Farydak 20 mg trde kapsule

Zdravilo Farydak je v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z neodzivno obliko ali recidivom diseminiranega plazmocitoma, ki so predhodno že prejemali vsaj dve vrsti zdravljenja, ki je vključevalo bortezomib in imunomodulatorno zdravilo.

Zdravljenje z zdravilom Farydak mora uvesti zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil proti raku. Odmerjanje

Priporočeni začetni odmerek panobinostata je 20 mg, bolnik pa ga vzame peroralno enkrat na dan na 1., 3., 5., 8., 10. in 12. dan ciklusa, ki traja 21 dni. Bolnik naj najprej prejme osem ciklusov. Za bolnike, ki jim zdravljenje klinično koristi, je priporočeno zdravljenje z nadaljnjimi osmimi ciklusi. Skupno trajanje zdravljenja je lahko največ 16 ciklusov (48 tednov).

Panobinostat se uporablja v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom, kot je navedeno v preglednicah 1 in 2. Pred začetkom zdravljenja s kombinacijo navedenih zdravil je treba pregledati povzetka glavnih značilnosti zdravila za bortezomib in deksametazon in oceniti, ali je treba pri bolniku znižati odmerjanje.

Priporočeni odmerek bortezomiba je 1,3 mg/m², bolnik pa ga prejema v obliki injekcije. Priporočeni

odmerek deksametazona je 20 mg, bolnik ga jemlje peroralno na poln želodec.

Preglednica 1: Priporočena shema odmerjanja panobinostata v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom (ciklusi 1-8)

Preglednica 2: Priporočena shema odmerjanja panobinostata v kombinaciji z bortezomibom

in deksametazonom (ciklusi 9-16)

Priporočila za spremljanje bolnika

Krvna slika

Bolniku je treba pred začetkom zdravljenja s panobinostatom določiti celotno krvno sliko. Ob

izhodišču naj bo koncentracija trombocitov ≥100 x 10⁹/l, absolutno število nevtrofilcev pa

≥1,0 x 10⁹/l. Med zdravljenjem je treba pogosto pregledovati celotno krvno sliko (zlasti pred vsako injekcijo bortezomiba, torej na 1., 4., 8. in 11. dan ciklusov 1 do 8 in na 1. in 8. dan ciklusov 9 do 16) s posebno pozornostjo glede pojava trombocitopenije (glejte poglavje 4.4). Pred začetkom vsakega ciklusa zdravljenja s panobinostatom v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom naj bo koncentracija trombocitov najmanj 100 x 10⁹/l (glejte poglavje 4.4). Razmisliti je treba tudi o dodatnem določanju krvne slike v času premora, na primer na 15. in/ali 18. dan, zlasti pri bolnikih, starih 65 let ali starejših, in tistih z izhodiščno koncentracijo trombocitov pod 150 x 10⁹/l.

EKG

Panobinostat lahko podaljša interval QTc (glejte poglavje 4.4), zato je treba bolnikom pred začetkom zdravljenja posneti EKG in ga nato ponoviti pred vsakim ciklusom zdravljenja. Pred začetkom zdravljenja s panobinostatom naj bo dolžina intervala QTcF <480 milisekund (glejte odstavek o prilagajanju odmerjanja v nadaljevanju in poglavje 4.4).

Elektroliti v krvi

Koncentracije elektrolitov v krvi, zlasti kalija, magnezija in fosforja, je treba izmeriti pred začetkom zdravljenja, nato pa periodično spremljati v skladu s kliničnimi indikacijami, zlasti pri bolnikih z diarejo. Patološke vrednosti je treba odpraviti v skladu s kliničnimi indikacijami (glejte poglavje 4.4).

Testi delovanja jeter

Delovanje jeter je treba preveriti pred začetkom zdravljenja, in ga nato redno spremljati tekom zdravljenja v skladu s kliničnimi indikacijami, zlasti pri bolnikih z okvaro jeter (glejte poglavje 4.4).

Testi delovanja ščitnice

V študiji D2308 so o blagem hipotiroidizmu poročali pri bolnikih, ki so prejemali kombinacijo panobinostata, bortezomiba in deksametazona; nekateri bolniki so potrebovali zdravljenje (glejte poglavje 4.4). Kadar je klinično indicirano, je treba delovanje ščitnice in hipofize spremljati z merjenjem koncentracij hormonov (na primer prostega tiroksina (T4) in tirotropina (TSH)).

Prilagajanje odmerjanja

Glede na prenašanje zdravila pri posameznem bolniku je treba v nekaterih primerih prilagoditi odmerek in/ali shemo zdravljenja. Ob pojavu neželenega učinka zdravila naj o načinu nadaljnjega zdravljenja odloča zdravnik po klinični presoji.

Če je potrebno znižanje odmerka, je treba odmerek panobinostata zniževati postopno v korakih po 5 mg (kar pomeni z 20 mg na 15 mg ali s 15 mg na 10 mg). Odmerka se ne sme znižati na manj kot 10 mg, shema odmerjanja (3-tedenski ciklus zdravljenja) pa mora ostati enaka.

Trombocitopenija

Pred vsakim odmerjanjem bortezomiba (torej na 1., 4., 8. in 11. dan ciklusov 1 do 8, glejte

preglednico 1, in na 1. in 8. dan ciklusov 9 do 16, glejte preglednico 2) je treba izmeriti koncentracijo trombocitov. Če pride do trombocitopenije, bo morda treba začasno prekiniti z uporabo panobinostata, nato pa zdravljenje nadaljevati z nižjim odmerkom (glejte preglednico 3). Pri bolnikih s koncentracijo trombocitov <50 x 10⁹/l (s posledično krvavitvijo) ali <25 x 10⁹/l, je treba zdravljenje z zdravilom Farydak začasno prekiniti in ga ponovno uvesti z nižjim odmerkom po izboljšanju trombocitopenije do koncentracije trombocitov ≥50 x 10⁹/l. Koncentracijo trombocitov je treba izmeriti najmanj dvakrat na teden, dokler ne doseže vrednosti ≥50 x 10⁹/l. V nekaterih primerih bo morda klinično indicirana transfuzija trombocitov (glejte poglavje 4.4). Če se trombocitopenija ne izboljša kljub spodaj navedenim prilagoditvam zdravljenja in/ali bolnik večkrat potrebuje transfuzijo trombocitov, je treba razmisliti o ukinitvi zdravljenja. Poleg tega velja razmisliti o prilagajanju odmerka bortezomiba (glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za bortezomib in preglednico 3).

Preglednica 3: Priporočene prilagoditve odmerjanja zaradi trombocitopenije

Gastrointestinalna toksičnost

Gastrointestinalna toksičnost je pri bolnikih, ki prejemajo panobinostat, zelo pogosta. Pri bolnikih, pri katerih pride do diareje in navzee ali bruhanja, je lahko potrebna začasna prekinitev zdravljenja ali znižanje odmerka, kot je povzeto v preglednici 4.

Preglednica 4: Priporočene prilagoditve odmerjanja zaradi gastrointestinalne toksičnosti

Pri prvih znakih trebušnih krčev, odvajanja redkega blata oziroma ob začetku diareje je priporočeno bolnika zdraviti z antidiaroiki (na primer z loperamidom).

V primeru navzee 3. stopnje ali bruhanja 3. ali 4. stopnje kljub uporabi antiemetikov je treba jemanje

panobinostata začasno prekiniti in ga ponovno uvesti z nižjim odmerkom po izboljšanju do 1. stopnje.

Zdravnik lahko po svoji presoji in v skladu z lokalno zdravstveno prakso profilaktično uvede

antiemetike (glejte poglavje 4.4).

Nevtropenija

Zaradi nevtropenije je v nekaterih primerih potrebno začasno ali trajno znižanje odmerka. Navodila za prekinitev oziroma znižanje odmerka panobinostata so povzeta v preglednici 5.

Preglednica 5: Priporočene prilagoditve odmerjanja zaradi nevtropenije

V primeru nevtropenije 3. ali 4. stopnje naj zdravnik razmisli o uporabi rastnih dejavnikov (na primer dejavnikov rasti kolonij granulocitov, G-CSF) v skladu z lokalno sprejetimi smernicami. Če se nevtropenija ne izboljša kljub prilagoditvi odmerka in/ali dodatnemu zdravljenju z dejavnikom rasti kolonij granulocitov v skladu z lokalno zdravstveno prakso in smernicami zdravljenja in/ali če pride do hudih sekundarnih okužb, je treba razmisliti o ukinitvi zdravljenja.

Podaljšanje intervala QTc

Če je interval QT podaljšan že pred začetkom zdravljenja s panobinostatom (QTcF ≥480 milisekund ob izhodišču), je treba začetek zdravljenja odložiti, dokler ne znaša povprečje trajanja intervala QTcF pred odmerjanjem spet manj kot 480 milisekund. Poleg tega je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom Farydak korigirati tudi vrednosti kalija, magnezija ali fosforja, če te niso v okviru normalnih vrednosti (glejte poglavje 4.4). Če pride do podaljšanja intervala QT med zdravljenjem:

• Če interval QTcF traja ≥480 milisekund ali je za več kot 60 milisekund daljši kot ob izhodišču,

  je treba izpustiti odmerek.

• Če podaljšanje intervala QT izzveni v 7 dneh, je treba zdravljenje ponovno uvesti z enakim odmerkom kot prej, če je bilo to prvo podaljšanje intervala QT, oziroma z nižjim odmerkom, če je šlo za ponovno podaljšanje intervala QT.

• Če podaljšanje intervala QT ne izzveni v 7 dneh, je treba zdravljenje ukiniti.

• Če je interval QTcF kadarkoli daljši od 500 milisekund, je treba zdravljenje z zdravilom Farydak dokončno ukiniti.

  Drugi neželeni učinki

  Za bolnike, pri katerih pride do hudih neželenih učinkov, ki niso trombocitopenija, gastrointestinalna toksičnost, nevtropenija ali podaljšanje intervala QTc, veljajo naslednja priporočila:

• ponovitev neželenega učinka 2. stopnje po CTC ali neželeni učinek 3. ali 4. stopnje po

  CTC - odmerjanje je treba prekiniti do izboljšanja neželenega učinka do najmanj 1. stopnje po CTC, nato pa ponovno uvesti zdravljenje z nižjim odmerkom;

• ponovitev neželenega učinka 3. ali 4. stopnje po CTC - po izboljšanju neželene reakcije do najmanj 1. stopnje po CTC je mogoče razmisliti o ponovni uvedbi zdravljenja z dodatno znižanim odmerkom.

Posebne skupine bolnikov Bolniki z okvaro ledvic

Pri bolnikih z rakom in blago do hudo okvaro ledvic izpostavljenost panobinostatu v plazmi ni spremenjena, zato začetnega odmerka pri njih ni treba prilagajati. Pri bolnikih s končno ledvično odpovedjo in bolnikih, ki se zdravijo z dializo, uporabe panobinostata niso proučevali (glejte poglavje 5.2).

Bolniki z okvaro jeter

Klinična študija z bolniki z rakom in zmanjšanim delovanjem jeter je pokazala, da je izpostavljenost

panobinostatu v plazmi pri bolnikih z blago okvaro jeter povečana za 43 % (1,4-krat), pri bolnikih z zmerno okvaro jeter pa za 105 % (2-krat). Pri bolnikih z blago okvaro jeter je treba zdravljenje s panobinostatom v prvem ciklusu začeti z nižjim odmerkom (15 mg). Glede na to, kako bolnik zdravilo prenaša, je mogoče razmisliti o zvišanju odmerka s 15 mg na 20 mg. Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter pa je treba zdravljenje s panobinostatom začeti z nižjim odmerkom (10 mg) v času prvega ciklusa. Glede na to, kako bolnik zdravilo prenaša, je mogoče razmisliti o zvišanju odmerka z 10 mg na 15 mg. Med zdravljenjem s panobinostatom je treba te bolnike pogosteje nadzorovati, zlasti v času zviševanja odmerka. Bolniki s hudo okvaro jeter panobinostata ne smejo prejemati, saj ni na voljo dovolj izkušenj in podatkov o varnosti pri uporabi zdravila v tej skupini bolnikov. Razmisliti velja tudi o prilagajanju odmerka bortezomiba (glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za bortezomib in preglednico 6).

Preglednica 6: Priporočila za prilagajanje začetnih odmerkov pri bolnikih z okvaro jeter

Populacija starejših

Pri bolnikih, ki so bili stari več kot 65 let, je pogosteje prišlo do določenih neželenih reakcij in do prekinitve zdravljenja zaradi neželenih reakcij. Pri bolnikih, ki so stari več kot 65 let, so priporočeni pogostejši pregledi, zlasti glede trombocitopenije in gastrointestinalne toksičnosti (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Pri bolnikih, ki so stari več kot 75 let, je glede na njihovo splošno stanje in sočasne bolezni smiselno razmisliti o prilagoditvi začetnega odmerka ali razporeda odmerjanja posameznih učinkovin kombinirane sheme zdravljenja. Zdravljenje s panobinostatom se lahko začne z odmerkom 15 mg in se, v primeru dobrega prenašanja tega odmerka v prvem ciklusu, odmerek zviša na 20 mg v drugem ciklusu. Zdravljenje z bortezomibom se lahko začne z odmerkom 1,3 mg/m² enkrat na teden, in sicer na 1. in 8. dan ciklusa, zdravljenje z deksametazonom pa z odmerkom 20 mg na 1. in 8. dan ciklusa.

Pediatrična populacija

Zdravilo Farydak ni namenjeno za uporabo pri pediatričnih bolnikih, ki so stari manj kot 18 let, za zdravljenje diseminiranega plazmocitoma (glejte poglavje 5.2).

Močni zaviralci CYP3A4

Pri bolnikih, ki sočasno jemljejo zdravila, ki so močni zaviralci CYP3A in/ali P-gp, med katere sodijo med drugim ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, posakonazol in nefazodon, je treba odmerek panobinostata znižati na 10 mg (glejte poglavje 4.5). Če bolnik potrebuje dolgotrajno zdravljenje z močnim zaviralcem CYP3A4, je treba razmisliti o zvišanju odmerka panobinostata z 10 mg na 15 mg glede na to, kako bolnik zdravilo prenaša.

Pri bolnikih, ki imajo okvaro jeter in sočasno jemljejo zdravila, ki so močni zaviralci CYP3A4, se je treba uporabi panobinostata izogniti, saj za to skupino bolnikov ni na voljo dovolj izkušenj in podatkov o varnosti.

Bolnikom, ki zaradi neželenih reakcij že prejemajo znižane odmerke panobinostata, se ne sme uvajati močnih zaviralcev CYP3A. Če se temu ni mogoče izogniti, je treba bolnike skrbno spremljati in jim dodatno znižati odmerek ali ukiniti zdravilo, če je to klinično indicirano (glejte poglavje 4.5).

Način uporabe

Zdravilo Farydak je treba jemati peroralno enkrat na dan in sicer samo na določene dneve po razporedu, vedno ob istem času. Kapsule je treba pogoltniti cele z nekaj vode, skupaj s hrano ali brez nje (glejte poglavje 5.2), ne sme pa se jih odpirati, drobiti ali žvečiti. Če bolnik pozabi vzeti odmerek, ga lahko vzame do 12 ur po tem, ko bi ga moral vzeti po razporedu. Če pride do bruhanja, naj bolnik ne vzame dodatnega odmerka, vzame naj naslednji predpisani odmerek po razporedu.

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Dojenje (glejte poglavje 4.6).

Panobinostat se uporablja v kombiniranem zdravljenju, zato je treba pred začetkom zdravljenja s panobinostatom prebrati tudi povzetka glavnih značilnosti zdravila za bortezomib in deksametazon.

Znižane koncentracije krvnih celic

Pri bolnikih, ki so se zdravili s panobinostatom, so poročali o hematoloških neželenih učinkih, vključno s hudo trombocitopenijo, nevtropenijo in anemijo (3. do 4. stopnje po CTC). Bolnikom je zato treba pred začetkom zdravljenja s panobinostatom določiti celotno krvno sliko in jo nato pogosto kontrolirati tekom zdravljenja (zlasti pred vsako injekcijo bortezomiba, kot je navedeno v povzetku glavnih značilnosti zdravila za bortezomib).

Pred začetkom zdravljenja mora biti koncentracija trombocitov ≥100 x 10⁹/l in absolutno število nevtrofilcev ≥1,0 x 10⁹/l. Tudi pred začetkom vsakega posameznega ciklusa mora biti koncentracija trombocitov ≥100 x 10⁹/l (glejte poglavje 4.2).

V študiji faze III je trombocitopenija praviloma izzvenela na izhodiščno vrednost koncentracije trombocitov do začetka naslednjega 21-dnevnega ciklusa (glejte sliko 1). Mediani čas do pojava trombocitopenije 3. in 4. stopnje je bil en mesec, izzvenela pa je po mediano 12 dneh.

Slika 1 Spreminjanje mediane koncentracije trombocitov s časom (študija D2308, podatki za oceno varnosti, ciklusi 1-8)

(Izh) 1:4 1:8 1:11 2:1 2:4 2:8 2:11 3:1 3:4 3:8 3:11 4:1 4:4 4:8 4:11 5:1 5:4 5:8 5:11 6:1 6:4 6:8 6:11 7:1 7:4 7:8 7:11 8:1 8:4 8:8 8:11

PAN+BTZ+Dex PBO+BTZ+Dex ^ciklus:dan

500

400

300

200

100

0

PAN+BTZ+Dex n= 381 370 367 363 351 342 335 320 323 310 298 283 285 265 268 250 253 232 238 225 230 206 206 199 205 183 188 175 185 159 170 155

PBO+BTZ+Dex n= 377 364 368 365 357 349 340 339 335 325 313 302 308 292 292 279 275 255 259 241 251 234 242 203 233 209 217 204 211 192 194 188

PAN = panobinostat BTZ = bortezomib Dex = deksametazon PBO = placebo

Pri bolnikih s trombocitopenijo 3. stopnje po kriterijih CTC (s koncentracijo trombocitov <50 x 10⁹/l s krvavitvijo) je morda treba začasno prekiniti z uporabo panobinostata in/ali zdravljenje nadaljevati z nižjim odmerkom. Glede na klinične indikacije lahko bolnik potrebuje transfuzije trombocitov (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Krvavitev

Pri bolnikih so med zdravljenjem s panobinostatom poročali o krvavitvah. O krvavitvi 3. ali 4. stopnje so poročali pri 4,2 % bolnikov, vključeni so tudi primeri krvavitev v prebavilih oziroma pljučih, ki so se končali s smrtjo bolnika. Zdravniki in bolniki se morajo zato zavedati povečanega tveganja za trombocitopenijo in možnosti krvavitve, zlasti pri bolnikih z motnjami strjevanja krvi oziroma pri tistih, ki kronično prejemajo antikoagulacijska zdravila.

Okužbe

Pri bolnikih, ki so jemali panobinostat, so poročali o lokaliziranih in sistemskih okužbah, med drugim o pljučnici, drugih bakterijskih okužbah, invazivnih glivičnih okužbah, kot sta aspergiloza in kandidoza, ter o virusnih okužbah, vključno z okužbo z virusom hepatitisa B in z virusom herpesa simpleksa. Nekatere izmed teh okužb (na primer pljučnica) so bile hude (so se na primer razvile v sepso ali respiratorno ali večorgansko odpoved) in so povzročile smrt bolnika (glejte poglavje 4.8).

Omeniti velja, da je do nevtropenije 3. stopnje prišlo pri 28 % bolnikov in do nevtropenije 4. stopnje pri 7 % bolnikov, febrilno nevtropenijo pa so opažali pri 1 % bolnikov (glejte poglavje 4.8). Zdravniki in bolniki se morajo zavedati, da je pri zdravljenju s panobinostatom tveganje za okužbe povečano.

Pri bolnikih z aktivno okužbo se zdravljenja z zdravilom Farydak ne sme začeti. Pred začetkom zdravljenja je treba odpraviti prej prisotne okužbe. Med zdravljenjem s panobinostatom je treba bolnike spremljati glede pojava znakov in simptomov okužbe. V primeru diagnosticirane okužbe je treba takoj začeti z ustreznim protimikrobnim zdravljenjem in razmisliti o začasni prekinitvi ali dokončni ukinitvi zdravljenja z zdravilom Farydak.

Ob postavitvi diagnoze invazivne sistemske glivične okužbe je treba uporabo panobinostata ukiniti in

uvesti ustrezno antimikotično zdravljenje.

Gastrointestinalni neželeni učinki

Pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom Farydak, so poročali o zelo izraženih navzei, diareji, obstipaciji in bruhanju, pri katerih je bilo v nekaterih primerih treba uporabiti antiemetike in antidiaroike (glejte poglavje 4.8). Med zdravljenjem je treba periodično spremljati volumen tekočin in koncentracije elektrolitov v krvi, zlasti koncentracije kalija, magnezija in fosfata, in jih korigirati, če je to klinično indicirano, da bi preprečili potencialno dehidracijo in neravnovesje elektrolitov (glejte poglavje 4.2).

Zdravnik lahko po svoji presoji in v skladu z lokalno zdravstveno prakso profilaktično uvede antiemetike (na primer proklorperazin). Pri uporabi antiemetikov z znanim tveganjem za podaljšanje intervala QT, kot so dolasetron, granisetron, ondansetron in tropisetron, je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.5).

Pri prvih znakih trebušnih krčev, odvajanja redkega blata oziroma ob začetku diareje je priporočeno bolnika zdraviti z antidiaroiki (na primer z loperamidom) ali z drugimi dodatnimi zdravili v skladu z lokalno sprejetimi smernicami zdravljenja. Bolniku je po potrebi mogoče intravensko nadomeščati tekočine in elektrolite. Pri uporabi zdravil z odvajalnimi lastnostmi je potrebna previdnost zaradi možnosti poslabšanja diareje. Bolnikom je treba naročiti, naj se o uporabi katerega koli odvajalnega sredstva posvetujejo z zdravnikom.

Elektrokardiografske spremembe

Panobinostat lahko podaljša trajanje repolarizacije prekatov srčne mišice (interval QT).

V študiji faze III pri uporabi zdravila Farydak v odmerku 20 mg v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom niso opazili nobene epizode s podaljšanjem intervala QTcF, ki bi presegalo

500 milisekund. Združeni klinični podatki več kot 500 bolnikov, ki so jih zdravili samo s panobinostatom za več indikacij in z različno visokimi odmerki, so pokazali, da je pogostnost podaljšanja intervala QTc 3. stopnje po CTC (s trajanjem intervala QTcF >500 milisekund) pri vseh odmerkih približno 1 % in pri odmerkih 60 mg ali več 5 %. Epizod torsades de pointes niso opažali.

Rezultati dodatne analize kažejo, da se tveganje za podaljšanje intervala QTc s časom ne povečuje

(glejte poglavje 4.2).

Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Farydak mora biti dolžina intervala QTcF manj kot 480 milisekund.

Pred začetkom zdravljenja in občasno med zdravljenjem je treba spremljati koncentracije elektrolitov (na primer kalija, magnezija in fosforja) ter posneti EKG, zlasti pri bolnikih s hudimi gastrointestinalnimi neželenimi učinki (glejte poglavje 4.2).

Previdnost pri uporabi zdravila Farydak je potrebna pri bolnikih z že prisotnim podaljšanjem intervala

QTc oziroma s pomembno povečanim tveganjem za razvoj te motnje. To vključuje bolnike:

• s sindromom dolgega intervala QT,

• z neurejeno ali pomembno boleznijo srca, med katere med drugim sodijo nedavni miokardni infarkt, kongestivno srčno popuščanje, nestabilna angina pektoris in klinično pomembna bradikardija.

Pri sočasnem odmerjanju zdravil, za katera je znano, da povzročajo podaljšanje intervala QTc, je

potrebna previdnost (glejte poglavje 4.5).

V primeru sočasne uporabe zdravil, ki lahko povzročijo zvišanje koncentracije panobinostata v plazmi, kot so močni zaviralci CYP3A4, je potrebna prilagoditev odmerka (glejte poglavji 4.5 in 4.2).

Hepatotoksičnost

Med zdravljenjem s panobinostatom so pri bolnikih poročali o jetrni disfunkciji, in sicer večinoma o blagem in prehodnem zvišanju vrednosti aminotransferaz in celokupnega bilirubina.

Delovanje jeter je treba pregledati najprej pred začetkom zdravljenja, nato pa redno med zdravljenjem. Če izvid testov jetrne funkcije kaže patološke vrednosti glede na klasifikacijo NCI-CTEP, je pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter priporočena prilagoditev odmerka, bolnike pa je treba spremljati, dokler se navedene vrednosti ne vrnejo na normalne ali na vrednosti pred začetkom zdravljenja. Bolniki s hudo okvaro jeter panobinostata ne smejo prejemati, saj ni na voljo dovolj izkušenj in podatkov o varnosti pri uporabi zdravila v tej skupini bolnikov. Razmisliti velja tudi o prilagajanju odmerka bortezomiba (glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za bortezomib in preglednico 6).

Populacija starejših

Pri bolnikih, ki so stari več kot 65 let, so priporočeni pogostejši pregledi, zlasti glede trombocitopenije

in gastrointestinalne toksičnosti (glejte poglavje 4.8 in poglavje 4.2).

Pri bolnikih, ki so stari več kot 75 let, je glede na njihovo splošno stanje in sočasne bolezni smiselno razmisliti o prilagoditvi začetnega odmerka oziroma razporeda odmerjanja posameznih učinkovin kombinirane sheme zdravljenja (glejte poglavje 4.2).

Močni induktorji CYP3A4

Močni induktorji lahko zmanjšajo učinkovitost panobinostata, zato se je treba izogibati sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4, med katerimi so med drugim karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifabutin, rifampicin in šentjanževka (Hypericum perforatum) (glejte poglavje 4.5).

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi, ki jemljejo panobinostat v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom, morajo uporabljati zelo učinkovito metodo kontracepcije še tri mesece po zaključku zdravljenja (glejte poglavji 4.5 in 4.6 ter povzetka glavnih značilnosti zdravila za bortezomib in deksametazon). Ženske, ki uporabljajo hormonske kontraceptive, morajo poleg teh uporabljati še katero od pregradnih metod kontracepcije.

Hipotiroidizem

Pri 8 od 381 bolnikov, ki so v študiji D2308 prejemali panobinostat v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom, so poročali od dogodkih, povezanih s hipotiroidizmom, pri čemer sta zdravljenje potrebovala dva od teh bolnikov. Kadar je klinično indicirano, je treba delovanje ščitnice in hipofize spremljati z merjenjem koncentracij hormonov (na primer prostega tiroksina (T4) in tirotropina (TSH)) (glejte poglavje 4.2).

Metabolizem zdravila Farydak poteka tako z encimi, ki spadajo v skupino CYP encimov, kot tudi z encimi, ki ne pripadajo tej skupini. Približno 40 % panobinostata se metabolizira s CYP3A4, medtem ko se s CYP2D6 in 2C19 metabolizira v majhnem obsegu. Zdravila, ki vplivajo na encimsko aktivnost CYP3A4, lahko zato spremenijo farmakokinetiko panobinostata. Panobinostat je substrat

P-glikoproteina (P-gp).

Zdravila, ki lahko zvišajo koncentracijo panobinostata v plazmi

Sočasno odmerjanje enkratnega odmerka 20 mg panobinostata skupaj s ketokonazolom, ki je močan

zaviralec CYP3A, je povzročilo 1,6-kratno zvišanje Cmax in 1,8-kratno povečanje AUC panobinostata

v primerjavi z odmerjanjem samo panobinostata.

Pri bolnikih, ki sočasno jemljejo zdravila, ki so močni zaviralci CYP3A in/ali P-gp, med katere sodijo med drugim ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, posakonazol in nefazodon, je treba odmerek panobinostata znižati (glejte poglavje 4.2).

Bolnikom je treba naročiti, naj ne uživajo karambole, grenivke, soka grenivke, granatnega jabolka in soka granatnega jabolka, saj je znano, da ta živila zavirajo encime citokroma P450 3A in lahko povečajo biološko uporabnost panobinostata.

Zdravila, ki predvidoma znižajo koncentracijo panobinostata

Delež panobinostata, ki se metabolizira s CYP3A4 je približno 40 %. V kliničnih študijah diseminiranega plazmocitoma se je izpostavljenost panobinostatu zmanjšala za približno 20 % pri sočasni uporabi deksametazona, ki je od odmerka odvisen šibak/zmeren induktor CYP3A4. Pri močnih induktorjih je mogoče pričakovati še večji vpliv in lahko zmanjšajo učinkovitost panobinostata, zato se je treba izogibati sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4, med katerimi so med drugim karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifabutin, rifampicin in šentjanževka (Hypericum perforatum).

Zdravila, ki jim panobinostat lahko zviša koncentracijo v plazmi

Panobinostat je zvišal Cmax dekstrometorfana (substrata CYP2D6) za 1,8-krat in povečal njegovo AUC za 1,6-krat. Pri tem ni mogoče izključiti, da bi bil učinek na koncentracijo bolj občutljivega substrata CYP2D6 lahko še večji. Pri bolnikih, ki jemljejo katerega od substratov CYP2D6 z nizkim terapevtskim indeksom (med drugim pimozid), se je treba uporabi panobinostata izogibati. Pri sočasni uporabi zdravila Farydak in občutljivih substratov CYP2D6 (na primer atomoksetina, dekstrometorfana, metoprolola, nebivolola, perfenazina in pimozida) je treba odmerek posameznega substrata CYP2D6 titrirati glede na to, kako bolnik prenaša zdravljenje, in bolnika pogosto pregledovati glede pojava neželenih učinkov.

Zdravila, ki jim panobinostat lahko zniža koncentracijo v plazmi

Hormonski kontraceptivi

Zaenkrat ni znano, ali panobinostat lahko zmanjša učinkovitost hormonskih kontraceptivov. Poleg tega je treba upoštevati, da se učinkovitost peroralnih kontraceptivov lahko zmanjša, kadar bolnica jemlje panobinostat sočasno z deksametazonom, za katerega je znano, da je šibak do zmeren induktor CYP3A4 in drugih encimov ter prenašalcev. Ženske, ki uporabljajo hormonske kontraceptive, morajo poleg teh uporabljati še katero od pregradnih metod kontracepcije.

Na voljo ni podatkov, na podlagi katerih bi lahko izključili možnost, da je panobinostat lahko šibak induktor encima CYP3A4 v gastrointestinalnem traktu. To bi namreč lahko nekoliko znižalo koncentracije občutljivih substratov CYP3A4.

Predvidene farmakodinamske interakcije

Podaljšanje intervala QT

Po predkliničnih in kliničnih podatkih ima panobinostat potencial za podaljšanje intervala QT. Sočasna uporaba antiaritmičnih zdravil (med katere med drugim sodijo amiodaron, dizopiramid, prokainamid, kinidin in sotalol) in drugih snovi, za katere je znano, da podaljšujejo interval QT (med katerimi so med drugim klorokin, halofantrin, klaritromicin, metadon, moksifloksacin, bepridil in pimozid) ni priporočena. Pri sočasni uporabi antiemetičnih zdravil z znanim tveganjem za podaljšanje intervala QT, kot so dolasetron, granisetron, ondansetron in tropisetron, je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4).

Ženske v rodni dobi/Kontracepcija pri moških in ženskah

Glede na ugotovitve pri živalih je zelo verjetno, da panobinostat povečuje tveganje za smrt ploda in nepravilnosti v razvoju skeleta, ča ga jemjejo nosečnice. Ženske v rodni dobi naj pred začetkom zdravljenja z zdravilom Farydak opravijo nosečnostni test, v času zdravljenja in še tri mesece po zadnjem vzetem odmerku zdravila Farydak pa morajo uporabljati zelo učinkovito metodo kontracepcije. Ženske, ki uporabljajo hormonske kontraceptive, morajo poleg teh uporabljati še katero od pregradnih metod kontracepcije.

Zaradi svojega citostatičnega/citotoksičnega načina delovanja lahko panobinostat vpliva na kakovost sperme, ki nastaja med zdravljenjem. Spolno aktivni moški, ki jemljejo zdravilo Farydak, in njihove partnerke naj uporabljajo zelo učinkovito metodo kontracepcije v času, ko se moški zdravi, in še šest mesecev po zadnjem vzetem odmerku zdravila Farydak.

Kadar bolnica jemlje panobinostat sočasno z deksametazonom, za katerega je znano, da je šibak do zmeren induktor CYP3A4 in drugih encimov ter prenašalcev, je treba upoštevati, da se učinkovitost hormonskih kontraceptivov lahko zmanjša. Poleg tega zaenkrat ni jasno, ali tudi panobinostat lahko zmanjšuje učinkovitost hormonskih kontraceptivov, zato morajo bolnice, ki uporabljajo hormonske kontraceptive, poleg teh uporabljati še katero od pregradnih metod kontracepcije.

Nosečnost

O uporabi zdravila Farydak pri nosečih bolnicah niso izvedli nobene klinične študije. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja in embriofetalno toksičnost (glejte

poglavje 5.3). Glede na citostatičen/citotoksičen način delovanja panobinostata je potencialno tveganje za plod veliko. Zdravilo Farydak se pri nosečnicah lahko uporablja samo v primeru, da pričakovane koristi presegajo potencialno tveganje za plod. Če bolnica uporablja zdravilo med nosečnostjo ali če zanosi v času uporabe zdravila, jo je treba seznaniti s potencialnim tveganjem za plod.

Dojenje

Ni znano, ali se panobinostat izloča v materino mleko. Zaradi citostatičnega/citotoksičnega načina

delovanja je v času zdravljenja z zdravilom Farydak dojenje kontraindicirano (glejte poglavje 4.3). Plodnost

Kot kažejo neklinične ugotovitve, lahko zdravljenje z zdravilom Farydak zmanjšuje plodnost pri moških (glejte poglavje 5.3).

Zdravilo Farydak ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Po odmerjanju zdravila

Farydak lahko pride do omotičnosti (glejte poglavje 4.8).

Povzetek varnostnih lastnosti

Varnost uporabe panobinostata so ocenjevali iz podatkov skupno 451 bolnikov z diseminiranim plazmocitomom, ki so jih zdravili s panobinostatom v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom, ter skupno 278 bolnikov, ki so jih zdravili samo s panobinostatom.

Spodaj navedeni podatki izhajajo iz klinične študije faze III (študije Panorama 1) s 381 bolniki z diseminiranim plazmocitomom, ki so jih zdravili z odmerkom 20 mg panobinostata enkrat na dan, trikrat na teden, po shemi zdravljenja v kombinaciji z bortezomibom in deksametazonom, kjer so

zdravila prejemali 2 tedna, nato pa je sledil 1 teden premora.

Mediano trajanje izpostavljenosti zdravilu v študiji je bilo 5,0 meseca. 15,7 % bolnikov je bilo izpostavljenih študijskemu zdravilu najmanj 48 tednov.

Najpogostejši nehematološki neželeni učinki so bili diareja, utrujenost, navzea in bruhanje.

Hematološko toksično delovanje zdravila je vključevalo trombocitopenijo, anemijo, nevtropenijo in limfopenijo.

Trajanje intervala QTcF več kot 480 in manj kot 500 milisekund so zabeležili pri 1,3 % bolnikov, spremembo trajanja za več kot 60 milisekund od izhodiščne vrednosti pa so opažali pri 0,8 % bolnikov. Pri nobenem bolniku ni prišlo do absolutne vrednosti trajanja intervala QTcF, ki bi presegala 500 milisekund.

O dogodkih, povezanih s srcem (najpogosteje o atrijski fibrilaciji, tahikardiji, palpitacijah in sinusni tahikardiji) so poročali pri 17,6 % bolnikov, ki so prejemali kombinacijo panobinostata, bortezomiba in deksametazona, v primerjavi z 9,8 % bolnikov, ki so prejemali kombinacijo placeba, bortezomiba in deksametazona. O sinkopi so poročali pri 6,0 % oziroma pri 2,4 % bolnikov.

Pri 36,2 % bolnikov so zabeležili prekinitev zdravljenja zaradi neželenih dogodkov ne glede na vzročno povezanost z zdravilom. Najpogostejši neželeni dogodki, zaradi katerih so bolniki prekinili zdravljenje, so bili diareja (4,5 %), astenija in utrujenost (vsaka posebej 2,9 %) in pljučnica (1,3 %).

O smrti, do katere je prišlo v času zdravljenja, vendar ni bila posledica študijske indikacije (diseminiranega plazmocitoma), so poročali pri 6,8 % bolnikov, ki so prejemali kombinacijo panobinostata, bortezomiba in deksametazona, v primerjavi s 3,2 % bolnikov, ki so prejemali kombinacijo placeba, bortezomiba in deksametazona.

Tabelaričen prikaz neželenih učinkov iz kliničnih študij

V preglednici 7 so navedeni neželeni učinki zdravila iz študije faze III (Panorama 1). Neželeni učinki so navedeni po organskih sistemih klasifikacije MedDRA. V vsaki skupini po organskem sistemu so neželeni učinki razvrščeni po pogostnosti, pri čemer so najpogostejši učinki navedeni najprej. V vsaki skupini pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Pri tem ustrezna kategorija pogostnosti posameznega neželenega učinka temelji na naslednjem dogovoru (CIOMS III): zelo pogosti (≥1/10); pogosti (≥1/100 do <1/10); občasni (≥1/1.000 do <1/100); redki (≥1/10.000 do

<1/1.000); zelo redki (<1/10.000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Preglednica 7 vključuje neželene učinke do katerih je prišlo zaradi dodatka panobinostata h kombinaciji bortezomiba in deksametazona. Navedene so kategorije pogostnosti pri uporabi kombinacije vseh učinkovin, torej panobinostata, bortezomiba in deksametazona skupaj. Za neželene učinke, ki so povezani z zdravljenjem z bortezomibom ali deksametazonom, glejte ustrezna povzetka glavnih značilnosti zdravila za ti dve učinkovini.

Preglednica 7: Neželeni učinki panobinostata, ki so jih opažali pri bolnikih z diseminiranim plazmocitomom v študiji faze III

a pogostnost glede na laboratorijske vrednosti

Opis izbranih neželenih učinkov

Gastrointestinalni neželeni učinki

Med neželenimi učinki, o katerih so najpogosteje poročali, je gastrointestinalna toksičnost, zlasti diareja, navzea in bruhanje, vendar so o prekinitvi zdravljenja zaradi navedenih učinkov poročali pri

relativno majhnem deležu bolnikov in sicer pri 4,5 % zaradi diareje, pri 0,5 % zaradi navzee ter pri prav tolikšnem deležu zaradi bruhanja. Bolnikom je treba naročiti, naj obvestijo zdravnika, če pride do hude gastrointestinalne toksičnosti in bi bilo potrebno znižanje odmerka ali prekinitev zdravljenja (glejte poglavje 4.4).

Trombocitopenija

Zaradi narave diseminiranega plazmocitoma in znane hematotoksičnosti panobinostata in bortezomiba, ki ga bolniki prejemajo v kombinaciji s panobinostatom, so pri bolnikih pogosto opažali trombocitopenijo, mnogokrat v hudi obliki. Do trombocitopenije 3. ali 4. stopnje po CTC je prišlo pri 256 bolnikih, pri čemer je bila mediana časa do pojava trombocitopenije en mesec. Trombocitopenija je reverzibilna (z mediano časa do izboljšanja 12 dni) in jo je običajno mogoče nadzirati s prilagajanjem odmerka in prekinitvijo zdravljenja, skupaj s transfuzijo trombocitov ali brez nje (glejte poglavje 4.4). V času zdravljenja je transfuzijo trombocitov prejelo 33,3 % bolnikov v skupini, ki je prejemala panobinostat, bortezomib in deksametazon in 10,3 % bolnikov v skupini, ki je prejemala placebo, bortezomib in deksametazon.

Zaradi trombocitopenije je le redko treba zdravljenje prekiniti (pri 1,6 % bolnikov). Pri večini bolnikov s trombocitopenijo ni prišlo do krvavitve. Do krvavitve je prišlo pri 20,7 % bolnikov, največkrat do krvavitve iz nosu (pri 4,7 %), hematoma (pri 2,6 %) in krvavitve pod veznico (2,1 %). O krvavitvi 3. ali 4. stopnje po CTC so poročali pri 4,2 % bolnikov, večinoma pa je šlo za gastrointestinalno krvavitev. Zaradi dogodkov v povezavi s krvavitvami je umrlo 5 bolnikov (1,3 %). Med bolniki, ki so umrli zaradi krvavitve, je imel en bolnik trombocitopenijo 4. stopnje, trije bolniki so imeli trombocitopenijo 3. stopnje, en bolnik pa je imel trombocitopenijo 1. stopnje.

Nevtropenija

O nevtropeniji na podlagi laboratorijskih vrednosti, pridobljenih v času študije, so pogosto poročali (vse stopnje skupaj: 75 %). Huda nevtropenija, ki se je pojavila na novo, je bila večinoma 3. stopnje (28 %), precej manj pa je bilo primerov 4. stopnje (6,6 %). Do nevtropenije je sicer prišlo pri številnih bolnikih, do febrilne nevtropenije pa le pri majhnem deležu zdravljenih bolnikov (pri 1,0 %, kar velja tako za vse stopnje po CTC skupaj kot za 3. in 4. stopnjo). Bolniki z nevtropenijo so bolj dovzetni za okužbe, največkrat pride do okužbe zgornjih dihal ali pljučnice. Zaradi nevtropenije je bilo zdravljenje prekinjeno pri samo 0,3 % bolnikov.

Utrujenost in astenija

O utrujenosti so poročali pri 41,2 % bolnikov, o asteniji pa pri 22,0 %. O utrujenosti 3. stopnje po CTC so poročali pri 15,7 % bolnikov, o utrujenosti 4. stopnje pa pri 1,3 %. Astenijo 3. stopnje so opažali pri 9,4 % bolnikov, pri nobenem pa ni prišlo do astenije 4. stopnje po CTC. Zaradi utrujenosti in astenije so zdravljenje prekinili pri 2,9 % bolnikov.

Okužbe

Pri bolnikih z neodzivnim diseminiranim plazmocitomom in tistih s ponovitvijo bolezni je tveganje za okužbe povečano. Med možnimi dejavniki, ki prispevajo k povečanju tveganja, so predhodna kemoterapija, presaditev krvotvornih matičnih celic, sama narava bolezni in nevtropenija ali limfopenija zaradi zdravljenja z zdravilom Farydak. Okužbe, o katerih so najpogosteje poročali, vključujejo okužbe zgornjih dihal, pljučnico in nazofaringitis. Poročali so tudi o smrtnih primerih v povezavi s pljučnico ali sepso. O prekinitvi zdravljenja zaradi okužbe so poročali pri 5 % bolnikov.

Podaljšanje intervala QT in nepravilnosti v EKG

Opažali so podaljšanje intervala QTc, ki je bilo večinoma blago: o trajanju intervala QTcF

>450 milisekund in ≤480 milisekund so poročali pri 10,8 % bolnikov, pri čemer je do največjega podaljšanja za >30 milisekund in ≤60 milisekund od izhodiščne vrednosti prišlo pri 14,5 % bolnikov. Pri nobenem bolniku niso zabeležili trajanja intervala QTcF, ki bi presegalo 500 milisekund.

Pri bolnikih, ki so prejemali kombinacijo panobinostata, bortezomiba in deksametazona, so poročali o nepravilnostih na EKG posnetku (elektrokardiogramu), ki so večinoma vključevale denivelacijo segmenta ST-T (21,7 %) in spremembe vala T (39,6 %). Ne glede na zaporedje dogodkov so o sinkopi poročali pri 9 % bolnikov z denivelacijo segmenta ST-T, pri 7,2 % bolnikov s spremembami vala T in

pri 4,9 % bolnikov, ki na EKG posnetku niso imeli navedenih sprememb. Podobno so tudi o koronarni bolezni (vključno z miokardnim infarktom in ishemijo) poročali pri 4,5 % bolnikov z denivelacijo segmenta ST-T, pri 4,8 % bolnikov s spremembami vala T in pri 2,7 % bolnikov, ki na EKG posnetku niso imeli navedenih sprememb.

Posebne skupine bolnikov

Populacija starejših

Do smrti, ki ni bila povezana s študijsko indikacijo, je prišlo pri 8,8 % bolnikov, ki so bili stari najmanj 65 let, v primerjavi s 5,4 % pri bolnikih, ki so bili stari manj kot 65 let.

Do neželenih učinkov, zaradi katerih je bilo treba dokončno ukiniti zdravljenje, je prišlo pri 30 % bolnikov, ki so bili stari manj kot 65 let, pri 44 % bolnikov, ki so bili stari od 65 do 75 let, in pri 47 % bolnikov, ki so bili stari 75 let ali več. Med neželenimi dogodki 3. do 4. stopnje, ki so jih pogosteje opažali pri teh bolnikih, so bili (v oklepajih so navedeni odstotki za bolnike stare manj kot 65 let, za bolnike stare od 65 do 75 let in za bolnike stare 75 let ali več): trombocitopenija (60 %, 74 % in 91 %), anemija (16 %, 17 % in 29 %), diareja (21 %, 27 % in 47 %) ter utrujenost (18 %, 28 % in 47 %).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Iz kliničnih študij so poročali le o malo izkušnjah s prevelikim odmerjanjem. Zabeleženi neželeni učinki so se ujemali z varnostnimi lastnostmi zdravila, med neželenimi dogodki so bili večinoma hematološki in gastrointestinalni neželeni učinki, kot so trombocitopenija, pancitopenija, diareja, navzea, bruhanje in anoreksija. V primeru prevelikega odmerjanja je treba spremljati delovanje srca, koncentracije elektrolitov in trombocitov ter bolniku nuditi oskrbo z ustreznimi podpornimi ukrepi. Ni znano, ali je mogoče panobinostat iz telesa odstraniti z dializo.