Taltz 80 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zaviranje imunske odzivnosti, zaviralci interlevkinov, oznaka ATC: L04AC13

Mehanizem delovanja

Iksekizumab je monoklonsko protitelo IgG4, ki se z visoko afiniteto (< 3 pM) in specifično veže na interlevkin 17A (IL-17A in IL-17A/F). Povečane koncentracije IL-17A so bile vpletene v patogenezo psoriaze prek spodbujanja proliferacije in aktivacije keratinocitov ter v patogenezo psoriatičnega artritisa in aksialnega spondiloartritisa prek spodbujanja vnetja, ki privede do erozivnih poškodb kosti in patološke tvorbe novih kosti. Nevtralizacija IL-17A , ki jo povzroči iksekizumab, zavira te učinke. Iksekizumab se ne veže na ligande IL-17B, IL-17C, IL-17D, IL-17E ali IL-17F.

Preskusi vezave in vitro so potrdili, da se iksekizumab ne veže na človeške receptorje Fcγ I, IIa in IIIa ali na komponento komplementa C1q.

Farmakodinamični učinki

Iksekizumab modulira biološke odzive, ki jih sproža ali regulira IL-17A. Na podlagi podatkov biopsije psoriatične kože iz študije 1. faze je obstajal z odmerkom povezan trend k zmanjšanju debeline epidermija, števila proliferirajočih keratinocitov, celic T in dendritičnih celic, pa tudi k zmanjšanju označevalcev lokalnih vnetij od izhodišča do 43. dneva. Na ta način zdravljenje z iksekizumabom zmanjšuje eritem, debelino epidermija in luščenje, ki so prisotni pri lezijah psoriaze s plaki.

Dokazali so, da iksekizumab znižuje (v prvem tednu zdravljenja) raven C-reaktivnega proteina, ki je pokazatelj vnetja.

Klinična učinkovitost in varnost

Psoriaza s plaki pri odraslih

Učinkovitost in varnost iksekizumaba so preučevali v treh randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah 3. faze pri odraslih bolnikih (N = 3866) z zmerno do hudo psoriazo s plaki, ki so bili primerni za zdravljenje s fototerapijo ali sistemsko terapijo (UNCOVER-1, UNCOVER-2, in UNCOVER-3). Učinkovitost in varnost iksekizumaba so ovrednotili tudi v primerjavi z etanerceptom (UNCOVER-2 in UNCOVER-3). Bolniki, ki so bili randomizirani za uporabo iksekizumaba, in ki so se odzvali z oceno sPGA (0,1) (static physicians global assessment – statična zdravnikova splošna ocena) v 12. tednu, so bili randomizirani za prejemanje placeba ali iksekizumaba dodatnih 48 tednov (UNCOVER-1 in UNCOVER-2); bolniki, ki so bili randomizirani za uporabo placeba, etanercepta ali iksekizumaba, ki se niso odzvali z oceno sPGA (0,1), so prejemali iksekizumab še največ 48 tednov. Poleg tega so v vseh treh študijah do 5 let ocenjevali dolgoročno učinkovitost in varnost pri bolnikih, ki so sodelovali v celotni študiji.

64 % bolnikov je prejelo predhodno sistemsko terapijo (biološko, konvencionalno sistemsko terapijo ali psoralen in obsevanje z ultravijolično svetlobo A (PUVA)), 43,5 % predhodno fototerapijo, 49,3 % predhodno konvencionalno sistemsko terapijo, 26,4 % pa predhodno biološko terapijo. 14,9 % jih je prejelo najmanj en zaviralec TNFα (zaviralec tumorske nekroze α), 8,7 % pa zaviralec interlevkinov IL-12/IL-23. 23,4 % bolnikov je imelo v izhodišču anamnezo psoriatičnega artritisa.

V vseh treh študijah so bili sočasni primarni opazovani dogodki deleži bolnikov, ki so dosegli odziv PASI 75 (psoriasis area and severity index – indeks jakosti psoriaze in telesne površine, prizadete s psoriazo) in odziv sPGA ''0'' ("čisto") ali ''1'' ("minimalno") v 12. tednu v primerjavi s placebom.

Mediana izhodiščna ocena PASI je bila od 17,4 do 18,3; 48,3 % do 51,2 % bolnikov je imelo izhodiščno oceno sPGA hudo ali zelo hudo, povprečna izhodiščna ocena srbenja na številčni lestvici NRS pa je bila od 6,3 do 7,1.

Klinični odziv po 12 tednih

V študiji UNCOVER-1 je bilo randomiziranih 1296 bolnikov (1:1:1) za prejemanje placeba ali iksekizumaba (80 mg vsaka dva (Q2W) ali štiri tedne(Q4W) po 160-miligramskem začetnem odmerku) 12 tednov.

Razlaga kratic: N = število bolnikov v populaciji, namenjeni za zdravljenje Opomba: bolnike z manjkajočimi podatki smo šteli kot bolnike, ki se niso odzvali.

a p < 0,001 v primerjavi s placebom

b Bolniki z oceno srbenja na lestvici NRS ≥ 4 v izhodišču: placebo N = 374, iksekizumab 80 mg Q4W N = 379, iksekizumab 80 mg Q2W N = 391

V študiji UNCOVER-2 je bilo randomiziranih 1224 bolnikov (1:2:2:2) za prejemanje placeba ali iksekizumaba (80 mg vsaka dva (Q2W) ali štiri tedne (Q4W) po 160-miligramskem začetnem odmerku) ali 50 mg etanercepta dvakrat na teden 12 tednov.

Razlaga kratic: N = število bolnikov v populaciji, namenjeni za zdravljenje Opomba: bolnike z manjkajočimi podatki smo šteli kot bolnike, ki se niso odzvali.

a p < 0,001 v primerjavi s placebom

b p < 0,001 v primerjavi z etanerceptom

c p < 0,01 v primerjavi s placebom

d Bolniki z oceno srbenja na lestvici NRS ≥ 4 v izhodišču: placebo N = 135, iksekizumab 80 mg Q4W N = 293, iksekizumab 80 mg Q2W N = 303, etanercept N = 306

V študiji UNCOVER-3 je bilo randomiziranih 1346 bolnikov (1:2:2:2) za prejemanje placeba ali iksekizumaba (80 mg vsaka dva (Q2W) ali štiri tedne (Q4W) po 160-miligramskem začetnem odmerku) ali 50 mg etanercepta dvakrat na teden 12 tednov.

Razlaga kratic: N = število bolnikov v populaciji, namenjeni za zdravljenje; Opomba: bolnike z manjkajočimi podatki smo šteli kot bolnike, ki se niso odzvali.

a p < 0,001 v primerjavi s placebom

b p < 0,001 v primerjavi z etanerceptom

c Bolniki z oceno srbenja na lestvici NRS ≥ 4 v izhodišču: placebo N = 158, iksekizumab 80 mg Q4W N = 313, iksekizumab 80 mg Q2W N = 320, etanercept N = 312

Iksekizumab je bilo povezano s hitrim nastopom učinkovitosti s > 50 % znižanjem povprečne ocene PASI do 2. tedna (slika 1). Delež bolnikov, ki so dosegli PASI 75, je bil pomembno večji pri iksekizumabu v primerjavi s placebom in etanerceptom že v 1. tednu. Približno 25 % bolnikov, zdravljenih z iksekizumabom, je doseglo oceno PASI < 5 do 2. tedna, več kot 55 % je doseglo oceno PASI < 5 do 4. tedna, ta delež pa se je povečal na 85 % do 12. tedna (v primerjavi s 3 %, 14 % in 50 % za etanercept). Pomembno zmanjšanje jakosti srbenja so opazili v 1. tednu pri bolnikih, zdravljenih z iksekizumabom.

Tedni zdravljenja

0

1

2

3

4

5

6

7

8

9

10 11 12

0

-10

-20

-30

-40

-50

-60

-70

-80

-90

-100

PBO (N=361)

ETN (N=740)

IXE Q4 (N=733)

IXE Q2 (N=736)

Odstotno izboljšanje PASI od izhodišča

Učinkovitost in varnost iksekizumaba sta bili dokazani ne glede na starost, spol, raso, telesno maso, resnost izhodiščne ocene PASI, mesto plakov, sočasnost psoriatičnega artritisa in predhodno zdravljenje z biološkim zdravilom. Iksekizumab je bil učinkovit pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni s sistemsko terapijo ali biološkimi zdravili, niso bili izpostavljeni biološkim zdravilom/zaviralcem TNF oziroma pri bolnikih, pri katerih je bilo zdravljenje z biološkimi zdravili/zaviralci TNF neuspešno.

Pri bolnikih, ki se niso odzvali na etanercept, so imeli oceno sPGA (0,1) v 12. tednu v študiji UNCOVER-2 (N = 200) in so prešli na zdravljenje z iksekizumabom 80 mg Q4W po 4-tedenskem obdobju izpiranja, je 73 % in 83,5 % bolnikov doseglo oceno sPGA (0,1) oziroma PASI 75, po

12 tednih zdravljenja z iksekizumabom.

V obeh kliničnih študijah, ki sta vključevali aktivno primerjalno zdravilo (UNCOVER-2 in UNCOVER-3), je stopnja resnih neželenih dogodkov znašala 1,9 % tako za etanercept kot za iksekizumab, stopnja prekinitve zdravljenja zaradi neželenih dogodkov pa je bila 1,2 % za etanercept in 2,0 % za iksekizumab. Stopnja okužb je bila 21,5 % za etanercept in 26,0 % za iksekizumab, pri čemer jih je bilo 0,4 % resnih za etanercept in 0,5 % za iksekizumab.

Vzdrževanje odziva v 60. tednu in do 5 let

Bolniki, ki so bili najprej randomizirani za zdravljenje z iksekizumabom in ki so se v 12. tednu odzivali na zdravljenje (tj., ocena sPGA 0,1) v študijah UNCOVER-1 in UNCOVER-2, so bili znova randomizirani za dodatnih 48 tednov zdravljenja s placebom ali iksekizumabom (80 mg vsake štiri (Q4W) ali dvanajst tednov (Q12W)).

Pri bolnikih, ki so se odzvali z oceno sPGA (0,1) v 12. tednu in so bili znova randomizirani v skupino brez zdravljenja (tj. placebo), je bil mediani čas do ponovnega pojava znakov (sPGA ≥ 3) 164 dni v integriranih študijah UNCOVER-1 in UNCOVER-2. Od teh bolnikov jih je 71,5 % znova doseglo

oceno sPGA najmanj (0,1) v 12 tednih od ponovnega začetka zdravljenja z iksekizumabom 80 mg Q4W.

Razlaga kratic: N = število bolnikov v populaciji za analizo

Opomba: bolnike z manjkajočimi podatki smo šteli kot bolnike, ki se niso odzvali

a p < 0,001 v primerjavi s placebom

Iksekizumab je bil učinkovit pri vzdrževanju odziva pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni s sistemsko terapijo ali biološkimi zdravili, niso bili izpostavljeni biološkim zdravilom/zaviralcem TNF oziroma pri bolnikih, pri katerih je bilo zdravljenje z biološkimi zdravili/zaviralci TNF neuspešno.

Bistveno večja izboljšanja v 12. tednu od izhodišča so v primerjavi s placebom in etanerceptom dokazali pri psoriazi nohtov (merjeno z indeksom jakosti psoriaze nohtov NAPSI (nail psoriasis severity index)), psoriazi lasišča (merjeno z indeksom jakosti psoriaze lasišča PSSI (psoriasis scalp

severity index)) in palmoplantarni psoriazi (merjeno z indeksom jakosti palmoplantarne psoriaze PPASI (psoriasis palmoplantar severity index)) in so se ohranila v 60. tednu pri bolnikih, zdravljenih z iksekizumabom, ki so se v 12. tednu odzvali z oceno sPGA (0,1).

Od 591 preiskovancev, ki so med indukcijskim obdobjem v študijah UNCOVER-1, UNCOVER-2 in UNCOVER-3 prejemali iksekizumab Q2W, nato pa Q4W, je 427 preiskovancev zaključilo 5-letno zdravljenje z zdravilom Taltz, pri čemer je bilo treba pri 101 bolniku odmerek povečati. Med bolniki, ki so opravili ocene v 264. tednu (N = 427), je imelo v 264. tednu oceno sPGA (0,1) 295 bolnikov (69 %), odziv PASI 90 289 bolnikov (68 %) in odziv PASI 100 205 bolnikov (48 %). Oceno DLQI so pridobili po indukcijskem obdobju v študijah UNCOVER-1 in UNCOVER-1, pri čemer je

113 bolnikov (66 %) doseglo odziv DLQI (0,1).

Kakovost življenja/izidi po navedbah bolnikov

V 12. tednu in v vseh študijah so iksekizumab povezali s statistično pomembnim izboljšanjem kakovosti življenja, povezane z zdravjem, ocenjene s povprečnimi stopnjami zmanjšanja od izhodišča po dermatološkem indeksu kakovosti življenja (DLQI - dermatology life quality index) (iksekizumab 80 mg Q2W od -10,2 do -11,1, iksekizumab 80 mg Q4W od -9,4 do -10,7, etanercept od -7,7 do -8,0 in placebo -1,0 do -2,0). Bistveno večji delež bolnikov, zdravljenih z iksekizumabom, je dosegel oceno DLQI 0 ali 1. V vseh študijah je bistveno večji delež bolnikov, zdravljenih z iksekizumabom, dosegel znižanje ocene na lestvici srbenja NRS ≥ 4 točk v 12. tednu (84,6 % za iksekizumab Q2W, 79,2 % za iksekizumab Q4W in 16,5 % za placebo), učinek pa se je ohranil daljši čas, do 60. tedna pri bolnikih, zdravljenih z iksekizumabom, ki do imeli v 12. tednu oceno sPGA (0 ali 1). Dokazov o poslabšanju depresije pri zdravljenju z iksekizumabom, ki je trajalo do 60 tednov, glede na kratko lestvico depresivne simptomatologije za samoporočanje (quick inventory of depressive symptomatology self report) ni bilo.

Neposredni primerjalni študiji, opravljeni v obdobju trženja

IXORA-S: V dvojno slepi študiji je bil iksekizmab učinkovitejši od ustekinumaba za primarni opazovani dogodek študije, odziv PASI 90 v 12. tednu (preglednica 6). Hitrost odziva za opazovani dogodek PASI 75 je bila superiorna že v 2. tednu (p < 0,001) in za opazovani dogodek PASI 90 in PASI 100 v 4. tednu (p < 0,001).Superiornost iksekizumaba v primerjavi z ustekinumabom je bila dokazana tudi v podskupinah, stratificiranih glede na telesno maso.

* Iksekizumab 160 mg, dan kot polnilni odmerek, ki mu je sledil odmerek 80 mg v 2.,4.,6.,8.,10. in

12. tednu, nato pa 80 mg vsake 4 tedne.

** Odmerjanje na podlagi telesne mase: bolniki, zdravljeni z ustekinumabom, so prejemali 45 mg ali 90 mg v 0. in 4. tednu, nato pa na vsakih 12 tednov do 52. tedna (odmerki na podlagi telesne mase, v skladu z odobrenim odmerjanjem).

§p-vrednosti v primerjavi z ustekinumabom: p < 0,001 (p-vrednost je podana samo za primarni opazovani dogodek).

IXORAR: Učinkovitost in varnost iksekizumaba so preučevali tudi v 24tedenski randomizirani, dvojno slepi študiji z vzporednimi skupinami, v kateri so primerjali iksekizumab z guselkumabom, pri čemer je bil iksekizumab superioren pri doseganju popolnega očiščenja kože že v 4. tednu in pri primarnem cilju študije (odziv PASI 100 v 12. tednu) ter neinferiorno pri odzivu PASI 100 v 24. tednu (preglednica 7).

Rrazlaga kratic: IZ = interval zaupanja; GUS = guselkumab; IXE = iksekizumab; N = število bolnikov v populaciji za analizo; n = število bolnikov v določeni kategoriji; PASI = indeks jakosti psoriaze in telesne površine, prizadete s psoriazo (psoriasis area and severity index);

sPGA = statična zdravnikova splošna ocena (static physician global assessment).

a Opazovani dogodki so se zapirali v tem vrstnem redu.

*p < 0,001 v primerjavi z guselkumabom v 4., 8. in 12. tednu

NRI = imputacija manjkajočih podatkov za bolnike, ki se niso odzvali (Non-Responder Imputation)

Učinkovitost pri genitalni psoriazi

Randomizirano, dvojno slepo, s placebom nadzorovano študijo (IXORA-Q) so opravili pri

149 odraslih bolnikih (24 % žensk) z zmerno do hudo genitalno psoriazo (ocena sPGA za genitalije

≥ 3), najmanjšo vključenostjo površine telesa (BSA; body surface area - telesna površina) 1 % (60,4 % jih je imelo BSA ≥ 10 %) in preteklim neuspešnim zdravljenjem ali intoleranco na najmanj eno topično zdravljenje genitalne psoriaze. Bolniki so imeli najmanj zmerno psoriazo s plaki (definirano kot oceno sPGA ≥ 3 in so bili kandidati za fototerapijo in/ali sistemsko zdravljenje) v obdobju najmanj 6 mesecev.

Bolniki, ki so bili randomizirani v skupino z iksekizumabom, so prejeli začetni odmerek 160 mg, ki mu je sledil odmerek 80 mg vsaka 2 tedna v obdobju 12 tednov. Primarni končni opazovani dogodek je bil delež bolnikov, ki so dosegli vsaj odziv ''0'' (čisto) ali ''1'' (minimalno) na lestvici sPGA za genitalije (sPGA za genitalije 0/1). V 12. tednu je v skupini z iksekizumabom bistveno več bolnikov doseglo oceno sPGA za genitalije 0/1 in sPGA 0/1 v primerjavi s skupino s placebom, neodvisno od izhodiščne BSA (izhodiščna BSA 1 % – < 10 % oziroma ≥ 10 %: sPGA za genitalije »0« ali »1«: iksekizumab 71 %, oziroma 75 %; placebo: 0 %, oziroma 13 %). Bistveno večji delež bolnikov, zdravljenih z iksekizumabom, je dosegel zmanjšanje izraženosti PRO za genitalno bolečino, genitalno srbečico, vpliv genitalne psoriaze na spolno dejavnost in dermatološki indeks kakovosti življenja (dermatology quality of life index – DLQI).

aOkrajšave: NRI = imputacija manjkajočih podatkov za bolnike, ki se niso odzvali (non-responder imputation); sPGA = statična globalna ocena zdravnika (static physician global assessment); GPSS = lestvica simptomov genitalne psoriaze (genital psoriasis symptom scale); SFQ = vprašalnik o pogostnosti spolne aktivnosti (sexual frequency questionnaire); DLQI = dermatološki indeks kakovosti življenja (dermatology quality of life index); bSkupna ocena DLQI 0,1 kaže na stanje kože, ki nima nobenega vpliva na bolnikovo življenje. Ocena sPGA »0« ali »1« je enakovredna oceni »čisto« ali

»minimalno«; NRS = številčna ocenjevalna lestvica. (numeric rating scale) Psoriaza s plaki pri pediatrični populaciji

V randomizirano, dvojno slepo, multicentrično, s placebom nadzorovano preskušanje (IXORA-Peds) so vključili 201 otroka, starega od 6 do manj kot 18 let, z zmerno do hudo psoriazo s plaki (definirano z oceno sPGA ≥ 3, pri katerem je bolezen zajela ≥ 10 % telesne površine, ter z oceno PASI ≥ 12), ki je bil primeren za zdravljenje s fototerapijo ali sistemsko terapijo ali pri katerem bolezen ni bila zadovoljivo urejena s topično terapijo.

Bolniki so bili randomizirani za prejemanje placeba (n = 56), etanercepta (n = 30) ali iksekizumaba (n = 115), odmerjanje pa je bilo stratificirano glede na telesno maso:

< 25 kg: 40 mg v 0. tednu, ki mu je sledil odmerek 20 mg Q4W (n = 4)

od 25 kg do 50 kg: 80 mg v 0. tednu, ki mu je sledil odmerek 40 mg Q4W (n = 50)

> 50 kg: 160 mg v 0. tednu, ki mu je sledil odmerek 80 mg Q4W (n = 147)

Bolniki, ki so bili randomizirani za zdravljenje z etanerceptom (bolniki s hudo psoriazo), so prejemali odmerek 0,8 mg/kg, pri tem pa niso presegli količine 50 mg na odmerek, vsak teden od 0. tedna do

1. tedna.

   Po začetnem 12-tedenskem dvojno slepem indukcijskem obdobju so bili bolniki primerni za vstop v

   48-tedensko odprto vzdrževalno obdobje (od 12. do 60. tedna), z odmerkom iksekizumaba, prilagojenim telesni masi, ki mu je sledilo do 108-tedensko podaljšano obdobje.

   Klinični odziv v 12. tednu

   Odziv na zdravljenje so ocenili po 12 tednih, definiran z deležem bolnikov, ki so dosegli sočasni primarni opazovani dogodek – oceno sPGA »0« ("čisto") ali »1« ("skoraj čisto") z izboljšanjem za najmanj 2 točki od izhodišča in z deležem bolnikov, ki so dosegli znižanje ocene PASI za vsaj 75 % (PASI 75) od izhodišča.

   Drugi ocenjeni izidi v 12. tednu so vključevali delež bolnikov, ki so dosegli ocene PASI 90,

   PASI 100, sPGA »0« in izboljšanje v jakosti srbenja, ki so ga merili z zmanjšanjem za vsaj 4 točke na lestvici srbenja z 11 točkami (NRS – numeric rating scale).

   Bolniki so imeli mediano izhodiščno oceno PASI 17, v obsegu od 12 do 49. Izhodiščna ocena sPGA je bila pri 49 % "hudo" ali "zelo hudo". Od vseh bolnikov jih je 22 % prejelo predhodno fototerapijo, 32 % bolnikov pa je prejelo predhodno konvencionalno sistemsko terapijo za zdravljenje psoriaze. 25 % bolnikov (n = 43) je bilo mlajših od 12 let (14 % bolnikov [n = 24] je bilo starih od 6 do 9 let, 11 % bolnikov [n = 19] je bilo starih od 10 do 11 let); 75 % (n = 128) je bilo starih 12 let ali več.

   Podatki o kliničnem odzivu so predstavljeni v preglednici 9.

   Preglednica 9 Rezultati učinkovitosti pri pediatričnih bolnikih s psoriazo s plaki; NRI

   Končni opazovani dogodki	iksekizumaba(N = 115) n (%)	Placebo (N = 56)n (%)	Razlika v primerjavi s placebom (95-% IZ)	Etanerceptb (N = 30)n (%)	Razlika v primerjavi z etanerceptom (95-% IZ)b
   sPGA »0« ("čisto")ali »1« ("skorajčisto")c
   4. teden	55 (48)	4 (7)	40,7 (29,3,52,0)f	0(0)	36,8 (21,5, 52,2)
   12. tedenc	93 (81)	6 (11)	70,2 (59,3,81,0)f	16 (53)	23,0 (0,6, 45,4)
   sPGA »0« ("čisto")d	60 (52)	1 (2)	50,4 (40,6,60,2)f	5 (17)	46,5 (26,2, 66,8)
   PASI 75
   4. teden	62 (54)	5 (9)	45,0 (33,2,56,8)f	3 (10)	34,7 (15,6, 53,8)
   12. tedenc	102 (89)	14 (25)	63,7 (51,0,76,4)f	19 (63)	20,9 (0,1, 41,7)
   PASI 90d	90 (78)	3 (5)	72,9 (63,3,82,5)f	12 (40)	36,3 (14,2, 58,5)
   PASI 100d	57 (50)	1 (2)	47,8 (38,0,57,6)f	5 (17)	43,9 (23,4, 64,3)
   Lestvica srbenja NRS (izboljšanje za ≥4 točke) d,e	59 (71)	8 (20)	51,1 (35,3,66,9)f	Ni ocenjeno.	---

   Okrajšave: N = število bolnikov v populaciji za zdravljenje; NRI = imputacija manjkajočih podatkov za bolnike, ki se niso odzvali (non-responder imputation).

   a V 0. tednu so preiskovanci prejeli 160 mg, 80 mg ali 40 mg iksekizumaba, ki so mu 12 tednov sledili odmerki 80 mg, 40 mg ali 20 mg vsake 4 tedne, glede na kategorijo telesne mase.

   b Primerjave z etanerceptom so bile izvedene v podpopulaciji bolnikov izven ZDA in Kanade, kjer so

   bolniki imeli hudo psoriazo (N za iksekizumab = 38).

   c Sočasni primarni opazovani dogodki.

   d Rezultati v 12. tednu.

   e Ocena srbenja na lestvici NRS (izboljšanje za ≥4 točke) pri bolnikih z izhodiščno oceno srbenja na lestvici NRS ≥4. Število bolnikov v populaciji za zdravljenje (ITT – intent to treat) z izboljšanjem za

   ≥4 točke na lestvici NRS je znašalo, kot sledi: iksekizumab, n = 83; placebo, n = 40.

   f p < 0,001

   Slika 3. Odstotek bolnikov, ki so dosegli oceno PASI 75 pri pediatrični psoriazi do 12. tedna

   Bolniki v skupini za zdravljenje z iksekizumabom so imeli klinično pomembno višje odzive CDLQI/DLQI (0,1) v 12. tednu (NRI), v primerjavi s placebom. Razlika med skupinami zdravljenja je bila očitna že v 4. tednu.

   V 12. tednu je prišlo do večjih izboljšanj od izhodišča, v primerjavi s placebom, pri psoriazi nohtov (merjeno z indeksom jakosti psoriaze nohtov [NAPSI = 0: iksekizumab 18 % (6/34), placebo 0 % (0/12)]), pri psoriazi lasišča (merjeno z indeksom jakosti psoriaze lasišča [PSSI = 0: iksekizumab 69 % (70/102), placebo 16 % (8/50)]) in pri palmoplantarni psoriazi (merjeno z indeksom jakosti palmoplantarne psoriaze [PPASI 75: iksekizumab 53 % (9/17), placebo 11 % (1/9)]).

   Vzdrževanje odziva v 60. tednu in v do 108-tedenskem obdobju

   Pri bolnikih, ki so se neprekinjeno zdravili z iksekizumabom, so se klinično pomembna izboljšanja opazovanih dogodkov učinkovitosti ohranila do 108. tedna

   • PASI 75: 83,0% v 60. tednu; 76,6 % v 108. tednu (NRI)

   • sPGA (0,1): 74,5 % v 60. tednu; 68,1 % v 108. tednu (NRI)

   Psoriatični artritis

   Iksekizumab so ocenjevali v dveh randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah 3. faze pri 780 bolnikih z aktivnim psoriatičnim artritisom (≥ 3 otekli in ≥ 3 boleči sklepi). Bolniki so imeli diagnozo psoriatičnega artritisa (po razvrstitvenih merilih za psoriatični artritis CASPAR –

   classification criteria for psoriatic arthritis) mediano 5,33 leta in trenutne spremembe na koži zaradi psoriaze s plaki (94,0 %) ali dokumentirano anamnezo psoriaze s plaki, pri tem pa je imelo 12,1 % bolnikov zmerno do hudo psoriazo s plaki v izhodišču. V izhodišču je imelo več kot 58,9 % bolnikov s psoriatičnim artritisom entezitis, 22,3 % bolnikov s psoriatičnim artritisom pa daktilitis. Primarni opazovani dogodek v obeh študijah je bil odziv ACR 20 (American College of Rheumatology) v

   24. tednu, ki mu je sledilo dolgoročno podaljšano obdobje od 24. tedna do 156. tedna (3 leta).

   V študiji psoriatičnega artritisa 1 (SPIRIT-P1) so bili bolniki z aktivnim psoriatičnim artritisom, ki še niso bili zdravljeni z biološkimi zdravili, randomizirani za prejemanje placeba, adalimumaba 40 mg enkrat na vsaka 2 tedna (referenčna skupina z aktivno kontrolo), iksekizumaba 80 mg enkrat na vsaka 2 tedna (Q2W) ali 80 mg enkrat na vsake 4 tedne (Q4W). Oba režima z iksekizumabom sta vključevala 160-miligramski začetni odmerek. 85,3 % bolnikov v tej študiji je v preteklosti prejemalo zdravljenje z vsaj enim konvencionalnim imunomodulirajočim protirevmatičnim zdravilom (cDMARD – conventional disease-modifying antirheumatic drug). 53 % bolnikov je sočasno uporabljalo MTX v povprečnem tedenskem odmerku 15,8 mg. 67 % bolnikov, ki so sočasno uporabljali MTX, je prejemalo odmerek 15 mg ali več. Bolniki, ki so imeli v 16. tednu nezadosten odziv, so prejeli rešilno zdravljenje (prilagoditev osnovnemu zdravljenju). Bolniki, ki so prejemali iksekizumab Q2W ali Q4W, so obdržali svoj izvorno dodeljeni odmerek iksekizumaba. Bolniki, ki so prejemali adalimumab ali placebo, so bili znova randomizirani v razmerju 1 : 1 v skupini z iksekizumabom Q2W ali Q4W v 16. ali 24. tednu glede na svoj odziv na zdravljenje. 243 bolnikov je zaključilo 3-letno podaljšano obdobje zdravljenja z iksekizumabom.

   Študija psoriatičnega artritisa 2 (SPIRIT-P2) je vključevala bolnike, ki so bili v preteklosti že zdravljeni z zaviralcem TNF in so zdravljenje z zaviralcem TNF prekinili zaradi nezadostne učinkovitosti ali zaradi neprenašanja zdravila (bolniki z nezadostnim odzivom na zaviralce TNF). Bolniki so bili randomizirani za prejemanje placeba, iksekizumaba 80 mg enkrat na vsaka 2 tedna (Q2W) ali 80 mg enkrat na vsake 4 tedne (Q4W). Oba režima z iksekizumabom sta vključevala 160-miligramski začetni odmerek. 56 % bolnikov se ni zadovoljivo odzvalo na 1 zaviralec TNF, 35 % bolnikov pa se ni zadovoljivo odzvalo na 2 zaviralca TNF. Študija SPIRIT-P2 je ocenjevala

   363 bolnikov, od katerih je 41 % sočasno uporabljalo MTX v povprečnem tedenskem odmerku 16,1 mg. 73,2 % bolnikov, ki so sočasno uporabljali MTX, je prejemalo odmerek 15 mg ali več.

   Bolniki, ki so imeli v 16. tednu nezadosten odziv, so prejeli rešilno zdravljenje (prilagoditev osnovnemu zdravljenju). Bolniki, ki so prejemali iksekizumab Q2W ali Q4W, so obdržali svoj izvorno dodeljeni odmerek iksekizumaba. Bolniki, ki so prejemali placebo, so bili znova randomizirani v razmerju 1 : 1 v skupini z iksekizumabom Q2W ali Q4W v 16. ali 24. tednu glede na svoj odziv na zdravljenje. 168 bolnikov je zaključilo 3-letno podaljšano obdobje zdravljenja z iksekizumabom.

   Znaki in simptomi

   Zdravljenje z iksekizumabom je v 24. tednu pomembno izboljšalo ocene za merjenje aktivnosti bolezni, v primerjavi s placebom (glejte preglednico 10).

   Preglednica 10 Rezultati učinkovitosti v študijah SPIRIT-P1 in SPIRIT-P2 v 24. tednu

   	SPIRIT-P1						SPIRIT-P2
   Opazova ni dogodki					Razlika v stopnji odziva v primerjavi s placebom (95-odstotni IZ)					Razlika v stopnji odziva v primerjavi s placebom (95-odstotni IZ)
   	PBO (N = 106)	iksekizu mab Q4W (N = 107)	iksekizu mab Q2W (N = 103)	ADA (N = 101)	ikseki zumab Q4W	ikseki zumab Q2W	PBO (N = 118)	iksekizu mab Q4W (N = 122)	iksekizu mab Q2W (N = 123)	ikseki zumab Q4W	ikseki zumab Q2W
   Odziv ACR 20, n (%)
   24.teden	32(30,2)	62(57,9)	64(62,1)	58(57,4)	27,8(15,0, 40,6)c	31,9(19,1, 44,8)c	23(19,5)	65(53,3)	59(48,0)	33,8(22,4, 45,2)c	28,5(17,1, 39,8)c
   Odziv ACR 50, n (%)
   24.teden	16(15,1)	43(40,2)	48(46,6)	39(38,6)	25,1(13,6, 36,6)c	31,5(19,7, 43,3)c	6 (5,1)	43(35,2)	41(33,3)	30,2(20,8, 39,5)c	28,3(19,0, 37,5)c
   Odziv ACR 70, n (%)
   24.teden	6 (5,7)	25(23,4)	35(34,0)	26(25,7)	17,7(8,6, 26,8)c	28,3(18,2, 38,5)c	0	27(22,1)	15(12,2)	22,1(14,8, 29,5)c	12,2(6,4, 18,0)c
   Minimalna aktivnost bolezni (MDA), n (%)
   24.teden	16(15,1)	32(29,9)	42(40,8)	32(31,7)	14,8(3,8, 25,8)a	25,7(14,0, 37,4)c	4 (3,4)	34(27,9)	29(23,6)	24,5(15,9, 33,1)c	20,2(12,0, 28,4)c
   Odziva ACR 50 in PASI 100 pri bolnikih s psoriazo s prizadetostjo kože ≥ 3 % BSA v izhodišču, n (%)
   24.teden	1 (1,5)	21(28,8)	19(32,2)	9 (13,2)	27,3(16,5, 38,1)c	30,7(18,4, 43,0)b	0 (0,0)	12(17,6)	10(14,7)	17,6(8,6, 26,7)c	14,7(6,3, 23,1)c

   Okrajšave: ACR 20/50/70 = Stopnja odziva 20 %/50 %/70 % glede na lestvico Ameriškega združenja za revmatologijo (American College of Rheumatology); ADA = adalimumab; BSA = telesna površina (body surface area); IZ = interval zaupanja; Q4W = iksekizumab 80 mg vsake 4 tedne;

   Q2W = iksekizumab 80 mg vsaka 2 tedna; N = število bolnikov v analizirani populaciji; n = število bolnikov v posamezni kategoriji; NRI = imputacija manjkajočih podatkov za bolnike, ki se niso odzvali.(Non-Responder Imputation); PASI 100 = 100-odstotno izboljšanje obolelega območja in jakosti psoriaze; PBO = placebo.

   Opomba: bolniki, ki so prejeli rešilno zdravljenje v 16. tednu ali pa so prenehali jemati zdravilo oz. so

   njihovi podatki manjkali, so bili za analize v 24. tednu upoštevani kot neodzivni na zdravljenje. Sočasno uporabljana konvencionalna imunomodulirajoča protirevmatična zdravila so vključevala MTX, leflunomid in sulfasalazin.

   a p<0,05; b p<0,01; c p<0,001 v primerjavi s placebom.

   Pri bolnikih z že obstoječim daktilitisom ali entezitisom je zdravljenje z režimom iksekizumaba Q4W v primerjavi s placebom povzročilo izboljšanje daktilitisa in entezitisa v 24. tednu (odprava: 78 % v primerjavi s 24 %; p < 0,001 in 39 % v primerjavi z 21 %; p < 0,01).

   Pri bolnikih z BSA ≥ 3 % je znašalo izboljšanje v čistosti kože v 12. tednu, merjeno s 75-odstotnim izboljšanjem indeksa PASI (PASI 75), 67 % (94/141), pri bolnikih, zdravljenih z režimom Q4W, in 9 % (12/134) pri bolnikih, ki so prejemali placebo (p < 0,001). Delež bolnikov, ki so dosegli rezultat PASI 75, PASI 90 in PASI 100 v 24. tednu, je bil večji pri režimu iksekizumab Q4W v primerjavi s placebom (p < 0,001). Pri bolnikih s sočasno zmerno do hudo psoriazo in psoriatičnim artritisom je režim odmerjanja iksekizumaba Q2W pokazal pomembno večjo stopnjo odziva za PASI 75, PASI 90

   in PASI 100 v primerjavi s placebom (p < 0,001), in dokazal klinično pomembno korist v primerjavi z

   režimom odmerjanja Q4W.

   Odzivi na zdravljenje z iksekizumabom so bili pomembno večji kot pri placebu že v 1. tednu za ACR 20, 4. tednu za ACR 50 in 8. tednu za ACR 70 in so se ohranili do 24. tedna; pri bolnikih, ki so ostali v študiji, so se učinki ohranili 3 leta.

   PBO (N=106)

   ADA (N=101)

   IXE Q4 (N=107)

   IXE Q2 (N=103)

   Slika 4. Odziv ACR 20 v študiji SPIRIT-P1 v obdobju do 24. tedna

   Za režima iksekizumab Q2W in Q4W:^bp < 0,01 in^cp < 0,001 v primerjavi s placebom.

   V študijah SPIRIT-P1 in SPIRIT-P2 so opazili podobne odzive za ACR 20/50/70 pri bolnikih s psoriatičnim artritisom, ne glede na to, ali so sočasno prejemali konvencionalna imunomodulirajoča protirevmatična zdravila, vključno z zdravljenjem z MTX, ali ne.

   V študijah SPIRIT-P1in SPIRIT-P2 so se izboljšanja pokazala v vseh komponentah ocen ACR, vključno z bolnikovo oceno bolečine. V 24. tednu je delež bolnikov, ki so dosegli odziv glede na prilagojene kriterije odzivnosti bolnikov s psoriatičnim artritisom (PsARC – psoriatic arthritis response criteria), večji pri bolnikih, ki so bili zdravljeni z iksekizumabom, kot pri tistih, ki so prejemali placebo.

   V študiji SPIRIT-P1 se je učinkovitost ohranila do 52. tedna, ocenjeno po merilih ACR 20/50/70, minimalne aktivnosti bolezni (MDA - minimal disease activity), odpravljanju entezitisa, odpravljanju daktilitisa in stopnjah odziva PASI 75/90/100.

   Učinkovitost in varnost iksekizumaba je bila dokazana ne glede na starost, spol, raso, trajanje bolezni, izhodiščno telesno maso, izhodiščno prizadetost kože, izhodiščni C-reaktivni protein, izhodiščno oceno na lestvici DAS28-CRP, sočasno uporabo kortikosteroidov in predhodno zdravljenje z biološkim zdravilom. Iksekizumabz je bil učinkovit pri bolnikih, ki predhodno niso bili zdravljeni z biološkim zdravilom, pri bolnikih, ki so bili izpostavljeni biološkemu zdravilu in pri bolnikih, pri katerih zdravljenje z biološkim zdravilom ni bilo uspešno.

   V študiji SPIRITP1 je 63 bolnikov zaključilo 3-letno zdravljenje z iksekizumabom Q4W. Od

   107 bolnikov, randomiziranih na iksekizumab Q4W (analiza NRI v populaciji ITT), so v 156. tednu pri 54 bolnikih (50 %) opazili odziv ACR20, pri 41 bolnikih (38 %) odziv ACR50, pri 29 bolnikih (27 %) odziv ACR70 in pri 36 bolnikih (34 %) odziv MDA.

   V študiji SPIRITP2 je 70 bolnikov zaključilo 3-letno zdravljenje z iksekizumabom Q4W. Od

   122 bolnikov, randomiziranih na iksekizumab Q4W (analiza NRI v populaciji ITT), so v 156. tednu pri 56 bolnikih (46 %) opazili odziv ACR20, pri 39 bolnikih (32 %) odziv ACR50, pri 24 bolnikih (20 %) odziv ACR70 in pri 33 bolnikih (27 %) odziv MDA.

   Rentgenografski odziv

   V študiji SPIRIT-P1 je bilo zaviranje napredovanja strukturnih poškodb ocenjeno rentgenografsko in je bilo izraženo kot sprememba modificirane celotne Sharpove ocene (mTSS - modified total sharp score) in njenih komponent, ocene erozije (ES - erosion score) in ocene zožitve sklepne špranje (JSN – joint space narrowing score) v 24. in 52. tednu, v primerjavi z izhodiščem. Podatki iz 24. tedna so predstavljeni v preglednici 11.

   Preglednica 11 Sprememba modificirane celotne Sharpove ocene v študiji SPIRIT-P1

   					Razlika v primerjavi s placebom (95-odstotni IZ)
   	PBO (N = 106)	iksekizuma b Q4W(N = 107)	iksekizuma b Q2W(N = 103)	ADA (N = 101)	iksekizumab Q4W	iksekizumab Q2W
   Izhodiščna ocena,povprečje (SD)	17,6(28,62)	19,2(32,68)	15,2(28,86)	15,9(27,37)	ni podatka	ni podatka
   Sprememba od izhodišča v 24 tednu, LSM (SE)	0,51(0,092)	0,18(0,090)	0,09(0,091)	0,13(0,093)	-0,33(-0,57,-0,09)b	-0,42(-0.66,-0,19)c

   Okrajšave: ADA = adalimumab; IZ = interval zaupanja; Q4W = iksekizumab 80 mg vsake 4 tedne; Q2W = iksekizumab 80 mg vsaka 2 tedna; LSM = povprečna vrednost najmanjših kvadratov; N = število bolnikov v analizirani populaciji; PBO = placebo; SE = standardna napaka; SD = standardni odklon.

   bp < 0,01; cp < 0,001 v primerjavi s placebom.

   Iksekizumab je zavrl rentgenografsko napredovanje poškodb sklepov (preglednica 11) v 24. tednu in odstotek bolnikov brez rentgenografskega napredovanja poškodb sklepov (definiranih kot sprememba od izhodišča v mTSS ≤ 0,5) od randomizacije do 24. tedna je znašal 94,8 % za iksekizumab Q2W (p

   < 0,001), 89,0 % za iksekizumab Q4W (p = 0,026), 95,8 % za adalimumab (p < 0,001), vsakokrat v primerjavi s 77,4 % za placebo. V 52. tednu je povprečna sprememba od izhodišča pri mTSS znašala 0,27 za placebo/iksekizumab Q4W, 0,54 za iksekizumab Q4W/iksekizumab Q4W in 0,32 za adalimumab/iksekizumab Q4W. Odstotek bolnikov brez rentgenografskega napredovanja poškodb

   sklepov od randomizacije do 52. tedna je znašal 90,9 % za placebo/iksekizumabQ4W, 85,6 % za iksekizumab Q4W/iksekizumab Q4W in 89,4 % za adalimumab/iksekizumab Q4W. Bolniki brez strukurnega napredovanja od izhodišča (opredeljenega kot mTSS ≤ 0,5) v skupinah zdravljenja so bili: placebo/iksekizumab Q4W 81,5 % (N = 22/27), iksekizumab Q4W/iksekizumab Q4W 73,6 %

   (N = 53/72) in adalimumab/iksekizumab Q4W 88,2 % (N = 30/34).

   Telesna zmogljivost in z zdravjem povezana kakovost življenja

   V obeh študijah, SPIRIT-P1 in SPIRIT-P2, se je pri bolnikih, zdravljenih z iksekizumabom Q2W (p < 0,001) in Q4W (p < 0,001), pokazalo pomembno izboljšanje telesne zmogljivosti v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo, kot so ocenili z vprašalnikom za oceno zdravja HAQ-DI (Health Assessment Questionnaire-Disability Index) v 24. tednu, in se je v študiji SPIRIT-P1 ohranilo do

   52. tedna.

   Bolniki, zdravljeni z iksekizumabom, so poročali o izboljšanju kakovosti življenja, povezane z zdravjem, kot so ocenili z vprašalnikom za oceno zdravja SF-36 PCS (Physical Component Summary of the Short Form-36 Health Survey) (p < 0,001). Opazili so tudi izboljšanje pri oceni utrujenosti, kot so ocenili na lestvici NRS za komponento izraženosti utrujenosti (p < 0,001).

   Neposredna primerjalna študija 4. faze v obdobju trženja

   Učinkovitost in varnost iksekizumabaso preučevali v multicentrični, randomizirani, odprti študiji, slepi za ocenjevalca, z vzporednima skupinama (SPIRIT-HSH), v kateri so iksekizumabprimerjali z adalimumabom (ADA) pri 566 bolnikih s PsA, ki se še niso zdravili z biološkimi imunomodulirajočimi protirevmatičnimi zdravili (bDMARD- biologic disease-modifying anti-rheumatic drugs). Bolnike so ob izhodišču stratificirali glede na sočasno uporabo cDMARD in prisotnost zmerne do hude psoriaze (PASI ≥ 12, BSA ≥ 10 in sPGA ≥ 3).

   Iksekizumab je bil superioren na ADA pri primarnem cilju študije: sočasnemu doseganju odziva ACR 50 in PASI 100 v 24. tednu (iksekizumab36,0 % v primerjavi z ADA 27,9 %; p = 0,036; 95 %

   interval zaupanja [0,5 %, 15,8 %]). Pokazali so tudi neinferiornost iksekizumaba (predhodno določena meja -12 %) glede na ADA pri odzivu ACR 50 (analiza ITT: iksekizumab50.5% v primerjavi z ADA

   46.6 %; 3,9-odstotna razlika v primerjavi z ADA; 95 % interval zaupanja [-4,3 %; 12,1 %]; analiza PPS za iksekizumab: 52,3 %, za ADA: 53,1 %, razlika -0,8 % [IZ: -10,3 %; 8,7 %]) in superiornost pri odzivu PASI 100 v 24. tednu (60,1 % pri iksekizumabuv primerjavi s 46,6 % pri ADA, p = 0,001), ki sta bila glavna sekundarna opazovana dogodka v študiji. V 52. tednu je večji delež bolnikov, zdravljenih z iksekizumabom, v primerjavi z ADA hkrati dosegel odziva ACR50 in PASI 100 [39 % (111/283) v primerjavi s 26 % (74/283)] in PASI 100 [64 % (182/283) v primerjavi z 41 % (117/283)]. Zdravljenji z iksekizumabomin ADA sta privedli do podobnih odzivov ACR50 [49,8 % (141/283) v primerjavi z 49,8 % (141/283)]. Odzivi pri iksekizumabu so bili skladni ne glede na to, ali se je uporabljalo v monoterapiji ali v kombinaciji z metotreksatom.

   Slika 5. Stopnje odziva med 0. in 24. tednom za primarni opazovani dogodek (hkratni odziv ACR 50 in PASI 100) ter glavne sekundarne opazovane dogodke (ACR 50; PASI 100) [populacija ITT, NRI]**

   ** Iksekizumab 160 mg v 0. tednu, nato 80 mg vsaka 2 tedna do 12. tedna in potem vsake 4 tedne pri bolnikih z zmerno do hudo psoriazo s plaki ali 160 mg v 0. tednu, nato 80 mg vsake 4 tedne pri drugih bolnikih; ADA 80 mg v 0. tednu, nato 40 mg vsaka 2 tedna od 1. tedna dalje pri bolnikih z zmerno do hudo psoriazo s plaki ali 40 mg v 0. tednu in nato 40 mg vsaka 2 tedna pri drugih bolnikih.

   Ravni značilnosti so podane samo za opazovani dogodek, ki je bil opredeljen vnaprej in testiran glede večkratnosti primerjav.

   Aksialni spondiloartritis

   Iksekizumab so ocenili pri skupno 960 odraslih bolnikih z aksialnim spondiloartritisom v treh randomiziranih, s placebom nadzorovanih študijah (dveh pri radiografskemin eni pri neradiografskem aksialnem spondiloartritisu).

   Radiografski aksialni spondiloartritis

   Iksekizumab so ocenili pri skupno 657 bolnikih v dveh randomiziranih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah (COAST-V in COAST-W) pri odraslih bolnikih, ki so imeli aktivno bolezen, opredeljeno z vrednostjo Bathovega indeksa aktivnosti ankilozirajočega spondilitisa (BASDAI – bath ankylosing spondylitis disease activity index) ≥ 4, in skupno bolečino v hrbtu ≥ 4 po številski ocenjevalni lestvici kljub zdravljenju z nesteroidnim protivnetnim zdravilom (NSAID). V obeh študijah so imeli bolniki ob izhodišču simptome povprečno 17 let (mediana 16 let). Ob izhodišču je približno 32 % bolnikov prejemalo sočasno zdravljenje s cDMARD.

   V študiji COAST-V so ocenili 341 bolnikov, predhodno nezdravljenih z biološkimi zdravili, ki so v tednu 0 prejeli iksekizumab80 mg ali 160 mg, čemur je sledilo 80 mg vsaka 2 tedna (Q2W) ali vsake 4 tedne (Q4W), adalimumab 40 mg vsaka 2 tedna ali placebo. Bolniki, ki so prejemali placebo, so bili v tednu 16 ponovno randomizirani za prejemanje iksekizumaba (začetni odmerek 160 mg, ki mu je sledilo 80 mg Q2W ali Q4W). Bolniki, ki so prejemali adalimumab, so bili v 16. tednu ponovno randomizirani za prejemanje iksekizumaba (80 mg Q2W ali Q4W).

   V študiji COAST-W so ocenili 316 bolnikov, ki so se predhodno že zdravili z enim ali dvema zaviralcema TNF (90 % se jih je odzvalo nezadostno, 10 % pa zaviralcev TNF ni prenašalo). Vsi bolniki so prejeli iksekizumab 80 ali 160 mg v tednu 0, čemur je sledilo 80 mg Q2W ali Q4W, ali placebo. Bolniki, ki so prejemali placebo, so bili v 16. tednu ponovno randomizirani za prejemanje iksekizumaba (začetni odmerek 160 mg, ki mu je sledilo 80 mg Q2W ali Q4W).

   Primarni končni opazovani dogodek v obeh študijah je bil odstotek bolnikov, ki so v 16. tednu dosegli odziv po merilih Mednarodnega združenja za oceno spondiloartritisa (Assessment of Spondyloarthritis International Society) 40 (ASAS40).

   Klinični odziv

   V obeh študijah so pri bolnikih, zdravljenih z iksekizumabom 80 mg Q2W ali 80 mg Q4W, v

   16. tednu dokazali večja izboljšanja v odzivih ASAS40 in ASAS20 v primerjavi s placebom (preglednica 12). Odzivi so bili med bolniki podobni ne glede na sočasna zdravljenja. V študiji COAST-W so odzive opazili ne glede na število predhodnih zaviralcev TNF.

   Preglednica 12 Rezultati učinkovitosti v 16. tednu študij COAST-V in COAST-W

   	COAST-V, predhodno nezdravljeni z biološkimi zdravili				COAST-W, zdravljeni z zaviralcem TNF
   	iksekizum ab80 mg Q4Wa (N = 81)	Placebo (N = 87)	Razlika glede na placebog	Adalimumab 40 mg Q2W(N = 90)	iksekizum ab80 mg Q4Wc(N = 114)	Placebo (N = 104)	Razlika glede na placebog
   Odziv ASAS20b, n (%), NRI	52(64,2 %)	35(40,2 %)	24,0 (9,3,38,6)**	53 (58,9 %)	55(48,2 %)	31(29,8 %)	18,4 (5,7,31,1)**
   Odziv ASAS40b,c, n (%), NRI	39(48,1 %)	16(18,4 %)	29,8 (16,2,43,3)***	32 (35,6 %)	29(25,4 %)	13(12,5 %)	12,9 (2,7, 23,2)*
   ASDAS
   Sprememba od izhodiščaIzhodišče	-1,43,7	-0,53,9	-1,0 (-1,3, -0,7)***	-1,3***3,7	1,24,2	-0,14,1	-1,1 (-1,3, -0,8)***
   Vrednost BASDAI
   Sprememba od izhodiščaIzhodišče	-2,96,8 i	-1,46,8 i	-1,5 (-2,1, -0,9)***	-2,5***6,7i	2,27,5	-0,97,3	-1,2 (-1,8, -0,7)***
   MRI hrbtenice po SPARCCd
   Sprememba od izhodiščaIzhodišče	-11,014,5	-1,515,8	-9,5 (-12,6, -6,4)***	-11,6*** 20,0	3,08,3	3,36,4	-6,3 (-10,0, -2,5)**
   BASDAI50e n (%), NRI	34(42,0 %)	15(17,2 %)	24,7 (11,4,38,1)***	29 (32,2 %)*	25(21,9 %)i	10(9,6 %)i	12,3 (2,8,21,8)*
   ASDAS < 2,1, n (%) (nizka aktivnost bolezni), NRI	35(43,2 %)h	11(12,6 %)h	30,6 (17,7,43,4)***	34(37,8 %)*** h	20(17,5 %)	5 (4,8 %)	12,7 (4,6, 20,8)**
   ASDAS < 1,3, n (%)(neaktivna bolezen), NRI	13(16,0 %)	2 (2,3 %)	13,8 (5,2,22,3)**	14 (15,6 %)**	4 (3,5 %)i	1 (1,0 %)i	2,5 (-1,3, 6,4)
   ASAS HIfSprememba od izhodiščaIzhodišče	-2,47,5	-1,38,1	-1,1 (-2,0, - 0,3)*	-2,3*8,2	1,910,0	-0,99,0	-1,0 (-1,9, - 0,1)*
   SF-36 PCSSprememba od izhodiščaIzhodišče	7,734,0	3,632,0	4,1 (1,9,6,2)***	6,9**33,5	6,627,5	1,430,6	5,2 (3,0,7,4)***

   Okrajšave: N = število bolnikov v populaciji, namenjeni za zdravljenje; NRI = imputacija manjkajočih podatkov za bolnike, ki se niso odzvali (non-responder imputation); bolnike z manjkajočimi podatki so šteli kot bolnike, ki se niso odzvali.

   ASAS HI = zdravstveni indeks po merilih Mednarodnega združenja za oceno spondiloartritisa (assessment of SpondyloArthritis International Society health index); ASDAS = ocena aktivnosti ankilozirajočega spondilitisa (ankylosing spondylitis disease activity score); BASDAI = Bathov indeks aktivnosti ankilozirajočega spondilitisa (bath ankylosing spondylitis disease activity index);

   CFB = povprečna sprememba najmanjših kvadratov od izhodišča v 16. tednu; MRI hrbtenice po SPARCC = ocenjevanje hrbtenice z magnetnoresonančnim slikanjem po merilih Kanadskega konzorcija za raziskovanje spondiloartritisa (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) (lestvica s 23 diskovertebralnimi enotami)

   a V tednu 0 so bolniki prejeli 80 mg ali 160 mg iksekizumaba.

   b Odziv ASAS20 je opredeljen kot ≥ 20-odstotno izboljšanje in absolutno izboljšanje od izhodišča za

   ≥ 1 enoto (razpon od 0 do 10) pri ≥ 3 od 4 področij (globalna bolnikova ocena, bolečina v hrbtenici, funkcioniranje in vnetje) ter brez poslabšanja za ≥ 20 % in ≥ 1 enoto (razpon od 0 do 10) na preostalem področju. Odziv ASAS40 je opredeljen kot ≥ 40-odstotno izboljšanje in absolutno izboljšanje od izhodišča za ≥ 2 enoti pri ≥ 3 od 4 področij, brez poslabšanja na preostalem področju.

   c Primarni končni opazovani dogodek.

   d Število bolnikov ITT s podatki MRI ob izhodišču je naslednje: študija COAST-V: iksekizumab, n = 81; PBO, n = 82; ADA, n = 85. Študija COAST-W: iksekizumab, n = 58; PBO, n = 51.

   e Odziv BASDAI50, opredeljen kot izboljšanje vrednosti BASDAI za ≥ 50 % od izhodišča.

   f ASAS HI: zdravstveni indeks po merilih Mednarodnega združenja za oceno spondiloartritisa

   (ASAS HI) na vseh področjih.

   g Navedene vrednosti so razlika v %( 95-odst. IZ) za kategorične spremenljivke in razlika v LSM (95-

   odst. IZ) za zvezne spremenljivke.

   h Naknadna analiza, ni korigirana glede večkratnosti primerjav.

   i Vnaprej opredeljeno, vendar ni prilagojeno glede večkratnosti primerjav.

   * p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001 v primerjavi s placebom.

   V 16. tednu je prišlo do izboljšanj glavnih komponent meril odziva ASAS40 (bolečina v hrbtenici, BASFI, bolnikova globalna ocena, okorelost) in drugih meril aktivnosti bolezni, vključno s CRP.

   Slika 6. Odstotek bolnikov, ki so dosegli odzive ASAS40 do 16. tedna v študijah COAST- V in COAST-W, NRI^a

   a Bolnike z manjkajočimi podatki so šteli kot bolnike, ki se niso odzvali.

   * p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001 v primerjavi s placebom.

   Podobne odzive pri ASAS40 so pri bolnikih opazili ne glede na izhodiščne ravni CRP, izhodiščne

   vrednosti ASDAS in rezultate MRI hrbtenice po SPARCC. Odziv ASAS40 so dokazali ne glede na

   starost, spol, raso, trajanje bolezni, izhodiščno telesno maso, izhodiščno vrednost BASDAI in predhodno zdravljenje z biološkimi zdravili.

   V študijah COAST-V in COAST-W se je učinkovitost ohranila do 52. tedna, kot so ocenjevali s končnimi opazovanimi dogodki, prikazanimi v preglednici 12, vključno z deleži odziva ASAS20, ASAS40, BASDAI in ASAS HI.

   Z zdravjem povezani izidi

   Pri bolečini v hrbtenici je prišlo do izboljšanj v primerjavi s placebom že v 1. tednu. kar se je ohranilo do 16. tedna [iksekizumab v primerjavi s placebom: COAST-V -3,2 v primerjavi z -1,7; COAST-W - 2,4 v primerjavi z -1,0]; pri utrujenosti in gibljivosti hrbtenice je prišlo do izboljšanj v primerjavi s placebom v 16. tednu. Izboljšanja pri bolečini v hrbtenici, utrujenosti in gibljivosti hrbtenice so se ohranila do 52. tedna.

   Neradiografski aksialni spondiloartritis

   Iksekizumab so ocenili v randomizirani, dvojno slepi študiji v 52-tedenskem s placebom nadzorovanim obdobjem (COAST-X) pri 303 odraslih bolnikih z aktivnim aksialnim spondiloartritisom, ki je trajal vsaj 3 mesece. Bolniki so morali imeti objektivne znake vnetja, na kar so kazale zvišane vrednosti C-reaktivnega proteina (CRP) in/ali sakroiliitis na magnetnoresonančnem slikanju (MRI), in odsotnost dokončnih radiografskih dokazov za strukturne poškodbe na sakroiliakalnih sklepih. Bolniki so imeli aktivno bolezen, opredeljeno z Bathovim indeksom aktivnosti ankilozirajočega spondilitisa (BASDAI) ≥ 4, in bolečine v hrbtenici ≥ 4 po številski ocenjevalni lestvici (NRS) v razponu od 0 do 10, kljub zdravljenju z nesteroidnim protivnetnim zdravilom. Bolniki so se v tednu 0 zdravili z iksekizumabom 80 mg ali iksekizumabom 160 mg, čemur je sledilo 80 mg vsaka 2 tedna (Q2W) ali 80 mg vsake 4 tedne (Q4W), ali s placebom. Prilagajanje odmerka in/ali uvedba sočasnih zdravil (NSAID, cDMARD, kortikosteroidov, analgetikov) sta bila dovoljena od

   16. tedna dalje.

   Ob izhodišču so imeli bolniki simptome neradiografskega axSpA povprečno 11 let. Približno 39 % bolnikov je sočasno prejemalo cDMARD.

   Primarni končni opazovani dogodek je bil odstotek bolnikov, ki so v 16. tednu dosegli odziv ASAS40 po merilih Mednarodnega združenja za oceno spondiloartritisa.

   Klinični odziv

   V primerjavi s placebom je višji odstotek bolnikov, zdravljenih z iksekizumabom 80 mg Q4W, v

   16. tednu dosegel odziv ASAS40 (preglednica 13). Odzivi so bili podobni ne glede na sočasna

   zdravila.

   Preglednica 13 Rezultati učinkovitosti študije COAST-X v 16. tednu, NRI^a,b

   	iksekizumab 80 mg Q4Wc (N = 96)	Placebo (N = 105)	Razlika od placebah
   Odziv ASAS20d, n (%), NRI	52 (54,2 %)	41 (39,0 %)	15,1 (1,5, 28,8)*
   Odziv ASAS40d,e, n (%), NRI	34 (35,4 %)	20 (19,0 %)	16,4 (4,2, 28,5)**
   ASDAS
   Sprememba od izhodiščaIzhodišče	-1,13,8	-0,63,8	-0,5 (-0,8, -0,3)***
   Vrednosti BASDAI
   Sprememba od izhodiščaIzhodišče	-2,27,0	-1,57,2	-0,7 (-1,3, -0,1) *
   MRI SIJ po SPARCCf
   Sprememba od izhodiščaIzhodišče	-3,45,1	-0,36,3	-3,1 (-4,6, -1,6) ***
   ASDAS < 2,1, n (%)(nizka aktivnost bolezni), NRIg	26 (27,7 %)	13 (12,4 %)	15,3 (4,3, 26,3) **
   SF-36 PCS
   Sprememba od izhodiščaIzhodišče	8,133,5	5,232,6	2,9 (0,6, 5,1) *

   a Okrajšave: N = število bolnikov v populaciji, namenjeni za zdravljenje; NRI = imputacija manjkajočih podatkov za bolnike, ki se niso odzvali (non-responder imputation); ASDAS = ocena aktivnosti ankilozirajočega spondilitisa (ankylosing spondylitis disease activity score);

   BASDAI = Bathov indeks aktivnosti ankilozirajočega spondilitisa (bath ankylosing spondylitis disease activity index); sprememba od izhodišča = povprečna sprememba najmanjših kvadratov od izhodišča v 16. tednu; MRI SIJ po SPARCC = ocenjevanje sakroiliakalnih sklepov z magnetnoresonančnim slikanjem po merilih Kanadskega konzorcija za raziskovanje spondiloartritisa (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada)

   b Bolnike z manjkajočimi podatki so šteli kot bolnike, ki se niso odzvali.

   c V tednu 0 so bolniki prejeli 80 mg ali 160 mg iksekizumaba.

   d Odziv ASAS20 je opredeljen kot ≥ 20-odstotno izboljšanje in absolutno izboljšanje od izhodišča za

   ≥ 1 enoto (razpon od 0 do 10) pri ≥ 3 od 4 področij (globalna bolnikova ocena, bolečina v hrbtenici, funkcioniranje in vnetje) ter brez poslabšanja za ≥ 20 % in ≥ 1 enoto (razpon od 0 do 10) na preostalem področju. Odziv ASAS40 je opredeljen kot ≥ 40-odstotno izboljšanje in absolutno izboljšanje od izhodišča za ≥ 2 enoti pri ≥ 3 od 4 področij, brez poslabšanja na preostalem področju.

   e Primarni končni opazovani dogodek v 16. tednu.

   f Število bolnikov ITT s podatki MRI ob izhodišču in v 16. tednu je naslednje: iksekizumab, n = 85;

   PBO, n = 90

   g Bolnike z manjkajočimi podatki so šteli kot bolnike, ki se niso odzvali. Odstotki temeljijo na številu bolnikov v populaciji ITT z izhodiščnim ASDAS ≥ 2,1.

   h Navedene vrednosti so razlika v % (95-odst. IZ) za kategorične spremenljivke in razlika v LSM (95-

   odst. IZ) za zvezne spremenljivke.

   * p < 0,05; ** p < 0,01; *** p < 0,001 v primerjavi s placebom.

   V 16. tednu so dokazali pomembna klinična izboljšanja glavnih komponent meril odziva ASAS40

   (bolečina v hrbtenici, BASFI, bolnikova globalna ocena, okorelost) in drugih meril aktivnosti bolezni.

   Slika 7. Odstotek bolnikov, ki so dosegli odziv ASAS40 do 16. tedna v študiji COAST-X, NRI^a

   a Bolniki z manjkajočimi podatki so bili šteti kot neodzivni bolniki.

   ** p<0,01 v primerjavi s placebom.

   Učinkovitost se je ohranila do 52. tedna, kot so ocenjevali s končnimi opazovanimi dogodki, prikazanimi v preglednici 13.

   Z zdravjem povezani izidi

   Pri bolečini v hrbtenici je prišlo do izboljšanj v primerjavi s placebom že v 1. tednu, kar se je ohranilo do 16. tedna [iksekizumab v primerjavi s placebom: COAST-X: -2,4 v primerjavi z -1,5]. Poleg tega je več bolnikov, ki je prejemalo iksekizumab, v 16. in 52. tednu doseglo dobro zdravstveno stanje (ASAS HI ≤ 5) v primerjavi s placebom.

   Dolgoročni izidi pri aksialnem spondiloartritisu

   Bolnikom, ki so zaključili eno od treh ključnih študij COAST-V/W/X (52 tednov), je bilo ponujeno sodelovanje v dolgoročni podaljšani in randomizirani odtegnitveni študiji (COAST-Y, pri čemer je bilo 350 bolnikov dodeljenih na iksekizumab Q4W, 423 pa na iksekizumab Q2W). Med tistimi, ki so dosegli remisijo, 157/773 (20,3 %) (ocena aktivnosti ankilozirajočega spondilitisa [ASDAS] < 1,3 vsaj enkrat in brez ocene ASDAS ≥ 2,1 po 16 in 20 tednih), je bilo 155 bolnikov, izpostavljenih iksekizumabu do 76 tednov, randomiziranih po 24 tednih študije COAST-Y (placebo, N = 53, iksekizumab Q4W, N = 48, in iksekizumab Q2W, N = 54); od teh jih je 148 (95,5 %) opravilo obisk po 64 tednih (placebo, N = 50, iksekizumab Q4W, N = 47, iksekizumab Q2W, N = 51). Primarni opazovani dogodek je bil delež bolnikov v randomizirani odtegnitveni populaciji, ki niso doživeli izbruha med 24. in 64. tednom (združeni skupini z iksekizumabom Q2W in iksekizumabom Q4W v primerjavi s placebom). Pomembno večji delež bolnikov (NRI) v združenih skupinah z iksekizumabom (83,3 % (85/102), p < 0,001) in iksekizumabom Q4W (83,3 % (40/48), p = 0,003) ni doživel izbruha med 24. in 64. tednom v primerjavi s tistimi, ki so prešli z iksekizumaba na placebo (54,7 % (29/53)). Iksekizumab (tako v združeni skupini z iksekizumabom in v skupini z iksekizumabom Q4W) je pomembno podaljšalo čas do izbruha (test log rank p < 0,001 oziroma

   p < 0,01) v primerjavi s placebom.

   Pri bolnikih, ki so neprekinjeno prejemali iksekizumab Q4W (N = 157), so se odzivi ASAS40, ASDAS < 2,1 in BASDAI50 ohranili do 116. tedna.

   Juvenilni idiopatski artritis

   Juvenilni psoriatični artritis (JPsA) in artritis, povezan z entezitisom (ERA)

   Opravljena je bila multicentrična, odprta študija učinkovitosti, varnosti, prenašanja in farmakokinetike (COSPIRIT-JIA) s subkutanim iksekizumabom in referenčno skupino z adalimumabom pri otrocih, starih od 2 do manj kot 18 let z JPsA ali ERA za ovrednotenje varnosti in učinkovitosti iksekizumaba v trajanju 16 tednov po uvedbi zdravljenja. Primarni opazovani dogodek študije je bil določiti odstotek bolnikov, ki so v 16. tednu dosegli merila odziva JIA ACR 30 (30-odstotno izboljšanje po merilih Ameriškega združenja za revmatologijo).

   Dvajset bolnikov je bilo naključno razporejenih na iksekizumab, 20 bolnikov pa na adalimumab. Randomizacija je bila stratificirana na podlagi kategorije JIA (JPsA ali ERA). Preostali bolniki, predhodno nezdravljeni z bDMARD ali predhodno zdravljeni z bDMARD, so bili razporejeni na iksekizumab. Bolnikom, ki so se vključili v študijo, ni bilo treba imeti dokumentiranega nezadostnega odziva na predhodno zdravljenje.

   V skupini z iksekizumabom (N = 81) sta bila deleža podtipov pri bolnikih z JIA ob vključitvi v študijo naslednja: 33,3 % JPsA in 66,7 % ERA, pri čemer je bilo 74,1 % (60/81) bolnikov predhodno nezdravljenih z bDMARD, 33,3 % (27/81) pa predhodno nezdravljenih s cDMARD. Skupno je

   72,8 % bolnikov, zdravljenih z iksekizumabom, v obdobju odprtega zdravljenja (OLT – Open Label Treatment) prejelo vsaj eno sočasno zdravljenje za JIA. O sočasni uporabi metotreksata ob izhodišču so poročali pri 40,7 % bolnikov, o sočasni uporabi sulfasalazina ob izhodišču pri 4,9 %, o sočasni uporabi NSAID ob izhodišču pri 49,4 % in o sočasni uporabi glukokortikoidov ob izhodišču pri

   11,1 % bolnikov.

   Bolniki, razporejeni na iksekizumab (N = 81), so odmerjanje prejemali glede na naslednjo stratifikacijo po telesni masi:

   od 10 do < 25 kg: 40 mg v 0. tednu, ki mu je sledil odmerek 20 mg Q4W (n = 6), od 25 kg do 50 kg: 80 mg v 0. tednu, ki mu je sledil odmerek 40 mg Q4W (n = 20),

   > 50 kg: 160 mg v 0. tednu, ki mu je sledil odmerek 80 mg Q4W (n = 55).

   Pri randomiziranih bolnikih, predhodno nezdravljenih z bDMARD, je bila stopnja odziva JIA ACR 30 v 16. tednu 18/20 (90 %) v skupini z iksekizumabom in 19/20 (95 %) v skupini z adalimumabom. V celotni populaciji, ki je prejemala iksekizumab (n = 81), je bila stopnja odziva JIA ACR 30 54/60

   (90 %) v skupini, predhodno nezdravljeni z bDMARD, in 18/21 (85,7%) v skupini, predhodno zdravljeni z bDMARD.

   Stopnji odziva JIA ACR 30 v 16. tednu sta bili tudi skladni med podtipoma JPsA (24/27, 88,9 %) in ERA (48/54, 88,9 %).

   Poleg tega so v 16. tednu ocenili odstotek bolnikov, ki so dosegli merila odziva JIA ACR 30/50/70/90/100. Podatki o kliničnem odzivu so predstavljeni na sliki 8.

   Slika 8. Stopnje odziva JIA ACR 30/50/70/90/100 v skupini z iksekizumabom v 16 tednih – populacija ITT (metoda NRI)

   Okrajšave: ACR 30/50/70/90/100 = 30-/50-/70-/90-/100-odstotno izboljšanje po merilih Ameriškega združenja za revmatologijo; ITT = populacija za zdravljenje (intent to treat); JIA = juvenilni idiopatski artritis; N = število bolnikov v populaciji za analizo; NRI = imputacija manjkajočih podatkov za bolnike, ki se niso odzvali (non-responder imputation).

   Cepljenja

   V študiji z zdravimi preiskovanci, ki so prejeli dve inaktivirani cepivi (proti tetanusu in pnevmokokom), niso ugotovili nobenih varnostnih zadržkov za ti cepivi, ki so ju preiskovanci prejeli po dveh odmerkih iksekizumaba (160 mg, ki mu je sledil drugi odmerek 80 mg dva tedna kasneje). Podatki v zvezi s cepljenjem pa niso bili zadostni, da bi na njihovi podlagi lahko sklepali, da je imunski odziv na ti cepivi po dajanju iksekizumaba zadosten.

   Pediatrična populacija

   Evropska agencija za zdravila je začasno odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z iksekizumabom za eno ali več podskupin pediatrične populacije za zdravljenje psoriaze s plaki in psoriatičnega artritisa/aksialnega spondiloartritisa (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Absorpcija

Po enkratnem subkutanem odmerku iksekizumaba so bile pri bolnikih s psoriazo povprečne največje koncentracije dosežene v 4 do 7 dneh, pri razponu odmerkov od 5 do 160 mg. Povprečna največja koncentracija (SD) iksekizumaba v plazmi (Cmax) je po začetnem odmerku 160 mg znašala

19,9 (8,15) µg/ml.

Po začetnem odmerku 160 mg je bilo stanje dinamičnega ravnovesja doseženo do 8. tedna z režimom

odmerjanja 80 mg Q2W. Povprečne ocene (SD) Cmax,ss, in C trough,ss so 21,5 (9,16) µg/ml in 5,23 (3,19) µg/ml.

Po prehodu z režima odmerjanja 80 mg Q2W na režim odmerjanja 80 mg Q4W v 12. tednu, bi bilo stanje dinamičnega ravnovesja doseženo po približno 10 tednih. Povprečne ocene (SD) Cmax,ss, in

C trough,ss so 14,6 (6,04) µg/ml in 1,87 (1,30) µg/ml.

Povprečna biološka uporabnost iksekizumaba po subkutanem dajanju je znašala 54 % do 90 % v vseh analizah.

Porazdelitev

Glede na analize populacijske farmakokinetike je bil povprečni skupni porazdelitveni volumen v stanju dinamičnega ravnovesja 7,11 l.

Biotransformacija

Iksekizumab je monoklonsko protitelo, zato predvidevamo, da se razgradi v manjše peptide in aminokisline prek katabolnih poti, na enak način kot endogeni imunoglobulini.

Izločanje

V analizi populacijske farmakokinetike je bil povprečni serumski očistek 0,0161 l/uro. Očistek ni odvisen od odmerka. Povprečna razpolovna doba izločanja, kot jo lahko ocenimo iz analize populacijske farmakokinetike, je pri bolnikih s psoriazo s plaki 13 dni.

Linearnost/nelinearnost

Izpostavljenost (AUC – area under the curve, površina pod krivuljo) je naraščala sorazmerno z odmerkom v razponu odmerkov od 5 do 160 mg, danih s subkutanim injiciranjem.

Farmakokinetične lastnosti pri različnih indikacijah

Farmakokinetične lastnosti iksekizumaba so bile podobne pri indikacijah psoriaze s plaki, psoriatičnega artritisa, radiografskega aksialnega spondiloartritisa in neradiografskega aksialnega spondiloartritisa.

Starejši

Od 4204 bolnikov s psoriazo s plaki, ki so bili izpostavljeni iksekizumabu v kliničnih študijah, je bil skupaj 301 bolnik star 65 let ali več, 36 bolnikov pa je bilo starih 75 let ali več. Od 1118 bolnikov s psoriatičnim artritisom, ki so bili izpostavljeni iksekizumabu v kliničnih študijah, je bilo skupaj

122 bolnikov starih 65 let ali več, 6 bolnikov pa je bilo starih 75 let ali več.

Glede na analizo populacijske farmakokinetike z omejenim številom starejših bolnikov (n = 94 za starost ≥ 65 let in n = 12 za starost ≥ 75 let), je bil očistek pri starejših bolnikih in pri bolnikih, mlajših od 65 let, podoben.

Okvara ledvic ali jeter

Specifične klinične farmakološke študije za oceno vpliva okvare jeter in okvare ledvic na farmakokinetiko iksekizumaba niso bile opravljene. Pričakujemo lahko, da je izločanje nespremenjenega iksekizumaba IgG MAb prek ledvic majhno in manj pomembno; protitelesa IgG MAb se v glavnem izločajo prek znotrajceličnega katabolizma, zato ni pričakovati, da bi okvara jeter vplivala na očistek iksekizumaba.

Pediatrična populacija

Pediatrični bolniki s psoriazo (stari od 6 do manj kot 18 let) so prejemali iksekizumab v priporočenem režimu odmerjanja za pediatrično populacijo 12 tednov. Bolniki, ki so tehtali >50 kg, so imeli v

1. tednu v stanju dinamičnega ravnovesja povprečno vrednost ± standardni odklon Ctrough 3,8

±2,2 µg/ml, bolniki, ki so tehtali od 25 do 50 kg pa so imeli v 12. tednu v stanju dinamičnega

ravnovesja povprečno vrednost ± standardni odklon Ctrough 3,9 ±2,4 µg/ml.

Pediatrični bolniki z juvenilnim idiopatskim artritisom (stari od 6 do manj kot 18 let) so prejemali iksekizumab v priporočenem režimu odmerjanja za pediatrično populacijo 16 tednov. Bolniki, ki so tehtali > 50 kg, so imeli v 16. tednu v stanju dinamičnega ravnovesja povprečno vrednost ± standardni odklon Ctrough 3,9 ± 1,8 μg/ml, bolniki, ki so tehtali od 25 do 50 kg, pa so imeli v 16. tednu v stanju dinamičnega ravnovesja povprečno vrednost ± standardni odklon Ctrough 3,5 ± 1,3 μg/ml. Podatki o farmakokinetiki pri bolnikih, ki so tehtali < 25 kg, so bili omejeni.

saharoza

polisorbat 80 (E 433)

voda za injekcije

natrijev hidroksid (za uravnavanje pH)

Navedba smiselno ni potrebna.

2 leti

Shranjujte v hladilniku (2°°C do 8°°C). Ne zamrzujte.

Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.

Zdravilo Taltz lahko hranite zunaj hladilnika največ 5 dni, pri temperaturi do 30 ºC.

Taltz 40 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

0,5 ml raztopine v brizgi iz prozornega stekla tipa I. Pakiranje vsebuje 1 napolnjeno injekcijsko brizgo.

Taltz 80 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi

1 ml raztopine v brizgi iz prozornega stekla tipa I. Pakiranja vsebujejo 1, 2 ali 3 napolnjene injekcijske brizge.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Skrbno upoštevajte navodila za uporabo brizge, ki so priložena navodilu za uporabo zdravila. Napolnjena injekcijska brizga je namenjena samo za enkratno uporabo.

Zdravila Taltz ne smete uporabljati, če so v raztopini vidni delci ali če je raztopina motna in/ali izrazito rjave barve.

Zdravila Taltz, ki je zmrznilo, ne smete uporabiti.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi. Priprava 40 mg iksekizumaba za otroke s telesno maso od 25 do 50 kg

Če 40-miligramska napolnjena injekcijska brizga ni na voljo, mora odmerke iksekizumaba 40 mg pripraviti in dajati usposobljen zdravstveni delavec. Ko pripravljate predpisane pediatrične odmerke 40 mg, uporabljajte le napolnjeno injekcijsko brizgo zdravila Taltz 80 mg raztopina za injiciranje.

1. Iztisnite celotno vsebino napolnjene injekcijske brizge v sterilno vialo iz prozornega stekla. Viale NE stresajte in NE vrtite.

2. Uporabite 0,5-mililitrsko ali 1-mililitrsko injekcijsko brizgo za enkratno uporabo in sterilno iglo, da iz viale potegnete predpisani odmerek (0,5 ml za 40 mg).

3. Zamenjajte iglo in uporabite sterilno iglo premera 27G za injiciranje zdravila bolniku. Neuporabljen iksekizumab v viali zavrzite.

   Pripravljeni iksekizumab morate dati bolniku v 4 urah od prebadanja sterilne viale pri sobni temperaturi.