Atorvastatin Lek 20 mg filmsko obložene tablete

Atorvastatin

Informacije za predpisovanje

Lista

Zdravilo ni na listi.

Režim izdajanja

Rp - Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept

Omejitve

Ni podatka.

Oznake

Zdravilo je brez oznak.

Seznam interakcij

Dodaj k interakcijam

Interakcije s/z

Hrana

Rastline

Dopolnila

Navade

Omejitve uporabe

Ledvice

Jetra

Nosečnost

Dojenje

Ostale informacije

Registrirano ime

Atorvastatin Lek 20 mg filmsko obložene tablete

Sestava

atorvastatin 20 mg / 1 tableta

Farmacevtska oblika

filmsko obložena tableta

Imetnik dovoljenja

Lek d.d.

Datum veljavnosti

do preklica

Zadnja posodobitev SmPC

13. 9. 2016

Uporabite Mediately aplikacijo

Pridobite informacije o zdravilih hitreje.

Skenirajte s kamero telefona.

4.9

Več kot 36k ocen

Uporabite Mediately aplikacijo

Pridobite informacije o zdravilih hitreje.

4,9 zvezdic, več kot 20k ocen

SmPC - Atorvastatin 20 mg

Indikacije

Hiperholesterolemija

Zdravilo Atorvastatin Lek je indicirano kot dodatek k dieti za znižanje povišane ravni skupnega holesterola, LDL holesterola, apolipoproteina B in trigliceridov pri odraslih, mladostnikih in otrocih starejših od 10 let s primarno hiperholesterolemijo, vključno z družinsko hiperholesterolemijo (heterozigotna oblika) ali kombinirano (mešano) hiperlipidemijo (kar ustreza tipoma IIa in IIb po Fredricksonovi razvrstitvi), kadar odziv na dieto in druge nefarmakološke ukrepe ni zadosten.

Zdravilo Atorvastatin Lek je indicirano tudi za znižanje ravni skupnega holesterola in LDL holesterola pri odraslih s homozigotno obliko družinske hiperholesterolemije kot dodatek drugim terapevtskim načinom zniževanja ravni lipidov (npr. aferezi LDL) ali če takšni načini niso na voljo.

Preprečevanje srčno-žilnih bolezni

Preprečevanje srčno-žilnih dogodkov pri odraslih, za katere so ocenili, da je pri njih prisotno veliko tveganje za pojav prvega srčno-žilnega dogodka (glejte poglavje 5.1) kot dodatek pri obvladovanju ostalih dejavnikov tveganja.

Odmerjanje

Pred uvedbo zdravljenja z zdravilom Atorvastatin Lek je treba bolniku predpisati standardno dieto za znižanje ravni holesterola, s katero mora nadaljevati tudi med zdravljenjem z zdravilom Atorvastatin Lek.

Odmerjanje je treba določiti za vsakega bolnika posebej, glede na izhodiščne koncentracije LDL holesterola, cilj zdravljenja in odziv bolnika.

Običajni začetni odmerek je 10 mg enkrat na dan. Prilagoditve odmerjanja je treba opraviti v časovnih presledkih 4 tednov ali več. Največji odmerek je 80 mg enkrat na dan.

Primarna hiperholesterolemija in kombinirana (mešana) hiperlipidemija

Pri večini bolnikov je nadzor nad boleznijo mogoče doseči z 10 mg zdravila Atorvastatin Lek enkrat na dan. Terapevtski odziv je opazen v 2 tednih, največji terapevtski odziv pa je običajno dosežen v 4 tednih. Odziv se med kroničnim zdravljenjem ohrani.

Heterozigotna družinska hiperholesterolemija

Zdravljenje pri bolnikih je treba začeti z 10 mg zdravila Atorvastatin Lek na dan. Odmerke je treba določiti za vsakega bolnika posebej in jih prilagajati vsake 4 tedne, do odmerka 40 mg na dan. Po tem je mogoče bodisi povečati odmerek do največ 80 mg na dan, bodisi uporabiti adsorbent žolčnih kislin v kombinaciji s 40 mg atorvastatina enkrat na dan.

Homozigotna družinska hiperholesterolemija

Na voljo so le omejeni podatki (glejte poglavje 5.1).

Odmerjanje atorvastatina pri bolnikih s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo je od 10 do 80 mg na dan (glejte poglavje 5.1). Atorvastatin je treba pri teh bolnikih uporabiti kot

dodatek drugim terapevtskim načinom zniževanja ravni lipidov (npr. aferezi LDL), ali v primeru, da takšni načini niso na voljo.

Preprečevanje srčno-žilnih bolezni

V preskušanjih primarnega preprečevanja je bil uporabljen odmerek 10 mg na dan. Za doseganje ravni LDL holesterola, kakršne priporočajo trenutne smernice, bi lahko bili potrebni večji odmerki.

Bolniki z ledvično okvaro

Prilagajanje odmerkov ni potrebno (glejte poglavje 4.4). Bolniki z jetrno okvaro

Zdravilo Atorvastatin Lek je treba pri bolnikih z zmanjšanim delovanjem jeter uporabljati previdno (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Zdravilo Atorvastatin Lek je kontraindicirano pri bolnikih z aktivnim obolenjem jeter (glejte poglavje 4.3).

Uporaba zdravila pri starejših bolnikih

Pri bolnikih, starejših od 70 let, sta učinkovitost in varnost zdravila v priporočenih odmerkih podobni kot pri splošni populaciji.

Pediatrična populacija

Hiperholesterolemija:

Otroke in mladostnike smejo zdraviti samo zdravniki, ki imajo izkušnje z zdravljenjem pediatrične hiperlipidemije. Bolnike je treba redno spremljati, saj se le tako lahko oceni napredek.

Za bolnike, stare 10 let ali več, je priporočeni začetni odmerek atorvastatina 10 mg na dan s titriranjem do 20 mg na dan. Pri titraciji odmerka je treba upoštevati posameznikov odziv in prenašanje zdravila. Podatki o varnosti zdravila pri otrocih in mladostnikih, ki so prejemali več kot 20 mg na dan, kar ustreza približno 0,5 mg/kg, so omejeni.

Izkušnje z uporabo zdravila pri otrocih, starih od 6 do 10 let, so omejene (glejte poglavje 5.1). Atorvastatin ni indiciran za zdravljenje bolnikov, mlajših od 10 let.

Druge farmacevtske oblike oz. jakosti so morda bolj primerne za to populacijo. Način uporabe

Zdravilo Atorvastatin Lek je namenjeno za peroralno uporabo. Vsak dnevni odmerek atorvastatina se daje naenkrat in se lahko zaužije ob kateremkoli času dneva, s hrano ali brez nje.

Kontraindikacije

Zdravilo Atorvastatin Lek je kontraindicirano pri bolnikih:

s preobčutljivostjo na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov navedeno v poglavju 6.1
z aktivno boleznijo jeter ali nepojasnjenimi trdovratnimi zvišanji ravni serumskih transaminaz, ki presegajo 3-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti (ZMN)
med nosečnostjo, v obdobju dojenja in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo ustreznih ukrepov za preprečevanje nosečnosti (glejte poglavje 4.6).

Posebna opozorila

Učinki na jetra

Laboratorijske preiskave jetrne funkcije je treba opraviti pred začetkom zdravljenja, po tem pa v rednih časovnih presledkih. Pri bolnikih, pri katerih se pojavijo kakršnikoli znaki ali simptomi, ki nakazujejo okvaro jeter, je treba opraviti preiskave delovanja jeter. Bolnike, pri katerih pride do povečanih ravni transaminaz, je treba nadzorovati, dokler nenormalnost(i) ne izgine(jo). V primeru, da povečanje ravni transaminaz, ki presega 3-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti, traja daljši čas, je treba zmanjšati odmerek ali z zdravljenjem z zdravilom Atorvastatin Lek prenehati (glejte poglavje 4.8).

Zdravilo Atorvastatin Lek je treba previdno uporabljati pri bolnikih, ki uživajo znatne količine alkohola in/ali imajo anamnezo bolezni jeter.

Preprečevanje možganske kapi z izrazitim zmanjševanjem ravni holesterola (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL))

Pri post-hoc analizi podvrst možganske kapi pri bolnikih brez koronarne srčne bolezni, ki so pred kratkim imeli možgansko kap ali prehodno možgansko ishemijo (TIA), se je pokazalo, da je bila v primerjavi s placebom višja pojavnost hemoragične možganske kapi pri bolnikih, ki so zdravljenje začeli z 80 mg atorvastatina. Večje tveganje je bilo zlasti opazno pri bolnikih s predhodno hemoragično možgansko kapjo ali lakunarnim infarktom ob vstopu v študijo. Razmerje med tveganji in koristmi uporabe atorvastatina v odmerku 80 mg pri bolnikih s predhodno hemoragično možgansko kapjo in lakunarnim infarktom je negotovo, pred začetkom zdravljenja pa je treba skrbno pretehtati morebitno tveganje za pojav hemoragične možganske kapi (glejte poglavje 5.1).

Učinki na skeletne mišice

Tako kot drugi zaviralci reduktaze HMG-CoA, lahko tudi atorvastatin v redkih primerih prizadene skeletne mišice in povzroči mialgijo, miozitis in miopatijo, ki lahko napredujejo v rabdomiolizo, ki je lahko smrtno nevarno obolenje, značilne zanjo pa so znatno povečane ravni kreatin kinaze (CK) (> 10-kratna ZMN), mioglobinemija in mioglobinurija, ki lahko povzročijo odpoved ledvic.

Pred zdravljenjem

Atorvastatin je treba previdno predpisovati bolnikom, ki imajo predispozicijske dejavnike za pojav rabdomiolize. Raven kreatin kinaze (CK) je treba pred začetkom zdravljenja s statini izmeriti v naslednjih primerih:

zmanjšano delovanje ledvic
hipotiroidizem
osebna ali družinska anamneza prirojenih mišičnih motenj
toksični učinki statinov ali fibratov na mišice v anamnezi
bolezni jeter in/ali uživanje znatnih količin alkohola v anamnezi
pri starejših bolnikih (starost > 70 let) je treba potrebo po takšnem merjenju oceniti glede na prisotnost drugih predispozicijskih dejavnikov za rabdomiolizo
v primerih, ko pride do zvišanja plazemskih ravni, na primer zaradi medsebojnega delovanja zdravil (glejte poglavje 4.5), in pri posebnih skupinah bolnikov, vključno z genetskimi podpopulacijami (glejte poglavje 5.2)

V teh primerih je potrebno pretehtati razmerje med možnimi koristmi in tveganji, prav tako je priporočljivo klinično spremljanje.

Če so ravni CK na začetku pomembno povečane (> 5-kratna ZMN), se zdravljenja ne sme začeti.

Merjenje kreatin-kinaze

Kreatin kinaze (CK) se ne sme meriti po naporni telesni dejavnosti ali v prisotnosti kakršnihkoli drugih verjetnih vzrokov za zvišanje ravni CK, kajti v takšnem primeru je razlaga dobljene vrednosti težavna. Če so ravni CK na začetku pomembno povečane (> 5- kratna ZMN), je treba za potrditev rezultatov ravni ponovno izmeriti v 5 do 7 dneh.

Med zdravljenjem
Bolnikom je treba naročiti, naj zdravnika takoj obvestijo o bolečinah v mišicah, krčih ali šibkosti mišic, zlasti če te simptome spremlja splošno slabo počutje ali povišana telesna temperatura.
Če se takšni simptomi pojavijo med zdravljenjem z atorvastatinom, je treba pri bolnikih izmeriti ravni CK. Če se ugotovi, da so te ravni pomembno povečane (> 5-kratna ZMN), je treba z zdravljenjem prenehati.
Če so mišični simptomi zelo izraziti in povzročajo težave v vsakodnevnem življenju, je treba razmisliti o prenehanju zdravljenja tudi v primeru, če so ravni CK ≤ 5-kratna ZMN.
Če simptomi minejo in se ravni CK normalizirajo, lahko pride v poštev možnost ponovnega začetka zdravljenja z atorvastatinom ali zdravljenje s kakšnim drugim statinom v najmanjšem odmerku in ob skrbnem nadzoru.
Če pride do klinično pomembnega povečanja ravni CK (> 10-kratna ZMN), ali če je diagnosticirana rabdomioliza, ali če obstaja sum zanjo, je treba z uporabo atorvastatina prenehati.

Sočasno zdravljenje z drugimi zdravili

Nevarnost pojava rabdomiolize je povečana, če se atorvastatin uporablja sočasno z določenimi zdravili, ki lahko povišajo koncentracijo atorvastatina v plazmi, kakršna so močni zaviralci CYP3A4 ali transportne beljakovine (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol in zaviralci HIV proteaze, vključno z ritonavirjem, lopinavirjem, atazanavirjem, indinavirjem, darunavirjem itd.). Tveganje za pojav miopatije se lahko poveča tudi ob sočasni uporabi gemfibrozila in drugih derivatov fibrične kisline, boceprevira, eritromicina, niacina, ezetimiba, telaprevira ali kombinacije tipranavir/ritonavir. Če je mogoče, je treba namesto o zdravljenju s temi zdravili razmisliti o uporabi drugih zdravil, pri katerih ni medsebojnega delovanja.

Med zdravljenjem z nekaterimi statini oziroma po njem so zelo redko poročali o imunsko posredovani nekrotizirajoči miopatiji (IMNM). Klinična znaka IMNM sta trdovratna

oslabelost proksimalnih mišic in povišana vrednost serumske kreatin kinaze, ki kljub ukinitvi zdravljenja s statini ne izzvenita.

V primerih, v katerih je potrebna sočasna uporaba teh zdravil z atorvastatinom, je treba skrbno pretehtati koristi in tveganja sočasnega zdravljenja. Pri bolnikih, ki prejemajo druga zdravila, ki lahko povišajo koncentracijo atorvastatina v plazmi, je priporočljivo uporabiti manjši največji odmerek atorvastatina. O manjšem začetnem odmerku atorvastatina je treba razmisliti v primeru uporabe močnih zaviralcev CYP3A4. Take bolnike je treba skrbno klinično spremljati (glejte poglavje 4.5).

Sočasna uporaba atorvastatina in fusidne kisline ni priporočena, zato je treba med zdravljenjem s fusidno kislino razmisliti o začasni prekinitvi jemanja atorvastatina (glejte poglavje 4.5).

Pediatrična populacija

Z razvojem povezana varnost pri pediatrični populaciji ni ugotovljena (glejte poglavje 4.8). Intersticijska pljučna bolezen

Pri uporabi nekaterih statinov, še zlasti pri dolgotrajnem zdravljenju, so poročali o posameznih primerih intersticijske pljučne bolezni (glejte poglavje 4.8). Znaki, ki se ob tem pojavljajo, lahko vključujejo dispnejo, neproduktiven kašelj in poslabšanje splošnega zdravstvenega stanja (utrujenost, izgubljanje telesne mase in povišana telesna temperatura). Če obstaja sum, da je pri bolniku prišlo do razvoja intersticijske pljučne bolezni, je treba zdravljenje s statini prekiniti.

Sladkorna bolezen

Nekateri dokazi kažejo, da statini kot razred zdravil zvišujejo koncentracijo glukoze v krvi in lahko pri nekaterih bolnikih z velikim tveganjem za razvoj sladkorne bolezni ustvarijo takšno raven hiperglikemije, ki običajno zahteva formalno obliko zdravljenja sladkorne bolezni. Ker pa statini zmanjšajo tveganje za vaskularne dogodke, to odtehta tveganje za razvoj sladkorne bolezni, zato slednje ne sme biti razlog za prenehanje zdravljenja s statini. Bolnike z dejavniki tveganja (koncentracija glukoze v krvi na tešče 5,6 do 6,9 mmol/l, ITM > 30 kg/m², zvišana raven trigliceridov, hipertenzija) je treba nadzorovati tako klinično kot biokemično v skladu z nacionalnimi smernicami.

Interakcije

Seznam interakcij

Dodaj k interakcijam

Učinki sočasno uporabljenih zdravil na atorvastatin

Atorvastatin se presnavlja s citokromom P450 3A4 (CYP3A4) in je substrat za prenašalne beljakovine, kot je jetrni privzemni prenašalec OATP1B1. Sočasna uporaba zdravil, ki so zaviralci CYP3A4 ali transportnih beljakovin lahko povzroči zvečanje koncentracij atorvastatina v plazmi in poveča tveganje za pojav miopatije. Tveganje je lahko povečano tudi pri sočasni uporabi atorvastatina z drugimi zdravili, ki imajo sposobnost inducirati miopatijo, na primer z derivati fibrične kisline in ezetimiba (glejte poglavje 4.4).

Zaviralci CYP3A4

Močni zaviralci CYP3A4 občutno povečajo koncentracije atorvastatina (glejte Preglednico 1 in specifične informacije spodaj). Če je mogoče, se je treba sočasni uporabi močnih zaviralcev CYP3A4 (kot so ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol in zaviralci HIV proteaze, vključno z ritonavirjem, lopinavirjem, atazanavirjem, indinavirjem, darunavirjem, itd.) izogniti. Kadar se sočasni uporabi teh zdravil z atorvastatinom ni mogoče izogniti, je treba razmisliti o zmanjšanju začetnih in največjih odmerkih atorvastatina. Priporočljivo je tudi ustrezno klinično spremljanje bolnika (glejte Preglednico 1).

Zmerni zaviralci CYP3A4 (kot so eritromicin, diltiazem, verapamil in flukonazol) lahko povečajo plazemske koncentracije atorvastatina (glejte Preglednico 1). Povečano tveganje za miopatijo so opazili pri uporabi eritromicina v kombinaciji s statini. Študije medsebojnega delovanja za vrednotenje učinkov amiodarona ali verapamila na atorvastatin niso bile izvedene. Tako za amiodaron kot verapamil je znano, da zavirata dejavnost CYP3A4 in njuna sočasna uporaba z atorvastatinom ima lahko za posledico povečano izpostavljenost atorvastatinu. Zaradi tega je ob sočasni uporabi zmernih zaviralcev CYP3A4 potrebno razmisliti o manjšem največjem odmerku atorvastatina in ustrezno klinično spremljati bolnika. Bolnika je treba ustrezno klinično spremljati ob uvedbi zdravljenja ali ob prilagajanju odmerka zaviralca.

Induktorji CYP3A4

Sočasna uporaba atorvastatina z induktorji citokroma P450 3A (npr. efavirenza, rifampina, šentjanževke) lahko v različnem obsegu zmanjša koncentracije atorvastatina v plazmi. Zaradi dvojnega mehanizma interakcije rifampina (indukcija citokroma P450 3A in zaviranje transporterja OATP1B1, ki sodeluje pri privzemu v hepatocite) je sočasno dajanje atorvastatina z rifampinom priporočeno, saj je bilo dajanje atorvastatina po dajanju rifampina povezano s pomembnim zmanjšanjem koncentracij atorvastatina v plazmi. Učinek rifampina na koncentracije atorvastatina v hepatocitih ni znan in če je sočasna uporaba neizogibna, je treba bolnike skrbno spremljati glede učinkovitosti.

Zaviralci transportnih beljakovin

Zaviralci transportnih beljakovin (npr. ciklosporin) lahko povečajo sistemsko izpostavljenost atorvastatinu (glejte Preglednico 1). Učinek zaviranja transporterjev za privzem v jetra na koncentracije atorvastatina v hepatocitih ni znan. Če se sočasni uporabi ni mogoče izogniti, je priporočeno zmanjšati odmerek in bolnika klinično spremljati, da zagotovimo učinkovitost (glejte Preglednico 1).

Gemfibrozil / derivati fibrične kisline

Uporaba fibratov samih je občasno povezana z mišicami povezanimi dogodki, vključno z rabdomiolizo. Tveganje za pojav teh dogodkov je lahko povečano ob sočasni uporabi derivatov fibrične kisline in atorvastatina. Če se sočasnemu dajanju ni mogoče izogniti, je treba uporabiti najnižji možni odmerek atorvastatina, s katerim še dosežemo terapevtski učinek, bolnika pa je treba ustrezno spremljati (glejte poglavje 4.4).

Ezetimib

Uporaba ezetimiba samega je povezana z mišicami povezanimi dogodki, vključno z rabdomiolizo. Zato se lahko pri sočasni uporabi ezetimiba in atorvastatina poveča tveganje za pojav teh dogodkov. Priporočeno je ustrezno klinično spremljanje teh bolnikov.

Holestipol

Kadar je bil holestipol uporabljen sočasno z atorvastatinom, so bile koncentracije atorvastatina in njegovih aktivnih presnovkov manjše (za približno 25 odstotkov). Vendar pa je bil učinek na lipide večji, kadar sta bila atorvastatin in holestipol uporabljena sočasno, kot če je bilo vsako zdravilo uporabljeno samostojno.

Fusidna kislina

Študije medsebojnega delovanja atorvastatina in fusidne kisline niso bile izvedene. Kot pri drugih statinih so v obdobju po prihodu zdravila na trg ob sočasni uporabi atorvastatina in fusidne kisline poročali o z mišicami povezanih dogodkih, vključno z rabdomiolizo. Mehanizem te interakcije ni znan. Bolnike je treba skrbno spremljati in po potrebi začasno prenehati zdravljenje z atorvastatinom.

Kolhicin

Študije medsebojnega delovanja atorvastatina in kolhicina niso bile izvedene. Poročali so o posameznih primerih miopatije pri sočasni uporabi atorvastatina in kolhicina. Potrebna je previdnost pri sočasnem predpisovanju atorvastatina s kolhicinom.

Učinek atorvastatina na sočasno uporabljena zdravila

Digoksin

Med sočasno uporabo večkratnih odmerkov digoksina in 10 mg atorvastatina so se koncentracije digoksina v stanju dinamičnega ravnotežja nekoliko povečale. Bolnike, ki jemljejo digoksin, je treba ustrezno nadzorovati.

Peroralni kontraceptivi

Sočasna uporaba atorvastatina in peroralnih kontraceptivov je povečala koncentracije noretindrona in etilnilestradiola v plazmi.

Varfarin

V klinični študiji bolnikov, ki so prejemali dolgotrajno zdravljenje z varfarinom, je sočasna uporaba atorvastatina v dnevnem odmerku 80 mg v prvih 4 dneh uporabe povzročila manjše skrajšanje protrombinskega časa za 1,7 sekund. Ta čas se je v 15 dneh zdravljenja z atorvastatinom normaliziral. Čeprav so poročali o zelo redkih primerih klinično pomembnih antikoagulantnih učinkov, je treba pri bolnikih, ki jemljejo kumarinske antikoagulante, pred začetkom zdravljenja z atorvastatinom izmeriti protrombinski čas in ga nato v začetni fazi zdravljenja dovolj pogosto kontrolirati, da zagotovimo, da ne prihaja do pomembnih sprememb protrombinskega časa. Ko ugotovimo, da se protrombinski čas ne spreminja, ga lahko preverjamo v časovnih presledkih, ki se običajno priporočajo za bolnike, ki dobivajo kumarinske antikoagulante. Če odmerek atorvastatina spremenimo ali zdravljenje z njim ukinemo, je treba ves postopek ponoviti. Pri bolnikih, ki ne jemljejo

antikoagulantov, zdravljenje z atorvastatinom ni bilo povezano s krvavitvijo ali spremembami protrombinskega časa.

Pediatrična populacija

Študije medsebojnega delovanja zdravil so bile opravljene samo pri odraslih. Obseg medsebojnih delovanj pri pediatrični populaciji ni znan. Za pediatrično populacijo je treba upoštevati zgoraj omenjena medsebojna delovanja pri odraslih ter opozorila in previdnostne ukrepe v poglavju 4.4.

Preglednica 1: Učinek sočasne uporabe zdravil na farmakokinetiko atorvastatina

Sočasno uporabljeno zdravilo in režim odmerjanja	Atorvastatin
Sočasno uporabljeno zdravilo in režim odmerjanja	Odmerek(mg)	Spremembav AUC^&	Klinična priporočila#
Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir 200 mg BID, 8dni (dnevi 14 do 21)	40 mg na dan 1, 10 mg nadan 20	9,4-kratno ↑	V primerih, ko je potrebno sočasno jemanje z atorvastatinom, naj odmerek atorvastatina ne preseže 10 mg na dan. Priporoča se ustrezno klinično spremljanje bolnikov.
Telaprevir 750 mg na 8ur, 10 dni	20 mg, SD	7,9 kratno ↑
Ciklosporin 5,2 mg/kg/dan, stalen odmerek	10 mg OD28 dni	8,7-kratno ↑
Lopinavir 400 mg BID/Ritonavir 100 mg BID, 14 dni	20 mg OD4 dni	5,9-kratno ↑	V primerih, ko je potrebno sočasno jemanje z atorvastatinom, je priporočljivo uporabiti manjše vzdrževalne odmerke atorvastatina. Pri odmerkih atorvastatina, ki presegajo 20 mg, se priporoča ustreznoklinično spremljanje teh bolnikov.
Klaritromicin 500 mgBID, 9 dni	80 mg OD8 dni	4,4-kratno ↑
Sakvinavir 400 mg BID/ Ritonavir (300 mg BID od dneva 5-7, povečan na 400 mg BID na dan 8), dnevi 4-18, 30 min po dajanju odmerkaatorvastatina	40 mg OD4 dni	3,9-kratno ↑	V primerih, ko je potrebno sočasno jemanje z atorvastatinom, je priporočljivo uporabiti manjše vzdrževalne odmerke atorvastatina. Pri odmerkih atorvastatina, ki presegajo 40 mg, se priporoča klinično spremljanje teh bolnikov.
Darunavir 300 mg BID/Ritonavir 100 mg BID, 9 dni	10 mg OD4 dni	3,3-kratno ↑
Itrakonazol 200 mg OD,4 dni	40 mg SD	3,3-kratno ↑
Fosamprenavir 700 mgBID/ Ritonavir 100 mg	10 mg OD4 dni	2,5-kratno ↑

BID, 14 dni
Fosamprenavir 1400mg BID, 14 dni	10 mg OD4 dni	2,3-kratno ↑
Nelfinavir 1250 mg BID,14 dni	10 mg OD28 dni	1,7-kratno↑^	Ni posebnih priporočil
Sok grenivke, 240 ml OD *	40 mg, SD	↑ 37 %	Sočasno uživanje večjih količin soka grenivke in atorvastatina ni priporočljivo.
Diltiazem 240 mg OD, 28 dni	40 mg, SD	↑ 51 %	Po začetku zdravljenja ali po prilagajanju odmerkov diltiazema je priporočljivo takšne bolnike ustreznoklinično spremljati.
Eritromicin 500 mg QID, 7 dni	10 mg, SD	↑ 33 %^	Priporočljivo je zmanjšati največji odmerek in takšne bolnike ustreznospremljati.
Amlodipin 10 mg, enkratni odmerek	80 mg, SD	↑ 18 %	Ni posebnih priporočil.
Cimetidin 300 mg QID,2 tedna	10 mg OD2 tedna	↓ < 1 %^	Ni posebnih priporočil.
Antacidna suspenzija magnezijevega in aluminijevega hidroksida, 30 ml QID, 2 tedna	10 mg OD4 tedne	↓ 35 %^	Ni posebnih priporočil.
Efavirenz 600 mg OD,14 dni	10 mg3 dni	↓ 41 %	Ni posebnih priporočil.
Rifampin 600 mg OD, 7 dni (hkratna uporaba)	40 mg SD	↑ 30 %	Če je sočasna uporaba neizogibna, je priporočljiva hkratna sočasna uporaba atorvastatina zrifampinom in klinično spremljanje bolnika.
Rifampin 600 mg OD, 5 dni (ločeni odmerki )	40 mg SD	↓ 80 %
Gemfibrozil 600 mgBID, 7 dni	40mg SD	↑ 35 %	Priporočljivo je zmanjšati začetni odmerek in takšne bolnike ustreznoklinično spremljati.
Fenofibrat 160 mg OD, 7 dni	40mg SD	↑ 3 %	Priporočljivo je zmanjšati začetni odmerek intakšne bolnike ustrezno klinično spremljati.
Boceprevir 800 mg TID, 7 dni	40 mg SD	↑ 2,3-kratno	Priporočljivo je zmanjšati začetni odmerek in takšne bolnike ustrezno klinično spremljati. V primerih, ko je potrebno sočasno jemanje

boceprevira z atorvastatinom, najodmerek atorvastatina ne preseže 20 mg na dan.

& Podatki, navedeni kot x-kratna sprememba, predstavljajo enostavno razmerje med sočasno uporabo obeh zdravil in atorvastatina samega (t.j. 1-krat = brez spremembe). Podatki, navedeni kot % spremembe, predstavljajo odstotek razlike v primerjavi z atorvastatinom samim (t.j. 0 % = brez spremembe).

# Za klinični pomen glejte poglavji 4.4 in 4.5.

Vsebuje eno ali več sestavin, ki zavirajo CYP3A4 in lahko povečajo plazemske koncentracije zdravil, ki jih presnavlja CYP3A4. Zaužitje enega 240 ml kozarca soka grenivke je imelo za posledico tudi 20,4-odstotno zmanjšanje AUC aktivnega ortohidroksi presnovka. Uživanje velikih količin soka grenivke (5 dni več kot 1,2 l na dan) je povzročilo 2,5-kratno povečanje AUC atorvastatina in AUC aktivnih presnovkov (atorvastatin in presnovki).

^ Skupna aktivnost, ki je enaka aktivnosti atorvastatina Povečanje je označeno kot “↑”, zmanjšanje kot “↓”

OD = enkrat na dan; SD = enkratni odmerek; BID = dvakrat na dan; TID = trikrat na dan; QID = štirikrat na dan

Preglednica 2: Učinek atorvastatina na farmakokinetiko sočasno uporabljenih zdravil

Atorvastatin in režim odmerjanja	Sočasno uporabljeno zdravilo
Atorvastatin in režim odmerjanja	Zdravilo/Odmerek (mg)	Spre-memba v AUC^&	Klinična priporočila
80 mg OD10 dni	Digoksin 0,25 mg OD, 20 dni	↑ 15 %	Bolnike, ki jemljejo digoksin, je treba skrbno spremljati.
40 mg OD22 dni	Peroralni kontraceptivi OD, 2 meseca	↑ 28 %↑ 19 %	Ni posebnih priporočil.
80 mg OD15 dni	* Fenazon, 600 mg SD	↑ 3 %	Ni posebnih priporočil
10 mg SD	Tipranavir 500 mgBID/ritonavir 200 mgBID, 7 dni	Ni spremembe	Ni posebnih priporočil
10 mg OD, 4dni	Fosamprenavir 1400 mgBID, 14 dni	↓ 27%	Ni posebnih priporočil
10 mg OD, 4dni	Fosamprenavir 700 mgBID/ritonavir 100 mgBID, 14 dni	Ni spremembe	Ni posebnih priporočil

noretindron 1 mg
etinil estradiol 35 µg

& Podatki, navedeni kot % spremembe, predstavljajo odstotek razlike, v primerjavi z atorvastatinom samim (t.j. 0 % = brez spremembe).

Sočasna uporaba večkratnih odmerkov atorvastatina in fenazona je na očistek fenazona vplivala malo ali nezaznavno.

Povečanje je označeno kot “↑”, zmanjšanje kot “↓” OD = enkrat na dan; SD = enkratni odmerek

Nosečnost

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem uporabljati primerne metode kontracepcije (glejte poglavje 4.3).

Nosečnost

Zdravilo Atorvastatin Lek je kontraindicirano med nosečnostjo (glejte poglavje 4.3). Varnosti atorvastatina pri nosečnicah niso dokazali. Kontrolirana klinična preskušanja atorvastatina pri nosečnicah niso bila izvedena. Obstajajo redka poročila o pojavu prirojenih anomalij po intrauterini izpostavljenosti ploda zaviralcem HMG-CoA reduktaze. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).

Zdravljenje nosečnic z atorvastatinom lahko zniža raven mevalonata pri plodu, ki je prekurzor biosinteze holesterola. Ateroskleroza je kroničen proces, zato prekinitev jemanja zdravil za zmanjševanje ravni lipidov v krvi med nosečnostjo praviloma ne bi smela pomembno vplivati na dolgoročno tveganje, povezano s primarno hiperholesterolemijo.

Iz navedenih razlogov se zdravila Atorvastatin Lek ne sme uporabljati pri ženskah, ki so noseče, poskušajo zanositi ali domnevajo, da so noseče. Zdravljenje z zdravilom Atorvastatin Lek je treba prekiniti v času nosečnosti ali dokler se nosečnost ne izključi (glejte poglavje 4.3.)

Dojenje

Ni znano, ali se atorvastatin ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko pri človeku. Pri podganah so koncentracije atorvastatina in njegovih aktivnih presnovkov v plazmi podobne kot koncentracije v materinem mleku (glejte poglavje 5.3). Zaradi možnosti pojava resnih neželenih učinkov ženske, ki jemljejo zdravilo Atorvastatin Lek, ne smejo dojiti (glejte poglavje 4.3). Atorvastatin je med dojenjem kontraindiciran (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

V študijah na živalih atorvastatin ni vplival na plodnost samcev ali samic (glejte poglavje 5.3).

Sposobnost vožnje

Zdravilo Atorvastatin Lek ima zanemarljiv vpliv na sposobnost za vožnjo in upravljanje strojev.

Neželeni učinki

V kliničnem preskušanju atorvastatina, nadzorovanim s placebom, v katero je bilo vključenih 16.066 (atorvastatin n=8.755; placebo n=7.311) bolnikov, ki so jih v povprečju zdravili 53 tednov, je 5,2 % bolnikov, ki so prejemali atorvastatin, prekinilo zdravljenje zaradi pojava neželenih učinkov, v primerjavi s 4,0 % bolnikov, ki so prejemali placebo.

Naslednja preglednica prikazuje profil neželenih učinkov atorvastatina na podlagi podatkov iz kliničnih študij in obsežnih izkušenj v obdobju trženja.

Ocenjene pogostnosti pojavljanja neželenih učinkov so razvrščene po naslednjem dogovoru: pogosto (≥ 1/100 do < 1/10); občasno (≥ 1/1,000 do < 1/100); redko (≥ 1/10,000

do < 1/1,000); zelo redko (< 1/10,000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Infekcijske in parazitske bolezni

Pogosto: nazofaringitis

Bolezni krvi in limfatičnega sistema

Redko: trombocitopenija

Bolezni imunskega sistema Pogosto: alergijske reakcije Zelo redko: anafilaksija

Presnovne in prehranske motnje

Pogosto: hiperglikemija

Občasno: hipoglikemija, povečanje telesne mase, anoreksija

Psihiatrične motnje

Občasno: nočne more, nespečnost

Bolezni živčevja

Pogosto: glavobol

Občasno: omotica, parestezija, hipestezija, disgevzija, amnezija Redko: periferna nevropatija

Očesne bolezni Občasno: zamegljen vid Redko: motnje vida

Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta

Občasno: tinitus

Zelo redko: izguba sluha

Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora

Pogosto: faringolaringealna bolečina, epistaksa

Bolezni prebavil

Pogosto: zaprtje, flatulenca, dispepsija, navzea, driska

Občasno: bruhanje, bolečine v zgornjem in spodnjem delu trebuha, eruktacija, pankreatitis

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Občasno: hepatitis

Redko: holestatska zlatenica

Zelo redko: odpoved delovanja jeter

Bolezni kože in podkožja

Občasno: koprivnica, kožni izpuščaji, srbenje, alopecija

Redko: angionevrotski edem, bulozni dermatitis, vključno z multiformnim eritemom, Stevens-Johnsonov sindrom in toksična epidermalna nekroliza

Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva

Pogosto: mialgija, artralgija, bolečine v udih, mišični krči, otekanje sklepov, bolečina v hrbtu

Občasno: bolečina v vratu, šibkost mišic

Redko: miopatija, miozitis, rabdomioliza, tendinopatija, pri kateri včasih pride do zapleta s pretrganjem tetive

Neznana pogostnost: imunsko posredovana nekrotizirajoča miopatija (glejte poglavje 4.4)

Motnje reprodukcije in dojk

Zelo redko: ginekomastija

Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije

Občasno: slabo počutje, astenija, bolečine v prsnem košu, periferni edemi, utrujenost, pireksija

Preiskave

Pogosto: nenormalen izvid testov jetrne funkcije, zvišana serumska kreatinin kinaza Občasno: prisotnost belih krvnih celic v urinu.

Tako kot pri drugih zaviralcih HMG-CoA reduktaze so tudi pri bolnikih, ki so prejemali atorvastatin, poročali o zvišanju serumskih transaminaz. Te spremembe so bile ponavadi blage in prehodne, zdravljenja pa zaradi njih ni bilo treba prekiniti. Do klinično pomembnega povišanja ravni (> 3-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti) serumskih transaminaz je prišlo pri 0,8% bolnikov, ki so jemali atorvastatin. Ta povišanja so bila povezana z velikostjo odmerka in so bila pri vseh bolnikih reverzibilna.

Do povišanih ravni kreatin kinaze (CK), ki so presegale 3-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti, je prišlo pri 2,5 % bolnikov, ki so jemali atorvastatin, podobno kot v kliničnih preskušanjih drugih zaviralcev reduktaze HMG-CoA. Do ravni, ki so presegale 10-kratnik zgornje meje normalnih vrednosti, je prišlo pri 0,4% bolnikov, zdravljenih z atorvastatinom (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Klinična podatkovna baza varnosti zdravila vključuje podatke o varnosti za 249 pediatričnih bolnikov, ki so prejemali atorvastatin. Od tega je bilo 7 bolnikov mlajših od 6 let, 14 bolnikov je bilo starih od 6 do 9 let in 228 bolnikov od 10 do 17 let.

Bolezni živčevja Pogosti: glavobol

Bolezni prebavil

Pogosti: bolečine v trebuhu

Preiskave

Pogosti: zvišanje alanin aminotransferaze, zvišanje kreatin fosfokinaze v krvi

Na podlagi razpoložljivih podatkov, pogostnosti, vrste in izrazitosti neželenih učinkov pri otrocih je mogoče pričakovati, da so ti enaki kot pri odraslih. Trenutno je malo izkušenj z dolgoročno varnostjo v pediatrični populaciji.

Pri uporabi nekaterih statinov so poročali o naslednjih neželenih učinkih:

motnje spolnosti
depresija
posamezni primeri intersticijske pljučne bolezni, zlasti ob dolgotrajnem zdravljenju (glejte poglavje 4.4)
sladkorna bolezen: pogostnost je odvisna od prisotnosti ali odsotnosti dejavnikov tveganja (koncentracija glukoze v krvi na tešče ≥ 5,6 mmol/l, ITM > 30 kg/m², zvišane ravni trigliceridov, anamneza hipertenzije).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na

Univerzitetni klinični center Ljubljana, Interna klinika Center za zastrupitve

Zaloška cesta 2 SI-1000 Ljubljana

Faks: + 386 (0)1 434 76 46

e-pošta: farmakovigilanca@kclj.si

Preveliko odmerjanje

Specifičnega zdravljenja pri prevelikem odmerjanju zdravila Atorvastatin Lek ni na voljo. V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika zdraviti simptomatsko in uvesti podporne ukrepe, skladno s potrebami. Potrebno je opraviti teste za oceno delovanja jeter in spremljati ravni CK v serumu. Ker se atorvastatin v veliki meri veže na beljakovine v plazmi, ni pričakovati, da bi hemodializa pomembno pospešila izločanje atorvastatina iz telesa.

Farmakološke lastnosti - Atorvastatin 20 mg

Farmakodinamika

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za spreminjanje ravni serumskih lipidov, enokomponentna zdravila, zaviralci reduktaze HMG CoA

Oznaka ATC: C10AA05

Atorvastatin je selektiven, kompetitiven zaviralec reduktaze HMG-CoA, encima, ki omejuje hitrost pretvorbe 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koencima A v mevalonat, ki je predhodnik sterolov, vključno s holesterolom. Trigliceridi in holesterol v jetrih se vgradijo v lipoproteine zelo majhne gostote (VLDL) in se sproščajo v plazmo, s katero pridejo v periferna tkiva. Lipoproteini majhne gostote (LDL) se tvorijo iz VLDL, razgrajujejo pa se predvsem preko receptorja z veliko afiniteto za LDL (LDL receptor).

Atorvastatin zniža koncentracijo holesterola v plazmi in lipoproteinov v serumu z zaviranjem HMG-CoA reduktaze in posledično z zaviranjem biosinteze holesterola v jetrih, povečuje pa tudi število jetrnih LDL receptorjev na površini celic za pospešitev vstopanja LDL v celico in njegove razgradnje.

Atorvastatin zmanjšuje nastajanje LDL in število delcev LDL v obtoku. Atorvastatin zelo izrazito in dolgotrajno poveča aktivnost receptorjev LDL, skupaj z ugodno spremembo v kakovosti krožečih delcev LDL v obtoku. Atorvastatin učinkovito zniža raven LDL

holesterola pri bolnikih s homozigotno družinsko hiperholesterolemijo, to je pri populaciji, pri kateri običajno ne pride do odziva na zdravljenje z zdravili za zmanjševanje ravni lipidov v krvi.

V študiji odzivanja na velikost odmerkov je atorvastatin znižal koncentracijo skupnega holesterola (30% - 46%), LDL holesterola (41% - 61%), apolipoproteina B (34% - 50%) in trigliceridov (14% - 33%), medtem ko je v spremenljivem obsegu povečal ravni HDL holesterola in apolipoproteina A1. Ti rezultati veljajo za bolnike s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo, za bolnike z nedružinsko hiperholesterolemijo in bolnike z mešano hiperlipidemijo, vključno z bolniki s sladkorno boleznijo, ki ni odvisna od insulina.

Za zmanjšanja ravni skupnega holesterola, LDL holesterola in apolipoproteina B je bilo dokazano, da zmanjšujejo nevarnost pojavljanja srčno-žilnih dogodkov, in umrljivost zaradi srčno-žilnih bolezni.

Homozigotna družinska hiperholesterolemija

V multicentrično, 8-tedensko, odprto študijo sočutne uporabe z možnostjo različno dolgih faz podaljšanja, je bilo vključenih 335 bolnikov, od katerih jih je imelo 89 homozigotno družinsko hiperholesterolemijo. Pri teh 89 bolnikih je bilo srednje znižanje holesterola LDL približno 20 %. Bolniki so dobivali atorvastatin v odmerkih do 80 mg na dan.

Ateroskleroza

V študiji REVERSAL (Reversing Atherosclerosis with Aggressive Lipid- Lowering) so pri bolnikih s koronarno srčno boleznijo med angiografijo z znotrajžilnim ultrazvokom ocenjevali učinek intenzivnega zniževanja lipidov z atorvastatinom v odmerku 80 mg in standardne stopnje zniževanja lipidov s pravastatinom v odmerku 40 mg na koronarno aterosklerozo. V tem randomiziranem, dvojno slepem, multicentričnem, nadzorovanem kliničnem preskušanju je bil znotrajžilni ultrazvok narejen v izhodišču ter pri 18 mesecih pri 502 bolnikih. V skupini, ki je prejemala atorvastatin (n=253), niso opazili napredovanja ateroskleroze.

Srednji odstotek spremembe celotnega volumna ateromov (primarni kriterij študije), v primerjavi z izhodiščno vrednostjo, je bil -0,4 % (p=0,98) v skupini, ki je prejemala atorvastatin, in +2,7 % (p=0,001) v skupini, ki je prejemala pravastatin (n=249). V primerjavi s pravastatinom so bili učinki atorvastatina statististično pomembni (p=0,02). Učinkov intenzivnega zniževanja lipidov na srčno-žilne končne opazovane dogodke (npr. potreba po revaskularizaciji, miokardni infarkt brez smrtnega izida, koronarna smrt) v tej študiji niso preučevali.

V skupini, ki je prejemala atorvastatin, se je LDL holesterol zmanjšal na mediano vrednost 2,04 mmol/L ± 0,8 (78,9 mg/dl ± 30) od izhodiščne vrednosti 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl

± 28) v skupini, ki je prejemala pravastatin, pa se je LDL holesterol zmanjšal na mediano vrednost 2,85 mmol/l ± 0,7 (110 mg/dl ± 26) od izhodiščne vrednosti 3,89 mmol/l ± 0,7 (150 mg/dl ± 26) (p<0.0001). Prav tako je atorvastatin pomembno znižal srednji celokupni holesterol za 34,1 % (pravastatin: -18,4 %, p<0,0001), mediano vrednost TG za 20 % (pravastatin: -6,8 %, p<0,0009), in mediano vrednost apolipoproteina B za 39,1 % (pravastatin: -22,0 %, p<0,0001). Atorvastatin je zvišal mediano vrednost HDL holesterola za 2,9 % (pravastatin: +5,6 %, p=NS). V skupini, ki je prejemala atorvastatin, so zabeležili 36,4-odstotno povprečno znižanje CRP v primerjavi s 5,2-odstotnim znižanjem v skupini, ki je prejemala pravastatin (p<0,0001).

Rezultati študije se nanašajo na odmerke jakosti 80 mg in jih zato ni mogoče ekstrapolirati na odmerke nižje jakosti.

Profila varnosti in tolerabilnosti obeh zdravljenih skupin sta bila primerljiva.

Učinka intenzivnega zniževanja lipidov na pomembne srčno-žilne končne opazovane dogodke v tej študiji niso preučevali. Zato klinični pomen teh rezultatov glede na primarno in sekundarno preprečevanje srčno-žilnih dogodkov ni znan.

Akutni koronarni sindrom

V študiji MIRACL so zdravljenje z atorvastatinom v odmerku 80 mg ovrednotili pri 3.086 bolnikih (atorvastatin n=1.538; placebo n=1.548) z akutnim koronarnim sindromom (miokardni infarkt brez zobca Q ali nestabilna angina). Zdravljenje se je začelo v akutni fazi po sprejemu v bolnišnico in je trajalo 16 tednov. Zdravljenje z atorvastatinom v odmerku 80 mg na dan je podaljšalo čas do pojava sestavljenega primarnega opazovanega dogodka, ki je bil opredeljen kot smrt zaradi kateregakoli vzroka, miokardni infarkt brez smrtnega izida, uspešno oživljanje po zastoju srca ali angina pektoris z znaki miokardne ishemije, ki zahteva bolnišnično zdravljenje, kar kaže na zmanjšanje tveganja za 16 % (p=0,048). Takšno zmanjšanje tveganja je bilo predvsem posledica 26- odstotnega zmanjšanja ponovnih hospitalizacij zaradi angine pektoris z znaki miokardne ishemije (p=0,018). Ostali sekundarni opazovani dogodki sami niso bili statistično pomembni (na splošno: placebo: 22,2 %, atorvastatin: 22,4 %).

Varnostni profil atorvastatina v študiji MIRACL je bil skladen s tem, kar je opisano v poglavju 4.8.

Preprečevanje srčno-žilnih bolezni

Učinek atorvastatina na koronarno srčno bolezen s smrtnim izidom in brez smrtnega izida so ocenjevali v randomizirani, dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji poimenovani ASCOT-LLA (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm). Bolniki so imeli hipertenzijo, stari so bili od 40 do 79 let, pred tem niso imeli miokardnega infarkta, se niso zdravili zaradi angine pektoris in so imeli koncentracije trigliceridov ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Vsi bolniki so imeli vsaj 3 od naslednjih, predhodno določenih dejavnikov tveganja za pojav srčno-žilnih bolezni: moški spol, starost ≥ 55 let, kajenje, sladkorna bolezen, anamnezo koronarne srčne bolezni pri sorodniku v prvem kolenu, razmerje celokupni holesterol: HDL holesterol > 6, periferno žilno bolezen, hipertrofijo levega prekata, predhoden možganskožilni dogodek, specifične nenormalnosti pri EKG, proteinurijo/albuminurijo. Niso ocenili, da bi pri vseh vključenih bolnikih obstajalo veliko tveganje za pojav prvega srčno-žilnega dogodka.

Bolnike so zdravili z antihipertenzivi (zdravljenje temelječe bodisi na amlodipinu ali na atenololu) in bodisi z 10 mg atorvastatina na dan (n = 5.168), bodisi s placebom (n = 5.137).

Vpliv atorvastatina na absolutno in relativno zmanjšanje tveganja je bil naslednji:

Dogodek

Relativnozmanjšanje tveganja

Št. dogodkov(atorvastatin v primerjavi s

Absolutnozmanjšanje tveganja¹

Vrednost

	(%)	placebom)	(%)	p
CHD s smrtnim izidom in MI brez smrtnega izida	36%	100 vprimerjavi s 154	1,1%	0,0005
Skupno število srčno- žilnih dogodkov in revaskularizacijskihpostopkov	20%	389 vprimerjavi s 483	1,9%	0,0008
Skupno število koronarnih dogodkov	29%	178 vprimerjavi z 247	1,4%	0,0006

1Na podlagi razlike med okvirnim številom dogodkov, do katerih pride v povprečnem obdobju spremljanja 3,3 let.

CHD = koronarna srčna bolezen; MI = miokardni infarkt.

Skupna umrljivost in umrljivost zaradi srčno-žilnih bolezni se nista pomembno zmanjšali (185 dogodkov v primerjavi z 212, p=0,17, in 74 dogodkov v primerjavi z 82, p=0,51). V analizi podskupin po spolu (81% moških, 19% žensk) so ugoden učinek atorvastatina ugotovili pri moških, niso pa ga mogli potrditi tudi pri ženskah, verjetno zato, ker je bila pogostost pojavljanja dogodkov v ženski podskupini manjša. Skupna umrljivost in umrljivost zaradi srčno-žilnih bolezni sta bili številčno večji pri ženskah (38 v primerjavi s 30 in 17 v primerjavi z 12), vendar to ni bilo statistično pomembno. Prisotno je bilo pomembno medsebojno delovanje tega zdravljenja in izhodiščnega antihipertenzivnega zdravljenja. Atorvastatin je pomembno zmanjšal pojavnost primarne končne točke (koronarna srčna bolezen s smrtnim izidom in miokardni infarkt brez smrtnega izida) pri bolnikih, ki so se zdravili z amlodipinom (razmerje tveganja 0,47 (0,32 - 0,69), p=0,00008), ne pa tudi pri tistih, ki so se zdravili z atenololom (razmerje tveganja 0,83 (0,59 - 1,17), p=0,287).

Učinek atorvastatina na srčno-žilno bolezen s smrtnim izidom in brez smrtnega izida so ocenjevali tudi v randomiziranem, dvojno slepem, multicentričnem, s placebom nadzorovanem preskušanju poimenovanem CARDS (Collaborative Atorvastatin Diabetes Study), pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, starih od 40 do 75 let, brez srčno-žilnih bolezni v predhodni anamnezi ter s koncentracijo LDL holesterola ≤ 4,14 mmol/l (160 mg/dl) in koncentracijo trigliceridov ≤ 6,78 mmol/l (600 mg/dl). Vsi bolniki so imeli vsaj enega od naslednjih dejavnikov tveganja: hipertenzija, kajenje v času preskušanja, retinopatija, mikroalbuminurija ali makroalbuminurija.

Bolnike so zdravili bodisi z atorvastatinom v odmerku 10 mg na dan (n = 1.428), bodisi s placebom (n = 1.410); povprečna dolžina spremljanja je znašala 3,9 let.

Vpliv atorvastatina na absolutno in relativno zmanjšanje tveganja je bil naslednji:

Dogodek	Relativno zmanjšanje tveganja(%)	Št. dogodkov (atorvastatin v primerjavi splacebom)	Absolutno zmanjšanj e tveganja¹(%)	Vrednost p
Pomembni srčno-žilni dogodki (AMI s smrtnim izidom in brez njega, nemi MI, akutna smrtzaradi koronarne srčne	37%	83 v primerjavi s 127	3,2%	0,0010

bolezni, nestabilna angina pektoris, CABG,PTCA, revaskularizacija, možganska kap)
MI (AMI s smrtnim izidom in brez smrtnega izida, nemi MI)	42%	38 v primerjavi s 64	1,9%	0,0070
Možganske kapi (s smrtnim izidom in breznjega)	48%	21 v primerjavi s39	1,3%	0,0163

1Na podlagi razlike med okvirnim številom dogodkov v povprečnem obdobju spremljanja 3,9 let. AMI = akutni miokardni infarkt; CABG (coronary artery bypass graft) = presadek za vzpostavitev obvoda pri koronarni arteriji; MI = miokardni infarkt; PTCA (percutaneous transluminal coronary angioplasty) = perkutana transluminalna koronarna angioplastika.

Ni bilo dokazov, da bi se učinek zdravljenja razlikoval glede na spol bolnikov, njihovo starost ali izhodiščno koncentracijo LDL holesterola. Opažen je bil ugoden trend razvoja kar zadeva stopnjo smrtnosti (82 smrti v skupini s placebom, 61 smrti v skupini z atorvastatinom, p = 0,0592).

Ponovna možganska kap

V študiji poimenovani SPARCL (Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels) so vpliv atorvastatina v odmerku 80 mg na dan oz. placeba na možgansko kap ovrednotili pri 4731 bolnikih, ki so imeli v preteklih 6 mesecih možgansko kap ali prehoden napad ishemije (TIA), v anamnezi pa niso imeli koronarne srčne bolezni (CHD). Med bolniki je bilo 60% moških; starost skupine je bila od 21 do 92 let (povprečna starost 63 let) in povprečna izhodiščna raven LDL je znašala 133 mg/dl (3,4 mmol/l). Povprečna raven LDL holesterola je bila 73 mg/dl (1,9 mmol/l) med zdravljenjem z atorvastatinom in 129 mg/dl (3,3 mmol/l) med zdravljenjem s placebom. Mediana vrednost časa spremljanja je znašala 4,9 let.

Atorvastatin v odmerku 80 mg je v primerjavi s placebom zmanjšal tveganje za primarni opazovani dogodek možganske kapi s smrtnim izidom ali brez smrtnega izida za 15% (razmerje tveganja 0,85; 95% IZ, 0,72–1,00; p = 0,05 ali 0,84; 95% IZ, 0,71–0,99; p = 0,03

po prilagoditvi za izhodiščne dejavnike). Umrljivost zaradi vseh vzrokov je bila med prejemniki atorvastatina 9,1% (216/2365) in med prejemniki placeba 8,9% (211/2366).

Post hoc analiza je pokazala, da je atorvastatin v odmerku 80 mg v primerjavi s placebom zmanjšal pogostnost pojavljanja ishemične možganske kapi (218/2365, 9,2% v primerjavi z 274/2366, 11,6%, p = 0,01) in povečal pogostnost pojavljanja hemoragične možganske kapi (55/2365, 2,3% v primerjavi s 33/2.366, 1,4%, p = 0,02).

Tveganje za pojav hemoragične možganske kapi je bilo večje pri bolnikih, ki so imeli pred vstopom v študijo hemoragično možgansko kap (7/45 pri atorvastatinu v primerjavi z 2/48 pri placebu, razmerje tveganja 4,06, 95% IZ, 0,84–19,57), tveganje za pojav ishemične možganske kapi pa je bilo med skupinama podobno (3/45 pri atorvastatinu in 2/48 pri placebu, razmerje tveganja 1,64, 95% IZ, 0,27–9,82).
Tveganje za pojav hemoragične možganske kapi je bilo večje pri bolnikih, ki so imeli pred vstopom v študijo lakunarni infarkt (20/708 pri atorvastatinu v primerjavi s 4/701 pri placebu, razmerje tveganja 4,99, 95% IZ, 1,71–14,61), vendar je bilo pri teh bolnikih obenem tveganje za pojav ishemične možganske kapi manjše (79/708 pri atorvastatinu v primerjavi s 102/701 pri placebu, razmerje tveganja 0,76, 95% IZ, 0,57–1,02).

Mogoče je, da je neto tveganje za pojav možganske kapi večje pri bolnikih s predhodnim lakunarnim infarktom, ki dobivajo 80 mg atorvastatina na dan.

V podskupini bolnikov s predhodno hemoragično možgansko kapjo je bila umrljivost zaradi vseh vzrokov z atorvastatinom 15,6% (7/45) v primerjavi z 10,4% (5/48). V podskupini bolnikov s predhodnim lakunarnim infarktom je bila umrljivost zaradi vseh vzrokov pri atorvastatinu 10,9% (77/708), pri placebu pa 9,1% (64/701).

Pediatrična populacija

Heterozigotna družinska hiperholesterolemija pri pediatričnih bolnikih, starih od 6 do 17 let

Pri otrocih in mladostnikih z genetsko potrjeno heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo in izhodiščnim holesterolom LDL ≥ 4 mmol/l je bila opravljena 8- tedenska odprta študija za oceno farmakokinetike, farmakodinamike ter varnosti in prenašanja atorvastatina. Vključenih je bilo skupno 39 otrok in mladostnikov, starih od 6 do 17 let. Skupina A je vključevala 15 otrok, starih od 6 do 12 let in s stopnjo 1 po Tannerju. Skupina B je vključevala 24 otrok, starih od 10 do 17 let in s stopnjo ≥ 2 po Tannerju.

Začetni odmerek atorvastatina je bil v skupini A 5 mg na dan v obliki žvečljive tablete in v skupini B 10 mg na dan v obliki tablete. Odmerek atorvastatina je bilo dovoljeno podvojiti, če preiskovanec 4. teden ni dosegel ciljne ravni holesterola LDL <3,35 mmol/l, in če je atorvastatin dobro prenašal.

Povprečne ravni holesterola LDL, celokupnega holesterola, holesterola VLDL in apolipoproteina B so se pri vseh preiskovancih zmanjšale do 2. tedna. Pri preiskovancih, ki so jim odmerek podvojili, so dodatno zmanjšanje ugotovili že po dveh tednih, na prvi kontroli, po povečanju odmerka. Povprečno odstotno zmanjšanje ravni lipidov je bilo v obeh skupinah podobno, ne glede na to, ali so preiskovanci ohranili začetni odmerek ali so jim začetni odmerek podvojili. V celotnem razponu izpostavljenosti je bila v povprečju po 8 tednih odstotna sprememba od izhodiščnega LDL 40 % in celokupnega holesterola 30 %.

Heterozigotna družinska hiperholesterolemija pri pediatričnih bolnikih, starih od 10 do 17 let

V dvojno slepi, s placebom nadzorovani študiji, ki ji je sledila odprta faza, so 187 fantov in deklet (po nastopu menstruacije), starih od 10 do 17 let (povprečna starost 14,1 leta) s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo (FH - familial hypercholesterolaemia) ali hudo hiperholesterolemijo za 26 tednov randomizirali na atorvastatin (n = 140) ali placebo (n = 47), potem pa so vsi še 26 tednov dobivali atorvastatin. Odmerek atorvastatina (enkrat na dan) je bil prve 4 tedne 10 mg, potem pa so ga povečali na 20 mg, če je bila raven holesterola LDL > 3,36 mmol/l. Atorvastatin je med 26-tedensko dvojno slepo fazo pomembno zmanjšal plazemsko koncentracijo celokupnega holesterola, holesterola LDL, trigliceridov in apolipoproteina B. Med 26-tedensko dvojno slepo fazo je bila povprečna dosežena raven holesterola LDL v skupini z atorvastatinom 3,38 mmol/l (razpon: 1,81-6,26 mmol/l) in 5,91 mmol/l (razpon: 3,93-9,96 mmol/l) v skupini s placebom.

Dodatna pediatrična študija atorvastatina v primerjavi s holestipolom pri bolnikih s hiperholesterolemijo, starih od 10 do 18 let, je pokazala, da je atorvastatin (n = 25) po 26 tednih povzročil pomembno znižanje ravni holesterola LDL (p < 0,05) v primerjavi s holestipolom (n = 31).

Študija sočutne uporabe pri bolnikih s hudo hiperholesterolemijo (vključno s homozigotno hiperholesterolemijo) je zajela 46 pediatričnih bolnikov, ki so prejemali atorvastatin v odmerku, prilagojenemu glede na odziv (nekateri preiskovanci so dobili 80 mg atorvastatina na dan). Študija je trajala 3 leta: raven holesterola LDL se je znižala za 36 %.

Dolgotrajna učinkovitost zdravljenja z atorvastatinom v otroštvu za zmanjšanje obolevnosti in umrljivosti v odrasli dobi ni ugotovljena.

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve po predložitvi rezultatov študij z atorvastatinom pri otrocih starih od 0 do manj kot 6 let za zdravljenje heterozigotne hiperholesterolemije ter pri otrocih starih od 0 do manj kot 18 let za zdravljenje homozigotne družinske hiperholesterolemije, kombinirane (mešane) hiperholesterolemije, primarne hiperholesterolemije in preprečevanje srčnožilnih dogodkov (glejte poglavje 4.2 za informacije o pediatrični uporabi).

Farmakokinetika

Absorpcija

Atorvastatin se po peroralni uporabi hitro absorbira; najvišje koncentracije v plazmi (Cmaks) doseže v 1 do 2 urah. Delež absorpcije se povečuje sorazmerno z odmerkom atorvastatina. Po peroralni uporabi filmsko obloženih tablet atorvastatina je njegova biološka uporabnost v primerjavi s peroralno dano raztopino 95% do 99%. Absolutna biološka uporabnost atorvastatina je približno 12%, sistemska uporabnost zaviralnega delovanja na HMG-CoA reduktazo pa približno 30%. Majhno sistemsko razpoložljivost pripisujejo predsistemskemu odstranjevanju v sluznici prebavil in/ali presnavljanju pri prvem prehodu skozi jetra.

Porazdelitev

Povprečni volumen porazdelitve atorvastatina znaša približno 381 litrov. Atorvastatin je ≥

98% vezan na beljakovine v plazmi. Biotransformacija

Atorvastatin se s citokromom P450 3A4 presnavlja v orto- in parahidroksilirane derivate in različne produkte beta oksidacije. Poleg drugih poti poteka nadaljnje presnavljanje teh produktov tudi z glukuronidacijo. Orto- in parahidroksilirani presnovki in vitro zavirajo HMG-CoA reduktazo enako kot atorvastatin. Približno 70% zaviralnega delovanja na HMG-CoA reduktazo v obtoku se pripisuje aktivnim presnovkom.

Izločanje

Atorvastatin se po presnavljanju v jetrih in/ali zunaj jeter izloča predvsem z žolčem. Zdi se, da pri zdravilu ne prihaja do pomembne enterohepatične recirkulacije. Povprečni razpolovni čas izločanja atorvastatina pri ljudeh znaša približno 14 ur. Razpolovni čas zaviralnega delovanja na HMG-CoA reduktazo znaša zaradi prispevka aktivnih presnovkov približno 20 do 30 ur.

Posebne skupine bolnikov

Starejši bolniki

Koncentracija atorvastatina in njegovih aktivnih presnovkov v plazmi je pri zdravih starejših osebah večja kot pri mladih odraslih, medtem ko so učinki na lipide primerljivi s tistimi, ki se jih ugotavlja pri mlajših bolnikih.

Pediatrična populacija

V odprti 8-tedenski študiji so pediatrični bolniki s stopnjo 1 po Tannerju (n = 15) in stopnjo

≥ 2 (n = 24) po Tannerju, stari od 6 do 17 let, z družinsko heterozigotno hiperholesterolemijo in izhodiščnim holesterolom LDL ≥ 4 mmol/l dobivali enkrat na dan 5 ali 10 mg atorvastatina v obliki žvečljivih tablet oz. 10 ali 20 mg atorvastatina v obliki filmsko obloženih tablet. V modelu populacijske farmakokinetike atorvastatina je bila edina statistično pomembna sospremenljivka telesna masa. Na telesno maso alometrično preračunani navidezni peroralni očistek atorvastatina je bil pri pediatričnih bolnikih podoben kot pri odraslih. V razponu izpostavljenosti atorvastatinu in o- hidroksiatorvastatinu so ugotovili dosledno znižanje holesterola LDL in celokupnega holesterola.

Spol

Koncentracija atorvastatina in njegovih aktivnih presnovkov je pri ženskah drugačna kot pri moških (Cmaks je pri ženskah približno 20% večja, AUC pa 10% manjša kot pri moških). Te razlike niso klinično pomembne in učinek zdravila na lipide se med moškimi in ženskami ne razlikuje klinično pomembno.

Bolniki z ledvično okvaro

Bolezen ledvic ne vpliva niti na koncentracije atorvastatina in njegovih aktivnih presnovkov v plazmi niti na njegov oziroma njihov učinek na lipide.

Bolniki z jetrno okvaro

Pri bolnikih s kronično boleznijo jeter zaradi alkohola (Child-Pugh B) je koncentracija atorvastatina in njegovih aktivnih presnovkov v plazmi občutno povečana (Cmaks je približno 16-krat, AUC pa 11-krat večja).

Polimorfizem gena SLOC1B1

Jetrni privzem vseh zaviralcev reduktaze HMG-CoA, vključno z atorvastatinom, vključuje transporter OATP1B1. Pri bolnikih s polimorfizmom gena SLCO1B1 obstaja tveganje za povečano izpostavljenost atorvastatinu, kar ima lahko za posledico povečano tveganje za pojav rabdomiolize (glejte poglavje 4.4). Polimorfizem gena, ki kodira OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), je povezan z 2,4-krat večjo izpostavljenostjo atorvastatinu (AUC) kot pri posameznikih brez te genotipske različice (c.521TT). Pri teh bolnikih obstaja tudi verjetnost gensko okvarjenega privzema atorvastatina v jetra. Možni vplivi na učinkovitost niso znani.