Zoledronska kislina Fresenius Kabi 4 mg/5 ml koncentrat za raztopino za infundiranje

• Preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov (patoloških zlomov, spinalne kompresije, obsevanja ali operacije kosti ali tumorsko povzročene hiperkalciemije) pri odraslih bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajamejo kosti.

• Zdravljenje odraslih bolnikov s tumorsko povzročeno hiperkalciemijo (TIH).

Zdravilo Zoledronska kislina Fresenius Kabi smejo predpisovati in dajati bolnikom samo zdravstveni delavci, ki imajo izkušnje z uporabo intravenskih difosfonatov.

Bolnikom, ki prejemajo zdravilo Zoledronska kislina Fresenius Kabi, je treba izročiti navodilo za uporabo in opozorilno kartico za bolnika.

Odmerjanje

Preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajamejo kosti

Odrasli in starejši bolniki

Priporočeni odmerek za preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajamejo kosti, je 4 mg zoledronske kisline vsake 3 do 4 tedne.

Bolniki morajo prejeti tudi peroralni dodatek 500 mg kalcija in 400 i.e. vitamina D na dan.

Pri odločitvi za preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z zasevki v kosteh je treba upoštevati, da začne zdravljenje učinkovati šele po 2-3 mesecih.

Zdravljenje tumorsko povzročene hiperkalciemije (TIH) Odrasli in starejši bolniki

Priporočeni odmerek za hiperkalciemijo (za albumin korigirani serumski kalcij ≥ 12,0 mg/dl ali 3,0 mmol/l) je enkratni odmerek 4 mg zoledronske kisline.

Ledvična okvara

Tumorsko povzročena hiperkalciemija (TIH):

Zdravljenje z zdravilom Zoledronska kislina Fresenius Kabi pri bolnikih s TIH, ki imajo tudi hudo ledvično okvaro, lahko pride v poštev šele po oceni razmerja med tveganjem in koristjo zdravljenja. Bolnike s serumskim kreatininom > 400 µmol/l ali > 4,5 mg/dl so izključili iz kliničnih študij. Pri bolnikih s tumorsko povzročeno hiperkalciemijo (TIH), s serumskim kreatininom < 400 µmol/l ali

< 4,5 mg/dl, ni potrebno prilagajanje odmerjanja (glejte poglavje 4.4).

Preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajamejo kosti:

Pri uvajanju zdravljenja z zdravilom Zoledronska kislina Fresenius Kabi pri bolnikih z multiplim mielomom ali metastatičnimi kostnimi lezijami zaradi čvrstih tumorjev je treba določiti serumski kreatinin in očistek kreatinina (CLcr). CLcr se izračuna iz serumskega kreatinina s Cockcroft-Gaultovo formulo. Zdravila Zoledronska kislina Fresenius Kabi ni priporočljivo dajati bolnikom, ki imajo že pred uvedbo zdravljenja hudo ledvično okvaro, ki je za to skupino bolnikov opredeljena kot CLcr < 30 ml/min. Bolniki s serumskim kreatininom > 265 µmol/l ali > 3,0 mg/dl so bili iz kliničnih preskušanj z zdravilom Zoledronska kislina Fresenius Kabi izključeni.

Pri bolnikih z zasevki v kosteh, ki imajo pred začetkom zdravljenja blago do zmerno okvaro ledvic (opredeljeno za to skupino bolnikov kot CLcr 30-60 ml/min), se priporoča naslednji odmerek zdravila Zoledronska kislina Fresenius Kabi (glejte tudi poglavje 4.4):

* Odmerke so izračunali tako, da so predpostavili ciljno AUC 0,66 (mg∙hr/l) (CLcr=75 ml/min). Pričakuje se, da bo pri bolnikih z ledvičnimi okvarami AUC po zmanjšanih odmerkih enaka kot pri bolnikih z očistkom kreatinina 75 ml/min.

Po uvedbi terapije je treba izmeriti serumski kreatinin pred vsakim odmerkom zdravila Zoledronska kislina Fresenius Kabi, terapijo pa je treba prekiniti, če se je ledvična funkcija poslabšala. V kliničnih preskušanjih so opredelili ledvično poslabšanje takole:

• pri bolnikih z normalnim izhodiščnim serumskim kreatininom (< 1,4 mg/dl ali < 124 µmol/l), zvišanje za 0,5 mg/dl ali 44 µmol/l,

• pri bolnikih s patološkim izhodiščnim kreatininom (> 1,4 mg/dl ali > 124 µmol/l), zvišanje za 1,0 mg/dl ali 88 µmol/l.

  V kliničnih študijah so nadaljevali z zdravljenjem z zoledronsko kislino šele, ko se je koncentracija kreatinina vrnila na raven, ne za več kot 10 % višjo od izhodiščne vrednosti (glejte poglavje 4.4). Zdravljenje z zdravilom Zoledronska kislina Fresenius Kabi je treba spet začeti z enakim odmerkom, kot ga je bolnik prejemal pred prekinitvijo zdravljenja.

  Pediatrična populacija

  Varnost in učinkovitost zoledronske kisline pri otrocih, starih od 1 do 17 let, nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 5.1 in 5.2, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.

  Način uporabe Intravenska uporaba.

  Zdravilo Zoledronska kislina Fresenius Kabi 4 mg/5 ml koncentrat za raztopino za infundiranje, nadaljnje razredčeno v 100 ml (glejte poglavje 6.6), je treba dajati v obliki enkratne intravenske infuzije, ki traja najmanj 20 minut.

  Za bolnike z blago do zmerno okvaro ledvic so priporočeni manjši odmerki zdravila Zoledronska kislina Fresenius Kabi (glejte poglavje "Odmerjanje" zgoraj in poglavje 4.4).

  Navodila za pripravo zmanjšanih odmerkov zdravila Zoledronska kislina Fresenius Kabi Odvzemite ustrezni volumen potrebnega koncentrata, kot sledi:

• 4,4 ml za odmerek 3,5 mg

• 4,1 ml za odmerek 3,3 mg

• 3,8 ml za odmerek 3,0 mg

Za navodila glede redčenja zdravila pred dajanjem, glejte poglavje 6.6.

Odvzeto količino koncentrata morate nadalje razredčiti v 100 ml sterilne 0,9 % (9 mg/ml) raztopine natrijevega klorida ali 5 % (50 mg/ml) raztopine glukoze. Odmerek morate dati v obliki enkratne intravenske infuzije v času, ki ne sme biti krajši od 20 minut.

Koncentrata zdravila Zoledronska kislina Fresenius Kabi se ne sme mešati z infuzijskimi raztopinami, ki vsebujejo kalcij ali druge dvovalentne katione, na primer z raztopino Ringerjevega laktata. Treba ga je dajati kot samostojno intravensko raztopino z ločenim infuzijskim sistemom.

Bolniki morajo biti pred dajanjem zdravila Zoledronska kislina Fresenius Kabi in po njem dobro hidrirani.

Preobčutljivost na učinkovino, na druge difosfonate ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Dojenje (glejte poglavje 4.6).

Splošno

Pred uporabo zdravila Zoledronska kislina Fresenius Kabi moramo bolnike oceniti, da zagotovimo, da so ustrezno hidrirani.

Bolniki, pri katerih obstaja nevarnost srčnega popuščanja, ne smejo biti prekomerno hidrirani.

Po začetku zdravljenja z zdravilom Zoledronska kislina Fresenius Kabi moramo skrbno spremljati standardne presnovne parametre, povezane s hiperkalciemijo, kot so: serumske koncentracije kalcija, fosfata in magnezija. Če nastopi hipokalciemija, hipofosfatemija ali hipomagneziemija, moramo uvesti kratkoročno dopolnilno zdravljenje. Bolniki z nezdravljeno hiperkalciemijo imajo na splošno bolj ali manj izraženo okvaro delovanja ledvic, zato moramo razmisliti o skrbnem spremljanju ledvične funkcije.

Druga zdravila, ki vsebujejo zoledronsko kislino kot aktivno učinkovino, so na voljo za zdravljenje osteoporoze in Pagetove bolezni kosti. Bolniki, ki prejemajo zdravilo Zoledronska kislina Fresenius Kabi, ne smejo sočasno prejemati še drugih zdravil, ki vsebujejo zoledronsko kislino ali katerega koli od drugih difosfonatov, saj učinki kombinacije navedenih učinkovin niso znani.

Ledvična insuficienca

Bolnike s tumorsko povzročeno hiperkalciemijo (TIH) in z znaki poslabšanja ledvične funkcije, moramo ustrezno ovrednotiti in pri tem pretehtati, ali morebitna korist zdravljenja z zdravilom Zoledronska kislina Fresenius Kabi odtehta možno nevarnost.

Pri odločanju glede zdravljenja bolnikov z zasevki v kosteh za preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov moramo upoštevati, da nastopi učinek zdravljenja čez 2-3 mesece.

Zdravilo Zoledronska kislina Fresenius Kabi, uporabljeno, kot je navedeno v poglavjih 4.1 in 4.2, povezujejo s poročili o disfunkciji ledvic. Med dejavniki, ki utegnejo zvečati možnost poslabšanja

ledvične funkcije, so dehidracija, že obstoječa ledvična okvara, več ciklov zdravljenja z zdravilom Zoledronska kislina Fresenius Kabi in drugimi difosfonati, pa tudi uporaba drugih nefrotoksičnih zdravil. Razvoj poškodbe ledvic zaradi uporabe zoledronske kisline je lahko povezan z visoko koncentracijo v plazmi, ki poveča znotrajcelično koncentracijo zoledronske kisline in tveganje za poškodbe celic. Čeprav se nevarnost zmanjša, če 4 mg odmerek zoledronske kisline dajemo 20 minut, lahko kljub temu nastopi poslabšanje ledvične funkcije. Poročali so o poslabšanju ledvične funkcije, napredovanju bolezni do ledvične odpovedi in dialize po začetnem odmerku ali po enkratnem odmerku 4 mg zoledronske kisline. Čeprav redkeje, se pri nekaterih bolnikih, ki kronično prejemajo zoledronsko kislino v priporočenih odmerkih za preprečevanje z okostjem povezanih dogodkov, pojavlja tudi zvišanje serumskega kreatinina.

Bolnikom je treba pred vsakim odmerkom zdravila Zoledronska kislina Fresenius Kabi določiti raven serumskega kreatinina. Po uvedbi zdravljenja pri bolnikih z zasevki v kosteh in blago do zmerno ledvično okvaro se priporočajo manjši odmerki zoledronske kisline. Bolnikom, katerim se med zdravljenjem pokažejo znaki poslabšanja ledvične funkcije, je treba zdravljenje z zdravilom Zoledronska kislina Fresenius Kabi prekiniti. Zdravljenje z zdravilom Zoledronska kislina Fresenius Kabi se sme spet začeti šele, ko se serumski kreatinin vrne na vrednost, ki ne odstopa za več kot 10 % od izhodiščne.

Zdravljenje z zdravilom Zoledronska kislina Fresenius Kabi je treba spet začeti z enakim odmerkom, kot ga je bolnik prejemal pred prekinitvijo zdravljenja.

Glede na možni vpliv zoledronske kisline na delovanje ledvic, ob pomanjkanju kliničnih podatkov o varnosti pri bolnikih s hudo izhodiščno okvaro ledvic (v kliničnih preskušanjih opredeljeno s serumskim kreatininom ≥ 400 µmol/l ali ≥ 4,5 mg/dl za bolnike s tumorsko povzročeno hiperkalciemijo (TIH) oziroma s serumskim kreatininom ≥ 265 µmol/l ali ≥ 3,0 mg/dl za bolnike z rakom in zasevki v kosteh) in glede na le omejene farmakokinetične podatke pri bolnikih s hudo izhodiščno ledvično okvaro (očistek kreatinina < 30 ml/min), uporabe zdravila Zoledronska kislina Fresenius Kabi pri bolnikih s hudo ledvično okvaro ne priporočamo.

Insuficienca jeter

Ker so za bolnike s hudo insuficienco jeter na voljo le omejeni klinični podatki, za to skupino bolnikov ne moremo dati specifičnih priporočil.

Osteonekroza Osteonekroza čeljustnic

O osteonekrozi čeljustnic so občasno poročali pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Zoledronska kislina Fresenius Kabi v kliničnih preskušanjih in tistih, ki so se z njim zdravili po začetku trženja zdravila.

Pri bolnikih z nezaceljenimi odprtimi lezijami mehkih tkiv v ustih je treba začetek zdravljenja oziroma nov cikel zdravljenja odložiti, razen v primeru nujnih stanj.

Pri bolnikih s spremljajočimi dejavniki tveganja je pred začetkom zdravljenja z difosfonati priporočeno opraviti zobozdravniški pregled z ustreznimi preventivnimi zobozdravstvenimi ukrepi in oceniti razmerje med koristmi in tveganji pri vsakem posameznem bolniku.

Pri ocenjevanju posameznikovega tveganja za pojav osteonekroze čeljustnic je treba upoštevati naslednje dejavnike tveganja:

• potentnost difosfonata (tveganje je večje pri visoko potentnih spojinah), pot uporabe (tveganje je večje pri parenteralni uporabi) in kumulativni odmerek difosfonata,

• sočasna prisotnost raka ali drugih bolezni (na primer anemije, koagulopatije, okužbe), kajenje,

• sočasno zdravljenje: kemoterapija, zaviralci angiogeneze (glejte poglavje 4.5), zdravljenje z obsevanjem vratu in glave, kortikosteroidi,

• anamneza zobnih bolezni, slaba ustna higiena, periodontalna bolezen, invazivni zobni posegi (na primer ekstrakcija zoba) in slabo prilegajoče se zobne proteze.

Vsem bolnikom je treba naročiti, naj v času zdravljenja z zdravilom Zoledronska kislina Fresenius Kabi skrbijo za dobro ustno higieno in redno hodijo na preglede k zobozdravniku, v primeru simptomov v ustni votlini, kot so majavost zob, bolečine, otekline, neceljenje ran ali izcedki iz ran, pa naj takoj obvestijo zdravnika. Med zdravljenjem je potrebno invazivne zobozdravstvene posege opraviti šele po temeljitem premisleku, povsem pa se jim je treba izogibati v času blizu termina odmerjanja zoledronske kisline.

Pri bolnikih, pri katerih se med zdravljenjem z difosfonatom razvije osteonekroza čeljustnic, utegne stomatološka operacija stanje poslabšati. Za bolnike, ki potrebujejo zobozdravstveni poseg, ni na voljo nikakršnih podatkov, ki bi kazali na to, ali prekinitev zdravljenja z difosfonatom zmanjša tveganje za osteonekrozo čeljustnic.

Za bolnike, pri katerih se razvije osteonekroza čeljustnic, morata načrt zdravljenja v tesnem sodelovanju pripraviti lečeči zdravnik in zobozdravnik oziroma oralni kirurg, ki ima izkušnje z zdravljenjem osteonekroze čeljustnic.

Razmisliti je treba o začasni prekinitvi zdravljenja z zoledronsko kislino, dokler se stanje ne razreši in dokler se ne zmanjša vpliv ostalih dejavnikov tveganja, če je to mogoče.

Osteonekroza na drugih anatomskih lokacijah

Pri zdravljenju z difosfonati so poročali o osteonekrozi zunanjega slušnega kanala, večinoma pri dolgotrajnem zdravljenju. Med možne dejavnike tveganja za osteonekrozo zunanjega slušnega kanala spadajo uporaba steroidov in kemoterapija in/ali lokalni dejavniki tveganja, kot sta okužba in poškodba. Možnost osteonekroze zunanjega slušnega kanala je treba upoštevati pri bolnikih, ki prejemajo difosfonate in pri katerih se pojavljajo simptomi bolezni ušesa, vključno s kroničnimi vnetji ušesa.

Poročali so tudi o posameznih primerih osteonekroze na drugih lokacijah, vključno s kolkom in stegnenico. O teh primerih so poročali predvsem pri odraslih bolnikih z rakom, ki so se zdravili z zoledronsko kislino.

Mišično-skeletne bolečine

Iz izkušenj v obdobju trženja zdravila pri bolnikih, ki so dobivali zoledronsko kislino, kot je navedeno v poglavjih 4.1 in 4.2, so poročali, sicer redko, o hudih bolečinah v kosteh, sklepih in/ali mišicah, ki so bolnike občasno tudi onesposobile. Čas do pojava simptomov je bil različen: od enega dneva do nekaj mesecev po začetku zdravljenja. Pri večini bolnikov so po prekinitvi zdravljenja simptomi minili. Pri nekaterih od teh bolnikov so se simptomi ponovili ob ponovni uporabi zoledronske kisline ali drugega difosfonata.

Atipičen zlom stegnenice

Pri zdravljenju z difosfonati, še posebej pri dolgotrajnem zdravljenju osteoporoze, so poročali o atipičnih subtrohanternih zlomih stegnenice in zlomih diafize stegnenice. Ti prečni ali kratki poševni zlomi se lahko pojavljajo kjer koli na stegnenici, od mesta tik pod malim trohanterjem do tik nad suprakondilarno grčo. Zlomi so se pojavljali po minimalni poškodbi ali brez nje. Nekateri bolniki občutijo bolečino v stegnu ali dimljah, ki je pogosto povezana z značilnostmi stresnega zloma in se pojavi več tednov ali mesecev pred pojavom popolnega zloma stegnenice. Zlomi so pogosto obojestranski; zato je treba pri bolnikih, ki so utrpeli zlom srednjega dela stegnenice in se zdravijo z difosfonati, pregledati tudi kontralateralno stegnenico. Poročali so tudi o slabem celjenju teh zlomov. Pri bolnikih, pri katerih obstaja sum na atipičen zlom stegnenice, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z difosfonati do pregleda, na katerem bo ovrednoteno razmerje med koristmi in tveganji za posameznega bolnika.

Bolnikom je treba svetovati, naj v času zdravljenja z difosfonati sporočijo kakršne koli bolečine v stegnu, kolku ali dimljah, vsakega bolnika z navedenimi simptomi pa je treba pregledati glede nepopolnega zloma stegnenice.

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni "brez natrija".

Hipokalciemija

Pri bolnikih, zdravljenih z zoledronsko kislino, so poročali o hipokalciemiji. V primerih hude hipokalciemije so sekundarno poročali o srčnih aritmijah in nevroloških neželenih dogodkih (vključno s konvulzijami, hipestezijo in tetanijo). Poročali so tudi o primerih hude hipokalciemije, zaradi katere je bilo treba bolnika hospitalizirati. V nekaterih primerih je lahko hipokalciemija življenjsko ogrožajoča (glejte poglavje 4.8). Pri dajanju zdravila Zoledronska kislina Fresenius Kabi sočasno z zdravili, za katera je znano, da povzročajo hipokalciemijo, je potrebna previdnost, saj lahko delujejo sinergistično in povzročijo hudo hipokalciemijo (glejte poglavje 4.5). Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Zoledronska kislina Fresenius Kabi je treba izmeriti vrednost kalcija v serumu in odpraviti morebitno hipokalciemijo. Bolniki morajo prejemati zadostno količino kalcija in vitamina D.

V kliničnih študijah so zoledronsko kislino, uporabljeno, kot je navedeno v poglavjih 4.1 in 4.2, dajali sočasno z običajno uporabljanimi zdravili proti raku, diuretiki, antibiotiki in analgetiki, ne da bi prišlo do klinično očitnega medsebojnega delovanja. Zoledronska kislina ne kaže znatne vezave na plazemske beljakovine in ne zavira humanih encimov P450 in vitro (glejte poglavje 5.2), niso pa bile narejene formalne klinične študije medsebojnega delovanja.

Kadar difosfonate dajemo sočasno z aminoglikozidi, kalcitoninom ali diuretiki Henlejeve zanke, je priporočljiva previdnost, ker se utegnejo učinki teh zdravil seštevati, kar bi imelo za posledico nižje koncentracije serumskega kalcija za dalj časa, kot je potrebno (glejte poglavje 4.4).

Kadar zdravilo Zoledronska kislina Fresenius Kabi dajemo z drugimi potencialno nefrotoksičnimi zdravili, je potrebna previdnost. Pozorni moramo biti tudi na možnost, da bi se med zdravljenjem razvila hipomagneziemija.

Pri bolnikih z multiplim mielomom se utegne zvečati tveganje za disfunkcijo ledvic, kadar zdravilo Zoledronska kislina Fresenius Kabi uporabljamo v kombinaciji s talidomidom.

Previdnost je priporočljiva, kadar se zoledronska kislina uporablja hkrati z antiangiogenimi zdravili, kajti pri bolnikih, ki so sočasno prejemali ta zdravila, so opažali večjo incidenco osteonekroze čeljustnic.

Nosečnost

Ni zadostnih podatkov o uporabi zoledronske kisline pri nosečnicah. Študije z zoledronsko kislino na živalih so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. Zdravila Zoledronska kislina Fresenius Kabi ne smete uporabljati med nosečnostjo. Ženskam v rodni dobi je treba svetovati naj se izogibajo zanositvi.

Dojenje

Ni znano, ali se zoledronska kislina izloča v materino mleko. Pri doječih ženskah je uporaba zdravila Zoledronska kislina Fresenius Kabi kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Plodnost

Možne neželene učinke zoledronske kisline na plodnost generacije staršev in prve generacije potomcev so ocenjevali na podganah. Prišlo je do poudarjenega farmakološkega delovanja, domnevno zaradi zaviranja mobilizacije kalcija iz kosti, ki je v obdobju okrog poroda povzročalo hipokalciemijo (kar je značilno za celotno skupino difosfonatov), distocijo in predčasno prekinitev študije. Na podlagi teh rezultatov ni mogoče določiti dejanskega vpliva zoledronske kisline na plodnost pri ljudeh.

Neželeni učinki, kot na primer omotica in somnolenca, lahko vplivajo na sposobnost vožnje in

upravljanja strojev, zato je ob uporabi zdravila Zoledronska kislina Fresenius Kabi potrebna previdnost pri vožnji in upravljanju s stroji.

Povzetek varnostnega profila zdravila

Pogosto so poročali o reakciji akutne faze, do katere pride v prvih treh dneh po vnosu zoledronske kisline, uporabljene, kot je navedeno v poglavjih 4.1 in 4.2, simptomi pa vključujejo bolečine v kosteh, povišano telesno temperaturo, utrujenost, artralgijo, mialgijo, mrzlico in artritis s posledičnim otekanjem sklepov. Navedeni simptomi običajno izzvenijo v nekaj dneh (glejte opis izbranih neželenih učinkov).

Pri uporabi zoledronske kisline za odobrene indikacije so ugotovili naslednja pomembna tveganja: okvaro delovanja ledvic, osteonekrozo čeljustnic, reakcijo akutne faze, hipokalciemijo, atrijsko fibrilacijo, anafilaksijo, intersticijsko bolezen pljuč. Pogostnosti vsakega od navedenih ugotovljenih tveganj so prikazane v preglednici 1.

Tabelarični pregled neželenih učinkov

Naslednji neželeni učinki, navedeni v preglednici 1, so zbrani iz kliničnih študij in iz poročanj v obdobju po prihodu zdravila na trg, ki so sledili pretežno kroničnemu zdravljenju s 4 mg zoledronske kisline:

Preglednica 1

Neželeni učinki so razvrščeni glede na pogostnost, najprej najpogostejši, in to po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti).

Opis izbranih neželenih učinkov

Okvara ledvične funkcije

Zoledronsko kislino, uporabljeno, kot je navedeno v poglavjih 4.1 in 4.2, povezujejo s poročili o poslabšanju delovanja ledvic. V združeni analizi podatkov o varnosti zdravila iz registracijskih preskušanj zoledronske kisline pri preprečevanju z okostjem povezanih dogodkov pri bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi, ki zajemajo kosti, so bile pogostnosti neželenih dogodkov, ki so vključevali okvaro ledvic in pri katerih je obstajal sum, da so povezani z zoledronsko kislino, (torej neželenih učinkov), naslednje: multipli mielom (3,2 %), rak prostate (3,1 %), rak dojke (4,3 %), tumor na pljučih in drugi čvrsti tumorji (3,2 %). Med dejavniki tveganja za poslabšanje delovanja ledvic so dehidracija, predhodna ledvična okvara, večkratni cikli zdravljenja z zoledronsko kislino ali drugimi difosfonati, kot tudi sočasna uporaba nefrotoksičnih zdravil ali čas infundiranja, ki je krajši od priporočenega. Poslabšanje delovanja ledvic, napredovanje do ledvične odpovedi in dialize so opisovali pri bolnikih po začetnem oziroma enkratnem odmerku 4 mg zoledronske kisline (glejte poglavje 4.4).

Osteonekroza čeljustnic

O osteonekrozi čeljustnic so poročali predvsem pri bolnikih z rakom, zdravljenih z zdravili, ki zavirajo resorpcijo kosti, kot je zdravilo Zoledronska kislina Fresenius Kabi (glejte poglavje 4.4). Izmed teh bolnikov so številni sočasno prejemali tudi kemoterapijo in kortikosteroide in imeli znake lokalne infekcije, vključno z osteomielitisom. Večina poročil se nanaša na bolnike z rakom po ekstrakciji zoba ali drugih zobozdravstvenih operativnih posegih.

Atrijska fibrilacija

V enem 3-letnem randomiziranem, dvojno slepem, kontroliranem preskušanju, v katerem so vrednotili učinkovitost in varnost zoledronske kisline pri zdravljenju postmenopavzalne osteoporoze (PMO), v odmerku 5 mg enkrat na leto v primerjavi s placebom, je bila skupna pojavnost atrijske fibrilacije pri bolnicah, ki so prejemale 5 mg zoledronske kisline, 2,5 % (pri 96 od 3.862 bolnic), pri bolnicah, ki so prejemale placebo, pa 1,9 % (pri 75 od 3.852 bolnic). Delež atrijske fibrilacije, ki so jo opredelili kot resen neželen dogodek, je bil pri bolnicah, ki so prejemale 5 mg zoledronske kisline, 1,3 % (pri 51 od 3.862 bolnic), pri bolnicah, ki so prejemale placebo, pa 0,6 % (pri 22 od 3.852 bolnic). Neravnovesja, ki so ga opažali v tem preskušanju, niso opažali v drugih preskušanjih z zoledronsko kislino, vključno s preskušanji z zoledronsko kislino v odmerku 4 mg vsake 3-4 tedne pri onkoloških bolnikih.

Mehanizem, na katerem temelji povečana pojavnost atrijske fibrilacije v tem edinem kliničnem preskušanju, ni znan.

Reakcija akutne faze

Ta neželeni učinek zdravila zajema sklop simptomov, ki vključujejo povišano telesno temperaturo, mialgijo, glavobol, bolečine v okončinah, navzeo, bruhanje, diarejo, artralgijo in artritis s posledičnim otekanjem sklepov. Do navedenih simptomov pride v ≤ 3 dneh po infuziji zoledronske kisline (uporabljene, kot je navedeno v poglavjih 4.1 in 4.2). Omenjeno reakcijo opisujejo tudi z izrazoma "gripi podobni simptomi" ali "simptomi po odmerjanju".

Atipičen zlom stegnenice

Med izkušnjami v obdobju trženja so poročali o naslednjih neželenih učinkih (s pogostnostjo redki): atipični subtrohanterni zlomi stegnenice in zlomi diafize stegnenice (za difosfonate značilen neželeni učinek).

Neželeni učinki, povezani s hipokalciemijo

Hipokalciemija predstavlja pomembno tveganje, ki ga opažajo med uporabo zoledronske kisline za odobrene indikacije. Na podlagi pregleda primerov v kliničnih preskušanjih in primerov, ki so jih opažali po prihodu zdravila na trg, obstajajo zadostni dokazi o povezavi med zdravljenjem z zoledronsko kislino, opisano hipokalciemijo in sekundarnim pojavom aritmij. Poleg tega obstajajo dokazi o povezavi med hipokalciemijo in sekundarnimi nevrološkimi dogodki, opisanimi v teh primerih, vključno s konvulzijami, hipestezijo in tetanijo (glejte poglavje 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

tel: +386 (0)8 2000 500

faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si.

Klinične izkušnje z akutnim prevelikim odmerjanjem zoledronske kisline so omejene. Poročali so o

dajanju odmerkov zoledronske kisline do 48 mg po pomoti. Bolnike, ki so dobili večje odmerke od priporočenih (glejte poglavje 4.2), je treba skrbno spremljati, saj so opažali okvarjeno delovanje ledvic (vključno z ledvično odpovedjo) in nepravilnosti elektrolitov v serumu (vključno s kalcijem, fosforjem in magnezijem). V primeru hipokalciemije je treba dati infuzijo kalcijevega glukonata, kot je klinično indicirano.