnjo jetrne ciroze (razredi A, B in C po Child-Pughu) ni pokazala pomembnega vpliva jetrne okvare na farmakokinetiko aripiprazola in dehidroaripiprazola. Sicer je študija vključevala samo 3 bolnike z jetrno cirozo razreda C, kar ne zadošča za sklepe o njihovi zmožnosti presnove.
