ERBITUX 5 mg/ml raztopina za infundiranje

Cetuksimab
B*

Zaviralci EGFR (receptor za epidermalni rastni dejavnik)Monoklonska protitelesa in konjugati protiteles in zdravil

Indikacije

Odmerjanje

Seznam interakcij

Omejitve

Informacije za predpisovanje

Lista

B* - Zdravila za bolnišnično zdravljenje, razvrščena na seznam bolnišničnih zdravil z omejitvijo predpisovanja

Režim izdajanja

H - Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept, zdravilo pa se uporablja samo v bolnišnicah.

Omejitve predpisovanja

1. Za zdravljenje bolnikov z: 1.1. metastatskim kolorektalnim rakom z nemutiranim tipom RAS. 1.2. rakom skvamoznih celic glave in vratu. 2. Zdravilo se financira: 2.1. pod točko 1.1. Onkološkemu inštitutu Ljubljana, KO za gastroenterologijo UKC Ljubljana in Oddelku za onkologijo UKC Maribor. 2.2. pod točko 1.2. Onkološkemu inštitutu Ljubljana.

Oznake

Zdravilo je brez oznak.

Ostale informacije

Registrirano ime

ERBITUX 5 mg/ml raztopina za infundiranje

Sestava

Cetuksimab 5 mg / 1 ml

Farmacevtska oblika

raztopina za infundiranje

Imetnik dovoljenja

Merck Europe B.V.

Datum veljavnosti

do preklica

Zadnja posodobitev SmPC

15. 7. 2026

Uporabite Mediately aplikacijo

Pridobite informacije o zdravilih hitreje.

Skenirajte s kamero telefona.

4.9

Več kot 36k ocen

Uporabite Mediately aplikacijo

Pridobite informacije o zdravilih hitreje.

4,9 zvezdic, več kot 20k ocen

SmPC - ERBITUX 5 mg/ml

Indikacije

Zdravilo Erbitux je indicirano za zdravljenje bolnikov z metastatskim kolorektalnim rakom z ekspresijo receptorjev za epidermalni rastni faktor (EGFR, epidermal growth factor receptor) in nemutiranim tipom RAS

v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi irinotekana;
kot primarno zdravljenje v kombinaciji s FOLFOX;
kot samostojno zdravilo pri bolnikih, pri katerih zdravljenje z oksaliplatinom in zdravljenje na osnovi irinotekana ni bilo uspešno in pri bolnikih, ki ne prenašajo irinotekana.

Za podrobnosti glejte poglavje 5.1

Zdravilo Erbitux je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z metastatskim kolorektalnim rakom z

mutacijo BRAF V600E
v kombinaciji z enkorafenibom in FOLFOX za prvo linijo zdravljenja;
v kombinaciji z enkorafenibom pri bolnikih, ki so predhodno prejeli sistemsko zdravljenje. Za podrobnosti glejte poglavje 5.1, za izbiro bolnikov na podlagi bioloških označevalcev pa glejte poglavje 4.2.

Zdravilo Erbitux je indicirano za zdravljenje bolnikov z rakom skvamoznih celic glave in vratu
v kombinaciji z radioterapijo za lokalno napredovalo bolezen;
v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine za ponavljajočo se in/ali metastatsko bolezen.

Odmerjanje

Infundiranje zdravila Erbitux mora potekati pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z uporabo zdravil z delovanjem na novotvorbe. Med samo infuzijo in še najmanj 1 uro po zaključku infuzije je potrebno skrbno nadzorovanje bolnika. Vedno mora biti na voljo oprema za oživljanje.

Odmerjanje

Pred prvo infuzijo mora bolnik prejeti premedikacijo z antihistaminikom in kortikosteroidom najmanj 1 uro pred uporabo cetuksimaba. Ta premedikacija je priporočljiva tudi pred vsemi naslednjimi infuzijami.

Rak debelega črevesa in danke

Metastatski kolorektalni rak z nemutiranim tipom RAS

Pri bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom z nemutiranim tipom RAS se cetuksimab uporablja v kombinaciji s kemoterapijo ali kot samostojno zdravilo (glejte poglavje 5.1). Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Erbitux mora biti potrjeno, da gre za status nemutiranega tipa RAS (genov KRAS in NRAS). Mutacijski status mora ugotoviti izkušen laboratorij z uporabo validiranih testnih metod za detekcijo mutacij genov KRAS in NRAS (eksoni 2, 3 in 4).(glejte poglavji 4.4 in 5.1).

Zdravilo Erbitux se lahko daje z režimom odmerjanja enkrat na teden ali enkrat na dva tedna.

Režim odmerjanja enkrat na teden

Zdravilo Erbitux se daje enkrat na teden. Začetni odmerek je 400 mg cetuksimaba na m² telesne površine. Vsi naslednji tedenski odmerki so 250 mg/m².

Režim odmerjanja enkrat na dva tedna

Zdravilo Erbitux se daje enkrat na dva tedna. Vsak odmerek je 500 mg cetuksimaba na m² telesne površine.

Metastatski kolorektalni rak z mutacijo BRAF V600E

Pri bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom z mutacijo BRAF V600E se cetuksimab uporablja v kombinaciji z enkorafenibom in FOLFOX ali enkorafenibom (glejte poglavje 5.1). Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Erbitux mora biti potrjeno, da je prisotna mutacija BRAF V600E. Status mutacije je treba oceniti z in vitro diagnostičnim testom z oznako CE, ki je odobren za ta namen. Če in vitro diagnostični test z oznako CE ni na voljo, je treba uporabiti drug validiran test.

Uporaba v kombinaciji z enkorafenibom pri bolnikih, ki so predhodno prejeli sistemsko zdravljenje Zdravilo Erbitux se daje enkrat na teden. Prvi odmerek je 400 mg cetuksimaba na m² telesne površine. Vsi naslednji tedenski odmerki so 250 mg/m².

Uporaba v kombinaciji z enkorafenibom in FOLFOX

Zdravilo Erbitux se daje enkrat na dva tedna. Vsak odmerek je 500 mg cetuksimaba na m² telesne površine.

Za odmerjanje ali priporočene spremembe odmerka sočasno uporabljenih kemoterapevtikov in enkorafeniba glejte informacije o zdravilu za ta zdravila. Kemoterapevtiki se ne smejo dajati prej kot 1 uro po koncu infuzije cetuksimaba. Enkorafenib je treba dati pred začetkom infuzije cetuksimaba.

Priporočljivo je, da z zdravljenjem s cetuksimabom nadaljujete do napredovanja osnovne bolezni.

Rak skvamoznih celic glave in vratu

V kombinaciji z radioterapijo

Pri bolnikih z lokalno napredovalim rakom skvamoznih celic glave in vratu se cetuksimab uporablja sočasno z radioterapijo. Priporoča se, da se zdravljenje s cetuksimabom začne en teden pred radioterapijo in da se nadaljuje do konca obdobja radioterapije.

Zdravilo Erbitux se daje enkrat na teden. Začetni odmerek je 400 mg cetuksimaba na m² telesne površine. Vsi naslednji tedenski odmerki so 250 mg/m².

V kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine

Pri bolnikih s ponavljajočim se in/ali metastatskim rakom skvamoznih celic glave in vratu se cetuksimab uporablja v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine, čemur sledi vzdrževalna terapija s cetuksimabom do napredovanja bolezni (glejte poglavje 5.1). Kemoterapije bolnik ne sme prejeti prej kot 1 uro po koncu infuzije cetuksimaba.

Zdravilo Erbitux se lahko daje z režimom odmerjanja enkrat na teden ali enkrat na dva tedna.

Režim odmerjanja enkrat na teden

Zdravilo Erbitux se daje enkrat na teden. Začetni odmerek je 400 mg cetuksimaba na m² telesne površine. Vsi naslednji tedenski odmerki so 250 mg/m².

Režim odmerjanja enkrat na dva tedna

Zdravilo Erbitux se daje enkrat na dva tedna. Vsak odmerek je 500 mg cetuksimaba na m² telesne površine.

Posebne skupine bolnikov

Cetuksimaba niso raziskovali pri bolnikih z obstoječimi hematološkimi motnjami (glejte

poglavje 4.4).

Pri starejših bolnikih prilagoditev odmerka ni potrebna, izkušnje pri bolnikih, starih 75 let ali več, pa

so skope.

Doslej so preučevali bolnike z blago (očistek kreatinina (CRCL, creatinine clearance) od ≥ 60 do

< 90 ml/min) in zmerno (CRCL od ≥ 30 do < 60 ml/min) ledvično okvaro ter blago okvaro delovanja jeter po merilih delovne skupine za disfunkcije organov ameriškega nacionalnega inštituta za raka (NCI-ODWG, National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group). Vpliva zmerne ali hude okvare delovanja jeter po merilih NCI-ODWG na farmakokinetiko cetuksimaba niso ocenili.

Farmakokinetike cetuksimaba pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (CRCL od ≥ 15 do < 30 ml/min) ali

končno ledvično boleznijo niso ocenili. Glejte poglavje 5.2.

Pediatrična populacija

Cetuksimab ni namenjen za uporabo pri pediatrični populaciji za odobrene indikacije.

Način uporabe

Zdravilo Erbitux 5 mg/ml se daje z intravensko infuzijo, in sicer z infuzijsko črpalko, težnostno

kapalno infuzijo ali črpalko za brizgo (za navodila za pripravo glejte poglavje 6.6).

Začetni odmerek je treba dati počasi, da se zmanjša tveganje za reakcije, povezane z infuzijo (glejte poglavje 4.4). Priporočena dolžina infuzije je 120 minut. Pri nadaljnjem dajanju cetuksimaba hitrost infuzije ne sme preseči 10 mg/min. Če bolnik začetno infuzijo dobro prenaša, je priporočena dolžina infuzije pri režimu odmerjanja 250 mg/m² enkrat na teden 60 minut, priporočena dolžina infuzije pri režimu odmerjanja 500 mg/m² enkrat na dva tedna pa 120 minut.

Kontraindikacije

Zdravilo Erbitux je kontraindicirano pri bolnikih z znano hudo preobčutljivostno reakcijo (3. ali

4. stopnje) na cetuksimab.

Kombinacija zdravila Erbitux s kemoterapijo, ki vsebuje oksaliplatin, je kontraindicirana pri bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom (mCRC, metastatic colorectal cancer) z mutiranim tipom RAS ali kadar mCRC status RAS ni znan (glejte tudi poglavje 4.4).

Pred začetkom kombiniranega zdravljenja morate upoštevati kontraindikacije za sočasno uporabljene

kemoterapevtike ali radioterapijo.

Posebna opozorila

Sledljivost

Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije

uporabljenega zdravila.

Reakcije, povezane z infundiranjem, vključno z anafilaktičnimi

Pogosto se lahko pojavijo hude reakcije, povezane z infundiranjem, vključno z anafilaktičnimi, v nekaterih primerih s smrtnim izidom. Pojav hude reakcije, povezane z infundiranjem, zahteva takojšnjo in stalno ukinitev terapije s cetuksimabom, lahko pa je potrebno tudi urgentno zdravljenje. Nekatere od teh reakcij imajo lahko anafilaktični ali anafilaktoidni značaj ali predstavljajo sindrom sproščanja citokinov (CRS, cytokine release syndrome). Simptomi se lahko pojavijo med prvo infuzijo in do nekaj ur po koncu ali pri naslednjih infundiranjih. Priporočljivo je, da bolnike opozorite na možnost takšne pozne reakcije in jim naročite, naj pokličejo svojega zdravnika, če se pojavijo simptomi ali znaki reakcije, povezane z infundiranjem. Simptomi lahko vključujejo bronhospazem, urtikarijo, zvišanje ali znižanje krvnega tlaka, izgubo zavesti ali šok; v redkih primerih so opazili angino pectoris, miokardni infarkt ali asistolijo.

Anafilaktične reakcije se lahko pojavijo že nekajminut po prvem infundiranju, npr. zaradi navzkrižne reakcije obstoječih protiteles IgE s cetuksimabom. Te reakcije so pogosto povezane z bronhospazmom in urtikarijo. Pojavijo se lahko kljub uporabi premedikacije.

Tveganje za anafilaktične reakcije se močno poveča pri bolnikih z anamnezo alergij na rdeče meso ali

ugrize klopa ali s pozitivnimi rezultati testov za protitelesa za IgE proti cetuksimabu

(α-1-3-galaktoza). Pri teh bolnikih je treba dati cetuksimab samo po skrbni oceni koristi in tveganj, vključno z alternativnim zdravljenjem, in le pod skrbnim nadzorom dobro usposobljenega osebja in pripravljeno opremo za oživljanje.

Prvi odmerek je treba dati počasi, ob tem pa je treba vsaj 2 uri skrbno spremljati vse vitalne znake. Če se med prvim infundiranjem v prvih 15 minutah pojavi reakcija, povezana z infundiranjem, je treba infundiranje ustaviti. Opraviti je treba skrbno oceno koristi in tveganj, vključno z upoštevanjem, ali so se pri bolniku pojavila protitelesa proti IgE, preden se da naslednjo infuzijo.

Če se kasneje med infundiranjem ali pri naslednjih infuzijah pojavi reakcija, povezana z

infundiranjem, je nadaljnja obravnava odvisna od resnosti:

1. stopnja: nadaljujte s počasnim infundiranjem pod skrbnim nadzorom
2. stopnja: nadaljujte s počasnim infundiranjem in takoj dajte zdravilo za simptome
3. in 4. stopnja: takoj ustavite infundiranje, aktivno zdravite simptome in kontraindicirajte nadaljnjo uporabo cetuksimaba

Sindrom sproščanja citokinov se običajno pojavi v eni uri od infundiranja in je manj pogosto povezan z bronhospazmom in urtikarijo. Sindrom sproščanja citokinov je običajno najbolj resen v povezavi s prvim infundiranjem.

Zelo pogoste so blage ali zmerne reakcije, povezane z infundiranjem, ki vključujejo simptome, kot so zvišana telesna temperatura, mrzlica, omotica ali dispneja, ki se pojavijo časovno zelo povezano zlasti s prvim infundiranjem cetuksimaba. Če pri bolniku nastopi blaga ali zmerna reakcija, povezana z infundiranjem, lahko zmanjšate hitrost infundiranja. Priporočljivo je, da ostane hitrost infundiranja na nižji vrednosti tudi pri vseh naslednjih infuzijah.

Bolnike je treba skrbno spremljati, zlasti med prvim dajanjem. Pri bolnikih z zmanjšanim indeksom

zmogljivosti in pri tistih z obstoječo srčno-pljučno boleznijo je priporočljiva posebna pozornost.

Bolezni dihal

Poročali so o primerih intersticijske pljučne bolezni (IPB), med katerimi so bili tudi smrtni primeri, pri čemer je bila večina bolnikov pripadnikov japonske populacije.

Sočasni ali sodelujoči dejavniki, kot so sočasna kemoterapija, ki je znano povezana z IPB, in obstoječe pljučne bolezni so bili pri smrtnih primerih pogosti. Take bolnike je treba skrbno spremljati. V primeru simptomov (kot so dispneja, kašelj, zvišana telesna temperatura) ali radiografskih ugotovitev, ki kažejo na IPB, je potrebna takojšnja diagnostična preiskava.

Če ugotovite intersticijsko bolezen pljuč, morate zdravljenje s cetuksimabom prekiniti, in bolnika

ustrezno zdraviti.

Kožne reakcije

Glavni neželeni učinek cetuksimaba so kožne reakcije, ki lahko postanejo resne, zlasti v kombinaciji s kemoterapijo. Tveganje za sekundarne okužbe (v glavnem bakterijske) je večje in poročali so o primerih stafilokoknega sindroma luščenja kože, nekrotizirajočega fasciitisa in sepse, ki so bili v nekaterih primerih smrtni (glejte poglavje 4.8).

Zaradi kožnih reakcij, ki so zelo pogoste, bo morda treba prekiniti ali ukiniti zdravljenje. Glede na smernice klinične prakse je treba razmisliti o preventivni uporabi peroralnih tetraciklinov (6-8 tednov) in dermalna uporaba 1-% hidrokortizonske kreme z vlažilcem. Za zdravljenje kožnih reakcij so uporabili srednje do zelo močne topikalne kortikosteroide ali peroralne tetracikline.

Če se pri bolniku pojavi kožna reakcija, ki je ne more prenašati, ali huda kožna reakcija (≥ 3. stopnje po kriterijih Common Terminology Criteria for Adverse Events; CTCAE), morate prekiniti terapijo s cetuksimabom. Z zdravljenjem smete nadaljevati le, če se je reakcija izboljšala do 2. stopnje.

Če se je huda kožna reakcija pojavila prvič, lahko z zdravljenjem nadaljujete brez kakršnekoli

spremembe velikosti odmerka.

Ob drugem ali tretjem pojavu hude kožne reakcije morate spet prekiniti terapijo s cetuksimabom. Če se je reakcija izboljšala do 2. stopnje, lahko z zdravljenjem nadaljujete samo tako, da po drugem pojavu hude kožne reakcije odmerek zmanjšate za 20 % (200 mg/m² telesne površine pri režimu odmerjanja enkrat na teden, 400 mg/m² telesne površine pri režimu odmerjanja enkrat na dva tedna),

po tretjem pojavu hude kožne reakcije pa za 40 % (150 mg/m² telesne površine pri režimu odmerjanja

enkrat na teden, 300 mg/m² telesne površine pri režimu odmerjanja enkrat na dva tedna).

Če se huda kožna reakcija pojavi še četrtič ali če se v času prekinitve zdravljenja ne izboljša do

2. stopnje, je potrebna stalna ukinitev terapije s cetuksimabom.

Elektrolitske motnje

Pogosto se pojavi progresivno zniževanje nivoja magnezija v serumu, ki lahko povzroči hudo hipomagneziemijo. Hipomagneziemija je po prekinitvi zdravljenja s cetuksimabom reverzibilna. Poleg tega se lahko pojavi hipokaliemija kot posledica driske. Lahko se pojavi hipokalciemija; zlasti v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine se lahko pogostnost hude hipokalciemije poveča.

Priporoča se določanje koncentracije elektrolitov v serumu pred zdravljenjem in periodično med zdravljenjem s cetuksimabom. Po potrebi se priporoča nadomeščanje elektrolitov.

Nevtropenija in drugi zapleti zaradi okužb

Pri bolnikih, ki prejemajo cetuksimab v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine, obstaja večje tveganje za pojav hude nevtropenije, ki lahko povzroči nadaljnje zaplete zaradi okužb, kot je febrilna nevtropenija, pljučnica ali sepsa. Takšne bolnike je treba skrbno nadzorovati, zlasti tiste, pri katerih se pojavijo kožne lezije, mukozitis ali driska, ki lahko omogočijo pojav okužb (glejte poglavje 4.8).

Kardiovaskularne bolezni

Pri zdravljenju ne-drobnoceličnega pljučnega raka, raka skvamoznih celic glave in vratu in kolorektalnega raka so opazili višjo pogostnost hudih in včasih smrtnih kardiovaskularnih dogodkov in nepričakovanih smrti med zdravljenjem. V nekaterih študijah so opazili povezavo s starostjo

≥ 65 let ali indeksom zmogljivosti. Pri predpisovanju cetuksimaba je treba upoštevati kardiovaskularno stanje in indeks zmogljivosti bolnika in sočasno dajanje kardiotoksičnih učinkovin kot so fluoropirimidini.

Očesne bolezni

Bolnike z znaki in simptomi, ki bi vzbujali sum na keratitis, kot je akutni pojav ali poslabšanje: vnetja očesa, solzenja, občutljivosti na svetlobo, zamegljenega vida, bolečine v očesu in/ali pordelosti očesa, je treba takoj napotiti k specialistu oftalmologu.

Če je diagnoza ulcerativnega keratitisa potrjena, je treba zdravljenje s cetuksimabom prekiniti ali ukiniti. Če se diagnosticira keratitis, je treba skrbno pretehtati koristi in tveganja nadaljevanja zdravljenja.

Cetuksimab je treba uporabljati previdno pri bolnikih z anamnezo keratitisa, ulcerativnega keratitisa

ali zelo suhih oči. Tudi kontaktne leče so dejavnik tveganja za keratitis in razjedo. Bolniki s kolorektalnim rakom s tumorji z mutacijo RAS

Cetuksimaba ne uporabljajte za zdravljenje bolnikov s kolorektalnim rakom, če imajo tumorje z mutacijo RAS ali pri katerih je tumorski status RAS neznan. Rezultati kliničnih študij pri tumorjih z mutacijo RAS kažejo negativno razmerje med tveganjem in koristjo. Zlasti pri teh bolnikih so opazili negativen vpliv na čas preživetja brez napredovanja bolezni (PFS, progression-free survival time) in na celokupno preživetje (OS, overall survival) pri dodajanju zdravila k FOLFOX4 (glejte

poglavje 5.1).

O podobnih izsledkih so poročali tudi, ko so cetuksimab dajali kot dodatno zdravilo k zdravilu XELOX v kombinaciji z bevacizumabom (CAIRO2). Tudi v tej študiji niso pri bolnikih s tumorji z nemutiranim tipom KRAS dokazali pozitivnih učinkov na PFS ali OS.

Posebne skupine bolnikov

Cetuksimaba niso raziskovali pri bolnikih, ki so imeli katerega od naslednjih laboratorijskih parametrov:

hemoglobin < 9 g/dl
število levkocitov < 3000/mm³
absolutno število nevtrofilcev < 1500/mm³
število trombocitov < 100 000/mm³

Izkušnje z uporabo cetuksimaba skupaj z radioterapijo pri raku debelega črevesa in danke so omejene.

Doslej so preučevali bolnike z blago (CRCL od ≥ 60 do < 90 ml/min) in zmerno (CRCL od ≥ 30 do

< 60 ml/min) ledvično okvaro ter blago okvaro delovanja jeter po merilih NCI-ODWG. Vpliva zmerne ali hude okvare delovanja jeter po merilih NCI-ODWG na farmakokinetiko cetuksimaba niso ocenili. Farmakokinetike cetuksimaba pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (CRCL od ≥ 15 do

< 30 ml/min) ali končno ledvično boleznijo niso ocenili. Glejte poglavje 5.2.

Pediatrična populacija

Učinkovitost cetuksimaba pri pediatričnih bolnikih, starih do 18 let, ni bila dokazana. V študiji faze I

niso poročali o novih signalih glede varnosti pri pediatričnih bolnikih.

Interakcije

Seznam interakcij

Dodaj k interakcijam

V kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine se lahko pogostnost hude levkopenije ali hude nevtropenije poveča, kar lahko poveča pogostnost zapletov zaradi okužb, kot je febrilna nevtropenija, pljučnica ali sepsa, v primerjavi s kemoterapijo na osnovi platine brez cetuksimaba (glejte

poglavje 4.4).

Pri kombinaciji s fluoropirimidini se je v primerjavi z uporabo fluoropirimidinov, kot monoterapije, povečala pogostnost srčne ishemije, vključno z miokardnim infarktom in kongestivno srčno odpovedjo ter pogostnost sindroma dlani in stopal (palmarno-plantarna eritrodisestezija).

V kombinaciji s kapecitabinom in oksaliplatinom (zdravilo XELOX) se lahko pogostnost hude driske poveča.

Formalna študija medsebojnega delovanja z drugimi zdravili je pokazala, da ostanejo farmakokinetične značilnosti cetuksimaba nespremenjene po sočasni uporabi enkratnega odmerka irinotekana (350 mg/m² telesne površine). Tudi farmakokinetika irinotekana je nespremenjena pri sočasni uporabi cetuksimaba.

Pri človeku niso bile opravljene nobene druge formalne študije o medsebojnem delovanju cetuksimaba

z drugimi zdravili.

Nosečnost

EGFR sodeluje pri razvoju ploda. Omejena opažanja pri živalih kažejo na placentni prenos cetuksimaba, za druga IgG1 protitelesa pa so prav tako ugotovili, da prehajajo prek placentne pregrade. Podatki pri živalih niso pokazali dokazov o teratogenosti. Opazili pa so povečano incidenco abortusov, odvisno od odmerka (glejte poglavje 5.3). Ni zadostnih podatkov o uporabi cetuksimaba pri nosečnicah ali doječih materah.

Močno priporočamo, da zdravilo Erbitux uporabljate med nosečnostjo ali pri katerikoli ženski brez ustrezne kontracepcije samo, če njegova pričakovana korist za mater upraviči morebitno tveganje za plod.

Dojenje

Priporočamo tudi, naj ženske ne dojijo med zdravljenjem z zdravilom Erbitux in še 2 meseca po

zadnjem odmerku, ker ni znano, ali se cetuksimab izloča v materino mleko.

Plodnost

Podatkov o učinku cetuksimaba na plodnost pri ljudeh ni. Učinkov na plodnost pri moških in ženskah niso ugotavljali v formalnih študijah na živalih (glejte poglavje 5.3).

Sposobnost vožnje

Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli. Če ima bolnik simptome, povezane z zdravljenjem, ki vplivajo na njegovo zbranost in reakcijsko sposobnost, priporočamo, naj ne vozi ali upravlja strojev, dokler vpliv zdravila ne preneha.

Neželeni učinki

Glavni neželeni učinki cetuksimaba so kožne reakcije, ki se pojavijo pri več kot 80 % bolnikov, hipomagneziemija, ki se pojavi pri več kot 10 % bolnikov, in reakcije, povezane z infundiranjem, ki se z blagimi do zmernimi simptomi pojavijo pri več kot 10 % bolnikov, s hudimi simptomi pa pri več kot 1 % bolnikov.

Varnost cetuksimaba v kombinaciji z enkorafenibom (peroralni odmerek 300 mg enkrat na dan, odmerjanje v skladu s povzetkom glavnih značilnosti zdravila) so ocenili pri 216 bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom z mutacijo BRAF V600E na podlagi študije faze III ARRAY-818-302. Najpogostejši neželeni učinki zdravila (> 25 %), o katerih so poročali pri tej skupini bolnikov, so bili: utrujenost, navzea, driska, akneiformni dermatitis, bolečina v trebuhu, artralgija/mišično-skeletna bolečina, zmanjšan apetit, izpuščaj in bruhanje.

Stopnja vseh prekinitev zdravljenja s preiskovanim zdravilom zaradi katerega koli neželenega učinka

je pri bolnikih, zdravljenih s cetuksimabom v kombinaciji z enkorafenibom, znašala 1,9 %.

Varnost cetuksimaba v kombinaciji z enkorafenibom (peroralni odmerek 300 mg enkrat na dan) in FOLFOX so ocenili pri 259 bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom z mutacijo BRAF V600E na podlagi študije C4221015 – BREAKWATER (v nadaljnjem besedilu združena populacija

EC + FOLFOX, ki vključuje vse bolnike, ki so v različnih delih študije prejemali enkorafenib in cetuksimab (EC) + FOLFOX). Najpogostejši neželeni učinki zdravila (> 25 %), o katerih so poročali pri tej skupini bolnikov, so bili: periferna nevropatija, nevtropenija, navzea, utrujenost, anemija, driska, bruhanje, zmanjšan apetit, izpuščaj, trombocitopenija, bolečina v trebuhu, krvavitev, artralgija/mišično-skeletna bolečina, pireksija, obstipacija, vnetje sluznice in okužba.

Stopnja vseh prekinitev zdravljenja s preiskovanim zdravilom zaradi katerega koli neželenega učinka je pri bolnikih, zdravljenih s cetuksimabom v kombinaciji z enkorafenibom in FOLFOX, znašala

3,5 %.

Za oznake pogostnosti veljajo naslednje definicije:

Zelo pogosti (≥ 1/10) Pogosti (≥ 1/100 do < 1/10)

Občasni (≥ 1/1000 do < 1/100) Redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000) Zelo redki (< 1/10 000)

Pogostnost neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov)

Preglednica: Neželeni učinki

	Cetuksimab	Cetuksimab v kombinaciji z enkorafenibom(n = 216)	Cetuksimab v kombinaciji z enkorafenibom in FOLFOX(n = 259)
Bolezni krvi in limfatičnega sistema
Zelo pogosti			nevtropenija* anemija* trombocitopenijalevkopenija
Srčne bolezni
Pogosti		supraventrikularna tahikardija^a	supraventrikularna tahikardija^a
Očesne bolezni
Pogosti	konjunktivitis
Občasni	blefaritis keratitis
Bolezni prebavil
Zelo pogosti		navzea bruhanje* obstipacijabolečina v trebuhu* driska	navzea driska* bruhanjebolečina v trebuhu obstipacijavnetje sluznice*
Pogosti	driskanavzea bruhanje
Občasni		pankreatitis*	pankreatitis*
Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije
Zelo pogosti	blage ali zmerne reakcije, povezane z infundiranjem (glejte poglavje 4.4) mukozitis, v nekaterih primerih hud – mukozitislahko privede do epistakse	utrujenost* pireksija*	utrujenost* pireksija*
Pogosti	hude reakcije, povezane z infundiranjem, v nekaterih primerih s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.4)utrujenost
Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov
Zelo pogosti	zvišanje ravni jetrnih encimov (ASAT, ALAT,AP)
Bolezni imunskega sistema
Pogosti		preobčutljivost^b
Zelo pogosti			preobčutljivost^b
Okužbe in infestacije
Zelo pogosti			okužbe^c
Pogosti			okužba zgornjih dihal* sepsa*

	Cetuksimab	Cetuksimab v kombinaciji z enkorafenibom(n = 216)	Cetuksimab v kombinaciji z enkorafenibom in FOLFOX(n = 259)
Preiskave
Zelo pogosti			zvišane vrednosti lipaze* zmanjšana telesna masa zvišane vrednostitransaminaz*
Pogosti		zvišane vrednosti kreatinina v krvi* zvišane vrednostitransaminaz*	zvišane vrednosti kreatinina v krvizvišane vrednosti amilaze
Občasni		zvišane vrednosti amilaze zvišane vrednosti lipaze
Presnovne in prehranske motnje
Zelo pogosti	hipomagneziemija (glejtepoglavje 4.4).	zmanjšan apetit	zmanjšan apetit hipokaliemijahipomagneziemija hipoalbuminemija*
Pogosti	dehidracija, zlasti zaradi driske ali mukozitisa hipokalciemija (glejte poglavje 4.4) anoreksija, ki lahko privede do zmanjšanetelesne mase
Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva
Zelo pogosti		artralgija/mišično-skeletna bolečinamiopatija/ bolezen mišicbolečina v okončini bolečina v hrbtu	artralgija/mišično-skeletna bolečinamiopatija/ bolezen mišic^d bolečina v hrbtu
Pogosti			bolečina v okončini*
Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe
Zelo pogosti		melanocitni nevus
Pogosti		ploščatocelični karcinom kože^epapilom koženov primarni melanom	melanocitni nevus papilom kože* bazalnocelični karcinom ploščatocelični karcinomkože^e
Občasni		bazalnocelični karcinom*	nov primarni melanom*
Bolezni živčevja
Zelo pogosti		periferna nevropatija* glavobol*	periferna nevropatija^fdisgevzija* glavobol*
Pogosti	glavobol	omotica* disgevzija	omotica*
Neznana pogostnost	aseptični meningitis
Psihiatrične motnje
Zelo pogosti		nespečnost	nespečnost*
Bolezni sečil
Pogosti		ledvična odpoved*	ledvična odpoved*

	Cetuksimab	Cetuksimab v kombinaciji z enkorafenibom(n = 216)	Cetuksimab v kombinaciji z enkorafenibom in FOLFOX(n = 259)
Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora
Občasni	pljučna embolija intersticijska pljučna bolezen, ki se lahko konča s smrtnim izidom (glejtepoglavje 4.4)
Bolezni kože in podkožja
Zelo pogosti	kožne reakcije*	akneiformni dermatitisizpuščaj suha koža* pruritus*	izpuščaj* hiperpigmentacija kože* akneiformni dermatitis* suha koža*alopecijasindrom palmarno-plantarne eritrodisestezijepruritus
Pogosti		hiperpigmentacija kožesindrompalmarno-plantarne eritrodisestezije hiperkeratoza* alopecijaeritem^g	eritem hiperkeratoza* eksfoliacija kože
Občasni		eksfoliacija kože^h
Zelo redki	Stevens-Johnsonov sindrom/toksičnaepidermalna nekroliza
Neznana pogostnost	superinfekcija kožnih lezij
Žilne bolezni
Občasni	globoka venska tromboza
Zelo pogosti		krvavitevⁱ	krvavitevⁱ

*sestavljeni izrazi, ki vključujejo več kot en priporočeni izraz

a med drugim vključuje ekstrasistole, supraventrikularno tahikardijo, atrijsko tahikardijo in sinusno tahikardijo

b med drugim vključuje angioedem, anafilaktično reakcijo, preobčutljivost na zdravilo, preobčutljivost, preobčutljivostni vaskulitis in urtikarijo

c med drugim vključuje okužbo sečil, gastroenteritis, peritonitis, celulitis, okužbo trebuha, okužbo prebavnega trakta, okužbo, okužbo spodnjih dihal, virusno in bakterijsko pljučnico, virusno okužbo

d med drugim vključuje mialgijo, mišično šibkost, mišične krče, poškodbo mišic, miopatijo, miozitis

e vključuje keratoakantom, ploščatocelični karcinom in ploščatocelični karcinom kože

f med drugim vključuje disestezijo na mraz, disestezijo, hiperestezijo, hipestezijo, nevralgijo, periferno nevropatijo, nevrotoksičnost, parestezijo, periferno senzorično nevropatijo, polinevropatijo

g vključuje eritem, generalizirani eritem, plantarni eritem

h vključuje eksfoliativni dermatitis, eksfoliacijo kože, eksfoliativni izpuščaj

i vključuje krvavitev na različnih mestih, med drugim možgansko krvavitev, intrakranialno krvavitev, vaginalno krvavitev, močno menstrualno krvavitev, vmesno krvavitev, hematohezijo, epistakso, hemoptizo, hemotoraks, gastrointestinalno krvavitev in hematurijo

Opis izbranih neželenih učinkov

Kožne reakcije

Kožne reakcije se lahko pojavijo pri več kot 80% bolnikov, nastopijo pa v obliki aknam podobnega izpuščaja in/ali (manj pogosto) v obliki pruritusa, suhe kože, deskvamacije, hipertrihoze ali bolezni nohtov (npr. paronihija). Približno 15% kožnih reakcij je hudih, vključno s posameznimi primeri nekroze kože. Večina kožnih reakcij se pojavi v prvih treh tednih zdravljenja. Navadno po koncu zdravljenja sčasoma izginejo brez posledic, če upoštevate priporočeno prilagoditev odmerjanja (glejte poglavje 4.4).

Superinfekcija kožnih lezij

Kožne razjede, ki jih povzroča cetuksimab, so lahko vzrok za pojav superinfekcij (npr. z bakterijo S. aureus), ki lahko povzročijo zaplete, kot so celulitis, erizipel ali, potencialno s smrtnim izidom, stafilokokni sindrom luščenja kože, nekrotizirajoči fasciitis ali sepso.

Kombinirano zdravljenje

Kadar se cetuksimab uporablja v kombinaciji s kemoterapevtiki, glejte tudi zadevne informacije o zdravilu.

poglavje 4.4).

Pri uporabi v kombinaciji z enkorafenibom in FOLFOX ali enkorafenibom poleg že znanih neželenih učinkov, ki se pojavljajo pri uporabi cetuksimaba, enkorafeniba ali FOLFOX, niso opazili nobenih novih. Pogostnost ali resnost znanih neželenih učinkov nista bili pomembno večji. Glejte informacije o zdravilu za enkorafenib in posamezne učinkovine FOLFOX.

V kombinaciji z lokalno radioterapijo glave in vratu so se pojavili dodatni neželeni učinki, značilni za radioterapijo (na primer mukozitis, radiacijski dermatitis, disfagija ali levkopenija, ki se pretežno kaže kot limfocitopenija). V randomizirani, nadzorovani klinični študiji, v kateri je sodelovalo

424 bolnikov, je bila pogostnost hudega akutnega radiacijskega dermatitisa in mukozitisa ter tudi zakasnelih neželenih učinkov, povezanih z radioterapijo, o katerih so poročali, nekoliko večja pri bolnikih, ki so prejemali radioterapijo v kombinaciji s cetuksimabom, kot pri bolnikih, ki so prejemali radioterapijo v monoterapiji.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Preveliko odmerjanje

Izkušnje s tedenskim dajanjem odmerkov, večjih od 250 mg/m² telesne površine, ali dajanjem odmerkov, večjih od 500 mg/m² telesne površine na dva tedna, so omejene. V kliničnih študijah z odmerki do 700 mg/m², ki so se dajali vsaka dva tedna, je bil varnostni profil skladen s profilom, opisanim v poglavju 4.8.

Farmakološke lastnosti - ERBITUX 5 mg/ml

Farmakodinamika

Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe, monoklonska protitelesa,

oznaka ATC: L01FE01

Mehanizem delovanja

Cetuksimab je himerno monoklonsko IgG1 protitelo, ki je specifično usmerjeno proti receptorju za epidermalni rastni faktor (EGFR).

Poti za prenos signalov prek EGFR sodelujejo pri nadzoru preživetja celice, napredovanju celičnega ciklusa, angiogenezi, celični migraciji in celični invaziji oz. metastaziranju.

Cetuksimab se veže na EGFR z afiniteto, ki je približno 5 do 10-krat večja od afinitete endogenih ligandov. Tako zavira vezavo endogenih ligandov na EGFR in povzroči zavoro delovanja receptorja. Potem sproži obrat EGFR navznoter, kar bi lahko vodilo do efektivnega zmanjšanja števila EGFR.

Cetuksimab tudi usmeri citotoksične imunske efektorske celice proti tumorskim celicam z

ekspresijo EGFR (od protiteles odvisna celično posredovana citotoksičnost, POCC). Cetuksimab se ne veže na druge receptorje iz skupine HER.

Beljakovinski produkt protoonkogenega RAS (podganji sarkom) je osrednji prevodnik signala faktorja EGFR po signalni poti navzdol. Pri tumorjih aktivacija RAS, ki jo sproži faktor EGFR, povzroči povečano proliferacijo, ki jo povzroča faktor EGFR, preživetje in tvorbo proangiogenetskih faktorjev.

RAS je ena od najpogosteje aktiviranih družin onkogenov pri človeških rakih. Mutacije genov RAS na nekaterih točkah na eksonih 2, 3 in 4 povzročijo osnovno aktivacijo beljakovin RAS, ne glede na pošiljanje signalov faktorja EGFR.

Farmakodinamični učinki

Tako v in vitro kot v in vivo testih cetuksimab zavira proliferacijo in inducira apoptozo človeških tumorskih celic z ekspresijo EGFR. In vitro cetuksimab zavira tvorbo angiogenih faktorjev v tumorskih celicah in blokira migracijo endotelijskih celic. In vivo cetuksimab zavira ekspresijo angiogenih faktorjev v tumorskih celicah in zmanjša nastajanje novih tumorskih žil in metastaz.

Pri kolorektalnem raku z mutacijo BRAF je bila indukcija aktivacije poti z mitogenom aktivirane protein kinaze (MAPK – mitogen-activated protein kinase) preko EGFR prepoznana kot mehanizem odpornosti proti zaviralcem BRAF. Dokazali so, da so kombinacije zaviralca BRAF in učinkovin, usmerjenih proti EGFR, pri nekliničnih modelih izboljšale protitumorsko učinkovitost.

Imunogenost

Nastanek humanih antihimernih protiteles (HAHP) je razredni učinek monoklonskih himernih protiteles. Podatkov o nastanku HAHP je malo. Pri skupaj 3,4 % bolnikov, vključenih v študije, so opažali merljive titre HAHP – incidenca je bila od 0% do 9,6% v študijah ciljanih indikacij, vendar dokončnih podatkov o nevtralizaciji cetuksimaba s protitelesi HAHP še ni. Pojav HAHP ni bil v korelaciji s pojavom preobčutljivostnih reakcij ali katerega drugega neželenega učinka cetuksimaba.

Rak debelega črevesa in danke

Metastatski kolorektalni rak z nemutiranim tipom RAS

Diagnostični test za EGFR (EGFR pharmDx) je bil uporabljen za imunohistokemično ugotavljanje ekspresije EGFR v tumorskem tkivu. Šteli so, da tumor izraža EGFR, če so našli eno obarvano celico. Približno 75% bolnikov z metastatskim kolorektalnim rakom, pri katerih so opravili presejalni test za klinično študijo, je imelo tumor z ekspresijo EGFR, in so bili torej primerni za zdravljenje s cetuksimabom. Učinkovitost in varnost cetuksimaba še nista bili dokumentirani pri bolnikih s tumorji, pri katerih EGFR niso odkrili.

Podatki iz študije so pokazali, da je malo verjetno, da bi bolnikom z metastatskim kolorektalnim rakom in z aktivacijskimi mutacijami RAS zdravljenje s cetuksimabom ali kombinacijo cetuksimaba in kemoterapije koristilo, v primeru, da je šlo za dodatno zdravilo k FOLFOX4, pa so se pokazali pomembni negativni učinki na čas preživetja brez napredovanja bolezni (PFS).

Cetuksimab kot samostojno zdravilo ali v kombinaciji s kemoterapijo so preučevali v petih randomiziranih, nadzorovanih kliničnih študijah in več podpornih študijah. Pet randomiziranih študij je preučilo skupno število 3734 bolnikov z metastatskim kolorektalnim rakom, pri katerih je bila ugotovljena ekspresija EGFR in pri katerih je bil indeks zmogljivosti ECOG ≤ 2. Pri večini vključenih bolnikov je bil indeks zmogljivosti ≤ 1. Pri vseh študijah se je cetuksimab dajal tako, kot je opisano v poglavju 4.2.

Od teh so v štirih randomiziranih nadzorovanih študijah (EMR 62 202-013, EMR 62 202-047, CA225006 in CA225025) ugotovili, da je status gena KRAS (eksona 2) napovedni dejavnik za zdravljenje s cetuksimabom. Mutacijski status KRAS so lahko določili pri 2072 bolnikih. Opravljene so bile nadaljnje post-hoc analize v študijah EMR 62 202-013 in EMR 62 202-047, s katerimi so bile poleg mutacij na eksonu 2 gena KRAS določene tudi druge mutacije na genih RAS (NRAS in KRAS). Post-hoc analiza ni bila mogoča samo v študiji EMR 62 202-007.

Poleg tega so cetuksimab raziskovali v kombinaciji s kemoterapijo v randomizirani kontrolirani študiji

3. faze na pobudo raziskovalca (stalna kemoterapija s cetuksimabom ali občasno kemoterapijo – COIN (COntinuous chemotherapy plus cetuximab or INtermittent chemotherapy)). V tej študiji ekspresija EGFR ni bila vključitveni kriterij. Retrospektivno so za ekspresijo gena KRAS analizirali vzorce tumorja približno 81 % bolnikov.

V klinični študiji 3. faze, FIRE-3, ki jo je sponzoriral raziskovalec, so primerjali zdravljenje s FOLFIRI v kombinaciji z bodisi cetuksimabom ali bevacizumabom kot primarno zdravljenje bolnikov z mCRC z nemutiranim tipom KRAS (eksona 2). Post-hoc so poleg gena KRAS (eksona 2) ocenili tudi analize mutacij na genih RAS.

Cetuksimab v kombinaciji s kemoterapijo

EMR 62 202-013: v tej randomizirani študiji so pri bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom, ki še niso bili zdravljeni zaradi metastatske bolezni, primerjali kombinirano terapijo s cetuksimabom in irinotekanom ter infundiranim 5-fluorouracil/folinsko kislino (FOLFIRI)

(599 bolnikov) z enako kemoterapijo brez cetuksimaba. Delež bolnikov s tumorji z nemutiranim tipom KRAS v populaciji bolnikov, ki so jim lahko ocenili status KRAS, je bil 63-odstoten. Za oceno statusa RAS so bile iz vseh vzorcev tumorja, ki so jih lahko ocenili znotraj populacije z nemutiranim tipom KRAS eksona 2, poleg mutacije gena KRAS eksona 2, določene tudi druge mutacije (65 %). Populacija z mutacijo RAS je sestavljena iz bolnikov z znanimi mutacijami na eksonu 2 gena KRAS in z dodatno opredeljenimi mutacijami RAS.

Podatki o učinkovitosti, ki so bili zbrani v tej študiji, so povzeti v spodnji preglednici:

Populacija z nemutiranim tipom RAS			Populacija z mutiranim tipom RAS
Spremenljivka/statistika	Cetuksimab inFOLFIRI	FOLFIRI	Cetuksimab inFOLFIRI	FOLFIRI
	(N=178)	(N=189)	(N=246)	(N=214)
OS
meseci, mediana	28,4	20,2	16,4	17,7
(95-odstotni IZ)	(24,7; 31,6)	(17,0; 24,5)	(14,9; 18,4)	(15,4; 19,6)
razmerje tveganja(95-odstotni IZ)	0,69 (0,54; 0,88)		1,05 (0,86; 1,28)
vrednost p	0,0024		0,6355
PFS
meseci, mediana	11,4	8,4	7,4	7,5
(95-odstotni IZ)	(10,0; 14,6)	(7,4; 9,4)	(6,4; 8,0)	(7,2; 8,5)
razmerje tveganja(95-odstotni IZ)	0,56 (0,41; 0,76)		1,10 (0,85; 1,42)
vrednost p	0,0002		0,4696
ORR
%	66,3	38,6	31,7	36,0
(95-odstotni IZ)	(58,8; 73,2)	(31,7; 46,0)	(25,9; 37,9)	(29,6; 42,8)
Razmerje verjetnosti(95-odstotni IZ)	3,1145 (2,0279; 4,7835)		0,8478 (0,5767; 1,2462)
vrednost p	<0,0001		0,3970

IZ = interval zaupanja; FOLFIRI = irinotekan in infundirani 5-FU/FA; ORR (objective response rate) = objektivna stopnja odgovora (bolniki s popolnim odgovorom ali delnim odgovorom); OS (overall survival) = celokupno preživetje, PFS (progression-free survival time) = čas preživetja brez napredovanja bolezni

EMR 62 202-047: Ta randomizirana študija pri bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom, ki še niso bili zdravljeni zaradi metastatske bolezni, je primerjala kombinacijo cetuksimaba in oksaliplatina ter stalnega infudiranega 5-fluorouracila/folinske kisline (FOLFOX4)

(169 bolnikov) z enako kemoterapijo brez cetuksimaba (168 bolnikov). Delež bolnikov s tumorji z nemutiranim tipom KRAS pri populaciji bolnikov, ki so jim lahko ocenili status KRAS, je bil 57-odstoten. Za oceno statusa RAS so bile iz vseh vzorcev tumorja, ki so jih lahko ocenili znotraj populacije z nemutiranim tipom KRAS (eksona 2), poleg mutacije gena KRAS eksona 2, določene tudi druge mutacije. Populacija z mutacijo RAS je sestavljena iz bolnikov z znanimi mutacijami KRAS (eksona 2) in z dodatno opredeljenimi mutacijami RAS.

Podatki o učinkovitosti, ki so bili zbrani v tej študiji, so povzeti v spodnji preglednici:

Populacija z nemutiranim tipom RAS			Populacija z mutiranim tipom RAS
Spremenljivka/statistika	Cetuksimab inFOLFOX4	FOLFOX4	Cetuksimab inFOLFOX4	FOLFOX4
	(N=38)	(N=49)	(N=92)	(N=75)
OS
meseci, mediana	19,8	17,8	13,5	17,8
(95-odstotni IZ)	(16,6; 25,4)	(13,8; 23,9)	(12,1; 17,7)	(15,9; 23,6)
razmerje tveganja(95-odstotni IZ)	0,94 (0,56; 1,56)		1,29 (0,91; 1,84)
vrednost p	0,8002		0,1573
PFS
meseci, mediana	12,0	5,8	5,6	7,8
(95-odstotni IZ)	(5,8; NMO)	(4,7; 7,9)	(4,4; 7,5)	(6,7; 9,3)
razmerje tveganja(95-odstotni IZ)	0,53 (0,27; 1,04)		1,54 (1,04; 2,29)
vrednost p	0,0615		0,0309
ORR
%	57,9	28,6	37,0	50,7
(95-odstotni IZ)	(40,8; 73,7)	(16,6; 43,3)	(27,1; 47,7)	(38,9; 62,4)
Razmerje verjetnosti(95-odstotni IZ)	3,3302 (1,375; 8,172)		0,580 (0,311; 1,1080)
vrednost p	0,0084		0,0865

IZ = interval zaupanja; FOLFOX4 = oksaliplatin in stalni infundirani 5-FU/FA; ORR (objective response

rate) = objektivna stopnja odgovora (bolniki s popolnim odgovorom ali delnim odgovorom); OS (overall survival) =

celokupno preživetje, PFS (progression-free survival time) = čas preživetja brez napredovanja bolezni, NMO = ni

mogoče oceniti

Opazili so zlasti negativni učinek dodajanja cetuksimaba pri populaciji z mutacijo RAS.

COIN: To je bila odprta randomizirana študija s 3 skupinami pri 2.445 bolnikih z neoperabilnim metastatskim ali lokalnim in regionalnim kolorektalnim rakom, ki se pred tem niso zdravili za metastatsko boleznijo, in v kateri so primerjali oksaliplatin plus fluoropirimidin (infundirani

5-fluorouracil/folinsko kislino [OxMdG] ali kapecitabin [XELOX]) v kombinaciji s cetuksimabom ter zdravljenje samo s kemoterapijo. Tretja eksperimentalna skupina je občasno uporabljala režim OxMdG ali XELOX brez cetuksimaba. Podatki za režim XELOX in tretjo eksperimentalno skupino niso predstavljeni.

Retrospektivno so za ekspresijo gena KRAS analizirali vzorce tumorja približno 81 % bolnikov, pri čemer je bilo 55 % z nemutiranim tipom KRAS. Med njimi je 362 bolnikov prejelo cetuksimab in oksaliplatin ter fluoropirimidin (117 bolnikov OxMdG in 245 bolnikov XELOX), 367 bolnikov je prejelo samo oksaliplatin in fluoropirimidin (127 bolnikov OxMdG in 240 bolnikov XELOX). Med populacijo z mutiranim genom KRAS je 297 bolnikov prejelo cetuksimab in oksaliplatin in fluoropirimidin (101 bolnik OxMdG in 196 bolnikov XELOX), 268 bolnikov je prejelo samo oksaliplatin in fluoropirimidin (78 bolnikov OxMdG in

190 bolnikov XELOX).

Podatki o učinkovitosti režima OxMdG, ki so bili zbrani v tej študiji, so povzeti v spodnji

preglednici:

Populacija z nemutiranim tipom KRAS			Populacija z mutiranim tipom KRAS
Spremenljivka/statistika	Cetuximab in OxMdG	OxMdG	Cetuximab in OxMdG	OxMdG
	(N=117)	(N=127)	(N=101)	(N=78)
OS
meseci, mediana	16,3	18,2	13,1	14.6
(95-odstotni IZ)	(10,3; 32,2)	(9,8; 27,5)	(8,0; 23,9)	(9,5, 22,0)
razmerje tveganja(95-odstotni IZ)	0,93(0,72; 1,19)		0,99(0,75; 1,30)
vrednost p	0,617		0,931
PFS
meseci, mediana	9,0	9,2	6,8	8,5
(95-odstotni IZ)	(5,8; 15,5)	(5,8; 12,7)	(5,0; 10,7)	(3.4; 10,8)
razmerje tveganja(95-odstotni IZ)	0,77(0,59; 1,01)		1,05(0,77; 1,41)
vrednost p	0,056		0,78
Najboljša celokupna stopnja odziva
%	68	59	47	51
(95-odstotni IZ)	(58; 76)	(50; 68)	(37; 57)	(40; 63)
Razmerje verjetnosti (95-odstotni IZ)	1,44(0,85; 2,43)		0,83(0,46; 1,49)
vrednost p	0,171		0,529

IZ = interval zaupanja, OxMdG = oksaliplatin in infundirani 5-FU/FA, OS (overall survival) = celokupno preživetje, PFS (progression-free survival time) = čas preživetja brez napredovanja bolezni

Pri od časa odvisnih končnih rezultatih študije ni bilo trendov, ki bi kazali na to, da so imeli bolniki, ki so prejemali cetuksimab v kombinaciji z režimom XELOX, klinične koristi.

Prišlo je do pomembnega zmanjšanja odmerkov in zakasnitve pri dajanju kapecitabina ali oksaliplatina, predvsem zaradi višje pogostnosti driske v skupini, ki je prejemala cetuksimab. Posledično je pomembno manj bolnikov, zdravljenih s cetuksimabom, prejelo sekundarno zdravljenje.

FIRE-3 (Primarno zdravljenje s kombinacijo cetuksimaba in FOLFIRI): Preskušanje FIRE-3 je bila multicentrična, randomizirana študija 3. faze, v kateri so raziskovali neposredno primerjavo med 5-FU, folinsko kislino in irinotekanom (FOLFIRI) v kombinaciji z bodisi cetuksimabom ali bevacizumabom pri bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom (mCRC, metastatic colorectal cancer) z nemutiranim tipom KRAS (eksona 2). Status RAS so ocenili na vzorcih tumorja pri 407 bolnikih z nemutiranim tipom KRAS (eksona 2), kar predstavlja 69 % celokupne populacije bolnikov z nemutiranim tipom KRAS eksona 2 (592 bolnikov). 342 od teh bolnikov je imelo tumorje z nemutiranim tipom RAS, pri 65 bolnikih pa so ugotovili mutacije RAS. Populacijo z mutacijo RAS je sestavljalo teh 65 bolnikov skupaj s 113 bolniki s tumorji z mutiranim tipom KRAS (eksona 2), ki so se zdravili, preden je bila vključitev v študijo omejena na bolnike z mCRC z nemutiranim tipom KRAS (eksona 2).

Podatki o učinkovitosti, ki so bili zbrani v tej študiji, so povzeti v spodnji preglednici:

Populacija z nemutiranim tipom RAS			Populacija z mutiranim tipom RAS
Spremenljivka/statistika	Cetuximabin FOLFIRI	Bevacizumabin FOLFIRI	Cetuximabin FOLFIRI	Bevacizumabin FOLFIRI
	(N=171)	(N=171)	(N=92)	(N=86)
OS
meseci, mediana	33,1	25,6	20,3	20,6
(95-odstotni IZ)	(24,5; 39,4)	(22,7; 28,6)	(16,4; 23,4)	(17,0; 26,7)
razmerje tveganja (95-odstotni IZ)	0,70 (0,53; 0,92)		1,09 (0,78; 1,52)
vrednost p	0,011		0,60
PFS
meseci, mediana	10,4	10,2	7,5	10,1
(95-odstotni IZ)	(9,5; 12,2)	(9,3; 11,5)	(6,1; 9,0)	(8,9; 12,2)
razmerje tveganja (95-odstotni IZ)	0,93 (0,74; 1,17)		1,31 (0,96; 1,78)
vrednost p	0,54		0,085
ORR
%	65,5	59,6	38,0	51,2
(95-odstotni IZ)	(57,9; 72,6)	(51,9; 67,1)	(28,1; 48,8)	(40,1; 62,1)
Razmerje verjetnosti (95-odstotni IZ)	1,28 (0,83; 1,99)		0,59 (0,32; 1,06)
vrednost p	0,32		0,097

Za populacijo nemutiranega tipa KRAS v študiji CALGB/SWOG 80405 (n = 1.137) ni bila

dokazana superiornost cetuksimaba in kemoterapije pred bevacizumabom in kemoterapijo.

CA225006: v tej randomizirani študiji so pri bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom, ki so se na začetku zdravljenja metastatske bolezni zdravili s kombinacijo oksaliplatina in fluoropirimidina, primerjali kombinacijo cetuksimaba in irinotekana (648 bolnikov) s samostojnim irinotekanom (650 bolnikov). Po napredovanju bolezni so zdravljenje z zdravili, ki delujejo na EGFR, začeli pri 50 % bolnikov v skupini, ki je prejemala samo irinotekan.

Pri celokupni populaciji ne glede na status KRAS so bili rezultati, o katerih so poročali za cetuksimab in irinotekan (648 bolnikov) v primerjavi s samo irinotekanom (650 bolnikov) naslednji: mediana celokupnega preživetja (OS) 10,71 v primerjavi z 9,99 meseci (razmerje tveganja 0,98), mediana časa preživetja brez napredovanja bolezni (PFS) 4,0 v primerjavi z

2,6 meseca (razmerje tveganja 0,69) in objektivna stopnja odgovora (ORR) 16,4 % v primerjavi s 4,2 %.

Glede na KRAS status so bili vzorci tumorja na voljo za samo 23 % bolnikov (300 od 1.298). Iz populacije, pri katerih so ocenili tip KRAS, je imelo 64 % bolnikov (192) tumorje nemutiranega tipa KRAS in 108 bolnikov mutacije tipa KRAS. Na podlagi teh podatkov, in ker neodvisnega pregleda podatkov slikanja niso opravili, velja, da rezultatov statusa mutacije ni mogoče razlagati.
EMR 62 202-007: v tej randomizirani študiji so pri bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom po neuspešnem zdravljenju metastatske bolezni z irinotekanom kot zadnjim zdravljenjem pred vstopom v študijo primerjali kombinacijo cetuksimaba in irinotekana (218 bolnikov) s samostojnim cetuksimabom (111 bolnikov).

Kombinacija cetuksimaba in irinotekana je v primerjavi s samostojnim cetuksimabom zmanjšala skupno tveganje napredovanja bolezni za 46 % in pomembno povečala objektivno stopnjo odgovora. V randomiziranem preskušanju izboljšanje skupnega časa preživetja ni doseglo statistične pomembnosti, vendar pa je med sledenjem skoraj 50 % bolnikov, ki so prejemali samo cetuksimab, prejelo kombinacijo cetuksimaba in iritonekana po napredovanju bolezni, kar je morda vplivalo na rezultate skupnega časa preživetja.

Cetuksimab kot samostojno zdravilo
CA225025: v tej randomizirani študiji so pri bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom, ki so predhodno prejemali zdravljenje na osnovi oksaliplatina, iritonekana in fluoropirimidina, primerjali dodajanje cetuksimaba kot samostojnega zdravila k najboljši podporni oskrbi (NPO) (287 bolnikov) z najboljšo podporno oskrbo (285 bolnikov). Delež bolnikov s tumorji z nemutiranim tipom KRAS v populaciji bolnikov, ki so jim lahko ocenili KRAS, je bil 58-odstoten.

Podatki o učinkovitosti, ki so bili zbrani v tej študiji, so povzeti v spodnji preglednici:

Populacija z nemutiranim tipom KRAS			Populacija z mutiranim tipom KRAS
Spremenljivka/statistika	Cetuksimab inNPO	NPO	Cetuksimab inNPO	NPO
	(N=117)	(N=113)	(N=81)	(N=83)
OS
meseci, mediana	9,5	4,8	4,5	4,6
(95-odstotni IZ)	(7,7; 10,3)	(4,2; 5,5)	(3,8; 5,6)	(3,6; 5,5)
razmerje tveganja(95-odstotni IZ)	0,552(0,408; 0,748)		0,990(0,705; 1,389)
vrednost p	<0,0001		0,9522
PFS
meseci, mediana	3,7	1,9	1,8	1,8
(95-odstotni IZ)	(3,1; 5,1)	(1,8; 2,0)	(1,7; 1,8)	(1,7; 1,8)
razmerje tveganja(95-odstotni IZ)	0,401(0,299; 0,536)		1,002(0,732; 1,371)
vrednost p	<0,0001		0,9895
ORR
%	12,8	0	1,2	0
(95-odstotni IZ)	(7,4; 20,3)	(-)	(0,0; 6,7)	(-)
vrednost p	<0,001		0,314

NPO = najboljši podporni oskrbi, IZ = interval zaupanja; ORR (objective response rate) = objektivna stopnja odgovora (bolniki s popolnim odgovorom ali delnim odgovorom); OS (overall survival) = celokupno preživetje, PFS (progression-free survival time) = čas preživetja brez napredovanja bolezni

Metastatski kolorektalni rak z mutacijo BRAF V600E

Cetuksimab v kombinaciji z enkorafenibom – študija ARRAY-818-302 (BEACON)

Cetuksimab v kombinaciji z enkorafenibom so ocenili v randomiziranem, z učinkovino nadzorovanem, odprtem, multicentričnem preskušanju (ARRAY 818-302 BEACON CRC). V študiji so lahko sodelovali bolniki, ki so imeli metastatskega kolorektalnega raka z mutacijo BRAF V600E, ki je napredoval po 1 ali 2 predhodnih režimih zdravljenja. Vključeni bolniki so lahko prejemali cetuksimab v skladu z lokalno odobrenimi informacijami o zdravilu glede na status RAS tumorja.

Predhodna uporaba zaviralcev RAF, zaviralcev MEK ali zaviralcev EGFR je bila prepovedana. Randomizacija je bila stratificirana glede na oceno stanja zmogljivosti v skladu z merili ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), predhodno uporabo irinotekana in formulacijo cetuksimaba.

Skupno 665 bolnikov je bilo randomiziranih (1 : 1 : 1) tako, da so prejemali bodisi cetuksimab v kombinaciji s peroralnim odmerkom enkorafeniba 300 mg na dan (n = 220), cetuksimab v kombinaciji s peroralnim odmerkom enkorafeniba 300 mg na dan in peroralnim odmerkom binimetiniba 45 mg dvakrat na dan (n = 224) ali kontrolo (cetuksimab v kombinaciji z irinotekanom ali cetuksimab v kombinaciji z irinotekanom/5-fluorouracilom/folinsko kislino (FOLFIRI), n = 221). Zdravljenje je trajalo do napredovanja bolezni ali pojava nesprejemljive toksičnosti.

Merili izida učinkovitosti sta bili celokupno preživetje (OS) in objektivna stopnja odziva (ORR) po oceni odbora za slepi neodvisni centralni pregled (BIRC, blinded independent central review committee), ki je primerjal cetuksimab v kombinaciji s 300 mg enkorafeniba s kontrolo. Druga merila učinkovitosti so povzeta v preglednici spodaj.

Mediana starost bolnikov je bila 61 let (razpon 26–91 let), 47 % je bilo moških in 83 % je bilo belcev. Ob izhodišču je 51 % bolnikov imelo oceno stanja zmogljivosti po ECOG 0 in 51 % bolnikov je predhodno prejemalo irinotekan. Ob izhodišču je 46,8 % bolnikov imelo tumor, ki je prizadel najmanj 3 organe.

Mediano trajanje izpostavljenosti je bilo 3,2 meseca pri bolnikih, zdravljenih s cetuksimabom v kombinaciji s 300 mg enkorafeniba, in 1,4 meseca pri bolnikih, zdravljenih s cetuksimabom/irinotekanom ali cetuksimabom/FOLFIRI (kontrolna skupina). Pri bolnikih, zdravljenih s kombinacijo cetuksimaba in 300 mg enkorafeniba, je bila mediana relativna intenzivnost odmerka (RDI, relative dose intensity) enkorafeniba 98 %, cetuksimaba pa 93,5 %. V kontrolni skupini je bila mediana RDI cetuksimaba 85,4 %, irinotekana pa 75,7 %, medtem ko je v podskupini bolnikov, ki so prejemali folinsko kislino in 5-FU, mediana RDI znašala 75,2 % oziroma 75 %.

Cetuksimab v kombinaciji s 300 mg enkorafeniba je statistično pomembno izboljšal OS, ORR in PFS v primerjavi s kontrolo. Rezultati učinkovitosti so povzeti v preglednici in na slikah spodaj.

Študija ARRAY-818-302 BEACON CRC: podatki o učinkovitosti

	Cetuksimab v kombinaciji z enkorafenibom	Cetuksimab v kombinaciji z irinotekanom ali cetuksimab v kombinaciji s FOLFIRI(kontrola)
Datum zaključka zbiranja podatkov: 11. februar 2019 (primarna analiza)
ORR (po oceni BIRC)
Število bolnikov^e	113	107
ORR, n (%)	23 (20,4)	2 (1,9)
(95-% IZ)^f	(13,4; 29,0)	(0,2; 6,6)
Vrednost p^b,d,g	< 0,0001
PFS (po oceni BIRC)
Število bolnikov^a	220	221
Število dogodkov (%)	133 (60,5)	128 (57,9)
Mediano PFS, meseci (95-% IZ)	4,2 (3,7; 5,4)	1,5 (1,5; 1,7)
HR (95-% IZ)^b,c	0,40 (0,30; 0,55)
Vrednost p^b,d	< 0,0001
Posodobljena analiza, datum zaključka zbiranja podatkov: 15. avgust 2019
OS
Število bolnikov^a	220	221
Število dogodkov (%)	128 (58,2)	157 (71,0)
Mediana, meseci (95-% IZ)	9,3 (8,0; 11,3)	5,9 (5,1; 7,1)
HR (95-% IZ)^b (v primerjavi s	0,61 (0,48; 0,77)
kontrolo)
Vrednost p^b,d,h	< 0,0001
Mediano trajanje spremljanja, meseci	12,3	12,9
(95-% IZ)	(11,1; 14,1)	(10,9; 14,6)

IZ = interval zaupanja; HR = razmerje tveganja (hazard ratio); ORR = objektivna stopnja odziva (overall response rate); OS = celokupno

preživetje (overall survival)

a Randomizirana faza 3, celotna skupina za analizo.

b Stratificirano glede na oceno stanja zmogljivosti po ECOG, vir cetuksimaba in predhodno uporabo irinotekana ob randomizaciji.

c IZ pri večkratnem testiranju, izpeljan z uporabo mej po Lanu, DeMetsu, O’Brienu in Flemingu, povezanih z delom opaženih podatkov ob vmesni analizi.

d 1-stranska.

e Med prvimi 331 randomiziranimi bolniki.

f Clopper-Pearsonova metoda.

g Cochran-Mantel-Haenszelov test.

h Nominalna vrednost p.

Študija ARRAY-818-302 BEACON CRC: Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja (datum zaključka zbiranja podatkov: 15. avgust 2019)

Verjetnost preživetja (%)

Zdravljenje CETUKS. + ENKOR. Kontrola

	CETUKS. + ENKOR.	Kontrola
Število dogodkov (%)	128 (58,2)	157 (71,0)
Mediana (meseci)	9,30	5,88
Stratificirano HR (95-% IZ)	0,61 (0,48; 0,77)	ref.
Vrednost p na podlagi testa log-rank (1-stranska)	< 0,0001	ref.

Čas (meseci)

CETUKS. + ENKOR.

Kontrola

Cetuksimab v kombinaciji z enkorafenibom in FOLFOX – študija C4221015 (BREAKWATER)

Cetuksimab v kombinaciji z enkorafenibom in mFOLFOX6 so ocenili v randomiziranem, z učinkovino nadzorovanem, odprtem, multicentričnem preskušanju (BREAKWATER). V študiji so lahko sodelovali bolniki s predhodno nezdravljenim metastatskim kolorektalnim rakom z mutacijo BRAF V600E, nemutiranim tipom RAS in mikrosatelitsko stabilnostjo (MSS, microsatellite stability)/sposobnostjo popravljanja neujemanja (pMMR, mismatch repair proficient) (izjema so bili bolniki s potrjenim pomanjkljivim popravljanjem neujemanja (dMMR, mismatch repair deficient) ali visoko mikrosatelitsko nestabilnostjo (MSI-H, microsatellite instability-high), ki niso smeli prejemati zaviralcev imunskih kontrolnih točk). Druga ključna merila primernosti za sodelovanje v študiji so vključevala odsotnost predhodnega sistemskega zdravljenja zaradi metastatske bolezni, odsotnost predhodnega zdravljenja s katerim koli selektivnim zaviralcem BRAF ali zaviralcem EGFR, tumor brez MSI-H ali dMMR, razen če bolnik ni smel prejemati zaviralcev imunskih kontrolnih točk, tumor brez mutacije RAS ali z neznanim statusom mutacije RAS in oceno stanja zmogljivosti po ECOG 0–1. Randomizacija je bila stratificirana glede na oceno stanja zmogljivosti po ECOG (0 v primerjavi z 1) in območje (ZDA/Kanada v primerjavi z Evropo v primerjavi s preostalim svetom).

Cetuksimab in mFOLFOX6 so lahko prejemali vključeni bolniki s potrjenim nemutiranim tipom RAS. Predhodna uporaba zaviralcev BRAF ali zaviralcev EGFR je bila prepovedana. Randomizacija je bila stratificirana glede na oceno stanja zmogljivosti po ECOG in območje.

Bolniki so bili najprej randomizirani v eno od spodaj navedenih skupin zdravljenja v razmerju 1 : 1 :1, po prenehanju vključevanja v skupino s cetuksimabom in enkorafenibom (158 bolnikov) pa v razmerju 1 : 1:

cetuksimab 500 mg/m² v obliki intravenske infuzije vsaka 2 tedna v kombinaciji s peroralnim odmerkom enkorafeniba 300 mg enkrat na dan (skupina s cetuksimabom in enkorafenibom);
cetuksimab 500 mg/m² v obliki intravenske infuzije vsaka 2 tedna v kombinaciji s peroralnim odmerkom enkorafeniba 300 mg enkrat na dan in mFOLFOX6 vsaka 2 tedna (skupina s cetuksimabom, enkorafenibom in mFOLFOX6);

mFOLFOX6 (vsaka 2 tedna) ali FOLFOXIRI (vsaka 2 tedna) ali CAPOX (vsake 3 tedne), z bevacizumabom (odmerjanim v skladu z navodili za predpisovanje) ali brez njega.

Shema mFOLFOX6 je vključevala oksaliplatin 85 mg/m², levkovorin 400 mg/m², 5-FU 400 mg/m² v obliki intravenskega bolusa in nato 5-FU 2400 mg/m² v obliki 46- do 48-urne neprekinjene intravenske infuzije; shema CAPOX je vključevala oksaliplatin 130 mg/m² v obliki intravenske infuzije in kapecitabin 1000 mg/m² v obliki peroralne tablete dvakrat na dan od 1. do 14. dne; shema FOLFOXIRI je vključevala irinotekan 165 mg/m², oksaliplatin 85 mg/m², levkovorin 400 mg/m²,

5-FU 2400 ali 3200 mg/m² (v skladu z lokalno standardno oskrbo) v obliki 46- do 48-urne neprekinjene intravenske infuzije.

Zdravljenje je trajalo do napredovanja bolezni, pojava nesprejemljive toksičnosti, preklica soglasja ali smrti ali dokler bolnika ni bilo več mogoče spremljati. V nadaljevanju so opisani samo rezultati za odobreni režim (cetuksimab v kombinaciji z enkorafenibom in mFOLFOX6).

Primarna opazovana dogodka za oceno učinkovitosti sta bila PFS in ORR po oceni BICR. Dodatni merili izida učinkovitosti sta bili OS in trajanje odziva (DoR, duration of response) po oceni BICR. OS in PFS so ocenili pri vseh randomiziranih bolnikih. ORR in DoR so ocenili pri podskupini prvih 110 randomiziranih bolnikov v vsaki skupini.

Skupno 236 bolnikov je bilo randomiziranih v skupino, ki je prejemala cetuksimab, enkorafenib in mFOLFOX6, 243 bolnikov pa v kontrolno skupino. Mediana starost teh bolnikov je bila 61 let, 50 % je bilo žensk, 60 % belcev, 37 % Azijcev, 0,4 % mešane rase, 0,2 % črncev ali Afroameričanov, o rasi 2,5 % bolnikov pa niso poročali. Dvanajst odstotkov (12 %) bolnikov je bilo hispanskega ali latinskoameriškega porekla, 81 % jih ni bilo hispanskega ali latinskoameriškega porekla, o poreklu

7 % bolnikov pa niso poročali. Štiriinpetdeset odstotkov (54 %) bolnikov je ob izhodišču imelo oceno

stanja zmogljivosti 0.

Cetuksimab v kombinaciji z enkorafenibom in mFOLFOX6 je statistično pomembno izboljšal PFS, ORR in OS v primerjavi s kontrolno učinkovino. Rezultati učinkovitosti so povzeti v preglednici in na slikah spodaj.

Študija C4221015: rezultati učinkovitosti

	Cetuksimab v kombinaciji z enkorafenibom inmFOLFOX6	mFOLFOX6, FOLFOXIRI aliCAPOX, z bevacizumabom ali brez njega (kontrola)
Datum zaključka zbiranja podatkov: 22. december 2023 (primarna analiza ORR)
ORR (po oceni BIRC)
Število bolnikov^a	110	110
ORR, n (%)	67 (60,9)	44 (40,0)
(95-% IZ)	(51,6; 69,5)	(31,3; 49,3)
Vrednost p^b,c,d	0,0008
Datum zaključka zbiranja podatkov: 6. januar 2025 (primarna analiza PFS)
PFS (po oceni BIRC)
Število bolnikov^e	236	243
Število dogodkov (%)	122 (51,7)	132 (54,3)
Mediano PFS, meseci (95-% IZ)	12,8 (11,2; 15,9)	7,1 (6,8; 8,5)
HR (95-% IZ)^c,d,f,g	0,53 (0,41; 0,68)
Vrednost p^d,e	< 0,0001
OS
Število bolnikov^e	236	243
Število dogodkov (%)	94 (39,8)	148 (60,9)
Mediano OS, meseci (95-% IZ)	30,3 (21,7; NO)	15,1 (13,7; 17,7)
HR (95-% IZ)^c,d,^f,^g	0,49 (0,38; 0,63)
Vrednost p^d,e	< 0,0001
Mediano trajanje spremljanja, meseci(95-% IZ)	21,8 (20,4; 23,4)	22,2 (18,9; 23,5)

a Podskupina za oceno ORR v celotni skupini za analizo.

b Vrednost p na podlagi Cochran-Mantel-Haenszelovega (CMH) testa.

cStratificirano glede na oceno stanja zmogljivosti po ECOG ob randomizaciji in geografsko območje ob

randomizaciji.

d 1-stranska.

e Randomizirana faza 3, celotna skupina za analizo.

f Razmerje tveganja na podlagi Coxovega modela sorazmernih tveganj; ob predpostavki sorazmernih tveganj razmerje tveganja < 1 kaže na znižanje stopnje tveganja v korist EC v kombinaciji z mFOLFOX6 v primerjavi s kontrolo.

g Vrednost p na podlagi testa log-rank.

BIRC = odbor za slepi neodvisni centralni pregled (blinded independent central review committee); IZ = interval zaupanja; CR = popolni odgovor (complete response); HR = razmerje tveganja (hazard ratio); NO = neocenljivo; ORR = objektivna stopnja odgovora (objective response rate); OS = celokupno preživetje (overall survival);

PFS = preživetje brez napredovanja bolezni (progression free survival); PR = delni odgovor (partial response); SD = stabilna bolezen (stable disease)

Študija C4221015: Kaplan-Meierjevi krivulji celokupnega preživetja (datum zaključka zbiranja podatkov: 6. januar 2025)

Verjetnost OS

Stratificirano:

HR (EC + mFOLFOX6 v primerjavi s kontrolo) = 0,49, 95-% IZ (0,375; 0,632), 1-stranska vrednost p = < 0,0001

Čas celokupnega preživetja (meseci)

Št. ogroženih bolnikov

EC + mFOLFOX6:

Kontrola:

EC+mFOLFOX6: (N = 236, dogodki = 94, mediana = 30,3 meseca, 95-% IZ (21,7; NO))

Kontrola: (N = 243, dogodki = 148, mediana = 15,1 meseca, 95-% IZ (13,7; 17,7))

Rak skvamoznih celic glave in vratu

Imunohistokemičnega določanja ekspresije EGFR niso izvajali, ker se EGFR izraža v tumorjih pri več

kot 90% bolnikih z rakom skvamoznih celic glave in vratu.

Cetuksimab v kombinaciji z radioterapijo za lokalno napredovalo bolezen

EMR 62 202-006: V tej randomizirani študiji so primerjali kombinacijo cetuksimaba in radioterapije (211 bolnikov) z radioterapijo v monoterapiji (213 bolnikov) pri bolnikih z lokalno napredovalim rakom skvamoznih celic glave in vratu. Cetuksimab so začeli dajati en teden pred radioterapijo in so ga dajali do konca obdobja radioterapije, v odmerkih opisanih v poglavju 4.2.

Podatki o učinkovitosti, ki so bili zbrani v tej študiji, so povzeti v spodnji preglednici:

Spremenljivka/statistika	Radioterapija in cetuksimab		Radioterapija v monoterapiji
		(N = 211)	(N = 213)
Lokalni in regionalni nadzor
meseci, mediana (95-odstotni IZ)	24,4	(15,7; 45,1)	14,9	(11,8; 19,9)
razmerje tveganja (95-odstotni IZ)		0,68 (0,52; 0,89)
vrednost p			0,005
OS
meseci, mediana (95-odstotni IZ)	49,0	(32,8; 69,5+)	29,3	(20,6; 41,4)
razmerje tveganja (95-odstotni IZ)		0,73 (0,56; 0,95)
vrednost p			0,018
spremljanje mediane, meseci		60,0		60,1
1-letna stopnja OS, % (95-odstotni IZ)	77,6 (71,4; 82,7)		73,8 (67,3; 79,2)
2-letna stopnja OS, % (95-odstotni IZ)	62,2 (55,2; 68,4)		55,2 (48,2; 61,7)
3-letna stopnja OS, % (95-odstotni IZ)	54,7 (47,7; 61,2)		45,2 (38,3; 51,9)
5-letna stopnja OS, % (95-odstotni IZ)	45,6 (38,5; 52,4)		36,4 (29,7; 43,1)

IZ = interval zaupanja; OS (overall survival) = celokupno preživetje, '+' pomeni, da ob prekinitvi ni bila dosežena

zgornja meja

Bolniki z dobro prognozo, prikazano s stopnjo tumorja, Karnofskyjevim indeksom zmogljivosti (KPS, Karnofsky performance status) in starostjo, so imeli bolj poudarjeno korist, če je bil cetuksimab dodan radioterapiji. Klinične koristi ni bilo možno pokazati pri bolnikih, ki so imeli KPS ≤ 80 in so bili stari ≥ 65.

Uporaba cetuksimaba v kombinaciji s kemoterapijo in radioterapijo doslej še ni bila primerno raziskana. Zato še ni bilo postavljeno razmerje med koristjo in tveganjem za to kombinacijo.

Cetuksimab v kombinaciji s kemoterapijo na osnovi platine pri ponavljajoči se in/ali metastatski

bolezni

EMR 62 202-002: V tej randomizirani študiji na bolnikih s ponavljajočim in/ali metastatskim rakom skvamoznih celic glave in vratu, ki pred tem niso prejemali kemoterapije za to bolezen, so primerjali kombinacijo cetuksimaba in cisplatina ali karboplatina skupaj z 5-fluorouracilom v infuziji (222 bolnikov) z enako kemoterapijo brez cetuksimaba (220 bolnikov). V skupini, ki je prejemala cetuksimab, je zdravljenje zajemalo do 6 ciklov kemoterapije na osnovi platine v kombinaciji s cetuksimabom, čemur je sledila vzdrževalna terapija s cetuksimabom do napredovanja bolezni.

Podatki o učinkovitosti, ki so bili zbrani v tej študiji, so povzeti v spodnji preglednici:

Spremenljivka/statistika	Cetuksimab in KOP	KOP
	(N = 222)	(N = 220)
OS
meseci, mediana (95-odstotni IZ)	10,1 (8,6; 11,2)	7,4 (6,4; 8,3)
razmerje tveganja (95-odstotni IZ)	0,797 (0,644; 0,986)
vrednost p	0,0362
PFS
meseci, mediana (95-odstotni IZ)	5,6 (5,0; 6,0)	3,3 (2,9; 4,3)
razmerje tveganja (95-odstotni IZ)	0,538 (0,431; 0,672)
vrednost p	<0,0001
ORR
% (95-odstotni IZ)	35,6 (29,3; 42,3)	19,5 (14,5; 25,4)
vrednost p	0,0001

IZ = interval zaupanja; KOP = kemoterapija na osnovi platine; ORR (objective response rate) = objektivna stopnja odgovora; OS (overall survival) = celokupno preživetje, PFS (progression-free survival time) = čas preživetja brez napredovanja bolezni

Bolniki z dobro prognozo, prikazano s stopnjo tumorja, Karnofskyjevim indeksom zmogljivosti (KPS, Karnofsky performance status) in starostjo, so imeli bolj poudarjeno korist, če je bil cetuksimab dodan kemoterapiji na osnovi platine. V primerjavi s preživetjem brez napredovanja bolezni pri bolnikih, ki so imeli KPS ≤ 80 in so bili stari 65 let ali več, ni bilo mogoče pokazati koristi pri celokupnem preživetju.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij s cetuksimabom za vse podskupine pediatrične populacije za indikacije adenokcarcinoma debelega črevesa in danke ter za karcinom orofaringealnega, laringealnega ali nazalnega epitelija (razen nazofaringealnega karcinoma ali limfoepitelioma; za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Farmakokinetika

Farmakokinetiko cetuksimaba so v kliničnih študijah raziskovali pri uporabi cetuksimaba v monoterapiji ali v kombinirani terapiji s sočasno kemoterapijo ali radioterapijo. Pri intravenskem infundiranju cetuksimaba so ugotavljali od odmerka odvisno farmakokinetiko s tedenskimi odmerki od 5 do 500 mg/m² telesne površine.

Ko so cetuksimab dajali v začetnem odmerku 400 mg/m² telesne površine, je bil srednji porazdelitveni volumen približno enak znotrajžilnemu prostoru (2,9 l/m², razpon od 1,5 do 6,2 l/m²). Srednja vrednost Cmax (± standardna deviacija) je bila 185 ± 55 mikrogramov/ml. Srednja vrednost očistka je bila 0,022 l/h/m² telesne površine. Cetuksimab ima dolgo razpolovno dobo izločanja z vrednostmi od 70 do 100 ur.

Ko so cetuksimab dajali v tedenskem režimu odmerjanja (začetni odmerek 400 mg/m², ki mu sledi tedenski odmerek 250 mg/m²), so serumske koncentracije cetuksimaba dosegle stalno raven po treh tednih monoterapije s cetuksimabom. Srednja največja koncentracija cetuksimaba je bila

155,8 mikrograma/ml v 3. tednu in 151,6 mikrograma/ml v 8. tednu, ustrezna srednja najmanjša koncentracija pa je bila 41,3 mikrograma/ml in 55,4 mikrograma/ml. V študiji kombinirane terapije s cetuksimabom in irinotekanom je bila srednja najmanjša koncentracija 50,0 mikrograma/ml v

12. tednu in 49,4 mikrograma/ml v 36. tednu.

Ko so cetuksimab dajali v dvotedenskem režimu odmerjanja (500 mg/m² vsak drugi teden), so serumske koncentracije dosegle stalno raven po petih tednih monoterapije s cetuksimabom. Srednja največja koncentracija cetuksimaba je bila 297 mikrograma/ml v 5. tednu, ustrezna srednja najmanjša koncentracija pa je bila 31,0 mikrograma/ml.

Opisali so več presnovnih poti, ki bi lahko prispevale k presnovi protiteles. V vseh teh poteh pride do

biološke razgradnje protiteles na manjše molekule, t.j. majhne peptide ali aminokisline.

Farmakokinetika v posebnih skupinah bolnikov

Populacijske farmakokinetične analize so pokazale, da rasa, starost, spol ter delovanje ledvic ali jeter nimajo klinično pomembnega vpliva na farmakokinetične značilnosti cetuksimaba. Opazili pa so povezavo med spolom in izpostavljenostjo zdravilu, pri čemer je bila izpostavljenost večja pri ženskah, vendar ta ugotovitev ni bila klinično pomembna.

Na podlagi populacijske farmakokinetične analize blaga (CRCL od ≥ 60 do < 90 ml/min) in zmerna (CRCL od ≥ 30 do < 60 ml/min) ledvična okvara nista imeli klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko cetuksimaba v primerjavi s preiskovanci z normalnim delovanjem ledvic (CRCL

≥ 90 ml/min). Prilagoditev odmerka pri bolnikih z blago ali zmerno ledvično okvaro ni priporočljiva. Farmakokinetike cetuksimaba pri bolnikih s hudo ledvično okvaro (CRCL od ≥ 15 do < 30 ml/min) ali končno ledvično boleznijo niso ocenjevali.

Na podlagi populacijske farmakokinetične analize blaga okvara delovanja jeter po merilih

NCI-ODWG ni imela klinično pomembnega vpliva na farmakokinetiko cetuksimaba v primerjavi s preiskovanci z normalnim delovanjem jeter. Prilagoditev odmerka pri bolnikih z blago okvaro delovanja jeter ni priporočljiva. Vpliva zmerne ali hude okvare delovanja jeter po merilih NCI-ODWG na farmakokinetiko cetuksimaba niso ocenjevali.

Pediatrična populacija

V študiji faze I pri pediatričnih bolnikih (1-18 let) z refraktornimi solidnimi tumorji so cetuksimab dajali v kombinaciji z irinotekanom. Rezultati farmakokinetike so bili primerljivi s tistimi pri odraslih.

Farmacevtski podatki - ERBITUX 5 mg/ml

Seznam pomožnih snovi

natrijev klorid glicin polisorbat 80

citronska kislina monohidrat natrijev hidroksid

voda za injekcije

Inkompatibilnosti

Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.

Rok uporabnosti

4 leta.

Med uporabo je zdravilo Erbitux 5 mg/ml kemično in fizikalno stabilno do 48 ur pri temperaturi 25 °C, če je raztopina pripravljena, kot je opisano v poglavju 6.6.

Zdravilo Erbitux ne vsebuje nikakršnih protimikrobnih konzervansov ali bakteriostatikov. Z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo uporabiti takoj po odprtju. Če zdravilo ni uporabljeno takoj, je za čas in pogoje shranjevanja zdravila pred uporabo odgovoren uporabnik. Običajno naj čas do uporabe zdravila po odpiranju ne bi presegal 24 ur pri temperaturi shranjevanja med 2 in 8 °C, razen če je bilo odpiranje opravljeno v kontroliranih in validiranih aseptičnih pogojih.

Posebna navodila za shranjevanje

Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C).

Za pogoje shranjevanja po prvem odprtju zdravila glejte poglavje 6.3.

Vrsta ovojnine in vsebina

20 ml ali 100 ml raztopine v viali (iz stekla tipa I) z zamaškom (halobutilna guma) in zaporko (iz aluminija/polipropilena).

Pakiranje z 1 vialo.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj vial.

Posebni varnostni ukrepi za odstranjevanje

Zdravilo Erbitux lahko bolniku dajete s težnostno kapalno infuzijo ali z uporabo infuzijske črpalke ali črpalke za brizgo. Za infuzijo morate uporabiti ločeno infuzijsko linijo. Linijo morate ob koncu infundiranja sprati s sterilno raztopino natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9%) za injiciranje.

Zdravilo Erbitux 5 mg/ml je združljivo

s polietilenskimi (PE), etilvinilacetatnimi (EVA) ali polivinilkloridnimi (PVC) vrečkami,
s polietilenskimi (PE), poliuretanskimi (PUR), etilvinilacetatnimi (EVA), poliolefinskimi termoplastičnimi (TP) ali polivinilkloridnimi (PVC) infuzijskimi sistemi,
s polipropilenskimi (PP) brizgami za črpalko za brizgo.

Pri pripravi infuzije morate zagotoviti aseptične pogoje dela.

Zdravilo Erbitux 5 mg/ml mora biti pripravljeno, kot sledi:
Za uporabo z infuzijsko črpalko ali s težnostno kapalno infuzijo (razredčeno s sterilno raztopino natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9%)): Vzemite vrečko za infundiranje primerne velikosti s sterilno raztopino natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9%). Izračunajte potreben volumen zdravila Erbitux. Z ustrezno sterilno brizgo, na kateri je primerna igla, iz vrečke z raztopino natrijevega klorida odvzemite ustrezen volumen. Vzemite ustrezno sterilno brizgo in nanjo pritrdite primerno iglo. Posesajte potrebni volumen zdravila Erbitux iz viale. Prenesite zdravilo Erbitux v pripravljeno vrečko za infundiranje. Ponavljajte ta postopek, dokler ne dosežete izračunanega volumna. Preden začnete z dajanjem infuzije, priključite infuzijsko linijo in jo napolnite z razredčenim zdravilom Erbitux. Za infundiranje uporabite težnostno kapalno infuzijo ali infuzijsko črpalko. Nastavite in nadzirajte hitrost infuzije, kot je opisano v poglavju 4.2.
Za uporabo z infuzijsko črpalko ali težnostno kapalno infuzijo (nerazredčeno): Izračunajte potrebni volumen zdravila Erbitux. Vzemite ustrezno sterilno brizgo (najmanj 50 ml) in nanjo pritrdite primerno iglo. Posesajte potrebni volumen zdravila Erbitux iz viale. Prenesite zdravilo Erbitux v sterilen prazen vsebnik ali vrečo. Ponavljajte ta postopek, dokler ne dosežete izračunanega volumna. Preden začnete z dajanjem infuzije, priključite infuzijsko linijo in jo napolnite z razredčenim zdravilom Erbitux. Nastavite in nadzorujte hitrost, kot je razloženo v poglavju 4.2.
Za uporabo s črpalko za brizgo: Izračunajte potreben volumen zdravila Erbitux. Vzemite ustrezno sterilno brizgo in nanjo pritrdite primerno iglo. Posesajte potrebni volumen zdravila Erbitux iz viale. Snemite iglo in postavite brizgo v črpalko za brizgo. Priključite infuzijsko linijo na brizgo, nastavite in nadzirajte hitrost infuzije, kot je opisano v poglavju 4.2, in po polnjenju linije začnite z infundiranjem zdravila Erbitux ali sterilne raztopine natrijev klorid 9 mg/ml (0,9%) raztopina za injiciranje. Po potrebi ponovite ta postopek, dokler ne bo infundiran ves izračunani volumen.