Trulicity 0,75 mg raztopina za injiciranje v napolnjeni injekcijski brizgi
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve
Orodja
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Trulicity 0,75 mg
Sladkorna bolezen tipa 2
Zdravilo Trulicity je indicirano za zdravljenje bolnikov, starih 10 let in več, z nezadostno urejeno sladkorno boleznijo tipa 2 kot dopolnilo k dieti in telesni vadbi:
-
v obliki monoterapije, kadar metformin šteje za neustreznega zaradi neprenašanja ali kontraindikacij,
-
poleg drugih zdravil za zdravljenje sladkorne bolezni.
Za rezultate študij glede na kombinacije, učinke na glikemično urejenost in kardiovaskularne dogodke, in na
Odmerjanje
Odrasli
Monoterapija
Priporočeni odmerek je 0,75 mg enkrat na teden.
Dodatno zdravljenje
Priporočeni odmerek je 1,5 mg enkrat na teden.
Po potrebi
- se lahko odmerek 1,5 mg po najmanj 4 tednih poveča na 3 mg enkrat na teden.
- se lahko odmerek 3 mg po najmanj 4 tednih poveča na 4,5 mg enkrat na teden.
Največji odmerek je 4,5 mg enkrat na teden.
Pediatrični bolniki
Začetni odmerek za pediatrične bolnike, stare 10 let in več, je 0,75 mg enkrat na teden.
Po potrebi se lahko odmerek po najmanj 4 tednih poveča na 1,5 mg enkrat na teden. Največji odmerek je 1,5 mg enkrat na teden.
Kombinirano zdravljenje
Če je zdravilo Trulicity dodano obstoječemu zdravljenju z metforminom in/ali pioglitazonom, je mogoče nadaljevati s trenutnim odmerkom metformina in/ali pioglitazona. Če je zdravilo Trulicity dodano obstoječemu zdravljenju z metforminom in/ali zaviralcem natrijevih glukoznih koprenašalcev 2 (SGLT2), je mogoče nadaljevati s trenutnim odmerkom metformina in/ali zaviralca SGLT2. Če je zdravilo Trulicity dodano obstoječemu zdravljenju s sulfonilsečnino ali insulinu, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka sulfonilsečnine ali insulina za zmanjšanje tveganja hipoglikemije (glejte poglavji 4.4 in 4.8).
Uporaba zdravila Trulicity ne zahteva samokontrole glukoze v krvi. Samokontrola glukoze v krvi pa je potrebna za prilagajanje odmerka sulfonilsečnine ali insulina, zlasti ob začetku zdravljenja z zdravilom Trulicity in zmanjšanju odmerka insulina. Priporoča se postopen pristop k zmanjševanju odmerka insulina.
Zamujeni odmerki
V primeru zamujenega odmerka je treba odmerek dati čimprej, če manjkajo vsaj 3 dnevi (72 ur) do naslednjega predpisanega odmerka. Če so do naslednjega predpisanega odmerka ostali manj kot 3 dnevi (72 ur), je treba zamujeni odmerek preskočiti, naslednji odmerek pa dati na naslednji predpisani dan. V vsakem primeru lahko bolniki takrat nadaljujejo s svojim rednim urnikom odmerjanja enkrat na teden.
Posebne populacije
Starejši
Prilagoditev odmerka na osnovi starosti ni potrebna (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo okvaro ledvic (eGFR < 90 do ≥ 15 ml/min/1,73 m2) prilagoditev odmerka ni potrebna.
Pri bolnikih z ledvično boleznijo v zadnjem stadiju (< 15 ml/min/1,73 m2) so izkušnje zelo omejene. Pri tej populaciji bolnikov zato uporabe zdravila Trulicity ni mogoče priporočiti (glejte poglavji 5.1 in 5.2).
Okvara jeter
Pri bolnikih z okvaro jeter prilagoditev odmerka ni potrebna.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost dulaglutida pri otrocih, starih manj kot 10 let, nista bili ugotovljeni in podatki niso na voljo (glejte poglavji 5.1 in 5.2).
Način uporabe
Zdravilo Trulicity je treba injicirati subkutano v trebuh, stegno ali nadlaket. Zdravila Trulicity se ne sme aplicirati intravensko ali intramuskularno.
Odmerek se lahko aplicira v katerem koli delu dneva, neodvisno od obrokov hrane.
Dan tedenskega odmerjanja je po potrebi mogoče spremeniti, v kolikor je bil zadnji odmerek apliciran 3 ali več dni (72 ur) pred tem.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije
uporabljenega zdravila.
Sladkorna bolezen tipa I ali diabetična ketoacidoza
Dulaglutid se ne sme uporabljati pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 1 ali za zdravljenje diabetične
ketoacidoze. Dulaglutid ni nadomestilo za insulin.
Pri bolnikih, odvisnih od insulina, so po hitri ukinitvi ali zmanjšanju odmerka insulina poročali o diabetični
ketoacidozi (glejte poglavje 4.2). Huda bolezen prebavil
Uporaba dulaglutida ni bila preučena pri bolnikih s hudo boleznijo prebavil, vključno s hudo gastroparezo, zato pri teh bolnikih uporaba zdravila ni priporočljiva. Poročali so o dogodkih, povezanih z oslabljenim praznjenjem želodca, vključno s hudo gastroparezo. Bolnike spremljajte in pri tistih, pri katerih se med
zdravljenjem pojavijo hudi simptomi na prebavilih, razmislite o prilagoditvi odmerka ali prekinitvi zdravljenja.
Aspiracija v povezavi s splošno anestezijo ali globoko sedacijo
Pri bolnikih, ki so prejemali agoniste receptorja GLP-1, ki so bili izpostavljeni splošni anesteziji ali globoki sedaciji, so poročali o primerih pljučne aspiracije. Zato je treba pred izvajanjem postopkov s splošno anestezijo ali globoko sedacijo upoštevati povečano tveganje za ostanke želodčne vsebine zaradi zapoznelega praznjenja želodca (glejte poglavje 4.8).
Dehidracija
Pri bolnikih, zdravljenih z dulaglutidom, so poročali o dehidraciji, še posebno v začetku zdravljenja, ki je včasih privedla do akutne ledvične odpovedi ali poslabšanja ledvične okvare. Številni neželeni učinki na ledvice, o katerih so poročali, so se pojavili pri bolnikih, pri katerih se je pojavila navzea, bruhanje, driska ali dehidracija. Bolnike, ki se zdravijo z dulaglutidom, je treba seznaniti z možnim tveganjem za dehidracijo, zlasti v povezavi z neželenimi učinki na prebavila, in jim naročiti, naj upoštevajo previdnostne ukrepe, da se izognejo pomanjkanju tekočine.
Akutni pankreatitis
Uporaba receptorskih agonistov GLP-1 je bila povezana s tveganjem nastanka akutnega pankreatitisa. V
kliničnih preskušanjih so o akutnem pankreatitisu poročali v povezavi z dulaglutidom (glejte poglavje 4.8).
Bolnike je treba opozoriti na značilne simptome akutnega pankreatitisa. Ob sumu na pankreatitis je treba zdravljenje z dulaglutidom prekiniti. Če je pankreatitis potrjen, se zdravljenja z dulaglutidom ne sme znova uvesti. Če ni drugih znakov in simptomov akutnega pankreatitisa, sama zvišanja ravni encimov trebušne slinavke ne napovedujejo akutnega pankreatitisa (glejte poglavje 4.8).
Hipoglikemija
Pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo dulaglutid v kombinaciji s sulfonilsečnino ali insulinom, lahko obstaja povečano tveganje za hipoglikemijo. Tveganje hipoglikemije je mogoče zmanjšati z znižanjem odmerka sulfonilsečnine ali insulina (glejte poglavji 4.2 in 4.8).
Natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (2 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni »brez natrija«. Polisorbat
Trulicity 0,75 mg in 1,5 mg, raztopina za injiciranje v napolnjenem peresniku
To zdravilo vsebuje 0,10 mg of polisorbata 80 v vsakem odmerku 0,5 ml, kar ustreza 0,20 mg/ml.
Polisorbati lahko povzročijo alergijske reakcije.
Trulicity 3 mg in 4.5 mg, raztopina za injiciranje v napolnjenem peresniku
To zdravilo vsebuje 0,125 mg polisorbata 80 v vsakem odmerku 0,5 ml, kar ustreza 0,25 mg/ml.
Polisorbati lahko povzročijo alergijske reakcije.
Dulaglutid zakasni praznjenje želodca in lahko vpliva na hitrost absorpcije sočasno vzetih peroralnih zdravil. V klinično farmakoloških študijah opisanih spodaj, odmerki dulaglutida do 1,5 mg niso klinično pomembno
vplivali na absorpcijo zdravil za peroralno uporabo, testiranih v vseh klinično pomembnih stopnjah. Pri odmerku 4,5 mg fiziološko zasnovana simulacija farmakokinetičnega modeliranja ni pokazala nobenih večjih klinično pomembnih medsebojnih delovanj.
Pri bolnikih, ki prejemajo dulaglutid v kombinaciji z zdravili za peroralno uporabo, ki zahtevajo hitro absorpcijo v prebavilih, ali zdravila s podaljšanim sproščanjem, obstaja možnost spremenjene izpostavljenosti zdravilu, zlasti v času uvajanja zdravljenja z dulaglutidom.
Sitagliptin
Po sočasnem dajanju sitagliptina in enkratnega odmerka 1,5 mg dulaglutida je ostala izpostavljenost sitagliptinu nespremenjena. Po sočasnem dajanju z dvema zaporednima odmerkoma 1,5 mg dulaglutida sta se AUC(0-τ) in Cmax sitagliptina zmanjšala za približno 7,4 % in 23,1 %. tmax sitagliptina se je povečal približno 0,5 ure po sočasnem dajanju dulaglutida v primerjavi z dajanjem samega sitagliptina.
Sitagliptin lahko povzroči do 80 % zaviranje dipeptidil-peptidaze 4 (DPP-4) v 24-urnem obdobju. Sočasno dajanje dulaglutida (1,5 mg) in sitagliptina je povečalo izpostavljenost dulaglutidu in Cmax za približno 38 % in 27 %, mediani tmax pa je naraščal v obdobju približno 24 ur. Tako ima dulaglutid visoko stopnjo zaščite pred inaktivacijo DPP-4 (glejte poglavje 5.1 Mehanizem delovanja). Povečana izpostavljenost lahko okrepi učinke dulaglutida na ravni krvne glukoze.
Paracetamol
Po prvem odmerku 1 in 3 mg dulaglutida se je največja koncentracija Cmax paracetamola znižala za 36 % in 50 %, mediana časa do maksimalne serumske koncentracije tmax pa je nastopila pozneje (3 in 4 ure pozneje). Po sočasnem dajanju dulaglutida do 3 mg v stanju dinamičnega ravnovesja ni bilo klinično pomembnih razlik v AUC(0-12), Cmax ali tmax paracetamola. Pri sočasnem dajanju paracetamola z dulaglutidom prilagajanje odmerkov paracetamola ni potrebno.
Atorvastatin
Sočasna aplikacija 1,5 mg dulaglutida z atorvastatinom je za atorvastatin in njegov glavni presnovek o-hidroksiatorvastatin povzročila znižanje vrednosti do 70 % za Cmax in 21 % za AUC. Povprečni razpolovni čas t1/2 atorvastatina in o-hidroksiatorvastatina se je povečal za 17 % in 41 % po aplikaciji dulaglutida, vendar se to ni štelo kot klinično pomembno, zato pri aplikaciji z dulaglutidom prilagoditev odmerka atorvastatina ni potrebna.
Digoksin
Po sočasnem dajanju digoksina v stanju dinamičnega ravnovesja in dveh zaporednih odmerkov 1,5 mg dulaglutida sta celokupna izpostavljenost (AUCτ) in tmax digoksina ostala nespremenjena, Cmax digoksina pa se je zmanjšal do 22 %. Ni verjetno, da bi imela ta sprememba klinične posledice. Pri aplikaciji skupaj z dulaglutidom prilagoditev odmerka digoksina ni potrebna.
Antihipertenzivi
Ko so aplicirali več odmerkov 1,5 mg dulaglutida s sočasno aplikacijo lisinoprila v stanju dinamičnega ravnovesja, to ni klinično pomembno vplivalo na AUC ali Cmax lisinoprila. Opazili so statistično pomembne zakasnitve v tmax lisinoprila za približno 1 uro na dneva 3 in 24 študije. Ko so sočasno aplicirali po en
odmerek 1,5 mg dulaglutida in metoprolola, sta se AUC in Cmax metoprolola povečala za 19 % in 32 %.
Čeprav je bil tmax metoprolola zakasnjen za 1 uro, ta sprememba ni bila statistično pomembna. Te spremembe se niso štele za klinično pomembne, zato prilagoditev odmerka lisinoprila ali metoprolola, če je to zdravilo dano sočasno z dulaglutidom, ni potrebna.
Varfarin
Po sočasni aplikaciji dulaglutida (1,5 mg) ni prišlo do vpliva na izpostavljenost S- in R-varfarina ter na Cmax za R-varfarin, opazili pa so 22 % zmanjšanje Cmax S-varfarina. Opazili so povečanje AUCINR za približno
2 %, kar pa verjetno ni klinično pomembno. Vpliva na največje mednarodno umerjeno razmerje odzivov
(INRmax) ni bilo. Čas največjega mednarodno umerjenega opaženega odziva INR (tINRmax) se je zakasnil za približno 6 ur, kar je bilo skladno z zakasnitvami tmax za približno 4 in 6 ur za S- in R-varfarin. Te spremembe niso klinično pomembne. Prilagajanje odmerka varfarina ob sočasnem dajanju z dulaglutidom ni potrebno.
Peroralni kontraceptivi
Sočasna aplikacija dulaglutida (1,5 mg) s peroralnim kontraceptivom (norgestimat 0,18 mg/etinilestradiol 0,025 mg) ni vplivala na celokupno izpostavljenost norelgestrominu in etinilestradiolu. Opazili pa so statistično pomembna znižanja Cmax za 26 % in 13 % ter zakasnitvi tmax za 2 in 0,30 ure za norelgestromin in etinilestradiol. Te ugotovitve niso klinično pomembne. Pri aplikaciji skupaj z dulaglutidom prilagoditev
odmerka peroralnih kontraceptivov ni potrebna. Metformin
Ko so aplicirali več odmerkov 1,5 mg dulaglutida s sočasno aplikacijo metformina v stanju dinamičnega ravnovesja (zdravilo s takojšnjim sproščanjem [IR – immediate release]), je AUCτ metformina narasla do 15 %, Cmax pa se je zmanjšal do 12 %, brez sprememb v tmax. Te spremembe so skladne z zakasnitvijo praznjenja želodca, povzročeno z dulaglutidom in so zajete v farmakokinetični variabilnosti metformina, zato niso klinično pomembne. Ob sočasnem dajanju metformina IR z dulaglutidom prilagajanje odmerka metformina IR ni priporočeno.
Nosečnost
V zvezi z uporabo dulaglutida pri nosečnicah ni podatkov ali pa so podatki omejeni. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Uporaba dulaglutida med nosečnostjo zato ni priporočljiva.
Dojenje
Ni znano, ali se dulaglutid izloča v materino mleko. Tveganja za novorojenčke/dojenčke ni mogoče izključiti. Dulaglutida se med dojenjem ne sme uporabljati.
Plodnost
Učinek dulaglutida na plodnost pri človeku ni znan. Pri podganah po zdravljenju z dulaglutidom ni bilo neposrednega učinka na parjenje ali plodnost (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Trulicity nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Bolnike je treba opozoriti, naj ob uporabi zdravila Trulicity v kombinaciji s sulfonilsečnino ali insulinom upoštevajo previdnostne ukrepe, da se izognejo hipoglikemiji med vožnjo in upravljanjem s stroji (glejte poglavje 4.4).
Povzetek varnostnega profila
V zaključenih študijah 2. in 3. faze, ki so bile namenjene za podporo pridobitvi dovoljenja za promet z zdravilom za odmerka 0,75 mg in 1,5 mg, je bilo 4006 bolnikov izpostavljenih dulaglutidu samemu ali pa v kombinaciji z drugimi zdravili za znižanje glukoze. Neželeni učinki, o katerih so v kliničnih preskušanjih
poročali najpogosteje, so bili gastrointestinalni, vključno s navzeo, bruhanjem in drisko. Ti neželeni učinki so bili na splošno blagi ali zmerni in prehodne narave. Rezultati dolgotrajne študije preizkušanja kardiovaskularnih izzidov v kateri je bilo randomizirano 4949 bolnikov na dulaglutid in spremljano v povprečju 5,4 let so bili skladni s temi ugotovitvami.
Seznam neželenih učinkov
Naslednje neželene učinke so odkrili na podlagi evalvacije skupnega trajanja kliničnih študij 2. in 3. faze, dolgoročne študije kardiovaskularnih izidov in poročil v obdobju trženja. Neželeni učinki so navedeni v Preglednici 1 po organskih sistemih, kot je priporočeno po MedDRA, in razvrščeni po padajoči incidenci (zelo pogosti: ≥ 1/10; pogosti: ≥ 1/100 do < 1/10; občasni: ≥ 1/1000 do < 1/100; redki: ≥ 1/10 000 do < 1/1000; zelo redki: < 1/10 000 in neznano: pogostnosti ni mogoče oceniti na podlagi razpoložljivih podatkov). V okviru razvrstitev po incidenci so neželeni učinki navedeni po padajoči pogostnosti.
Pogostnosti dogodkov so bile izračunane na podlagi njihove pojavnosti v študijah 2. in 3. faze pred pridobitvijo dovoljenja za promet z zdravilom.
Preglednica 1. Pogostnost neželenih učinkov dulaglutida
| Organskisistem | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Redki | Neznana |
| Bolezni imunskegasistema | preobčutljivost | anafilaktična reakcija# | |||
| Presnovne in prehranske motnje | hipoglikemija* (ob uporabi v kombinaciji z insulinom, glimepiridom, metforminom† ali metforminom inglimepiridom) | hipoglikemija* (ob uporabi v monoterapiji ali v kombinaciji z metforminom in pioglitazonom) | dehidracija | ||
| Bolezni živčevja | disgevzija | ||||
| Bolezni prebavil | navzea, driska, bruhanje†, bolečine v trebuhu† | zmanjšan apetit, dispepsija, zaprtje, flatulenca, trebušna distenzija, gastroezofagealna refluksna bolezen,spahovanje | akutni pankreatitis, upočasnjeno praznjenje želodca | nemehanska obstrukcija črevesja | |
| Bolezni jeter, žolčnika inžolčevodov | holelitiaza, holecistitis | ||||
| Bolezni kože in podkožja | angioedem# | ||||
| Splošne težave in spremembena mestu aplikacije | utrujenost | reakcije na mestu injiciranja$ | |||
| Preiskave | sinusna tahikardija, atrioventrikularni blok prve stopnje(AVB) |
# Iz poročil v obdobju trženja.
* Dokumentirana simptomatska hipoglikemija s krvno glukozo ≤ 3,9 mmol/l.
† Za dulaglutid v odmerku 0,75 mg je neželeni učinek ustrezal pogostnosti za naslednjo najnižjo razvrstitev
po incidenci.
$ Pogostnost, opažena v pediatrični študiji, je bila »pogosti«; 3,9 % (2 bolnika) v skupini z dulaglutidom v odmerku 0,75 mg, 3,8 % (2 bolnika) v skupini z dulaglutidom v odmerku 1,5 mg in 2 % (1 bolnik) v skupini s placebom. Vsi neželeni učinki so bili blagi do zmerni.
Opis izbranih neželenih učinkov
Hipoglikemija
Ko so dulaglutid 0,75 mg in 1,5 mg uporabljali v monoterapiji ali v kombinaciji s samim metforminom ali z metforminom in pioglitazonom, je bila pogostnost dokumentirane simptomatske hipoglikemije od 5,9 % do 10,9 %, stopnje pa od 0,14 do 0,62 dogodkov/bolnika/leto, poročali pa niso o nobeni epizodi hude hipoglikemije.
Pogostnost dokumentirane simptomatske hipoglikemije ob uporabi dulaglutida 0,75 mg in 1,5 mg v
kombinaciji s sulfonilsečnino in metforminom je bila 39,0 % oziroma 40,3 %, stopnje pa 1,67 oziroma
1,67 dogodkov/bolnika/leto. Pojavnost dogodkov hude hipoglikemije je znašala 0 % oziroma 0,7 %, stopnje pa 0,00 oziroma 0,01 dogodkov/bolnika/leto za vsak odmerek. Pogostnost dokumentirane simptomatske hipoglikemije ob uporabi 1,5 mg dulaglutida s samo sulfonilsečnino je bila 11,3 %, stopnja pa 0,90 dogodkov/bolnika/leto; epizod hude hipoglikemije ni bilo.
Pogostnost dokumentirane simptomatske hipoglikemije ob uporabi 1,5 mg dulaglutida v kombinaciji z insulinom glarginom je bila 35,3 %, stopnja pa 3,38 dogodkov/bolnika/leto. Pogostnost dogodkov hude hipoglikemije je bila 0,7 %, stopnja pa je bila 0,01 dogodkov/bolnika/leto.
Pogostnost ob uporabi dulaglutida 0,75 mg in 1,5 mg v kombinaciji s prandialnim insulinom je bila 85,3 % oziroma 80,0 %, stopnje pa 35,66 oziroma 31,06 dogodkov/bolnika/leto. Pojavnost dogodkov hude hipoglikemije je znašala 2,4 % oziroma 3,4 %, stopnje pa 0,05 oziroma 0,06 dogodkov/bolnika/leto.
V študiji 3. faze, ki je trajala do 52. tedna, ko so dulaglutid 1,5 mg, 3 mg in 4,5 mg uporabili v kombinaciji z metforminom, so pojavnosti dokumentirane simptomatske hipoglikemije znašale 3,1 %, 2,4 % in 3,1 %, stopnje pa 0,07, 0,05 ter 0,07 dogodkov/bolnikov/leto; o eni epizodi hude hipoglikemije so poročali pri odmerkih dulaglutida 1,5 mg ter 4,5 mg.
Gastrointestinalni neželeni učinki
Kumulativno poročanje o gastrointestinalnih neželenih učinkih do 104. tedna zdravljenja z dulaglutidom 0,75 mg in 1,5 mg je vključevalo navzeo (12,9 % oziroma 21,2 %), drisko (10,7 % oziroma 13,7 %) in bruhanje (6,9 % oziroma 11,5 %). Ti učinki so bili po jakosti običajno blagi ali zmerni, vrh pa so dosegli v prvih 2 tednih zdravljenja in postopoma upadali v naslednjih 4 tednih, nato pa ostali relativno stalni.
V študiji 3. faze z odmerki dulaglutida 1,5 mg, 3 mg in 4,5 mg je kumulativno poročanje o gastrointestinalnih neželenih učinkih do 52. tedna vključevalo navzeo (14,2 %, 16,1 % in 17,3 %), drisko (7,7 %, 12,0 % in 11,6 %) in bruhanje (6,4 %, 9,1 % in 10,1 %).
V kliničnih farmakoloških študijah, ki so jih opravili pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 v obdobju do 6 tednov, so o večini gastrointestinalnih neželenih učinkov poročali v prvih 2-3 dneh po začetnem odmerku, po nadaljnjem odmerjanju pa je poročanje o neželenih učinkih upadalo.
Akutni pankreatitis
Pojavnost akutnega pankreatitisa v študijah 2. in 3. faze pred pridobitvijo dovoljenja za promet z zdravilom je bila 0,07 % za dulaglutid v primerjavi z 0,14 % za placebo in 0,19 % za primerjalna zdravila z ali brez osnovnega antidiabetičnega zdravljenja. O akutnem pankreatitisu in pankreatitisu so poročali tudi v obdobju trženja zdravila.
Encimi trebušne slinavke
Dulaglutid je povezan s povprečnim zvišanjem encimov trebušne slinavke od izhodišča (lipaza in/ali pankreasna amilaza) od 11 % do 21 % (glejte poglavje 4.4). Če ni drugih znakov in simptomov akutnega pankreatitisa, sama zvišanja ravni encimov trebušne slinavke ne napovedujejo akutnega pankreatitisa.
Povečanje hitrosti srčnega utripa
Pri zdravljenju z dulaglutidom 0,75 mg in 1,5 mg so opazili majhna povprečna povečanja hitrosti srčnega utripa za 2 do 4 utripe na minuto (bpm) ter 1,3-% oziroma 1,4-% incidenco sinusne tahikardije, s sočasnim povečanjem od izhodišča ≥ 15 bpm.
V študiji 3. faze z odmerki dulaglutida 1,5 mg, 3 mg in 4,5 mg je znašala incidenca sinusne tahikardije, s sočasnim povečanjem od izhodišča ≥ 15 bpm, 2,6 %, 1,9 % in 2,6 %. Opazili so povprečna povečanja hitrosti srčnega utripa za 1 do 4 utripe na minuto (bpm).
Atrioventrikularni blok prve stopnje/ podaljšanje intervala PR
Pri zdravljenju z dulaglutidom 0,75 mg in 1,5 mg so opazili majhna povprečna povečanja v intervalu PR od izhodišča za 2 do 3 mesec ter 1,5 % oziroma 2,4 % incidenco atrioventrikularnega bloka prve stopnje.
V študiji 3. faze z odmerki dulaglutida 1,5 mg, 3 mg in 4,5 mg je znašala incidenca atrioventrikularnega bloka 1. stopnje 1,2 %, 3,8 % in 1,7 %. Opazili so povprečna podaljšanja PR intervala za 3 do 5 msek.
Imunogenost
V študijah pred pridobitvijo dovoljenja za promet z zdravilom je bilo zdravljenje z dulaglutidom povezano z 1,6 % incidenco protiteles proti dulaglutidu, nastalih med zdravljenjem, kar kaže na to, da strukturne modifikacije v GLP-1 in modificiranih delih IgG4 molekule dulaglutida skupaj z visoko homolognostjo z naravnim GLP-1 in naravnim IgG4 zmanjšujejo tveganje za odziv imunskega sistema na dulaglutid. Bolniki s protitelesi proti dulaglutidu so na splošno imeli nizke titre in čeprav je bilo število bolnikov, pri katerih so se razvila protitelesa proti dulaglutidu, majhno, je pregled podatkov 3. faze razkril, da ni jasnega vpliva protiteles proti dulaglutidu na spremembe vrednosti HbA1c. Pri nobenem od bolnikov s sistemsko preobčutljivostjo se niso razvila protitelesa proti dulaglutidu.
Preobčutljivost
V študijah 2. in 3. faze pred pridobitvijo dovoljenja za promet z zdravilom so poročali o dogodkih sistemske preobčutljivosti (npr. urtikarija, edem) pri 0,5 % bolnikov, ki so prejemali dulaglutid. V času trženja dulaglutida so redko poročali o primerih anafilaktične reakcije.
Reakcije na mestu injiciranja
O reakcijah na mestu injiciranja so poročali pri 1,9 % bolnikov, ki so prejemali dulaglutid. O potencialno imunskih reakcijah na mestu injiciranja (npr. izpuščaj, eritem) so poročali pri 0,7 % bolnikov in so bile običajno blage.
Prekinitve zdravljenja zaradi neželenega učinka
V študijah, ki so trajale 26 tednov, je bila incidenca prekinitev zaradi neželenih učinkov 2,6 % (0,75 mg) in 6,1 % (1,5 mg) za dulaglutid v primerjavi s 3,7 % za placebo. V času trajanja celotne študije (do 104 tedne) je bila incidenca prekinitev zaradi neželenih učinkov 5,1 % (0,75 mg) in 8,4 % (1,5 mg) za dulaglutid.
Najpogostejši neželeni učinki, zaradi katerih je prišlo do prekinitve za dulaglutid v odmerkih 0,75 mg in 1,5 mg, so bili navzea (1,0 % oziroma 1,9 %), driska (0,5 % oziroma 0,6 %) in bruhanje (0,4 % oziroma 0,6 %), o njih pa so na splošno poročali v prvih 4–6 tednih.
V študiji 3. faze z odmerki dulaglutida 1,5 mg, 3 mg in 4,5 mg je bila incidenca prekinitev zaradi neželenih učinkov do 52. tedna 6,0 % (1,5 mg), 7,0 % (3 mg) in 8,5 % (4,5 mg). Najpogostejši neželeni učinki, zaradi katerih je prišlo do prekinitve uporabe dulaglutida v odmerkih 1,5 mg, 3 mg and 4,5 mg, so bili navzea
(1,3 %, 1,3 %, 1,5 %), driska (0,2 %, 1,0 %, 1,0 %) in bruhanje (0,0 %, 0,8 %, 1,3 %).
Odmerki dulaglutida 3 mg in 4,5 mg
Varnostni profil je pri bolnikih, zdravljenih z dulaglutidom v odmerkih 3 mg in 4,5 mg enkrat na teden, skladen z varnostnim profilom, opisanim zgoraj za dulaglutid v odmerkih 0,75 mg in 1,5 mg enkrat na teden.
Pediatrična populacija
Varnostni profil je pri pediatričnih bolnikih, starih 10 let in več, zdravljenih z dulaglutidom v odmerkih
0,75 mg in 1,5 mg enkrat na teden, primerljiv z varnostnim profilom, opisanim zgoraj za odrasle bolnike.
Profil imunogenosti je pri pediatričnih bolnikih, zdravljenih z dulaglutidom, skladen s profilom imunogenosti, opisanim zgoraj za odrasle bolnike. V pediatrični študiji so pri 2,1 % oziroma 4,0 % bolnikov, zdravljenih s placebom oziroma dulaglutidom, med zdravljenjem nastala protitelesa proti dulaglutidu.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - Trulicity 0,75 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za zdravljenje diabetesa, antidiabetiki, brez insulinov, oznaka ATC: A10BJ05
Mehanizem delovanja
Dulaglutid je dolgodelujoči receptorski agonist glukagonu podobnega peptida 1 (GLP-1). Molekula je sestavljena iz 2 identičnih verig, povezanih z disulfidno vezjo, vsaka veriga pa vsebuje modificiran analogni niz humanega GLP-1, kovalentno spojen v modificirani del težke verige (Fc) področja humanega imunoglobulina G4 (IgG4) z majhno peptidno vezjo. Analogni del GLP-1 dulaglutida je približno 90 % homologen naravnemu humanemu GLP-1 (7-37). Naravni GLP-1 ima razpolovni čas 1,5–2 minuti zaradi razgradnje z DPP-4 in ledvičnega očistka. Vendar pa je za razliko od naravnega GLP-1 dulaglutid stabilen proti razgradnji z DPP-4 , in ima večjo velikost, ki upočasni absorpcijo ter zmanjša ledvični očistek. Zaradi teh tehnoloških značilnosti ima topno obliko in podaljšan razpolovni čas 4,7 dni, zaradi česar je primeren za subkutano apliciranje enkrat na teden. Poleg tega je bila molekula dulaglutida izdelana tako, da preprečuje imunski odziv, odvisen od receptorja Fcγ, in da zmanjšuje njegov imunogeni potencial.
Dulaglutid kaže več antihiperglikemičnih učinkov GLP-1. Pri povečanih koncentracijah glukoze dulaglutid povečuje intracelularno ciklično AMP (cAMP) v beta celicah trebušne slinavke, s čimer povzroči sproščanje insulina. Dulaglutid zavira izločanje glukagona, za katerega je znano, da je pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 neprimerno povišan. Nižje koncentracije glukagona vodijo v manjše sproščanje jetrne glukoze.
Dulaglutid prav tako upočasni praznjenje želodca.
Farmakodinamični učinki
Dulaglutid izboljšuje glikemično urejenost prek trajnih učinkov zniževanja koncentracije glukoze pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2, in sicer koncentracije glukoze na tešče, pred obroki in po zaužitju hrane. Ti učinki nastopijo že po prvi aplikaciji dulaglutida in se ohranijo v celotnem intervalu odmerjanja enkrat na teden.
Farmakodinamična študija z dulaglutidom je pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 dokazala obnovo prvostopenjskega izločanja insulina na raven, ki je presegla ravni, opažene pri zdravih preiskovancih, ki so prejemali placebo, ter izboljšala drugostopenjsko izločanje insulina kot odgovor na intravenski bolus glukoze. V isti študiji je enkratni odmerek 1,5 mg dulaglutida povečal največje izločanje insulina iz β-celic ter povečal delovanje β-celic pri preskušancih s sladkorno boleznijo tipa 2 v primerjavi s placebom.
Skladno s farmakokinetičnim profilom ima dulaglutid farmakodinamični profil, ki je primeren za aplikacijo
zdravila enkrat na teden (glejte poglavje 5.2).
Klinična učinkovitost in varnost
Glikemična urejenost
Varnost in učinkovitost zdravila dulaglutida sta bili ugotovljeni v desetih randomiziranih, nadziranih preskušanjih 3. faze, ki so vključevala 8035 bolnikov s sladkorno boleznijo tipa 2. V teh študijah je bilo 1644 bolnikov starih ≥ 65 let, od teh pa je bilo 174 bolnikov starih ≥ 75 let. Te študije so vključevale
5650 bolnikov, zdravljenih z dulaglutidom, od katerih je bilo 1558 bolnikov tedensko zdravljenih z zdravilom Trulicity 0,75 mg, 2862 bolnikov tedensko zdravljenih z zdravilom Trulicity 1,5 mg, 616 bolnikov tedensko zdravljenih z zdravilom Trulicity 3 mg, 614 bolnikov pa je bilo tedensko zdravljenih z zdravilom Trulicity 4,5 mg. V vseh študijah je dulaglutid povzročil klinično pomembna izboljšanja v glikemični urejenosti, merjeni z glikoziliranim hemoglobinom A1c (HbA1c).
Monoterapija
Dulaglutid so preučevali v 52-tedenski aktivno nadzirani študiji monoterapije v primerjavi z metforminom. Odmerka zdravila Trulicity 1,5 mg in 0,75 mg sta bila superiorna od metformina (1500–2000 mg/dan) pri zmanjševanju vrednosti HbA1c in bistveno večji delež bolnikov je dosegel ciljno vrednost HbA1c < 7,0 % in
≤ 6,5 % z odmerkoma zdravila Trulicity 1,5 mg in Trulicity 0,75 mg v primerjavi z metforminom v 26. tednu.
Preglednica 2. Rezultati 52-tedenske študije monoterapije, nadzorovane s placebom in aktivno primerjavo z dvema odmerkoma zdravila Trulicity v primerjavi z metforminom
| Izhodiščna vrednost HbA1c | Povprečna sprememba vrednosti HbA1c | Bolniki, ki so dosegli ciljno vrednost HbA1c | Sprememba v krvni glukozi na tešče | Sprememba v telesni masi | ||
| (%) | (%) | < 7,0 %(%)a | ≤ 6, 5 %(%)b | (mmol/l) | (kg) | |
| 26 tednov | ||||||
| Dulaglutid 1,5 mg enkrat na teden(n=269) | 7,63 | -0,78†† | 61,5# | 46,0## | -1,61 | -2,29 |
| Dulaglutid 0,75 mg enkrat na teden (n=270) | 7,58 | -0,71†† | 62,6# | 40,0# | -1,46 | -1,36# |
| Metformin 1500–2000 mg/dan (n=268) | 7,60 | -0,56 | 53,6 | 29,8 | -1,34 | -2,22 |
| 52 tednov | ||||||
| Dulaglutid 1,5 mg enkrat na teden(n=269) | 7,63 | -0,70†† | 60,0# | 42,3## | -1,56# | -1,93 |
| Dulaglutid 0,75 mg enkrat na teden (n=270) | 7,58 | -0,55† | 53,2 | 34,7 | -1,00 | -1,09# |
| Metformin1500–2000 mg/dan (n=268) | 7,60 | -0,51 | 48,3 | 28,3 | -1,15 | -2,20 |
† Enostranska vrednost p < 0,025, za neinferiorno učinkovitost dulaglutida v primerjavi z metforminom, ocenjena le za vrednost HbA1c.
†† Enostranska vrednost p < 0,025, za superiorno učinkovitost dulaglutida v primerjavi z metforminom,
ocenjena le za vrednost HbA1c.
# p < 0,05, ## p < 0,001 skupina, zdravljena z dulaglutidom v primerjavi z metforminom.
a Vrednost HbA1c 7,0 % (DCCT) ustreza 53,0 mmol/mol (IFCC) (povprečna vrednost glukoze v krvi: 8,6 mmol/l)
b Vrednost HbA1c 6,5 % (DCCT) ustreza 47,5 mmol/mol (IFCC) (povprečna vrednost glukoze v krvi:
7,8 mmol/L)
Glukoza v krvi na tešče (FBG - Fasting Blood Glucose); Preskušanje nadzora sladkorne bolezni in njenih zapletov (DCCT – Diabetes Control and Complications Trial); Mednarodna zveza za klinično kemijo in laboratorijsko medicino (IFCC - International Federation of Clinical Chemistry and Laboratory Medicine)
Stopnja dokumentirane simptomatske hipoglikemije za dulaglutid 1,5 mg in 0,75 mg in metformin je bila 0,62, 0,15, in 0,09 epizod/bolnika/leto. Primerov hude hipoglikemije niso opazili.
Kombinirano zdravljenje z metforminom
Varnost in učinkovitost zdravila Trulicity sta bili raziskani v študiji, nadzorovani s placebom in aktivno primerjavo (sitagliptin 100 mg na dan), ki je trajala 104 tedne, vedno v kombinaciji z metforminom.
Zdravljenje z zdravilom Trulicity 1,5 mg in 0,75 mg je povzročilo superiorno zmanjšanje vrednosti HbA1c kot sitagliptin do 52. tedna, pri čemer je bistveno večji delež bolnikov dosegel ciljni vrednosti
HbA1c < 7,0 % in ≤ 6,5 %. Ti učinki so se ohranili vse do konca študije (104. tedna).
Preglednica 3. Rezultati 104-tedenske študije, nadzorovane s placebom in aktivno primerjavo z dvema odmerkoma zdravila Trulicity v primerjavi z sitagliptinom
| Izhodiščna vrednost HbA1c | Povprečna sprememba vrednosti HbA1c | Bolniki, ki so dosegli ciljno vrednost HbA1c | Sprememba v krvni glukozi na tešče | Sprememba v telesni masi | ||
| (%) | (%) | < 7,0 %(%)a | ≤ 6.5 %(%)b | (mmol/l) | (kg) | |
| 26 tednov | ||||||
| Dulaglutid 1,5 mg enkrat na teden(n=304) | 8,12 | -1,22‡‡,## | 60,9**,## | 46,7**,## | -2,38**,## | -3,18**,## |
| Dulaglutid 0,75 mg enkrat na teden (n=302) | 8,19 | -1,01‡‡,## | 55,2**,## | 31,0**,## | -1,97**,## | -2,63**,## |
| Placebo (n= 177) | 8,10 | 0,03 | 21,0 | 12,5 | -0,49 | -1,47 |
| Sitagliptin100 mg enkrat na dan (n=315) | 8,09 | -0,61 | 37,8 | 21,8 | -0,97 | -1,46 |
| 52 tednov | ||||||
| Dulaglutid 1,5 mg enkrat na teden(n=304) | 8,12 | -1,10†† | 57,6## | 41,7## | -2,38## | -3,03## |
| Dulaglutid 0,75 mg enkrat na teden (n=302) | 8,19 | -0,87†† | 48,8## | 29,0## | -1,63## | -2,60## |
| Sitagliptin 100 mgenkrat na dan (n=315) | 8,09 | -0,39 | 33,0 | 19,2 | -0,90 | -1,53 |
| 104 tednov | ||||||
| Dulaglutid 1,5 mg enkrat na teden (n=304) | 8,12 | -0,99†† | 54,3## | 39,1## | -1,99## | -2,88## |
| Dulaglutid 0,75 mg enkrat na teden (n=302) | 8,19 | -0,71†† | 44,8## | 24,2## | -1,39## | -2,39 |
| Sitagliptin 100 mgenkrat na dan (n=315) | 8,09 | -0,32 | 31,1 | 14,1 | -0,47 | -1,75 |
†† Enostranska vrednost p < 0,025, za superiorno učinkovitost dulaglutida v primerjavi s sitagliptinom,
ocenjena le za vrednost HbA1c po 52. in 104. tednu.
‡‡ Enostranska vrednost p < 0,001, za superiorno učinkovitost dulaglutida v primerjavi s placebom, ocenjena le za vrednost HbA1c.
** p < 0,001 skupina, zdravljena z dulaglutidom v primerjavi s placebom
## p < 0,001 skupina, zdravljena z dulaglutidom v primerjavi s sitagliptinom
a Vrednost HbA1c 7,0 % (DCCT) ustreza 53,0 mmol/mol (IFCC) (povprečna vrednost glukoze v krvi: 8,6 mmol/l)
b Vrednost HbA1c 6,5 % (DCCT) ustreza 47,5 mmol/mol (IFCC) (povprečna vrednost glukoze v krvi:
7,8 mmol/L)
Stopnja dokumentirane simptomatske hipoglikemije za dulaglutid 1,5 mg in 0,75 mg in sitagliptin je bila 0,19, 0,18, in 0,17 epizod/bolnika/leto. Primerov hude hipoglikemije pri uporabi dulaglutida niso opazili. Varnost in učinkovitost dulaglutida so preučevali tudi študiji, nadzorovani z aktivno primerjavo (liraglutid 1,8 mg na dan), ki je trajala 26 tednov, obakrat v kombinaciji z metforminom. Zdravljenje z zdravilom Trulicity 1,5 mg in 0, 75 mg je povzročilo podobno zmanjšanje vrednosti HbA1c kot pri liraglutidu, bolniki pa so dosegli ciljne vrednosti HbA1c < 7,0 % in ≤ 6,5 %.
Preglednica 4. Rezultati 26-tedenske študije, nadzorovane z aktivno primerjavo z enim odmerkom zdravila Trulicity v primerjavi z liraglutidom
| Izhodiščna vrednost HbA1c | Povprečna sprememba vrednosti HbA1c | Bolniki, ki so dosegli ciljno vrednost HbA1c | Sprememba v krvni glukozi na tešče | Sprememba v telesni masi | ||
| (%) | (%) | < 7,0 %(%)a | ≤ 6,5 %(%)b | (mmol/l) | (kg) | |
| 26 tednov | ||||||
| Dulaglutid 1,5 mg enkrat na teden(n=299) | 8,06 | -1,42‡ | 68,3 | 54,6 | -1,93 | -2,90# |
| Liraglutid+ 1,8 mg na dan (n=300) | 8,05 | -1,36 | 67,9 | 50,9 | -1,90 | -3,61 |
‡ Enostranska vrednost p< 0,001, prilagojena na neinferiornost dulaglutida v primerjavi z liraglutidom, ocenjena le za vrednost HbA1c.
# p < 0,05 skupina, zdravljena z dulaglutidom v primerjavi z liraglutidom.
+ Bolniki, randomizirani v skupino z liraglutidom so zdravljenje začeli z odmerkom 0,6 mg/dan. Po 1. tednu so jim odmerek titrirali do 1,2 mg/dan, v 2. tednu pa do 1,8 mg/dan.
a Vrednost HbA1c 7,0 % (DCCT) ustreza 53,0 mmol/mol (IFCC) (povprečna vrednost glukoze v krvi: 8,6 mmol/l)
b Vrednost HbA1c 6,5 % (DCCT) ustreza 47,5 mmol/mol (IFCC) (povprečna vrednost glukoze v krvi:
7,8 mmol/L)
Stopnja dokumentirane simptomatske hipoglikemije za dulaglutid 1,5 mg je bila 0,12 epizod/bolnika/leto, za liraglutid pa 0,29 epizod/bolnika/leto. Primerov hude hipoglikemije niso opazili.
Kombinirano zdravljenje z metforminom in sulfonilsečnino
V študiji z aktivno primerjavo, ki je trajala 78 tednov, so dulaglutid primerjali z insulinom glarginom, oboje ob osnovnem zdravljenju z metforminom in sulfonilsečnino. Po 52 tednih je zdravilo Trulicity 1,5 mg dokazalo superiorno znižanje HbA1c kot insulin glargin; ta učinek se je ohranil tudi po 78 tednih. Znižanje vrednosti HbA1c z zdravilom Trulicity 0,75 mg ni bilo slabše od znižanja z insulinom glarginom. Z zdravilom Trulicity 1,5 mg je bistveno višji odstotek preiskovancev dosegel ciljno vrednost HbA1c < 7,0 % ali ≤ 6,5 % po 52. in 78. tednu, v primerjavi z insulinom glarginom.
Preglednica 5. Rezultati 78-tedenske študije, nadzorovane z aktivno primerjavo z dvema odmerkoma zdravila Trulicity v primerjavi z insulinom glarginom
| Izhodiščna vrednost HbA1c | Povprečna sprememba vrednosti HbA1c | Bolniki, ki so dosegli ciljno vrednost HbA1c | Sprememba v krvni glukozi na tešče | Sprememba v telesni masi | ||
| (%) | (%) | < 7,0 %(%)a | ≤ 6,5 %(%)b | (mmol/l) | (kg) | |
| 52 tednov | ||||||
| Dulaglutid 1,5 mg enkrat na teden(n=273) | 8,18 | -1,08†† | 53,2## | 27,0## | -1,50 | -1,87## |
| Dulaglutid 0,75 mg enkrat na teden (n=272) | 8,13 | -0,76† | 37,1 | 22,5# | -0,87## | -1,33## |
| Insulin glargin+ enkrat na dan (n=262) | 8,10 | -0,63 | 30,9 | 13,5 | -1,76 | 1,44 |
| 78 tednov | ||||||
| Dulaglutid 1,5 mg enkrat na teden(n=273) | 8,18 | -0,90†† | 49,0## | 28,1## | -1,10# | -1,96## |
| Dulaglutid 0,75 mg enkrat na teden (n=272) | 8,13 | -0,62† | 34,1 | 22,1 | -0,58## | -1,54## |
| Insulin glargin+enkrat na dan (n=262) | 8,10 | -0,59 | 30,5 | 16,6 | -1,58 | 1,28 |
† Enostranska vrednost p < 0,025, za neinferiorno učinkovitost dulaglutida v primerjavi z insulinom
glarginom, ocenjena le za vrednost HbA1c.
†† Enostranska vrednost p < 0,025, za superiorno učinkovitost dulaglutida v primerjavi z insulinom
glarginom, ocenjena le za vrednost HbA1c.
# p < 0,05, ## p < 0,001 skupina, zdravljena z dulaglutidom v primerjavi z insulinom glarginom.
+ Odmerki insulina glargina so bili prilagojeni z uporabo algoritma s ciljno vrednostjo krvne glukoze na
tešče < 5,6 mmol/l.
a Vrednost HbA1c 7,0 % (DCCT) ustreza 53,0 mmol/mol (IFCC) (povprečna vrednost glukoze v krvi: 8,6 mmol/l)
b Vrednost HbA1c 6,5 % (DCCT) ustreza 47,5 mmol/mol (IFCC) (povprečna vrednost glukoze v krvi:
7,8 mmol/L)
Stopnja dokumentirane simptomatske hipoglikemije za dulaglutid 1,5 mg in 0,75 mg ter insulin glargin je bila 1,67, 1,67, in 3,02 epizod/bolnika/leto. Opazili so dva primera hude hipoglikemije pri uporabi 1,5 mg dulaglutida in dva primera hude hipoglikemije pri uporabi insulina glargina.
Kombinirano zdravljenje s sulfonilsečnino
Varnost in učinkovitost dulaglutida kot dodatka sulfonilsečnini so preučevali v študiji, nadzorovani s placebom, ki je trajala 24 tednov. Zdravljenje z zdravilom Trulicity 1,5 mg v kombinaciji z glimepiridom je v 24. tednu povzročilo statistično pomembno zmanjšanje HbA1c, v primerjavi s placebom z glimepiridom. Pri zdravljenju z zdravilom Trulicity 1,5 mg je v 24. tednu bistveno višji odstotek bolnikov dosegel ciljno vrednost HbA1c < 7,0 % in ≤ 6,5 %, v primerjavi s placebom.
Preglednica 6. Rezultati 24-tedenske študije, nadzorovane s placebom, z dulaglutidom kot dodatkom glimepiridu
| Izhodiščna vrednost HbA1c | Povprečna sprememba vrednosti HbA1c | Bolniki, ki so dosegli ciljno vrednost HbA1c | Sprememba v krvni glukozi na tešče | Sprememba v telesni masi | ||
| (%) | (%) | < 7,0 %(%)a | ≤ 6,5 %(%)b | (mmol/l) | (kg) | |
| 24 tednov | ||||||
| Dulaglutid 1,5 mg enkrat na teden(n=239) | 8,39 | -1,38‡‡ | 55,3‡‡ | 40,0** | -1,70‡‡ | -0,91 |
| Placebo (n=60) | 8,39 | -0,11 | 18,9 | 9,4 | 0,16 | -0,24 |
‡‡ p < 0,001 za superiorno učinkovitost dulaglutida v primerjavi s placebom, z nadzorovano skupno napako
-
vrste.
** p < 0,001 za skupino, zdravljeno z dulaglutidom v primerjavi s placebom.
a Vrednost HbA1c 7,0 % (DCCT) ustreza 53,0 mmol/mol (IFCC) (povprečna vrednost glukoze v krvi: 8,6 mmol/l)
b Vrednost HbA1c 6,5 % (DCCT) ustreza 47,5 mmol/mol (IFCC) (povprečna vrednost glukoze v krvi:
7,8 mmol/L)
Stopnji dokumentirane simptomatske hipoglikemije pri uporabi 1,5 mg dulaglutida in placeba sta bili 0,90 oziroma 0,04 epizod/bolnika/leto. Primerov hude hipoglikemije pri uporabi dulaglutida ali placeba niso opazili.
Kombinirano zdravljenje z zaviralcem SGLT2 in metforminom ali brez metformina
Varnost in učinkovitost dulaglutida kot dodatka zdravljenju z zaviralcem natrijevih glukoznih koprenašalcev 2 (SGLT2i) (pri 96 % z metforminom in pri 4 % brez metformina) so preučevali v študiji, nadzorovani s placebom, ki je trajala 24 tednov. Zdravljenje z zdravilom Trulicity 0,75 mg ali 1,5 mg v kombinaciji z zaviralcem SGLT2 je v 24. tednu povzročilo statistično pomembno zmanjšanje HbA1c, v primerjavi s placebom skupaj z zaviralcem SGLT2. Pri zdravljenju z zdravilom Trulicity 0,75 mg ali 1,5 mg je v 24. tednu bistveno višji odstotek bolnikov dosegel ciljno vrednost HbA1c < 7,0 % in ≤ 6,5 %, v primerjavi s placebom.
Preglednica 7. Rezultati 24-tedenske študije, nadzorovane s placebom, z dulaglutidom kot dodatkom zdravljenju z zaviralcem SGLT2
| Izhodiščna vrednost HbA1c | Povprečna sprememba vrednosti HbA1c | Bolniki, ki so dosegli ciljno vrednost HbA1c | Sprememba v krvni glukozi na tešče | Sprememba v telesni masi | ||
| (%) | (%) | < 7,0 %^ (%)a | ≤ 6,5 % (%)b | (mmol/l) | (kg) | |
| 24 tednov | ||||||
| Dulaglutid 0,75 mg enkrat na teden (n=141) | 8,05 | -1,19‡‡ | 58,8‡‡ | 38,9** | -1,44 | -2,6 |
| Dulaglutid 1,5 mgenkrat na teden (n=142) | 8.04 | -1,33‡‡ | 67,4‡‡ | 50,8** | -1,77 | -3,1 |
| Placebo (n=140) | 8,05 | -0,51 | 31,2 | 14,6 | -0,29 | -2,3 |
‡‡ p < 0,001 za superiorno učinkovitost dulaglutida v primerjavi s placebom, z nadzorovano skupno napako
I. vrste.
** p < 0,001 za skupino, zdravljeno z dulaglutidom, v primerjavi s placebom.
^ Bolniki, ki so z randomiziranim zdravljenjem zaključili pred 24. tednom, se smatrajo, kot da niso dosegli ciljne vrednosti.
a Vrednost HbA1c 7,0 % (DCCT) ustreza 53,0 mmol/mol (IFCC) (povprečna vrednost glukoze v krvi: 8,6 mmol/l)
b Vrednost HbA1c 6,5 % (DCCT) ustreza 47,5 mmol/mol (IFCC) (povprečna vrednost glukoze v krvi:
7,8 mmol/L)
Stopnje dokumentirane simptomatske hipoglikemije za dulaglutid 0,75 mg, dulaglutid 1,5 mg in placebo so bile 0,15, 0,16 oziroma 0,12 epizode/bolnika/leto. Pri dulaglutidu 0,75 mg v kombinaciji z zdravljenjem z zaviralcem SGLT2 je en bolnik je poročal o hudi hipoglikemiji, pri uporabi 1,5 mg dulaglutida ali placeba pa ni bilo nobenega takega primera.
Kombinirano zdravljenje z metforminom in pioglitazonom
V študiji, nadzorovani s placebom in aktivno primerjavo (eksenatid dvakrat na dan), obakrat v kombinaciji z metforminom in pioglitazonom, se je zdravilo Trulicity 1,5 mg in 0,75 mg izkazalo za boljše tudi pri zniževanju HbA1c v primerjavi s placebom in z eksenatidom, bistveno večji odstotek bolnikov je dosegel ciljne vrednosti HbA1c < 7,0 % ali ≤ 6,5 %.
Preglednica 8. Rezultati 52-tedenske študije, nadzorovane z aktivno primerjavo z dvema odmerkoma dulaglutida v primerjavi z eksenatidom
| Izhodiščna vrednost HbA1c | Povprečna sprememba vrednosti HbA1c | Bolniki, ki so dosegli ciljno vrednost HbA1c | Sprememba v krvni glukozi na tešče | Sprememba v telesni masi | ||
| (%) | (%) | < 7,0 %(%)a | ≤ 6,5 %(%)b | (mmol/l) | (kg) | |
| 26 tednov | ||||||
| Dulaglutid 1,5 mg enkrat na teden(n=279) | 8,10 | -1,51‡‡,†† | 78,2**,## | 62,7**,## | -2,36**,## | -1,30** |
| Dulaglutid 0,75 mg enkrat na teden (n=280) | 8,05 | -1,30‡‡/†† | 65,8**/## | 53,2**/## | -1,90**/## | 0,20 */## |
| Placebo (n=141) | 8,06 | -0,46 | 42,9 | 24,4 | -0,26 | 1,24 |
| Eksenatid+10 mcg dvakrat na dan(n=276) | 8,07 | -0,99 | 52,3 | 38,0 | -1,35 | -1,07 |
| 52 tednov | ||||||
| Dulaglutid 1,5 mg enkrat na teden (n=279) | 8,10 | -1,36†† | 70,8## | 57,2## | -2,04## | -1,10 |
| Dulaglutid 0,75 mg enkrat na teden (n=280) | 8,05 | -1,07†† | 59,1# | 48,3## | -1,58# | 0,44# |
| Eksenatid+10 mcg dvakrat na dan (n=276) | 8,07 | -0,80 | 49,2 | 34,6 | -1,03 | -0,80 |
†† Enostranska vrednost p< 0,025, za superiorno učinkovitost dulaglutida v primerjavi z eksenatidom,
ocenjena le za vrednost HbA1c.
‡‡ Enostranska vrednost p < 0,001, za superiorno učinkovitost dulaglutida v primerjavi s placebom, ocenjena
le za vrednost HbA1c.
* p < 0.05, ** p < 0,001 skupina, zdravljena z dulaglutidom v primerjavi s placebom.
# p < 0.05, ## p < 0,001 skupina, zdravljena z dulaglutidom v primerjavi z eksenatidom.
+ Odmerek eksenatida je bil prve 4 tedne 5 mcg dvakrat na dan, nato pa 10 mcg dvakrat na dan.
a Vrednost HbA1c 7,0 % (DCCT) ustreza 53,0 mmol/mol (IFCC) (povprečna vrednost glukoze v krvi: 8,6 mmol/l)
b Vrednost HbA1c 6,5 % (DCCT) ustreza 47,5 mmol/mol (IFCC) (povprečna vrednost glukoze v krvi:
7,8 mmol/L)
Stopnja dokumentirane simptomatske hipoglikemije za dulaglutid 1,5 mg in 0,75 mg ter eksenatid dvakrat na dan je bila 0,19, 0,14, in 0,75 epizod/bolnika/leto. Pri uporabi dulaglutida primerov hude hipoglikemije niso opazili. Opazili pa so dva primera hude hipoglikemije pri uporabi eksenatida dvakrat na dan.
Kombinirano zdravljenje s titriranim bazalnim insulinom z metforminom ali brez njega
V 28-tedenski študiji, nadzorovani s placebom, so primerjali zdravilo Trulicity 1,5 mg s placebom kot dodatek titriranemu bazalnemu insulinu glarginu (88 % z metforminom in 12 % brez metformina) za oceno učinka glikemičnega nadzora in varnosti. Za optimizacijo odmerka insulina glargina sta bili obe skupini titrirani na ciljno serumsko glukozo na tešče < 5,6 mmol/l. Povprečni izhodiščni odmerek insulina glargina je bil 37 enot/dan za bolnike, ki so prejemali placebo, in 41 enot/dan za bolnike, ki so prejemali zdravilo Trulicity 1,5 mg. Izhodiščni odmerki insulina glargina pri bolnikih s HbA1c < 8,0 % so bili zmanjšani za
20 %. Ob koncu 28-tedenskega obdobja zdravljenja je bil odmerek 65 enot/dan za bolnike, ki so prejemali placebo, oziroma 51 enot/dan za bolnike, ki so prejemali zdravilo Trulicity 1,5 mg. V 28. tednu je zdravljenje z zdravilom Trulicity 1,5 mg enkrat na teden povzročilo statistično pomembno zmanjšanje HbA1c v primerjavi s placebom in bistveno večji odstotek bolnikov je dosegel ciljne vrednosti HbA1c
< 7,0 % in ≤ 6,5 % (Preglednica 9).
Preglednica 9. Rezultati 28-tedenske študije, nadzorovane s placebom, z dulaglutidom kot dodatkom titriranemu insulinu glarginu
| Izhodiščna vrednost HbA1c | Povprečna sprememba vrednosti HbA1c | Bolniki, ki so dosegli ciljno vrednost HbA1c | Sprememba v krvni glukozi na tešče | Sprememba v telesni masi | ||
| (%) | (%) | < 7,0 %(%)a | ≤ 6,5 %(%)b | (mmol/l) | (kg) | |
| 28 tednov | ||||||
| Dulaglutid 1,5 mg enkrat na teden in insulin glargin(n=150) | 8,41 | -1,44‡‡ | 66,7‡‡ | 50,0** | -2,48‡‡ | -1,91‡‡ |
| Placebo enkrat na teden in insulin glargin (n=150) | 8,32 | -0,67 | 33,3 | 16,7 | -1,55 | 0,50 |
‡‡ p < 0,001 za superiorno učinkovitost dulaglutida v primerjavi s placebom, z nadzorovano skupno napako
I. vrste.
** p < 0,001 za skupino, zdravljeno z dulaglutidom v primerjavi s placebom.
a Vrednost HbA1c 7,0 % (DCCT) ustreza 53,0 mmol/mol (IFCC) (povprečna vrednost glukoze v krvi: 8,6 mmol/l)
b Vrednost HbA1c 6,5 % (DCCT) ustreza 47,5 mmol/mol (IFCC) (povprečna vrednost glukoze v krvi:
7,8 mmol/L)
Stopnja dokumentirane simptomatske hipoglikemije pri uporabi 1,5 mg dulaglutida in insulina glargina je bila 3,38 epizod/bolnika/leto v primerjavi s placebom in insulinom glarginom, kjer je stopnja znašala 4,38 epizod/bolnika/leto. En bolnik je poročal o hudi hipoglikemiji pri uporabi 1,5 mg dulaglutida v kombinaciji z insulinom glarginom; noben bolnik ni poročal o hudi hipoglikemiji pri uporabi placeba.
Kombinirano zdravljenje s prandialnim insulinom z ali brez metformina
V tej študiji so bolniki, ki so pred vstopom v študijo dobivali 1 ali 2 injekciji insulina na dan, prekinili svoj predštudijski insulinski režim in so bili randomizirani v skupino z dulaglutidom enkrat na teden ali v skupino z insulinom glarginom enkrat na dan, obakrat v kombinaciji s prandialnim insulinom lispro trikrat na dan, z ali brez metformina. Po 26 tednih je bilo zdravilo Trulicity 1,5 mg in 0,75 mg superiorno od insulina glargina pri zniževanju HbA1c in ta učinek se je ohranil do 52. tedna. Večji odstotek bolnikov je dosegel ciljne vrednosti HbA1c < 7,0 % ali ≤ 6,5 % v 26. tednu in < 7,0 % v 52. tednu kot z insulinom glarginom.
Preglednica 10. Rezultati 52-tedenske študije, nadzorovane z aktivno primerjavo z dvema odmerkoma zdravila Trulicity v primerjavi z insulinom glarginom
| Izhodiščna vrednost HbA1c | Povprečna spremembavrednosti HbA1c | Bolniki, ki so dosegli ciljno vrednost HbA1c | Spremembav krvniglukozi na tešče | Sprememba v telesni masi | ||
| (%) | (%) | < 7,0 %(%)a | ≤ 6,5 %(%)b | (mmol/l) | (kg) | |
| 26 tednov | ||||||
| Dulaglutid 1,5 mgenkrat na teden (n=295) | 8,46 | -1,64†† | 67,6# | 48,0# | -0,27## | -0,87## |
| Dulaglutid 0,75 mg enkrat na teden (n=293) | 8,40 | -1,59†† | 69,0# | 43,0 | 0,22## | 0,18## |
| Insulin glargin+ enkrat na dan (n=296) | 8,53 | -1,41 | 56,.8 | 37,5 | -1,58 | 2,33 |
| 52 tednov | ||||||
| Dulaglutid 1,5 mgenkrat na teden (n=295) | 8,46 | -1,48†† | 58,5# | 36,7 | 0,08## | -0,35## |
| Dulaglutid 0,75 mg enkrat na teden (n=293) | 8,40 | -1,42†† | 56,3 | 34,7 | 0,41## | 0,86## |
| Insulin glargin+ enkrat na dan (n=296) | 8,53 | -1,23 | 49,3 | 30,4 | -1,01 | 2,89 |
†† Enostranska vrednost p< 0,025, za superiorno učinkovitost dulaglutida v primerjavi z insulinom
glarginom, ocenjena le za vrednost HbA1c.
# p < 0,05, ## p < 0,001 skupina, zdravljena z dulaglutidom v primerjavi z insulinom glarginom.
+ Odmerki insulina glargina so bili prilagojeni z uporabo algoritma s ciljno vrednostjo krvne glukoze na
tešče < 5,6 mmol/l.
a Vrednost HbA1c 7,0 % (DCCT) ustreza 53,0 mmol/mol (IFCC) (povprečna vrednost glukoze v krvi: 8,6 mmol/l)
b Vrednost HbA1c 6,5 % (DCCT) ustreza 47,5 mmol/mol (IFCC) (povprečna vrednost glukoze v krvi:
7,8 mmol/L)
Stopnja dokumentirane simptomatske hipoglikemije za dulaglutid 1,5 mg in 0,75 mg ter insulin glargin je bila 31,06, 35,66 in 40,95 epizod/bolnika/leto. Deset bolnikov je poročalo o hudi hipoglikemiji pri uporabi 1,5 mg dulaglutida, sedem pri uporabi 0,75 mg dulaglutida in petnajst pri uporabi insulina glargina.
Krvna glukoza na tešče
Zdravljenje z dulaglutidom je povzročilo značilna znižanja koncentracij glukoze na tešče od izhodišča. Večina učinkov na koncentracije krvne glukoze na tešče je nastopila v prvih 2 tednih. Izboljšanje glukoze na tešče se je ohranilo vse do 104. tedna, kolikor je trajala najdaljša študija.
Postprandialna glukoza
Zdravljenje z dulaglutidom je povzročilo značilna znižanja povprečnih koncentracij postprandialne glukoze od izhodišča (spremembe od izhodišča so prve časovne točke -1,95 mmol/l do -4,23 mmol/l).
Delovanje beta celic
Klinične študije z dulaglutidom so pokazale povečano delovanje beta celic, merjeno z oceno modela homeostaze (HOMA2-%B). Trajanje učinka na delovanje beta celic se je ohranilo vse do 104. tedna, kolikor je trajala najdaljša študija.
Telesna masa
Zdravilo Trulicity 1,5 mg je bilo povezano s trajnim zmanjšanjem telesne mase v času študij (od izhodišča do končne časovne točke 0.35 kg do -2.90 kg). Spremembe v telesni masi za zdravilo Trulicity 0,75 mg so obsegale od 0,86 kg do -2,63 kg. Zmanjšanje telesne mase so opazili pri bolnikih, zdravljenih z dulaglutidom, ne glede na navzeo, čeprav je bilo zmanjšanje številčno večje v skupini z navzeo.
Izidi, o katerih so poročali bolniki
Dulaglutid je značilno izboljšal skupno zadovoljstvo z zdravljenjem v primerjavi z eksenatidom dvakrat na dan. Poleg tega so bolniki navedli značilno nižjo zaznano pogostnost hiperglikemije in hipoglikemije v primerjavi z eksenatidom dvakrat na dan.
Krvni tlak
Učinek dulaglutida na krvni tlak, ocenjen med 24-urnim merjenjem krvnega tlaka, je bil ocenjen v študiji s 755 bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2. Zdravljenje z dulaglutidom je povzročilo znižanja sistolnega krvnega tlaka (razlika -2,8 mmHg v primerjavi s placebom) po 16 tednih. Pri diastolnem krvnem tlaku ni bilo razlik. Podobne rezultate za sistolni krvni tlak in diastolni krvni tlak so opazili v zadnji časovni točki 26. tedna študije.
Kardiovaskularna ocena
Metaanaliza študij 2. in 3. faze
V metaanalizi registracijskih študij 2. in 3. faze je skupno 51 bolnikov (dulaglutid: 26 [N = 3885]; vsa primerjalna zdravila: 25 [N = 2125]) doživelo vsaj en kardiovaskularni (KV) dogodek (smrt zaradi KV-vzrokov, miokardni infarkt brez smrtnega izida, srčna kap brez smrtnega izida ali hospitalizacija zaradi nestabilne angine). Rezultati kažejo, da ni bilo povečanja kardiovaskularnega tveganja pri dulaglutidu v primerjavi s kontrolnimi zdravljenji (srčni utrip: 0,57; interval zaupanja: [0,30, 1,10]).
Študija kardiovaskularnih izidov
Dolgoročna študija kardiovaskularnih izidov z zdravilom Trulicity je bila s placebom nadzorovano, dvojno slepo klinično preskušanje. Bolnikom s sladkorno boleznijo tipa 2 je bilo naključno dodeljeno zdravljenje z zdravilom Trulicity 1,5 mg (4949) ali s placebom (4952), oboje poleg standardnega zdravljenja za sladkorno bolezen tipa 2. Mediani čas spremljanja v študiji je bil 5,4 leta.
Povprečna starost je bila 66,2 leta, povprečni ITM 32,3 kg/m² in 46,3 % bolnikov je bilo ženskega spola. 3114 (31,5 %) bolnikov je imelo potrjeno KV-bolezen. Mediana izhodiščna vrednost HbA1c je znašala 7,2 %. Skupina, zdravljena z zdravilom Trulicity, je vključevala bolnike, stare ≥ 65 let (n = 2619) in
≥ 75 let (n = 484), ter bolnike z blago (n = 2435), zmerno (n = 1031) ali hudo (n = 50) okvaro ledvic.
Primarni opazovani dogodek je bil čas od randomizacije do prvega pojava katerega koli večjega kardiovaskularnega neželenega učinka (MACE: KV-smrti, miokardnega infarkta brez smrtnega izida ali možganske kapi brez smrtnega izida. Zdravilo Trulicity je bilo superiorno pri preprečevanju MACE v primerjavi s placebom (slika 1). Vsaka komponenta MACE je prispevala k zmanjšanju MACE, kot je prikazano na sliki 2.
Slika 1. Kaplan-Meierjeva krivulja časa do prvega pojava sestavljenega izida: KV-smrti, miokardnega infarkta brez smrtnega izida ali možganske kapi brez smrtnega izida, v dolgoročni študiji kardiovaskularnega izida z dulaglutidom
Slika 2. Drevesni diagram analiz posameznih vrst kardiovaskularnih dogodkov, smrti zaradi katerega koli vzroka, in podskupin za primarni opazovani dogodek
Pri zdravilu Trulicity so v primerjavi s placebom (oboje so bolniki prejemali poleg standardnega zdravljenja), opazili pomembno in trajno znižanje vrednosti HbA1c od izhodišča do 60. meseca (-0,29 % v primerjavi z 0,22 %; ocenjena razlika med zdravljenjema -0,51 % [-0,57; -0,45]; p < 0,001). V primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo, je pomembno manj bolnikov v skupini, ki je prejemala zdravilo Trulicity, prejelo dodatno intervencijsko zdravilo za nadzor glikemije (zdravilo Trulicity: 2086 [42,2 %]; placebo: 2825 [57,0 %]; p < 0,001).
Kombinirano zdravljenje z dulaglutidom 4,5 mg, 3 mg in 1,5 mg in metforminom
Varnost in učinkovitost dulaglutida 3 mg in 4,5 mg enkrat na teden, v primerjavi z dulaglutidom 1,5 mg enkrat na teden, kot dodatek metforminu, so raziskovali v 52-tedenski študiji. V 36. tednu sta bili zdravili Trulicity 3 mg in 4,5 mg superiorni zdravilu Trulicity 1,5 mg pri zniževanju HbA1c in telesne mase. Večji odstotek bolnikov je dosegel ciljno vrednost HbA1c < 7,0 % ali ≤ 6,5 % v 36. tednu z zdravilom Trulicity
3 mg in Trulicity 4,5 mg. Deleži bolnikov, ki so dosegli ≥ 5 % zmanjšanje telesne mase od izhodišča, so bili 31 %, 40 % in 49 % za zdravilo Trulicity 1,5 mg, 3 mg in 4,5 mg. Ti učinki so se ohranili do 52. tedna.
Preglednica 11. Rezultati študije, nadzorovane z aktivno primerjavo s tremi odmerki dulaglutida
| Izhodiščna vrednost HbA1c | Povprečna sprememba vrednosti HbA1c | Bolniki, ki so dosegli ciljno vrednost HbA1c | Sprememba v krvni glukozi na tešče | Sprememba v telesni masi | ||
| (%) | (%) | < 7,0 %(%)a | ≤ 6,5 %(%)b | (mmol/l) | (kg) | |
| 36 tednov | ||||||
| Dulaglutid 1,5 mg enkrat na teden(n = 612) | 8,64 | -1,53 | 57,0 | 38,1 | -2,45 | -3,1 |
| Dulaglutid 3 mg enkrat na teden (n = 616) | 8,63 | -1,71# | 64,7# | 48,4‡‡ | -2,66 | -4,0# |
| Dulaglutid 4,5 mg enkrat na teden(n = 614) | 8,64 | -1,87## | 71,5# | 51,7‡‡ | -2,90# | -4,7## |
| 52 tednov | ||||||
| Dulaglutid 1,5 mg enkrat na teden(n = 612) | 8,64 | -1,52 | 58,6 | 40,4 | -2,39 | -3,5 |
| Dulaglutid 3 mg enkrat na teden (n = 616) | 8,63 | -1,71‡ | 65,4‡ | 49,2‡ | -2,70‡ | -4,3‡ |
| Dulaglutid 4,5 enkrat na teden (n = 614) | 8,64 | -1,83‡‡ | 71,7‡‡ | 51,3‡‡ | -2,92‡‡ | -5,0‡‡ |
# p < 0,05
## p < 0,001 za superiorno učinkovitost v primerjavi z dulaglutidom 1,5 mg, prilagojene p-vrednosti z nadzorovano napako tipa I
‡ p < 0,05
‡‡ p < 0,001 v primerjavi z dulaglutidom 1,5 mg
a Vrednost HbA1c 7,0 % (DCCT) ustreza 53,0 mmol/mol (IFCC) (povprečna vrednost glukoze v krvi: 8,6 mmol/l)
b Vrednost HbA1c 6,5 % (DCCT) ustreza 47,5 mmol/mol (IFCC) (povprečna vrednost glukoze v krvi:
7,8 mmol/L)
Rezultati so ciljno usmerjeni na učinek ob zdravljenju (analiza temelji na mešanih modelih za ponovljena
merjenja ali longitudinalno logistično regresijo).
Slika 3. Povprečna sprememba vrednosti HbA1c (%) in telesne mase (kg) od izhodišča do 52. tedna
Stopnje dokumentirane simptomatske hipoglikemije pri uporabi dulaglutida 1,5 mg, 3 mg in 4,5 mg so bile 0,07, 0,05 in 0,07 epizod/pacienta/leto. En bolnik je poročal o hudi hipoglikemiji pri uporabi 1,5 mg dulaglutida, noben bolnik ni poročal o tem pri uporabi 3 mg dulaglutida, en bolnik pa je poročal o tem pri uporabi 4,5 mg dulaglutida.
Posebne populacije
Uporaba pri bolnikih z okvaro ledvic
V 52-tedenski študiji so odmerka zdravila Trulicity 1,5 mg in 0,75 mg primerjali s titriranim insulinom glarginom kot dodatkom prandialnemu insulinu lispro, za ocenjevanje učinka na glikemični nadzor in varnost bolnikov z zmerno do hudo ledvično boleznijo (eGFR [po CKD-EPI] < 60 in ≥ 15 ml/min/1,73 m2). Bolniki so svoj predštudijski insulinski režim prekinili ob randomizaciji. V izhodišču je skupni mediani eGFR znašal 38 ml/min/1,73 m2, 30 % bolnikov pa je imelo eGFR < 30 ml/min/1,73 m2.
V 26. tednu sta oba odmerka zdravila Trulicity, 1,5 mg in 0,75 mg, izkazovala neinferiornost v primerjavi z insulinom glarginom pri zniževanju HbA1c in ta učinek se je ohranil do 52. tedna. Podoben odstotek bolnikov je dosegel ciljne vrednosti HbA1c < 8,0 % v 26. in 52. tednu, tako z odmerki dulaglutida kot insulina glargina.
Preglednica 12: Rezultati 52-tedenske študije, nadzorovane z aktivno primerjavo, z dvema odmerkoma dulaglutida v primerjavi z insulinom glarginom (pri bolnikih z zmerno do hudo kronično ledvično boleznijo)
| Izhodiščna vrednost HbA1c | Povprečna sprememba vrednosti HbA1c | Bolniki, ki so dosegli ciljno vrednost HbA1c | Sprememba v krvni glukozi na tešče | Sprememba v telesni masi | |
| (%) | (%) | < 8,0 % (%)a | (mmol/L) | (kg) | |
| 26 tednov | |||||
| Dulaglutid 1,5 mgenkrat na teden (n=192) | 8,60 | -1,19† | 78,3 | 1,28## | -2,81## |
| Dulaglutid 0,75 mg enkrat na teden (n=190) | 8,58 | -1,12† | 72,6 | 0,98## | -2,02## |
| Insulin glargin+ enkrat na dan (n=194) | 8,56 | -1,13 | 75,3 | -1,06 | 1,11 |
| 52 tednov | |||||
| Dulaglutid 1,5 mg enkrat na teden(n=192) | 8,60 | -1,10† | 69,1 | 1,57## | -2,66## |
| Dulaglutid 0,75 mg enkrat na teden (n=190) | 8,58 | -1,10† | 69,5 | 1,15## | -1,71## |
| Insulin glargin+ enkrat na dan (n=194) | 8,56 | -1,00 | 70,3 | -0,35 | 1,57 |
† Enostranska vrednost p < 0,025, za neinferiornost dulaglutida v primerjavi z insulinom glarginom.
## p < 0,001 skupina, zdravljena z dulaglutidom v primerjavi z insulinom glarginom.
+ Odmerki insulina glargina so bili prilagojeni z uporabo algoritma s ciljno vrednostjo krvne glukoze na
tešče ≤ 8,3 mmol/l.
a Vrednost HbA1c 8,0 % (DCCT) ustreza 63,9 mmol/mol (IFCC) (povprečna vrednost glukoze v krvi: 10,1 mmol/l)
Stopnja dokumentirane simptomatske hipoglikemije pri uporabi 1,5 mg dulaglutida je bila 4,44, pri uporabi 0,75 mg dulaglutida 4,34, ter pri uporabi insulina glargina 9,62 epizod/bolnika/leto. Noben bolnik ni poročal o hudi hipoglikemiji pri uporabi 1,5 mg dulaglutida, šest pri uporabi 0,75 mg dulaglutida in sedemnajst pri uporabi insulina glargina. Varnostni profil dulaglutida je pri bolnikih z okvaro ledvic podoben tistemu, ki so ga opazili v drugih študijah z dulaglutidom.
Uporaba pri pediatrični populaciji
Varnost in učinkovitost dulaglutida v odmerkih 0,75 mg in 1,5 mg enkrat na teden pri otrocih in mladostnikih, starih 10 let in več, so primerjali s placebom kot dodatkom sami dieti in sami vadbi, z ali brez metformina ter z ali brez bazalnega insulina. Dvojno slepo, s placebom nadzorovano obdobje je trajalo
26 tednov, nato pa so bolniki, ki so bili razporejeni na placebo, začeli 26-tedensko odprto zdravljenje z dulaglutidom v odmerku 0,75 mg enkrat na teden, bolniki, ki so bili razporejeni na dulaglutid, pa so nadaljevali z odprtim prejemanjem dulaglutida v dodeljenem odmerku. Po 26 tednih je bil dulaglutid učinkovitejši od zdravljenja s placebom pri zniževanju vrednosti HbA1c.
Preglednica 13. Rezultati glikemičnih vrednosti pri pediatričnih bolnikih, starih 10 let in več, s sladkorno boleznijo tipa 2, z nezadostno glikemično urejenostjo kljub dieti in vadbi (z metforminom in/ali bazalnim insulinoma ali brez njiju)
| Izhodiščna vrednost HbA1c | Povprečna sprememba vrednosti HbA1c | Bolniki, ki so dosegli ciljno vrednost HbA1c | Povprečna sprememba v krvni glukozi natešče | Povprečna sprememba v indeksu telesne mase | ||
| (%) | (%) | < 7,0 %(%)a | ≤ 6,5 %(%)b | (mmol/l) | (kg/m2) | |
| 26 tednov | ||||||
| Dulaglutidzdruženoc (n = 103) | 8,0 | -0,8## | 51,5## | 41,8‡‡ | -1,1## | -0,1 |
| Dulaglutid 0,75 mg enkrat na teden(n = 51) | 7,9 | -0,6## | 54,9## | 43,1‡‡ | -0,7# | -0,2 |
| Dulaglutid 1,5 mg enkrat na teden(n = 52) | 8,2 | -0,9## | 48,1## | 40,4‡‡ | -1,4## | -0,1 |
| Placebo enkrat na teden (n = 51) | 8,1 | 0,6 | 13,7 | 9,8 | 1,0 | 0,0 |
| 52 tednovd | ||||||
| Dulaglutidzdruženoc (n = 103) | 8,0 | -0,4 | 59,5 | 45,2 | -0,63 | 0,1 |
| Dulaglutid 0,75 mg enkrat na teden(n = 51) | 7,9 | -0,2 | 65,0 | 55,0 | -0,21 | 0,0 |
| Dulaglutid 1,5 mg enkrat na teden(n = 52) | 8,2 | -0,6 | 54,6 | 36,4 | -0,95 | 0,1 |
| Placebo/dulaglutid 0,75 mg enkrat na tedene (n = 51) | 8,1 | -0,1 | 50,0 | 29,4 | 0,24 | -0,2 |
# p < 0,05, ## p < 0,001 za superiorno učinkovitost v primerjavi s placebom, prilagojene vrednosti p z nadzorovano celokupno napako tipa I
‡ p < 0,05, ‡‡ p < 0,001 za superiorno učinkovitost v primerjavi s placebom
a Vrednost HbA1c 7,0 % (DCCT) ustreza 53,0 mmol/mol (IFCC) (povprečna vrednost glukoze v krvi: 8,6 mmol/l)
b Vrednost HbA1c 6,5 % (DCCT) ustreza 47,5 mmol/mol (IFCC) (povprečna vrednost glukoze v krvi:
7,8 mmol/L)
c Združeni rezultati za zdravilo Trulicity 0,75 mg in 1,5 mg. Primerjava obeh odmerkov skupaj in ločeno s
placebom je bila vnaprej opredeljena z nadzorovano celokupno napako tipa I.
d Ocene učinkovitosti ob primarnem opazovanem dogodku (26 tednov) temeljijo na oceni režima zdravljenja, ocene na koncu odprtega podaljšanja (52 tednov) pa na oceni učinkovitosti.
e Bolniki, ki so bili v prvem 26-tedenskem dvojno slepem obdobju razporejeni na placebo, so začeli zdravljenje z dulaglutidom v odmerku 0,75 mg enkrat na teden za nadaljevalno 26-tedensko obdobje odprtega zdravljenja.
Absorpcija
Po subkutani aplikaciji bolnikom s sladkorno boleznijo tipa 2 dulaglutid doseže najvišje koncentracije v plazmi v 48 urah. Povprečna najvišja koncentracija (Cmax) in skupna izpostavljenost (AUC) sta pri bolnikih s sladkorno boleznijo tipa 2 po več subkutanih odmerkih dulaglutida 1,5 mg znašali približno 114 ng/ml in 14000 ng•h/ml. Plazemske koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja so bile dosežene po 2 do 4 tednih aplikacije dulaglutida (1,5 mg) enkrat na teden. Izpostavljenosti po subkutani aplikaciji enkratnih odmerkov dulaglutida (1,5 mg) v trebuh, stegno ali nadlaket, so bile primerljive. Povprečna absolutna biološka uporabnost dulaglutida po subkutani aplikaciji enkratnih odmerkov 1,5 mg in 0,75 mg je bila 47 % in 65 %. Absolutna biološka uporabnost za odmerka 3 mg in 4,5 mg je bila ocenjena kot podobna odmerku 1,5 mg, čeprav ni bila posebej preučevana. V razponu odmerkov od 0,75 mg do 4,5 mg je povečanje koncentracije dulaglutida približno proporcionalno.
Porazdelitev
Povprečni navidezni osrednji volumen porazdelitve za populacijo je znašal 3,09 l, povprečni navidezni periferni volumen porazdelitve za populacijo pa je znašal 5,98 l.
Biotransformacija
Domneva se, da se dulaglutid razgrajuje v svoje sestavne dele − aminokisline prek splošnih poti katabolizma beljakovin.
Izločanje
Povprečni navidezni očistek dulaglutida za populacijo je znašal 0,142 l/h, razpolovni čas izločanja pa je bil približno 5 dni.
Posebne skupine bolnikov
Starejši
Starost ni imela klinično pomembnega učinka na farmakokinetične in famakodinamične lastnosti
dulaglutida.
Spol in rasa
Spol in rasa nista imela klinično pomembnega učinka na farmakokinetiko dulaglutida.
Telesna masa ali indeks telesne mase
Farmakokinetične analize so pokazale statistično značilno obratno sorazmerje med telesno maso ali indeksom telesne mase (ITM) in izpostavljenostjo dulaglutidu, čeprav ni bilo klinično pomembnega vpliva mase ali ITM na glikemično urejenost.
Okvara ledvic
Farmakokinetika dulaglutida je bila ocenjena v študiji klinične farmakologije in je bila na splošno podobna med zdravimi preiskovanci in bolniki z blago do hudo okvaro ledvic (CrCl < 30 ml/min), vključno s končno ledvično odpovedjo (bolniki na dializi). Poleg tega je bil v 52-tedenski klinični študiji, ki je vključila bolnike s sladkorno boleznijo tipa 2 in z zmerno do hudo okvaro ledvic (eGFR [po CKD-EPI] < 60 in ≥ 15 ml/min/1,73 m2) farmakokinetični profil zdravila Trulicity 0,75 mg in 1,5 mg, danega enkrat na teden,
podoben tistemu, ki so ga dokazali v predhodnih kliničnih študijah. Ta klinična študija ni vključevala bolnikov s končno ledvično odpovedjo.
Okvara jeter
Farmakokinetika dulaglutida je bila ocenjena v študiji klinične farmakologije, kjer so imeli preiskovanci z okvaro jeter statistično značilna zmanjšanja izpostavljenosti dulaglutidu od 30 % do 33 % za povprečne vrednosti Cmax in AUC v primerjavi z zdravimi preiskovanci. Opazili so tudi splošno povečanje časa tmax
dulaglutida ob povečani okvari delovanja jeter. Kljub temu niso opazili trenda izpostavljenosti dulaglutidu
glede na stopnjo okvarjenosti jetrnega delovanja. Ti učinki se niso upoštevali za klinično pomembne.
Pediatrična populacija
Farmakokinetična analiza populacije je bila opravljena za dulaglutid v odmerkih 0,75 mg in 1,5 mg z uporabo podatkov pri 128 pediatričnih bolnikih (starih od 10 do < 18 let) s sladkorno boleznijo tipa 2. Vrednost AUC pri pediatričnih bolnikih je bila približno 37 % nižja od vrednosti pri odraslih bolnikih, vendar so ugotovili, da ta razlika ni klinično pomembna.
Farmacevtski podatki - Trulicity 0,75 mg
Shranjujte v hladilniku (2 ºC ̶ 8 ºC). Ne zamrzujte.
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Shranjevanje v času uporabe
Zdravilo Trulicity lahko do 14 dni shranjujete zunaj hladilnika, pri temperaturi, ki ne presega 30 ºC.
Steklena brizga (tip I) je vložena v peresnik za enkratno uporabo. En napolnjeni peresnik vsebuje 0,5 ml raztopine.
Pakiranja po 2 in 4 napolnjene peresnike in večje pakiranje, ki vsebuje 12 (3 pakiranja po 4) napolnjenih peresnikov. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi. Navodila za uporabo
Napolnjeni peresnik je namenjen le za enkratno uporabo.
Navodila za uporabo peresnika, ki so priložena navodilu za uporabo zdravila, je treba natančno upoštevati. Zdravila Trulicity ne smete uporabiti, če v njem opazite delce ali če je raztopina motna in/ali spremenjene barve.
Zdravila Trulicity, ki je zmrznilo, ne smete uporabljati.