STOCRIN 600 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - STOCRIN 600 mg
Zdravilo STOCRIN je indicirano za kombinirano protivirusno zdravljenje odraslih, mladostnikov in
otrok, starih tri leta ali več, ki so okuženi z virusom humane imunske pomanjkljivosti tipa 1 (HIV-1).
Uporabe zdravila STOCRIN še niso dovolj preučili pri bolnikih z napredovano boleznijo HIV, to je pri bolnikih z vrednostjo CD4 < 50 celic/mm3, ali po neuspelem zdravljenju z režimom, ki je vključeval zaviralce proteaze (ZP). Čeprav navzkrižna rezistenca efavirenza z ZP ni dokumentirana, trenutno
nimamo dovolj podatkov o učinkovitosti uporabe kombiniranega zdravljenja, ki vključuje ZP, po neuspelem zdravljenju z režimom, ki je vključeval tudi zdravilo STOCRIN.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Za povzetek kliničnih in farmakodinamičnih informacij glejte poglavje 5.1.
Zdravljenje mora uvesti zdravnik z izkušnjami pri zdravljenju okužbe s HIV.
Odmerjanje
Efavirenz je treba dajati v kombinaciji z drugimi protiretrovirusnimi zdravili (glejte poglavje 4.5). Da bi bolniki bolje prenašali neželene učinke na živčni sistem, priporočamo odmerjanje zvečer pred
spanjem (glejte poglavje 4.8).
Odrasli
V kombinaciji z nukleozidnimi zaviralci reverzne transkriptaze (NRTI-ji), z ali brez ZP, je priporočeni odmerek efavirenza 600 mg peroralno, enkrat na dan (glejte poglavje 4.5).
Prilagoditev odmerka
Če se efavirenz uporablja sočasno z vorikonazolom, je treba vzdrževalni odmerek vorikonazola povečati na 400 mg na vsakih 12 ur, odmerek efavirenza pa zmanjšati za 50 %, to je na 300 mg enkrat na dan. Ko je zdravljenje z vorikonazolom končano, je treba ponovno uvesti začetni odmerek
efavirenza (glejte poglavje 4.5).
Če se efavirenz uporablja sočasno z rifampicinom pri bolnikih s telesno maso 50 kg ali več, lahko po potrebi povečate odmerek efavirenza na 800 mg/dan (glejte poglavje 4.5).
Otroci in mladostniki (stari od 3 do 17 let)
V kombinaciji z ZP in/ali NRTI-ji so priporočeni odmerki efavirenza za bolnike, stare od 3 do 17 let, navedeni v preglednici 1. Efavirenz tablete smemo dati le otrokom, ki so tablete zmožni pogoltniti.
Preglednica 1: Pediatrični odmerki za uporabo enkrat na dan*| Telesna masa kg | Efavirenz odmerek (mg) |
| 13 do < 15 | 200 |
| 15 do < 20 | 250 |
| 20 do < 25 | 300 |
| 25 do < 32,5 | 350 |
| 32,5 do < 40 | 400 |
| ≥ 40 | 600 |
*Na voljo so 50 mg, 200 mg in 600 mg filmsko obložene tablete efavirenza. Posebne populacije bolnikov
Okvara ledvic
Farmakokinetike efavirenza pri bolnikih z ledvično insuficienco niso preučevali, vendar se manj kot
1 % odmerka efavirenza izloči nespremenjenega z urinom, tako da naj bi bil učinek ledvične okvare na izločanje efavirenza minimalen (glejte poglavje 4.4).
Okvara jeter
Bolnike z blago boleznijo jeter se lahko zdravi z običajnim priporočenim odmerkom efavirenza. Bolnike je treba pozorno spremljati zaradi od odmerka odvisnih neželenih učinkov, še posebej simptomov živčnega sistema (glejte poglavji 4.3 in 4.4).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost efavirenza pri otrocih, mlajših od 3 let ali lažjih od 13 kg, še nista bili
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavjih 4.8, 5.1 in 5.2, vendar priporočil o
odmerjanju ni mogoče dati.
Način uporabe
Priporočamo, da se zdravilo STOCRIN jemlje na prazen želodec. Povišana koncentracija efavirenza, ki so jo opazili po zaužitju zdravila STOCRIN s hrano, lahko vodi do povečane pogostnosti neželenih učinkov (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Bolniki s hudo okvaro jeter (razred C po Child Pugh-u) (glejte poglavje 5.2).
Sočasna uporaba s terfenadinom, astemizolom, cisapridom, midazolamom, triazolamom, pimozidom, bepridilom ali ergot alkaloidi (npr. ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin in metilergonovin), ker bi kompeticija z efavirenzem za CYP3A4 lahko povzročila inhibicijo metabolizma in ustvarila možnost
za resne in/ali življenje ogrožajoče neželene učinke [na primer srčne aritmije, podaljšano sedacijo ali
depresijo dihanja] (glejte poglavje 4.5).
Pripravki rastlinskega izvora, ki vsebujejo šentjanževko (Hypericum perforatum), zaradi nevarnosti znižanja plazemskih koncentracij in zmanjšanja kliničnih učinkov efavirenza (glejte poglavje 4.5).
Bolniki z/s:
-
družinsko anamnezo nenadne smrti ali prirojenega podaljšanja intervala QTc na elektrokardiogramu ali s katerim koli drugim kliničnim stanjem, za katerega je znano, da
podaljša interval QTc.
-
anamnezo simptomatskih srčnih aritmij ali s klinično pomembno bradikardijo ali s
kongestivnim srčnim popuščanjem skupaj z zmanjšanim iztisnim deležem levega prekata.
-
hudo motnjo elektrolitskega ravnotežja, npr. hipokaliemijo ali hipomagnezemijo.
Bolniki, ki jemljejo zdravila, za katera je znano, da podaljšajo interval QTc (proaritmično delovanje).
Med taka zdravila sodijo:
-
antiaritmiki razreda IA in III,
-
nevroleptiki, antidepresivi,
-
določeni antibiotiki, vključno z učinkovinami iz naslednjih razredov: makrolidi, fluorokinoloni,
imidazoli in triazolski antimikotiki,
-
določeni nesedativni antihistaminiki (terfenadin, astemizol),
-
cisaprid,
-
flekainid,
-
določeni antimalariki,
-
metadon.
Sočasna uporaba z elbasvirjem/grazoprevirjem zaradi pričakovanega pomembnega znižanja
plazemskih koncentracij elbasvirja in grazoprevirja (glejte poglavje 4.5). Ta učinek nastopi, saj efavirenz inducira CYP3A4 ali P-gp, zaradi česar se pričakuje izgubo virološkega odziva na elbasvir/grazoprevir.
Efavirenza se ne sme uporabljati kot samostojno zdravilo za zdravljenje HIV, prav tako se ga kot edinega ne sme dodati k neuspelemu režimu zdravljenja. Če se efavirenz uporablja kot monoterapija, se lahko hitro pojavi rezistentni virus. Pri izbiri novega protiretrovirusnega zdravila (ali več takih zdravil) za uporabo v kombinaciji z efavirenzem je treba upoštevati možnost pojava navzkrižne
virusne rezistence (glejte poglavje 5.1).
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Sočasne uporabe efavirenza in tablete s fiksno kombinacijo, ki vsebuje efavirenz, emtricitabin in dizoproksiltenofovirat, ne priporočamo, razen če je to potrebno za prilagoditev odmerka (npr. z rifampicinom).
Sočasna uporaba efavirenza in glekaprevira/pibrentasvira lahko pomembno zmanjša koncentracijo
glekaprevira in pibrentasvira v plazmi, kar zmanjša terapevtski učinek.
Sočasne uporabe efavirenza in glekaprevira/pibrentasvira ne priporočamo (glejte poglavje 4.5).
Sočasne uporabe izvlečkov ginka (Ginkgo biloba) ne priporočamo (glejte poglavje 4.5).
Pri predpisovanju zdravil, ki se jemljejo hkrati z efavirenzem, mora zdravnik upoštevati ustrezni
Povzetek glavnih značilnosti zdravila.
Če bolnik katero od protiretrovirusnih zdravil v kombiniranem režimu preneha jemati zaradi suma intolerance, je treba resno premisliti o istočasnem prenehanju jemanja vseh protiretrovirusnih zdravil. Protiretrovirusna zdravila naj bolnik začne ponovno jemati istočasno, in sicer po odpravi simptomov
intolerance. Zaradi povečanega tveganja za selekcijo rezistentnega virusa ne priporočamo
intermitentne monoterapije in kasnejše ponovne uvedbe protiretrovirusnih zdravil. Izpuščaj
V kliničnih študijah z efavirenzem so poročali o blagem do zmernem izpuščaju, ki je pri nadaljnjem zdravljenju običajno izginil. Uporaba ustreznih antihistaminikov in/ali kortikosteroidov lahko izboljša prenašanje zdravila in pospeši zdravljenje izpuščaja. O hudem izpuščaju, ki ga spremljajo mehurji, vlažno luščenje kože ali ulceracije, so poročali pri manj kot 1 % bolnikov, zdravljenih z efavirenzem. Pojavnost multiformnega eritema ali Stevens-Johnsonovega sindroma je bila približno 0,1 %. Jemanje efavirenza je treba prekiniti pri bolnikih, pri katerih se razvije hud izpuščaj, ki ga spremljajo mehurji, vlažno luščenje kože, ki prizadene tudi sluznico ali je prisotna zvišana telesna temperatura. Če
zdravljenje z efavirenzem prekinemo, je treba razmisliti tudi o prenehanju zdravljenja z drugimi protiretrovirusnimi zdravili, da se izognemo razvoju rezistentnega virusa (glejte poglavje 4.8).
Izkušenj z efavirenzem pri bolnikih, ki so prenehali z zdravljenjem z drugimi protiretrovirusnimi zdravili iz razreda NNRTI-jev, je malo (glejte poglavje 4.8). Efavirenza ne priporočamo bolnikom, ki so imeli med jemanjem drugega NNRTI-ja življenje ogrožajočo reakcijo na koži (npr.
Stevens-Johnsonov sindrom).
Psihiatrični simptomi
Pri bolnikih, zdravljenih z efavirenzem, so poročali o psihiatričnih neželenih učinkih. Bolniki, ki so že
v preteklosti imeli psihiatrične motnje, so bolj nagnjeni k resnim psihiatričnim neželenim učinkom. Zlasti huda oblika depresije se je pojavljala bolj pogosto pri bolnikih z anamnezo depresije. Tudi v obdobju trženja zdravila so poročali o hudi obliki depresije, smrti zaradi samomora, prividih, vedenju,
podobnem psihozi, in katatoniji. Bolnikom je treba svetovati, naj se v primeru pojava simptomov, kot so huda oblika depresije, psihoza ali misel na samomor, nemudoma posvetujejo z zdravnikom, ki bo
ocenil, ali so simptomi lahko povezani z jemanjem efavirenza, in odločil, ali je tveganje nadaljevanja
zdravljenja z efavirenzem večje od koristi (glejte poglavje 4.8).
Simptomi živčnega sistema
V kliničnih študijah pri bolnikih, ki so jemali 600 mg efavirenza na dan, so pogosto poročali o neželenih učinkih, ki so vključevali tudi naslednje simptome: omotico, nespečnost, zaspanost, moteno koncentracijo in nenormalne sanje (glejte poglavje 4.8). Simptomi živčnega sistema se ponavadi
pojavijo prvi dan ali v prvih dveh dneh terapije in v glavnem minejo po prvih 2 - 4 tednih. Bolnikom je treba povedati, da se bodo ti običajni simptomi, če se pojavijo, najverjetneje z nadaljevanjem terapije izboljšali, in da ne napovedujejo kasnejšega pojava katerega od manj pogostih psihiatričnih
simptomov.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Pozen nastop nevrotoksičnosti, ki vključuje ataksijo in encefalopatijo (motnje zavesti, zmedenost, psihomotorično upočasnjenost, psihozo, delirij), se lahko pojavi mesece ali leta po začetku zdravljenja z efavirenzem. Nekateri učinki poznega nastopa nevrotoksičnosti, ki so se pojavili pri bolnikih z genetskim polimorfizmom CYP2B6, so povezani z zvišanjem koncentracije efavirenza, kljub standardnemu odmerjanju zdravila STOCRIN. Bolnike, ki kažejo znake in simptome resnih nevroloških neželenih učinkov, je treba nemudoma pregledati, da bi ocenili verjetnost povezave teh učinkov z uporabo efavirenza in morebitno ukinitev zdravila STOCRIN.
Napadi krčev
Pri bolnikih, ki se zdravijo z efavirenzem, so opazili krče, običajno pri tistih bolnikih z anamnezo napadov krčev. Pri bolnikih, ki sočasno prejemajo antikonvulzive, ki se primarno metabolizirajo v jetrih, kot so fenitoin, karbamazepin in fenobarbital, je lahko potrebno periodično spremljanje plazemskih koncentracij. V študiji interakcij med zdravili so se plazemske koncentracije karbamazepina zmanjšale pri sočasni uporabi karbamazepina z efavirenzem (glejte poglavje 4.5). Pri vseh bolnikih z anamnezo napadov krčev je potrebna previdnost.
Neželeni učinki na jetrih
O odpovedi jeter so v obdobju trženja zdravila nekajkrat poročali tudi pri bolnikih brez predhodne bolezni jeter ali drugih odkritih dejavnikov tveganja (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih brez predhodne motnje v delovanju jeter ali drugih dejavnikov tveganja je treba po potrebi spremljati jetrne encime.
Podaljšanje intervala QTc
Pri uporabi efavirenza so opazili podaljšanje intervala QTc (glejte poglavji 4.5 in 5.1).
Pri sočasni uporabi z zdravilom, ki ima znano tveganje za torsade de pointes, ali pri uporabi pri bolnikih z večjim tveganjem za torsade de pointes, je treba razmisliti o alternativah efavirenzu.
Vpliv hrane
Pri zaužitju efavirenza skupaj s hrano se lahko poveča izpostavitev efavirenzu (glejte poglavje 5.2) in lahko pride do večje pogostnosti neželenih učinkov (glejte poglavje 4.8). Priporočamo, da se efavirenz jemlje na prazen želodec, po možnosti zvečer pred spanjem.
Sindrom imunske reaktivacije
Pri s HIV okuženih bolnikih s hudo imunsko pomanjkljivostjo ob uvedbi kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja (CART - “combination antiretroviral therapy”) lahko nastane vnetna reakcija na asimptomatične ali rezidualne oportunistične patogene in povzroči resna klinična stanja ali poslabšanje simptomov. Take reakcije so značilno opazili v prvih nekaj tednih ali mesecih po uvedbi CART. Ustrezni primeri so citomegalovirusni retinitis, generalizirane in/ali žariščne okužbe z mikobakterijami in pljučnica, povzročena s Pneumocystis jiroveci (nekoč znana kot Pneumocystis carinii). Kakršne koli vnetne simptome je potrebno obravnavati in uvesti zdravljenje, kadar je potrebno. Poročali so tudi o pojavu avtoimunih bolezni (kot sta Gravesova bolezen in avtoimunski hepatitis) ob imunski reaktivaciji. Vendar pa je čas do razvoja bolezni različen, pri čemer se le te lahko pojavijo več mesecev po začetku zdravljenja.
Telesna masa in presnovni parametri
Med protiretrovirusnim zdravljenjem se lahko poveča telesna masa ter zviša koncentracija lipidov in glukoze v krvi. Takšne spremembe so deloma lahko povezane z obvladanjem bolezni in načinom življenja. Pri lipidih v nekaterih primerih obstajajo dokazi, da gre za učinek zdravljenja, medtem ko za povečanje telesne mase ni močnih dokazov, ki bi ga povezovali s katerim koli določenim
zdravljenjem. Za nadzor lipidov in glukoze v krvi je treba upoštevati veljavne smernice za zdravljenje
okužbe z virusom HIV. Motnje lipidov je treba obravnavati klinično ustrezno.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Osteonekroza
Čeprav je vzrokov verjetno več (vključno z uporabo kortikosteroidov, uživanjem alkohola, hudo
imunosupresijo, višjim indeksom telesne mase), so o primerih osteonekroze poročali zlasti pri bolnikih z napredovalo boleznijo HIV in/ali dolgotrajno izpostavljenostjo kombiniranemu protiretrovirusnemu zdravljenju (CART). Bolnikom je treba svetovati, naj poiščejo zdravniško pomoč, če se pojavijo
bolečine v sklepih, togost sklepov ali težave z gibljivostjo.
Posebne populacije bolnikov
Bolezni jeter
Efavirenz je kontraindiciran pri bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte poglavji 4.3 in 5.2), ne priporočamo pa ga bolnikom z zmerno okvaro jeter zaradi nezadostnih podatkov glede tega, ali je potrebno prilagoditi odmerek. Zaradi obsežnega metabolizma efavirenza, vezanega na citokrom P450,
in omejenih kliničnih izkušenj pri bolnikih s kronično boleznijo jeter je potrebna previdnost pri predpisovanju efavirenza bolnikom z blago okvaro jeter. Bolnike je treba pozorno spremljati zaradi od odmerka odvisnih neželenih učinkov, še posebej simptomov živčnega sistema. Za oceno stopnje jetrne
bolezni je treba periodično opravljati laboratorijske teste (glejte poglavje 4.2).
Varnost in učinkovitost efavirenza pri bolnikih z obstoječimi pomembnimi boleznimi jeter nista bili dokazani. Bolniki s kroničnim hepatitisom B ali C, ki so hkrati na kombiniranem protiretrovirusnem zdravljenju, so izpostavljeni večjemu tveganju za razvoj resnih neželenih učinkov z možnim smrtnim
izidom. Pri bolnikih z obstoječimi motnjami v delovanju jeter, vključno z aktivnim kroničnim hepatitisom, se med kombiniranim protiretrovirusnim zdravljenjem nepravilnosti v delovanju jeter pojavljajo bolj pogosto; te bolnike je treba spremljati v skladu z utečeno prakso. Če pride do poslabšanja bolezni jeter ali če vrednosti serumskih transaminaz vztrajajo na več kot 5-kratni zgornji
meji normalnih vrednosti, je treba pretehtati koristi nadaljevanja zdravljenja z efavirenzem z možnim
tveganjem pomembne toksičnosti tega zdravila za jetra. Pri teh bolnikih je potrebno razmisliti o prekinitvi oziroma prenehanju zdravljenja (glejte poglavje 4.8).
Pri bolnikih, ki se zdravijo z drugimi zdravili, ki so toksična za jetra, prav tako priporočamo spremljanje jetrnih encimov. V primeru sočasnega protivirusnega zdravljenja z zdravili proti hepatitisu B ali C, prosimo, preberite tudi ustrezne Povzetke glavnih značilnosti teh zdravil.
Ledvična insuficienca
Pri bolnikih z ledvično insuficienco niso preučevali farmakokinetike efavirenza, vendar se manj kot 1 % odmerka efavirenza izloči nespremenjenega z urinom. Vpliv ledvične okvare na izločanje efavirenza bi moral biti torej minimalen (glejte poglavje 4.2). Izkušenj pri bolnikih s hudo ledvično okvaro ni. Pri njih zaradi varnosti priporočamo skrbno spremljanje.
Starejši bolniki
V kliničnih študijah niso preučili zadostnega števila starejših bolnikov, da bi lahko ugotovili, ali se ti odzivajo drugače od mlajših bolnikov.
Pediatrična populacija
Pri otrocih, mlajših od 3 let ali lažjih od 13 kg, uporabe efavirenza niso preučili. Zato se efavirenza ne
sme dati otrokom, mlajšim od 3 let.
O izpuščaju so poročali pri 26 od 57 otrok (46 %), zdravljenih z efavirenzem v obdobju 48 tednov. Pri treh bolnikih je prišlo do hude oblike izpuščaja. Pred začetkom zdravljenja z efavirenzem pri otrocih lahko razmislimo o preventivi z ustreznimi antihistaminiki.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Laktoza
Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze-galaktoze ne smejo jemati tega zdravila. Posamezniki s temi stanji lahko jemljejo peroralno raztopino efavirenza, ki ne vsebuje laktoze.
Natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na filmsko obloženo tableto, kar v bistvu pomeni
‘brez natrija’.
Efavirenz je induktor CYP3A4, CYP2B6 in UGT1A1 in vivo. Plazemske koncentracije snovi, ki so substrati za te encime, se pri sočasnem jemanju z efavirenzem lahko zmanjšajo. Efavirenz je tudi inhibitor CYP3A4 in vitro, zato lahko teoretično v osnovi poveča izpostavljenost substratom CYP3A4 in je zato pri substratih CYP3A4 z ozkim terapevtskim oknom potrebna previdnost (glejte
poglavje 4.3). Efavirenz morda inducira CYP2C19 in CYP2C9, vendar so opazili tudi inhibicijo in vitro, in zato skupni učinek sočasne uporabe s substrati za ta encima ni jasen (glejte poglavje 5.2).
Izpostavitev efavirenzu se lahko poveča pri uporabi skupaj z zdravili (npr. z ritonavirjem) ali s hrano (npr. s sokom grenivke), ki zavirajo aktivnost CYP3A4 ali CYP2B6.
Snovi ali pripravki rastlinskega izvora (npr. izvlečki ginka in šentjanževke), ki inducirajo ta encima, lahko pripomorejo k zmanjšanju plazemske koncentracije efavirenza. Sočasna uporaba s šentjanževko je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Sočasna uporaba izvlečkov ginka ni priporočljiva (glejte
poglavje 4.4).
Sočasna uporaba efavirenza in metamizola, ki je induktor presnovnih encimov, vključno s CYP2B6 in CYP3A4, lahko povzroči zmanjšanje plazemskih koncentracij efavirenza, kar lahko zmanjša klinično učinkovitost. Zato je pri sočasni uporabi metamizola in efavirenza potrebna previdnost; ustrezno je treba spremljati klinični odziv in/ali koncentracije učinkovin.
Zdravila, ki podaljšajo interval QT
Efavirenz je kontraindiciran pri sočasni uporabi zdravil (povzročijo lahko podaljšanje intervala QTc in torsade de pointes) kot so: antiaritmiki razreda IA in III, nevroleptiki in antidepresivi, določeni antibiotiki, vključno z nekaterimi učinkovinami iz naslednjih razredov: makrolidi, fluorokinoloni, imidazoli in triazolski antimikotiki, določeni nesedativni antihistaminiki (terfenadin, astemizol), cisaprid, flekainid, določeni antimalariki in metadon (glejte poglavje 4.3).
Pediatrična populacija
Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih. Kontraindikacije za sočasno uporabo
Efavirenza se ne sme jemati hkrati s terfenadinom, astemizolom, cisapridom, midazolamom, triazolamom, pimozidom, bepridilom ali ergot alkaloidi (npr. ergotaminom, dihidroergotaminom, ergonovinom in metilergonovinom), ker zaviranje njihovega metabolizma lahko povzroči resne,
življenje ogrožajoče neželene učinke (glejte poglavje 4.3).
Efavirenza se ne sme jemati z elbasvirjem/grazoprevirjem zaradi pričakovanega pomembnega znižanja plazemskih koncentracij elbasvirja in grazoprevirja, ki nastopi zaradi induciranja encimov, ki presnavljajo zdravilo, in/ali transportnih proteinov, zaradi česar se pričakuje izgubo virološkega odziva na elbasvir/grazoprevir (glejte poglavje 4.5).
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Šentjanževka (Hypericum perforatum)
Sočasna uporaba efavirenza in šentjanževke ali pripravkov rastlinskega izvora, ki vsebujejo
šentjanževko, je kontraindicirana. Sočasna uporaba šentjanževke lahko zmanjša koncentracije efavirenza v plazmi, ker šentjanževka inducira encime, ki presnavljajo zdravilo in/ali transportne proteine. Če bolnik že jemlje šentjanževko, naj preneha, preveri naj se koncentracija virusa in, če je možno, koncentracija efavirenza. Koncentracija efavirenza se lahko po prenehanju jemanja šentjanževke poveča, zato je morda potrebno prilagoditi odmerek efavirenza. Induktivni učinek šentjanževke lahko traja vsaj še 2 tedna po prenehanju zdravljenja (glejte poglavje 4.3).
Prazikvantel
Sočasna uporaba s prazikvantelom ni priporočljiva zaradi pomembnega znižanja plazemskih
koncentracij prazikvantela, s tveganjem za neuspeh zdravljenja zaradi povečane presnove v jetrih, ki jo povzroča efavirenz. Če je kombinacija potrebna, je mogoče razmisliti o povečanju odmerka prazikvantela.
Druge interakcije
Interakcije med efavirenzem in zaviralci proteaze, protiretrovirusnimi učinkovinami, ki niso zaviralci proteaze, in drugimi neprotiretrovirusnimi zdravili so navedene v preglednici 2 spodaj (povečanje je označeno z znakom "↑", zmanjšanje z "↓", brez spremembe z "↔", ter enkrat na 8 ur oz. 12 ur z oznako "q8h" oz. "q12h"). 90-odstotni ali 95-odstotni intervali zaupanja so prikazani v oklepajih, če so na voljo. Študije so izvajali na zdravih osebah, razen če ni drugače navedeno.
Preglednica 2: Interakcije med efavirenzem in drugimi zdravili pri odraslih| Učinkovine po terapevtskih področjih (odmerek) | Učinki na koncentracijeučinkovinSrednja sprememba AUC, Cmax, Cmin z intervali zaupanja, če sona voljoa(mehanizem) | Priporočilo glede sočasne uporabe z efavirenzem |
| ZDRAVILA ZA ZDRAVLJENJE INFEKCIJ | ||
| Zdravila za zdravljenje okužbe s HIV | ||
| Zaviralci proteaze (ZP) | ||
| atazanavir/ritonavir/efavirenz | atazanavir (popoldne): | Sočasne uporabe efavirenza in |
| (400 mg enkrat na dan/100 mg | AUC: ↔* (↓ 9 do ↑ 10) | atazanavirja/ritonavirja ne priporočamo. Če je v |
| enkrat na dan/600 mg enkrat na dan, | Cmax: ↑ 17 %* (↑ 8 do ↑ 27) | kombinaciji z efavirenzem potrebna sočasna |
| vse s hrano) | Cmin : ↓ 42 %* (↓ 31 do | uporaba atazanavirja in NNRTI, lahko po |
| ↓ 51) | potrebi in ob skrbnem kliničnem spremljanju | |
| povečate odmerek atazanavirja na 400 mg in odmerek ritonavirja na 200 mg. | ||
| atazanavir/ritonavir/efavirenz (400 mg enkrat na dan/200 mg | atazanavir (popoldne): AUC: ↔*/** (↓ 10 do | |
| enkrat na dan/600 mg enkrat na dan, | ↑ 26) | |
| vse s hrano) | Cmax: ↔*/** (↓ 5 do ↑ 26) | |
| Cmin : ↑ 12 %*/** (↓ 16 do | ||
| ↑ 49) | ||
| (indukcija CYP3A4) | ||
| *v primerjavi z | ||
| atazanavirjem | ||
| 300 mg/ritonavirjem 100 | ||
| mg enkrat na dan zvečer | ||
| brez efavirenza. To | ||
| zmanjšanje Cmin | ||
| atazanavirja lahko | ||
| negativno vpliva na | ||
| učinkovitost atazanavirja. | ||
| **temelji na pretekli | ||
| primerjavi | ||
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
| Učinkovine po terapevtskih področjih (odmerek) | Učinki na koncentracijeučinkovinSrednja sprememba AUC, Cmax, Cmin z intervali zaupanja, če sona voljoa(mehanizem) | Priporočilo glede sočasne uporabe z efavirenzem |
| darunavir/ritonavir/efavirenz (300 mg dvakrat na dan*/100 mg dvakrat na dan/600 mg enkrat na dan)*nižji od priporočenih odmerkov, podobno pričakujemo pri priporočenih odmerkih | darunavir:AUC : ↓ 13 %Cmin : ↓ 31 % Cmax: ↓ 15 %(indukcija CYP3A4) efavirenz:AUC : ↑ 21 %Cmin: ↑ 17 % Cmax: ↑ 15 %(inhibicija CYP3A4) | Efavirenz v kombinaciji z darunavirjem/ritonavirjem 800/100 mg enkratna dan lahko povzroči suboptimalno Cmindarunavirja. Če se efavirenz uporablja v kombinaciji z darunavirjem/ritonavirjem, jetreba uporabiti režim odmerjanjadarunavir/ritonavir 600/100 mg dvakrat na dan. To kombinacijo je treba uporabljati previdno. Glejte tudi informacije za ritonavir vnadaljevanju. |
| fosamprenavir/ritonavir/efavirenz (700 mg dvakrat na dan/100 mg dvakrat na dan/600 mg enkrat na dan) | Ni klinično pomembnih farmakokinetičnih interakcij. | Prilagoditev odmerka ni potrebna za nobeno od teh zdravil. Glejte tudi informacije za ritonavir v nadaljevanju. |
| fosamprenavir/nelfinavir/efavirenz | Interakcij niso preučevali. | Prilagoditev odmerka ni potrebna za nobeno od teh zdravil. |
| fosamprenavir/sakvinavir/efavirenz | Interakcij niso preučevali. | Ne priporočamo, ker lahko pričakujemo, da bi stem pomembno zmanjšali izpostavitev obema ZP. |
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
| Učinkovine po terapevtskih področjih (odmerek) | Učinki na koncentracijeučinkovinSrednja sprememba AUC, Cmax, Cmin z intervali zaupanja, če sona voljoa(mehanizem) | Priporočilo glede sočasne uporabe z efavirenzem |
| indinavir/efavirenz(800 mg q8h/200 mg enkrat na dan) | indinavir:AUC: ↓ 31 % (↓ 8 do ↓ 47)Cmin: ↓ 40 %Pri jemanju indinavirja1.000 mg q8h z efavirenzem 600 mg na dan so opazili podobnozmanjšanje izpostavljenostiindinavirju. (indukcija CYP3A4) efavirenz:Ni klinično pomembnihfarmakokinetičnihinterakcij. | Kliničnega pomena zmanjšanih koncentracijindinavirja niso ugotovili, vendar je treba stopnjo opažene farmakokinetične interakcije upoštevati pri izbiri režima zdravljenja, pri katerem se uporabljata oba – efavirenz inindinavir.Pri jemanju z indinavirjem ali indinavirjem/ritonavirjem prilagoditev odmerka efavirenza ni potrebna.Glejte tudi informacije za ritonavir v nadaljevanju. |
| indinavir/ritonavir/efavirenz (800 mg dvakrat na dan/100 mg dvakrat na dan/600 mg enkrat na dan) | indinavir:AUC: ↓ 25 % (↓ 16 do ↓32)bCmax : ↓ 17 % (↓ 6 do ↓ 26)bCmin : ↓ 50 % (↓ 40 do ↓59)befavirenz:Ni klinično pomembnihfarmakokinetičnih interakcij.Geometrična srednjavrednost Cmin za indinavir (0,33 mg/l) pri dajanju z ritonavirjem in efavirenzemje bila večja kot srednjavrednost Cmin v preteklosti (0,15 mg/l) za indinavir sam v odmerku 800 mg na vsakih 8 ur. Pri bolnikih,okuženih s HIV-1 (n = 6),sta bili farmakokinetiki indinavirja in efavirenza primerljivi s podatki zaneokužene prostovoljce. | |
| lopinavir/ritonavir mehke kapsule ali peroralna raztopina/efavirenzlopinavir/ritonavir tablete/efavirenz(400/100 mg dvakrat na dan/600 mg enkrat na dan)(500/125 mg dvakrat na dan/600 mg enkrat na dan) | Bistveno zmanjšanjeizpostavljenosti lopinavirju.Koncentracije lopinavirja:↓ 30-40 %Koncentracije lopinavirja: podobne kot pri lopinavirju/ritonavirju 400/100 mg dvakrat na danbrez efavirenza | Pri sočasni uporabi z efavirenzem je treba po potrebi zvišati odmerek lopinavir/ritonavir mehkih kapsul ali peroralne raztopine za 33 % (4 kapsule/~6,5 ml dvakrat na dan, namesto3 kapsule/5 ml dvakrat na dan). Previdnost je utemeljena, saj je lahko tako prilagajanje odmerkov pri nekaterih bolnikih nezadostno. Pri jemanju z efavirenzem 600 mg enkrat na dan je treba odmerek lopinavir/ritonavir tabletpovečati na 500/125 mg dvakrat na dan. Glejtetudi informacije za ritonavir v nadaljevanju. |
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
| Učinkovine po terapevtskih področjih (odmerek) | Učinki na koncentracijeučinkovinSrednja sprememba AUC, Cmax, Cmin z intervali zaupanja, če sona voljoa(mehanizem) | Priporočilo glede sočasne uporabe z efavirenzem |
| nelfinavir/efavirenz(750 mg q8h/600 mg enkrat na dan) | nelfinavir:AUC: ↑ 20 % (↑ 8 do ↑ 34)Cmax : ↑ 21 % (↑ 10 do ↑ 33) Kombinacijo so na splošnodobro prenašali. | Prilagoditev odmerka ni potrebna za nobeno od teh zdravil. |
| ritonavir/efavirenz(500 mg dvakrat na dan/600 mg enkrat na dan) | ritonavir:AUC zjutraj: ↑ 18 %(↑ 6 do ↑ 33) AUC zvečer: ↔Cmax zjutraj: ↑ 24 %(↑ 12 do ↑ 38) Cmax zvečer: ↔ Cmin zjutraj: ↑ 42 %(↑ 9 do ↑ 86)bCmin zvečer: ↑ 24 % (↑ 3 do↑ 50)b efavirenz:AUC: ↑ 21 % (↑ 10 do ↑34)Cmax: ↑ 14 % (↑ 4 do ↑ 26)Cmin: ↑ 25 % (↑ 7 do ↑ 46)b (zaviranje oksidativne presnove, pri kateri sodelujejo encimi CYP) Kadar so efavirenz dajali skupaj s 500 mg ali 600 mgritonavirja dvakrat na dan,bolniki te kombinacije niso dobro prenašali (pojavili sose na primer omotica, navzea, parestezija inzvišane vrednosti jetrnihencimov). Zadostnihpodatkov o prenašanjuefavirenza z majhnimi odmerki ritonavirja(100 mg, enkrat ali dvakratna dan) ni na voljo. | Pri uporabi efavirenza z majhnim odmerkom ritonavirja, je treba upoštevati možnost povečanja pogostnosti neželenih učinkov,povezanih z efavirenzem, zaradi morebitnih farmakodinamičnih interakcij. |
| sakvinavir/ritonavir/efavirenz | Interakcij niso preučevali. | Ker podatkov ni na voljo, ne moremo podati priporočila glede odmerjanja. Glejte tudi informacije za ritonavir zgoraj. Uporabe efavirenza v kombinaciji s sakvinavirjem, kotedinim zaviralcem proteaze, ne priporočamo. |
| CCR5 antagonisti | ||
| maravirok/efavirenz(100 mg dvakrat na dan/600 mg enkrat na dan) | maravirok:AUC12: ↓ 45 % (↓ 38 do↓51)Cmax: ↓ 51 % (↓ 37 do ↓ 62) Koncentracij efavirenza niso izmerili. Vpliva nanjene pričakujemo. | Glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila, kivsebuje maravirok. |
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
| Učinkovine po terapevtskih področjih (odmerek) | Učinki na koncentracijeučinkovinSrednja sprememba AUC, Cmax, Cmin z intervali zaupanja, če sona voljoa(mehanizem) | Priporočilo glede sočasne uporabe z efavirenzem |
| Zaviralec integraze (prepreči vgradnjo virusne DNA v celično DNA) | ||
| raltegravir/efavirenz(400 mg enkratni odmerek/ - ) | raltegravir: AUC: ↓ 36 % C12: ↓ 21%Cmax: ↓ 36 % (indukcija UGT1A1) | Prilagoditev odmerka raltegravirja ni potrebna. |
| NRTI-ji in NNRTI-ji | ||
| NRTI-ji/efavirenz | Specifičnih študij interakcijz efavirenzem in zdravili NRTI, razen z lamivudinom, zidovudinom in dizoproksiltenofoviratom,niso opravili. Kliničnopomembnih interakcij nipričakovati, saj se zdravilaNRTI presnavljajo po drugi poti kot efavirenz in niverjetno, da bi prišlo dokompeticije za iste presnovne encime in potiizločanja. | Prilagoditev odmerka ni potrebna za nobeno od teh zdravil. |
| NNRTI-ji/efavirenz | Interakcij niso preučevali. | Ker uporaba dveh zdravil NNRTI ni pokazalakoristi glede učinkovitosti in varnosti, sočasneuporabe efavirenza in drugega zdravila NNRTIne priporočamo. |
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
| Učinkovine po terapevtskih področjih (odmerek) | Učinki na koncentracijeučinkovinSrednja sprememba AUC, Cmax, Cmin z intervali zaupanja, če sona voljoa(mehanizem) | Priporočilo glede sočasne uporabe z efavirenzem |
| Zdravila za zdravljenje hepatitisa C | ||
| boceprevir/efavirenz(800 mg 3-krat na dan/600 mg enkrat na dan) | boceprevir:AUC: ↔ 19 %*Cmax: ↔ 8 %Cmin: ↓ 44 % efavirenz:AUC: ↔ 20 %Cmax: ↔ 11 %(indukcija CYP3A – vpliv na boceprevir)*0-8 urBrez vpliva (↔) ustreza zmanjšanju povprečnega odstotka za ≤ 20 % ali zvečanju povprečnegaodstotka za ≤ 25 % | Najnižje plazemske koncentracije boceprevirja pred naslednjim odmerkom so se pri sočasni uporabi z efavirenzem zmanjšale. Klinični izid zaznanih zmanjšanih koncentracij boceprevirjani bil neposredno ocenjen. |
| telaprevir/efavirenz(1,125 mg q8h/600 mg enkrat na dan) | telaprevir (glede na 750 mg na 8 ur):AUC: ↓ 18 % (↓ 8 do ↓ 27)Cmax: ↓ 14 % (↓ 3 do ↓ 24)Cmin: ↓ 25 % (↓ 14 do ↓34)%efavirenz:AUC: ↓ 18 % (↓ 10 do ↓26)Cmax: ↓ 24 % (↓ 15 do ↓ 32)Cmin: ↓ 10 % (↑ 1 do ↓19)%(indukcija CYP3A z efavirenzem) | Pri sočasni uporabi efavirenza in telaprevirja jetreba uporabiti telaprevir v odmerku 1,125 mg vsakih 8 ur. |
| simeprevir/efavirenz(150 mg enkrat na dan/600 mg enkrat na dan) | simeprevir:AUC: ↓ 71 %(↓ 67 do ↓ 74)Cmax: ↓ 51 % (↓ 46 do ↓ 56)Cmin: ↓ 91 % (↓ 88 do ↓ 92) efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↔Brez vpliva (↔) ustreza zmanjšanju povprečnegaodstotka za ≤ 20 % ali zvečanju povprečnega odstotka za ≤ 25 %(indukcija encima CYP3A4) | Sočasna uporaba simeprevirja z efavirenzem je pomembno zmanjšala plazemske koncentracijesimeprevirja zaradi indukcije CYP3A z efavirenzem, kar lahko vodi do izgubeterapevtskega učinka simeprevirja. Sočasneuporabe simeprevirja z efavirenzem nepriporočamo. |
| elbasvir/grazoprevir | elbasvir:AUC: ↓ 54 %Cmax: ↓ 45 %grazoprevir:AUC: ↓ 83 %Cmax: ↓ 87 % | Sočasna uporaba zdravila STOCRIN zelbasvirjem/grazoprevirjem je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3), saj lahko vodi do izgubevirološkega odziva na elbasvir/grazoprevir. Taizguba virološkega odziva nastopi zaradi pomembnih znižanj plazemskih koncentracij elbasvirja in grazoprevirja, ki ga povzročiindukcija CYP3A4 ali P-gp (za dodatne informacije glejte Povzetek glavnih značilnostizdravila za elbasvir/grazoprevir). |
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
| Učinkovine po terapevtskih področjih (odmerek) | Učinki na koncentracijeučinkovinSrednja sprememba AUC, Cmax, Cmin z intervali zaupanja, če sona voljoa(mehanizem) | Priporočilo glede sočasne uporabe z efavirenzem |
| sofosbuvir/velpatasvir sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir | sofosbuvir: Cmax ↑ 38 %velpatasvirAUC ↓ 53 %Cmax ↓ 47 % Cmin ↓ 57 %Pričakovano:↓voksilaprevir | Sočasna uporaba efavirenza/emtricitabina/dizoproksiltenofovirata s sofosbuvirjem/velpatasvirjem je pokazalapomembno znižanje plazemskih koncentracijvelpatasvirja zaradi indukcije CYP3A4 z efavirenzom, kar lahko vodi do izgubeterapevtskega učinka velpatasvirja. Čeprav nibilo preučevano, se pričakuje podobno zmanjšanje v izpostavljenosti voksilaprevirju. Sočasna uporaba zdravila STOCRIN ssofosbuvirjem/velpatasvirjem ali sofosbuvirjem/velpatasvirjem/ voksilaprevirjemni priporočljiva (za dodatne informacije glejtePovzetek glavnih značilnosti zdravila zasofosbuvir/velpatasvir in sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir). |
| glekaprevir/pibrentasvir | ↓glekaprevir↓pibrentasvir | Sočasna uporaba efavirenza inglekaprevira/pibrentasvira lahko pomembno zmanjša plazemsko koncentracijo glekaprevira in pibrentasvira, kar povzroči zmanjšan terapevtski učinek. Sočasne uporabe efavirenza in glekaprevira/pibrentasvira ne priporočamo. Za več informacij glejte navodila zapredpisovanje glekaprevira/pibrentasvira. |
| Antibiotiki | ||
| azitromicin/efavirenz(enkratni odmerek 600 mg/400 mg enkrat na dan) | Ni klinično pomembnih farmakokinetičnihinterakcij. | Prilagoditev odmerka ni potrebna za nobeno od teh zdravil. |
| klaritromicin/efavirenz(500 mg q12h/400 mg enkrat na dan) | klaritromicin:AUC: ↓ 39 % (↓ 30 do ↓46)Cmax: ↓ 26 % (↓ 15 do ↓ 35)klaritromicin 14-hidroksimetabolit:AUC: ↑ 34 % (↑ 18 do ↑53)Cmax: ↑ 49 % (↑ 32 do ↑ 69)efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↑ 11 % (↑ 3 do ↑ 19)(indukcija CYP3A4) Pri 46 % neokuženih prostovoljcih se je medjemanjem efavirenza in klaritromicina pojavilizpuščaj. | Klinični pomen teh sprememb v koncentracijah klaritromicina v plazmi ni znan. Upoštevati je treba možnost uporabe alternativ klaritromicinu(npr. azitromicina). Prilagoditev odmerka efavirenza ni potrebna. |
| Drugi makrolidni antibiotiki (npr. eritromicin)/efavirenz | Interakcij niso preučevali. | Ker podatkov ni na voljo, ne moremo podatipriporočila glede odmerjanja. |
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
| Učinkovine po terapevtskih področjih (odmerek) | Učinki na koncentracijeučinkovinSrednja sprememba AUC, Cmax, Cmin z intervali zaupanja, če sona voljoa(mehanizem) | Priporočilo glede sočasne uporabe z efavirenzem |
| Zdravila za zdravljenje okužb z mikobakterijami | ||
| rifabutin/efavirenz(300 mg enkrat na dan/600 mg enkrat na dan) | rifabutin:AUC: ↓ 38 % (↓ 28 do↓ 47)Cmax: ↓ 32 % (↓ 15 do ↓ 46)Cmin: ↓ 45 % (↓ 31 do ↓ 56)efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 12 % (↓ 24 do ↑ 1)(indukcija CYP3A4) | Pri sočasni uporabi z efavirenzem je trebadnevni odmerek rifabutina povečati za 50 %. Pri režimih, kjer se rifabutin daje 2- ali 3-krat na teden v kombinaciji z efavirenzem, je treba po potrebi podvojiti odmerek rifabutina.Klinični učinek take prilagoditve odmerka ni bilzadostno ovrednoten. Pri prilagajanju odmerka je potrebno upoštevati posameznikovo prenašanje zdravila in virološki odziv (glejtepoglavje 5.2). |
| rifampicin/efavirenz(600 mg enkrat na dan/600 mg enkrat na dan) | efavirenz:AUC: ↓ 26 % (↓ 15 do ↓36)Cmax: ↓ 20 % (↓ 11 do ↓ 28)Cmin: ↓ 32 % (↓ 15 do ↓ 46) (indukcija CYP3A4 in CYP2B6) | Pri bolnikih s telesno maso 50 kg ali več je pri jemanju z rifampicinom pri povečanjudnevnega odmerka efavirenza na 800 mg izpostavitev podobna kot pri dnevnem odmerku600 mg, če bolnik ne jemlje rifampicina.Kliničnega učinka take prilagoditve odmerka niso zadostno ovrednotili. Pri prilagajanjuodmerka je potrebno upoštevati posameznikovoprenašanje zdravila in virološki odziv (glejtepoglavje 5.2). Prilagoditev odmerka rifampicina, vključno s 600 mg, ni potrebna. |
| Antimikotiki | ||
| itrakonazol/efavirenz(200 mg q12h/600 mg enkrat na dan) | itrakonazol:AUC: ↓ 39 % (↓ 21 do ↓53)Cmax: ↓ 37 % (↓ 20 do ↓ 51)Cmin: ↓ 44 % (↓ 27 do ↓ 58) (zmanjšanje koncentracijitrakonazola: indukcija CYP3A4)hidroksiitrakonazol:AUC: ↓ 37 % (↓ 14 do ↓55)Cmax: ↓ 35 % (↓ 12 do ↓ 52)Cmin: ↓ 43 % (↓ 18 do ↓ 60)efavirenz:Ni klinično pomembnespremembe farmakokinetike. | Ker za itrakonazol ni mogoče dati priporočila za odmerjanje, je treba pretehtati možnostuporabe drugega antimikotika. |
| posakonazol/efavirenz--/400 mg enkrat na dan | posakonazol:AUC: ↓ 50 %Cmax: ↓ 45 % (indukcija UDP-G) | Sočasni uporabi posakonazola in efavirenza seje treba izogibati, razen če korist za bolnikapretehta tveganje. |
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
| Učinkovine po terapevtskih področjih (odmerek) | Učinki na koncentracijeučinkovinSrednja sprememba AUC, Cmax, Cmin z intervali zaupanja, če sona voljoa(mehanizem) | Priporočilo glede sočasne uporabe z efavirenzem |
| vorikonazol/efavirenz(200 mg dvakrat na dan/400 mg enkrat na dan)vorikonazol/efavirenz(400 mg dvakrat na dan/300 mg enkrat na dan) | vorikonazol:AUC: ↓ 77 %Cmax: ↓ 61 % efavirenz:AUC: ↑ 44 %Cmax: ↑ 38 % vorikonazol:AUC: ↓ 7 % (↓ 23 do ↑ 13)*Cmax: ↑ 23 % (↓ 1 do ↑ 53)* efavirenz:AUC: ↑ 17 % (↑ 6 do ↑ 29)**Cmax: ↔ ***v primerjavi z 200 mg samim dvakrat na dan**v primerjavi s 600 mg samim enkrat na dan (kompetitivno zaviranjeoksidativne presnove) | Pri sočasni uporabi efavirenza in vorikonazola je treba vzdrževalni odmerek vorikonazola povečati na 400 mg dvakrat na dan, odmerek efavirenza pa zmanjšati za 50 %, to je na300 mg enkrat na dan. Ko je zdravljenje z vorikonazolom končano, je potrebno ponovno uvesti začetni odmerek efavirenza. |
| flukonazol/efavirenz(200 mg enkrat na dan/400 mg enkrat na dan) | Ni klinično pomembnih farmakokinetičnihinterakcij. | Prilagoditev odmerka ni potrebna za nobeno od teh zdravil. |
| ketokonazol in drugi imidazolski antimikotiki | Interakcij niso preučevali. | Ker podatkov ni na voljo, ne moremo podatipriporočila glede odmerjanja. |
| Antimalariki | ||
| artemeter/lumefantrin/ efavirenz(20/120 mg tablete, 6 odmerkov po 4 tablete v 3 dneh /600 mg enkrat na dan) | artemeter:AUC: ↓ 51 %Cmax: ↓ 21 % dihidroartemizinin: AUC: ↓ 46 %Cmax: ↓ 38 % lumefantrin:AUC: ↓ 21 %Cmax: ↔ efavirenz: AUC: ↓ 17 %Cmax: ↔(indukcija CYP3A4) | Pri sočasni uporabi efavirenza in tablet z artemetrom/lumefantrinom priporočamo previdnost, ker zmanjšanje koncentracijartemetra, dihidroartemizinina ali lumefantrinalahko povzroči manjšo učinkovitostantimalarikov. |
| atovakon in progvanilijev klorid/efavirenz(250/100 mg enkratni odmerek/600 mg enkrat na dan) | atovakon:AUC: ↓ 75 % (↓ 62 do↓ 84)Cmax: ↓ 44 % (↓ 20 do ↓ 61)progvanil:AUC: ↓ 43 % (↓ 7 do ↓ 65)Cmax: ↔ | Sočasni uporabi atovakona/progvanila inefavirenza se je treba izogibati. |
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
| Učinkovine po terapevtskih področjih (odmerek) | Učinki na koncentracijeučinkovinSrednja sprememba AUC, Cmax, Cmin z intervali zaupanja, če sona voljoa(mehanizem) | Priporočilo glede sočasne uporabe z efavirenzem |
| ZDRAVILA ZA KISLINSKO POGOJENE BOLEZNI | ||
| aluminijev hidroksidni-magnezijev hidroksidni-simetikonijev antacid/efavirenz(enkratni odmerek 30 ml/enkratni odmerek 400 mg) famotidin/efavirenz(enkratni odmerek 40 mg/enkratniodmerek 400 mg) | Niti aluminijevi/magnezijevi hidroksidni antacidi niti famotidin niso spremenili absorpcije efavirenza. | Pri sočasni uporabi efavirenza z zdravili, kispremenijo želodčni pH, ne pričakujemo vplivana absorpcijo efavirenza. |
| ANKSIOLITIKI | ||
| lorazepam/efavirenz(enkratni odmerek 2 mg/600 mg enkrat na dan) | lorazepam:AUC: ↑ 7 % (↑ 1 do ↑ 14)Cmax: ↑ 16 % (↑ 2 do ↑ 32)Ti spremembi se nesmatrata za kliničnopomembni. | Prilagoditev odmerka ni potrebna za nobeno od teh zdravil. |
| ANTIKOAGULANTI | ||
| varfarin/efavirenz acenokumarol/efavirenz | Interakcij niso preučevali.Plazemske koncentracije inučinki varfarina aliacenokumarola se lahkozaradi efavirenza povečajo ali zmanjšajo. | Morda bo potrebno prilagoditi odmerek varfarina ali acenokumarola. |
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
| Učinkovine po terapevtskih področjih (odmerek) | Učinki na koncentracijeučinkovinSrednja sprememba AUC, Cmax, Cmin z intervali zaupanja, če sona voljoa(mehanizem) | Priporočilo glede sočasne uporabe z efavirenzem |
| ANTIKONVULZIVI | ||
| karbamazepin/efavirenz(400 mg enkrat na dan/600 mg enkrat na dan) | karbamazepin:AUC: ↓ 27 % (↓ 20 do ↓33)Cmax: ↓ 20 % (↓ 15 do ↓ 24)Cmin: ↓ 35 % (↓ 24 do ↓ 44)efavirenz:AUC: ↓ 36 % (↓ 32 do ↓40)Cmax: ↓ 21 % (↓ 15 do ↓ 26)Cmin: ↓ 47 % (↓ 41 do ↓ 53) (zmanjšanje koncentracijkarbamazepina: indukcijaCYP3A4; zmanjšanjekoncentracij efavirenza: indukcija CYP3A4 in CYP2B6)AUC, Cmax in Cmin aktivnega presnovka karbamazepinijevega epoksida v stanjudinamičnega ravnovesja soostale nespremenjene.Sočasne uporabe večjihodmerkov obeh, efavirenza ali karbamazepina, nisopreučevali. | Priporočila za odmerjanje ni mogoče dati. Pretehtati je treba možnost uporabe drugegaantikonvulziva. Koncentracije karbamazepina vplazmi je treba periodično nadzorovati. |
| fenitoin, fenobarbital indrugi antikonvulzivi, ki so substrati izoencimov CYP450 | Interakcij niso preučevali. Pri sočasni uporabi z efavirenzem obstajamožnost zmanjšanja ali povečanja plazemskihkoncentracij fenitoina, fenobarbitala in drugih antikonvulzivov, ki so substrati za izoencimeCYP450. | Ob sočasni uporabi efavirenza inantikonvulziva, ki je substrat izoencimov CYP450, je treba periodično nadzorovati koncentracije antikonvulzivov. |
| valprojska kislina/efavirenz (250 mg dvakrat na dan/600 mg enkrat na dan) | Ni klinično pomembnega učinka na farmakokinetikoefavirenza. Malo podatkovkaže na to, da ni kliničnopomembnega učinka nafarmakokinetiko valprojske kisline. | Odmerka efavirenza ni treba prilagoditi.Bolnike je treba nadzorovati glede krčev. |
| vigabatrin/efavirenz gabapentin/efavirenz | Interakcij niso preučevali. Klinično pomembnih interakcij ni pričakovati, sajse vigabatrin in gabapentinizločata izključno z urinomv nespremenjeni obliki terni verjetno, da bi prišlo dokompeticije za iste presnovne encime in potiizločanja kot pri efavirenzu. | Prilagoditev odmerka ni potrebna za nobeno od teh zdravil. |
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
| Učinkovine po terapevtskih področjih (odmerek) | Učinki na koncentracijeučinkovinSrednja sprememba AUC, Cmax, Cmin z intervali zaupanja, če sona voljoa(mehanizem) | Priporočilo glede sočasne uporabe z efavirenzem |
| ANTIDEPRESIVI | ||
| Selektivni zaviralci ponovnega privzema serotonina (SSRI) | ||
| sertralin/efavirenz(50 mg enkrat na dan/600 mg enkrat na dan) | sertralin:AUC: ↓ 39 % (↓ 27 do ↓50)Cmax: ↓ 29 % (↓ 15 do ↓ 40)Cmin: ↓ 46 % (↓ 31 do ↓ 58)efavirenz:AUC: ↔Cmax: ↑ 11 % (↑ 6 do ↑ 16)Cmin: ↔(indukcija CYP3A4) | Odmerek sertralina je treba povečati glede na klinični odziv. Prilagoditev odmerka efavirenza ni potrebna. |
| paroksetin/efavirenz(20 mg enkrat na dan/600 mg enkrat na dan) | Ni klinično pomembnih farmakokinetičnihinterakcij. | Prilagoditev odmerka ni potrebna za nobeno od teh zdravil. |
| fluoksetin/efavirenz | Interakcij niso preučevali.Ker ima fluoksetin podoben presnovni profil kotparoksetin, tj. močno zaviraCYP2D6, tudi prifluoksetinu ni pričakovatiinterakcij. | Prilagoditev odmerka ni potrebna za nobeno od teh zdravil. |
| Zaviralec ponovnega privzema noradrenalina in dopamina | ||
| bupropion/efavirenz[150 mg enkratni odmerek (podaljšano sproščanje)/600 mg enkrat na dan] | bupropion:AUC: ↓ 55 % (↓ 48 do↓ 62)Cmax: ↓ 34 % (↓ 21 do ↓ 47) hidroksibupropion:AUC: ↔Cmax: ↑ 50 % (↑ 20 do ↑ 80) (indukcija CYP2B6) | Odmerek bupropiona je treba povečati glede na klinični odziv, vendar največji priporočeni odmerek bupropiona ne sme biti presežen.Prilagoditev odmerka efavirenza ni potrebna. |
| ANTIHISTAMINIKI | ||
| cetirizin/efavirenz(enkratni odmerek 10 mg/600 mg enkrat na dan) | cetirizin:AUC: ↔Cmax: ↓ 24 % (↓ 18 do ↓ 30) Ti spremembi se nesmatrata za kliničnopomembni. efavirenz:Ni klinično pomembnihfarmakokinetičnihinterakcij. | Prilagoditev odmerka ni potrebna za nobeno od teh zdravil. |
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
| Učinkovine po terapevtskih področjih (odmerek) | Učinki na koncentracijeučinkovinSrednja sprememba AUC, Cmax, Cmin z intervali zaupanja, če sona voljoa(mehanizem) | Priporočilo glede sočasne uporabe z efavirenzem |
| ZDRAVILA ZA BOLEZNI SRCA IN OŽILJA | ||
| Zaviralci kalcijevih kanalčkov | ||
| diltiazem/efavirenz(240 mg enkrat na dan/600 mg enkrat na dan) | diltiazem:AUC: ↓ 69 % (↓ 55 do ↓79)Cmax: ↓ 60 % (↓ 50 do ↓ 68)Cmin: ↓ 63 % (↓ 44 do ↓ 75)desacetildiltiazem: AUC: ↓ 75 % (↓ 59 do ↓ 84)Cmax: ↓ 64 % (↓ 57 do ↓ 69)Cmin: ↓ 62 % (↓ 44 do ↓ 75) N-monodesmetil-diltiazem: AUC: ↓ 37 % (↓ 17 do ↓52)Cmax: ↓ 28 % (↓ 7 do ↓ 44)Cmin: ↓ 37 % (↓ 17 do ↓ 52)efavirenz:AUC: ↑ 11 % (↑ 5 do ↑ 18)Cmax: ↑ 16 % (↑ 6 do ↑ 26)Cmin: ↑ 13 % (↑ 1 do ↑ 26)(indukcija CYP3A4)Povečanje farmakokinetičnihparametrov efavirenza sene smatra za kliničnopomembno. | Odmerek diltiazema je treba prilagajati glede na klinični odziv (glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila za diltiazem). Prilagoditev odmerka efavirenza ni potrebna. |
| verapamil, felodipin, nifedipin in nikardipin | Interakcij niso preučevali. Pri sočasni uporabiefavirenza in zaviralcakalcijevih kanalčkov, ki jesubstrat za encim CYP3A4,obstaja možnost za zmanjšanje plazemskihkoncentracij zaviralcakalcijevih kanalčkov. | Odmerke zaviralcev kalcijevih kanalčkov je treba prilagoditi glede na klinični odziv (glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila za zaviralec kalcijevih kanalčkov). |
| ZDRAVILA ZA ZMANJŠANJE RAVNI LIPIDOV | ||
| Zaviralci HMG Co-A-reduktaze | ||
| atorvastatin/efavirenz(10 mg enkrat na dan/600 mg enkrat na dan) | atorvastatin:AUC: ↓ 43 % (↓ 34 do ↓50)Cmax: ↓ 12 % (↓ 1 do ↓ 26)2-hidroksiatorvastatin:AUC: ↓ 35 % (↓ 13 do ↓40)Cmax: ↓ 13 % (↓ 0 do ↓ 23)4-hidroksiatorvastatin:AUC: ↓ 4 % (↓ 0 do ↓ 31)Cmax: ↓ 47 % (↓ 9 do ↓ 51) skupni aktivni zaviralci HMG Co-A-reduktaze:AUC: ↓ 34 % (↓ 21 do ↓41)Cmax: ↓ 20 % (↓ 2 do ↓ 26) | Raven holesterola je treba periodičnonadzorovati. Morda je treba prilagoditi odmerek atorvastatina (glejte Povzetek glavnihznačilnosti zdravila za atorvastatin).Prilagoditev odmerka efavirenza ni potrebna. |
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
| Učinkovine po terapevtskih področjih (odmerek) | Učinki na koncentracijeučinkovinSrednja sprememba AUC, Cmax, Cmin z intervali zaupanja, če sona voljoa(mehanizem) | Priporočilo glede sočasne uporabe z efavirenzem |
| pravastatin/efavirenz(40 mg enkrat na dan/600 mg enkrat na dan) | pravastatin:AUC: ↓ 40 % (↓ 26 do ↓57)Cmax: ↓ 18 % (↓ 59 do ↑ 12) | Raven holesterola je treba periodičnonadzorovati. Morda je treba prilagoditi odmerek pravastatina (glejte Povzetek glavnihznačilnosti zdravila za pravastatin). Prilagoditevodmerka efavirenza ni potrebna. |
| simvastatin/efavirenz(40 mg enkrat na dan/600 mg enkrat na dan) | simvastatin:AUC: ↓ 69 % (↓ 62 do ↓73)Cmax: ↓ 76 % (↓ 63 do ↓ 79) simvastatin v obliki kisline:AUC: ↓ 58 % (↓ 39 do ↓68)Cmax: ↓ 51 % (↓ 32 do ↓ 58) skupni aktivni zaviralci HMGCo-A-reduktaze:AUC: ↓ 60 % (↓ 52 do ↓68)Cmax: ↓ 62 % (↓ 55 do ↓ 78) (indukcija CYP3A4)Sočasna uporaba efavirenzaz atorvastatinom,pravastatinom ali simvastatinom ni vplivala navrednosti AUC ali Cmaxefavirenza. | Raven holesterola je treba periodičnonadzorovati. Morda je treba prilagoditi odmerek simvastatina (glejte Povzetek glavnihznačilnosti zdravila za simvastatin).Prilagoditev odmerka efavirenza ni potrebna. |
| rosuvastatin/efavirenz | Interakcij niso preučevali.Ker se rosuvastatin v veliki meri izloči nespremenjen z blatom, ne pričakujemointerakcij z efavirenzem. | Prilagoditev odmerka ni potrebna za nobeno od zdravil. |
| HORMONSKI KONTRACEPTIVI | ||
| peroralni: etinilestradiol+norgestimat/efavirenz (0,035 mg+0,25 mg enkrat na dan/ 600 mg enkrat na dan) | etinilestradiol:AUC: ↔Cmax: ↔Cmin: ↓ 8 % (↑ 14 do ↓ 25) norelgestromin (aktivni presnovek):AUC: ↓ 64 % (↓ 62 do ↓67)Cmax: ↓ 46 % (↓ 39 do ↓ 52)Cmin: ↓ 82 % (↓ 79 do ↓ 85) levonorgestrel (aktivni presnovek):AUC: ↓ 83 % (↓ 79 do ↓ 87)Cmax: ↓ 80 % (↓ 77 do ↓ 83)Cmin: ↓ 86 % (↓ 80 do ↓ 90) (indukcija presnove)efavirenz: Ni kliničnopomembnih interakcij.Klinični pomen teh učinkovni znan. | Poleg hormonskih kontraceptivov je treba uporabljati tudi zanesljivo mehansko metodo kontracepcije (glejte poglavje 4.6). |
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
| Učinkovine po terapevtskih področjih (odmerek) | Učinki na koncentracijeučinkovinSrednja sprememba AUC, Cmax, Cmin z intervali zaupanja, če sona voljoa(mehanizem) | Priporočilo glede sočasne uporabe z efavirenzem |
| injekcija: depo-medroksiprogesteronacetat (DMPA)/efavirenz(150 mg i.m. enkratni odmerek DMPA) | V 3-mesečni študiji interakcij med učinkovinami niso ugotovili pomembnih razlikv farmakokinetičnihparametrih medroksiprogesteronacetata (MPA) med osebami, ki so bile na protiretrovirusnem zdravljenju, ki jevključevalo efavirenz, inosebami brez protiretrovirusnega zdravljenja.Do podobnih rezultatov soprišli tudi raziskovalci v drugi študiji, pri čemer paso bile plazemske vrednosti MPA bolj spremenljive. V obeh študijah so pri osebah, ki so prejemale efavirenz in DMPA, plazemskevrednosti progesterona ostale nizke, tako da je bilaovulacija preprečena. | Ker je na voljo malo podatkov, je treba poleg hormonskih kontraceptivov uporabljati tudi zanesljivo mehansko metodo kontracepcije (glejte poglavje 4.6). |
| vsadek: etonogestrel/efavirenz | Lahko pričakujemo zmanjšano izpostavitevetonogestrelu (indukcija CYP3A4).V obdobju trženja zdravilaso pri bolnikih, ki so prejemali etonogestrel inefavirenz, občasno poročalio nezadostnem delovanju kontraceptiva. | Poleg hormonskih kontraceptivov je treba uporabljati tudi zanesljivo mehansko metodo kontracepcije (glejte poglavje 4.6). |
| IMUNOSUPRESIVI | ||
| Imunosupresivi, ki se presnavljajo s CYP3A4 (npr. ciklosporin, takrolimus, sirolimus)/efavirenz | Interakcij niso preučevali. Lahko pričakujemo zmanjšano izpostavitevimunosupresivom (indukcija CYP3A4). Pri teh imunosupresivih nepričakujemo, da vplivajo naizpostavitev efavirenzu. | Morda bo potrebno prilagoditi odmerek imunosupresiva.Na začetku ali ob prenehanju zdravljenja zefavirenzem priporočamo skrbno spremljanjekoncentracij imunosupresiva vsaj 2 tedna (dokler niso dosežene stabilne koncentracije). |
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
| Učinkovine po terapevtskih področjih (odmerek) | Učinki na koncentracijeučinkovinSrednja sprememba AUC, Cmax, Cmin z intervali zaupanja, če sona voljoa(mehanizem) | Priporočilo glede sočasne uporabe z efavirenzem |
| OPIOIDI | ||
| metadon/efavirenz(stabilno vzdrževanje, 35–100 mg enkrat na dan/600 mg enkrat na dan) | metadon:AUC: ↓ 52 % (↓ 33 do ↓ 66)Cmax: ↓ 45 % (↓ 25 do ↓ 59) (indukcija CYP3A4)V študiji pri uživalcihintravenskih drog, okuženihz virusom HIV, je sočasna uporaba efavirenza inmetadona povzročilazmanjšanje ravni metadonav plazmi in znake odtegnitve od opiatov. Zaublažitev odtegnitvenihsimptomov so povečaliodmerek metadona vpovprečju za 22 %. | Sočasni uporabi efavirenza se je treba izogibatizaradi tveganja za podaljšanje intervala QTc(glejte poglavje 4.3). |
| buprenorfin/nalokson/efavirenz | buprenorfin:AUC: ↓ 50 %norbuprenorfin:AUC: ↓ 71 %efavirenz:Ni klinično pomembnih farmakokinetičnihinterakcij. | Kljub zmanjšanju izpostavljenosti buprenorfinuse pri bolnikih niso pokazali odtegnitvenisimptomi. Pri sočasni uporabi prilagoditevodmerka buprenorfina ali efavirenza lahko ni potrebna. |
a 90-odstotni intervali zaupanja, razen če ni drugače navedeno
b 95-odstotni intervali zaupanja
Druge interakcije: efavirenz se ne veže na kanabinoidne receptorje. Z nekaterimi presejalnimi testi so pri neokuženih in z virusom HIV okuženih prostovoljcih, ki so prejemali efavirenz, poročali o lažno pozitivnem rezultatu urinskega kanabinoidnega testa. V teh primerih je priporočljiva uporaba bolj specifičnih potrditvenih metod, kot sta plinska kromatografija/masna spektrometrija.
Kontracepcija pri moških in ženskah
Vedno je treba uporabljati mehansko metodo kontracepcije skupaj s še drugimi metodami kontracepcije (na primer peroralne ali druge hormonske kontraceptive, glejte poglavje 4.5). Zaradi dolgega razpolovnega časa efavirenza priporočamo uporabo ustrezne kontracepcije še 12 tednov po prekinitvi zdravljenja z efavirenzem.
Nosečnost
V nosečnosti se efavirenza ne sme uporabljati, razen če zdravstveno stanje bolnice zahteva tovrstno
zdravljenje. Ženske v rodni dobi morajo pred začetkom zdravljenja z efavirenzem opraviti nosečnostni
test (glejte poglavje 5.3).
Na voljo je sedem retrospektivnih poročil, ki kažejo na okvare nevralne cevi, vključno z meningomielokelo, vsa pri materah, ki so bile v prvem trimesečju nosečnosti izpostavljene režimu zdravljenja z efavirenzem (katere koli tablete s fiksno kombinacijo odmerkov efavirenza niso
vključene). O dveh dodatnih primerih (1 prospektiven in 1 retrospektiven), ki vključujeta dogodke, ki
kažejo na okvare nevralne cevi, so poročali pri uporabi tablet s fiksno kombinacijo odmerkov
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
efavirenza, emtricitabina in dizoproksiltenofovirata. Vzročna povezava med temi dogodki in uporabo
efavirenza ni bila ugotovljena in tudi skupni imenovalec ni znan. Ker pa okvare nevralne cevi
nastanejo v prvih štirih tednih razvoja zarodka (ko se nevralna cev zapre), to možno tveganje zadeva samo ženske, ki so efavirenzu izpostavljene v prvem trimesečju nosečnosti.
Od julija 2013 so v Register nosečnosti za protiretrovirusna zdravila (Antiretroviral Pregnancy Registry - APR) prejeli prospektivna poročila o 904 nosečnostih, pri katerih so bile ženske v prvem trimesečju izpostavljene režimu zdravljenja z efavirenzem. Rodilo se je 766 živih otrok. Pri enem otroku so poročali o okvari nevralne cevi, pogostnost in vzorec drugih prirojenih napak pa sta bila podobna kot pri tistih otrocih, ki so bili izpostavljeni režimu zdravljenja brez efavirenza, in kot v kontrolnih skupinah, ki niso bile okužene s HIV. Pojavnost okvar nevralne cevi v splošni populaciji se giblje v razponu od 0,5 do 1 primer na 1.000 živorojenih otrok.
Malformacije ploda so opažali tudi pri opicah, ki so jim dajali efavirenz (glejte poglavje 5.3). Dojenje
Pokazalo se je, da se efavirenz izloča v materino mleko pri človeku. O učinkih efavirenza na novorojenčke/dojenčke ni dovolj podatkov. Tveganja za dojenčka ne moremo izključiti. Med zdravljenjem z efavirenzem je treba dojenje prekiniti. Priporočljivo je, da ženske, okužene z virusom HIV, ne dojijo, da se prepreči prenos virusa HIV na dojenčka.
Plodnost
Učinek efavirenza na plodnost podganjih samcev in samic je bil ovrednoten le pri odmerkih, pri katerih so bile dosežene enake ali manjše sistemske izpostavljenosti učinkovini kot pri ljudeh, ki so jemali priporočene odmerke efavirenza. V teh študijah efavirenz ni škodil parjenju ali plodnosti
podganjih samcev ali samic (odmerki do 100 mg/kg/dvakrat na dan) in ni vplival na spermo ali potomce zdravljenih podganjih samcev (odmerki do 200 mg/dvakrat na dan). Zmožnost razmnoževanja potomcev podganjih samic, ki so dobivale efavirenz, ni bila prizadeta.
Efavirenz lahko povzroči omotico, motnje koncentracije in/ali zaspanost. Bolnikom je treba naročiti, naj se v primeru teh simptomov izogibajo potencialno nevarnim opravilom, kakršna sta vožnja ali
upravljanje strojev.
Povzetek profila varnosti
Efavirenz so preučevali pri več kot 9.000 bolnikih. V podskupini 1.008 odraslih bolnikov, ki so v nadzorovanih kliničnih študijah prejemali dnevno 600 mg efavirenza v kombinaciji z ZP-ji in/ali NRTI-ji, so bili najpogostejši neželeni učinki, ki so bili vsaj zmerne jakosti in so o njih poročali pri vsaj 5 % bolnikov: izpuščaj (11,6 %), omotica (8,5 %), navzea (8,0 %), glavobol (5,7 %) in utrujenost (5,5 %). Najopaznejši neželeni učinki, povezani z efavirenzem, so izpuščaj in simptomi živčnega sistema. Simptomi živčnega sistema se običajno pojavijo kmalu po začetku zdravljenja in običajno minejo po prvih 2 - 4 tednih. Pri bolnikih, zdravljenih z efavirenzem, so poročali o hudih kožnih reakcijah, kot sta Stevens-Johnsonov sindrom in multiformni eritem, o psihiatričnih neželenih učinkih, vključno s hudo depresijo, smrtjo zaradi samomora in vedenjem, podobnem psihozi, ter o krčih. Pri zaužitju efavirenza skupaj s hrano se lahko poveča izpostavitev efavirenzu in lahko pride do večje
pogostnosti neželenih učinkov (glejte poglavje 4.4).
Dolgoročni profil varnosti zdravljenja s kombinacijami zdravil, ki so vključevale efavirenz, so
ocenjevali v nadzorovanem preizkušanju (006), v katerem so bolniki prejemali efavirenz + zidovudin
+ lamivudin (n = 412, mediana vrednost časa trajanja 180 tednov), efavirenz + indinavir (n = 415, mediana vrednost časa trajanja 102 tedna) ali indinavir + zidovudin + lamivudin (n = 401, mediana
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
vrednost časa trajanja 76 tednov). Dolgotrajna uporaba efavirenza v tej študiji ni bila povezana s
kakršnimi koli novimi pomisleki glede varnosti.
Tabelarični seznam neželenih učinkov
Spodaj so našteti zmerni ali resnejši neželeni učinki, katerih vzročna povezava z zdravljenjem je bila (s strani raziskovalca) ocenjena vsaj kot mogoča in so o njih poročali v kliničnih preskušanjih efavirenza pri priporočenem odmerku v kombiniranem zdravljenju (n = 1.008). S poševno pisavo so našteti tudi neželeni učinki, ki so jih opazili v obdobju trženja zdravila v povezavi s protiretrovirusnim zdravljenjem, ki je vključevalo efavirenz. Pogostnost je definirana z uporabo sledečega dogovora: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100, < 1/10); občasni (≥ 1/1.000, < 1/100); redki (≥ 1/10.000,
< 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000); ali neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih
podatkov).
| Bolezni imunskega sistema | |
| občasni | preobčutljivost |
| Presnovne in prehranske motnje | |
| pogosti | hipertrigliceridemija* |
| občasni | hiperholesterolemija* |
| Psihiatrične motnje | |
| pogosti | nenormalne sanje, anksioznost, depresija, nespečnost* |
| občasni | čustvena labilnost, nasilno vedenje, zmedenost, evforično razpoloženje, halucinacije, manija,paranoja, psihoza‡, poskus samomora, misli na samomor, katatonija* |
| redki | privid‡‡, nevroza‡‡, samomor‡‡* |
| Bolezni živčevja | |
| pogosti | motnje cerebelarne koordinacije in ravnotežja‡, motnje koncentracije (3,6 %), omotica (8,5 %), glavobol (5,7 %), zaspanost (2,0 %)* |
| občasni | vznemirjenost, amnezija, ataksija, motnjekoordinacije, krči, nenormalne misli, tremor‡ |
| neznana pogostnost | encefalopatija |
| Očesne bolezni | |
| občasni | zamegljen vid |
| Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta | |
| občasni | tinitus‡, vertigo |
| Žilne bolezni | |
| občasni | zardevanje‡ |
| Bolezni prebavil | |
| pogosti | bolečine v trebuhu, driska, navzea, bruhanje |
| občasni | pankreatitis |
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | |
| pogosti | zvišana aspartat-aminotransferaza (AST)*, zvišana alanin-aminotransferaza (ALT)*, zvišana gama-glutamiltransferaza (GGT)* |
| občasni | akutni hepatitis |
| redki | odpoved jeter‡‡* |
| Bolezni kože in podkožja | |
| zelo pogosti | izpuščaj (11,6 %)* |
| pogosti | srbenje |
| občasni | multiformni eritem, Stevens-Johnsonov sindrom* |
| redki | fotoalergijski dermatitis‡ |
| Motnje reprodukcije in dojk | |
| občasni | ginekomastija |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |
| pogosti | utrujenost |
*,‡ ,‡‡ Za več podrobnosti glejte poglavje Opis izbranih neželenih učinkov.
Opis izbranih neželenih učinkov
Informacije pridobljene v času trženja zdravila
‡Te neželene učinke so odkrili med spremljanjem zdravila na trgu; vendar pa so bile pogostnosti
določene z uporabo podatkov iz 16 kliničnih preskušanj (n = 3.969).
‡‡Te neželene učinke so odkrili med spremljanjem zdravila na trgu, vendar o njih v 16 kliničnih preizkušanjih pri bolnikih, zdravljenjih z efavirenzem, niso poročali kot o z zdravilom povezanih neželenih učinkih. Kategorija pogostnosti "redki" je bila opredeljena v skladu z navodili v smernici za Povzetek glavnih značilnosti zdravila (SmPC) (A Guideline on Summary of Product Characteristics,
rev. 2., sep. 2009) na podlagi ocenjene zgornje meje 95-odstotnega intervala zaupanja za 0 dogodkov, upoštevajoč število oseb, zdravljenih z efavirenzem v teh kliničnih preskušanjih (n = 3.969).
Izpuščaj
V kliničnih študijah se je kožni izpuščaj pojavil pri 26 % bolnikov, zdravljenih s 600 mg efavirenza, v primerjavi s 17 % bolnikov iz kontrolne skupine. Pri 18 % bolnikov, zdravljenih z efavirenzem, so menili, da je pojav izpuščaja povezan z zdravljenjem. Hud izpuščaj se je pojavil pri manj kot 1 %
bolnikov, zdravljenih z efavirenzem. 1,7 % jih je zaradi izpuščaja zdravljenje prekinilo. Pojavnost
multiformnega eritema ali Stevens-Johnsonovega sindroma je bila približno 0,1 %.
Izpuščaji so navadno blagi do zmerni makulopapularni kožni izpuščaji, ki se pojavijo v prvih dveh tednih po začetku zdravljenja z efavirenzem. Pri večini bolnikov izpuščaj izgine v enem mesecu nadaljnjega zdravljenja z efavirenzem. Pri bolnikih, ki so zaradi izpuščaja zdravljenje prekinili, lahko zdravilo kasneje ponovno uvedemo. Pri ponovni uvedbi zdravljenja z efavirenzem pa priporočamo
uporabo ustreznih antihistaminikov in/ali kortikosteroidov.
Pri bolnikih, ki so prenehali jemati druga protiretrovirusna zdravila iz razreda NNRTI-jev, je izkušenj z efavirenzem malo. Delež ponovitev izpuščaja po zamenjavi zdravljenja z nevirapinom z zdravljenjem z efavirenzem, o katerem so poročali in ki temelji na podatkih iz retrospektivnih
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
kohortnih študij iz objavljene literature, znaša od 13 do 18 %, kar je primerljivo z deležem, ki so ga
opazili pri bolnikih, ki so se z efavirenzem zdravili v kliničnih študijah. (Glejte poglavje 4.4.)
Psihiatrični simptomi
Pri bolnikih, ki so se zdravili z efavirenzem, so poročali o resnih psihiatričnih neželenih učinkih. V nadzorovanih preskušanjih je bila pogostnost določenih resnih psihiatričnih neželenih učinkov sledeča:
| bolniki, ki so prejemali | kontrolna skupina | |
| efavirenz | (n = 635) | |
| (n = 1.008) | ||
| - huda oblika depresije | 1,6 % | 0,6 % |
| - misel na samomor | 0,6 % | 0,3 % |
| - samomorilni poskusi (ne smrtni) | 0,4 % | 0 % |
| - agresivno vedenje | 0,4 % | 0,3 % |
| - paranoidne reakcije | 0,4 % | 0,3 % |
| - manične reakcije | 0,1 % | 0 % |
Kaže, da obstaja pri bolnikih, ki so v preteklosti že imeli psihiatrične motnje, večje tveganje za te resne psihiatrične neželene učinke, pri čemer pogostnost vsakega od zgoraj navedenih neželenih učinkov znaša od 0,3 % za manične reakcije do 2,0 % za hudo obliko depresije in za misli na
samomor. V obdobju trženja zdravila so poročali tudi o smrti zaradi samomora, blodnjavih motnjah, vedenju, podobnem psihozi, in katatoniji.
Simptomi živčnega sistema
V nadzorovanih kliničnih preizkušanjih so pogosto poročani neželeni učinki vključevali tudi (vendar ne samo): omotico, nespečnost, zaspanost, motnje koncentracije in nenormalne sanje. Zmerni do hudi simptomi živčnega sistema so se pojavili pri 19 % bolnikov (hudi pri 2,0 %), v primerjavi z 9 %
bolnikov (hudi pri 1 %) na kontrolnem režimu. V kliničnih študijah je 2 % bolnikov, zdravljenih z efavirenzem, zaradi takih simptomov prekinilo zdravljenje.
Simptomi živčnega sistema se običajno pojavijo že prvi dan ali v prvih dveh dneh zdravljenja in običajno minejo v prvih 2 - 4 tednih. V študiji pri neokuženih prostovoljcih, se je značilen simptom živčnega sistema pojavil 1 uro (mediana vrednost) po odmerku in je trajal 3 ure (mediana vrednost). Simptomi živčnega sistema se lahko pojavijo pogosteje, kadar se efavirenz jemlje skupaj s hrano, verjetno zaradi povečanih vrednosti efavirenza v plazmi (glejte poglavje 5.2). Kaže, da odmerjanje pred spanjem izboljša prenašanje teh simptomov in ga lahko priporočamo v prvih tednih zdravljenja ter pri bolnikih, pri katerih se ti simptomi nadaljujejo (glejte poglavje 4.2). Zmanjšanje odmerka ali
razdelitev dnevnega odmerka nista pokazala nobene koristi.
Analiza dolgoročnih podatkov je pokazala, da je bila pojavnost novih simptomov živčnega sistema po več kot 24 tednih zdravljenja pri bolnikih, zdravljenih z efavirenzem, na splošno podobna kot v kontrolnem kraku.
V obdobju trženja zdravila so poročali o ataksiji in encefalopatiji, ki sta povezani z visokimi koncentracijami efavirenza in sta se pojavili mesece ali leta po začetku zdravljenja z efavirenzem (glejte poglavje 4.4).
Odpoved jeter
V nekaj postmarketinških poročilih o odpovedi jeter, vključno s primeri pri bolnikih brez predhodne bolezni jeter ali drugih odkritih dejavnikov tveganja, je bil opisan tudi fulminantni potek, ki je v nekaterih primerih napredoval do transplantacije ali smrti.
Sindrom imunske reaktivacije
Pri z virusom HIV okuženih bolnikih s hudo imunsko pomanjkljivostjo se lahko ob uvedbi kombiniranega protiretrovirusnega zdravljenja (CART) pojavi vnetna reakcija na asimptomatične ali rezidualne oportunistične okužbe. Poročali so tudi o avtoimunih boleznih (kot sta Gravesova bolezen
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
in avtoimunski hepatitis). Vendar pa je čas do razvoja bolezni različen, pri čemer se le te lahko pojavijo več mesecev po začetku zdravljenja (glejte poglavje 4.4).
Osteonekroza
Poročali so o primerih osteonekroze, še zlasti pri bolnikih s splošno znanimi dejavniki tveganja, napredovalo boleznijo HIV ali dolgotrajno izpostavljenostjo kombiniranemu protiretrovirusnemu zdravljenju (CART). Pogostnost tega ni znana (glejte poglavje 4.4).
Nenormalne vrednosti laboratorijskih testov
Jetrni encimi: povišanje AST in ALT na več kot petkratno zgornjo mejo normalnih vrednosti (ZMN) so opazili pri 3 % od 1.008 bolnikov, zdravljenih s 600 mg efavirenza (5–8 % po dolgotrajnem zdravljenju v študiji 006). Podobna povišanja so opazili tudi pri bolnikih na kontrolnem režimu (5 % po dolgotrajnem zdravljenju). Povišanja GGT na več kot petkratno ZMN so opazili pri 4 % vseh
bolnikov, zdravljenih s 600 mg efavirenza, in pri 1,5–2 % bolnikov, na kontrolnem režimu (po dolgotrajnem zdravljenju pri 7 % bolnikov, zdravljenih z efavirenzem, in 3 % bolnikov, na kontrolnem
režimu). Posamezna povišanja GGT pri bolnikih, ki prejemajo efavirenz, lahko kažejo indukcijo
encimov. V dolgoročni študiji (006) je 1 % bolnikov v vsakem kraku prekinilo zdravljenje zaradi motenj v delovanju jeter, žolčnika ali žolčevodov.
Amilaze: v kliničnem preizkušanju so v podskupini 1.008 bolnikov asimptomatska zvišanja vrednosti serumskih amilaz, večja kot 1,5-kratna zgornja meja normalne vrednosti, opazili pri 10 % bolnikov, zdravljenih z efavirenzem, in pri 6 % bolnikov na kontrolnem režimu. Klinična pomembnost asimptomatskih zvišanj serumske amilaze ni znana.
Presnovni parametri
Med protiretrovirusnim zdravljenjem se lahko poveča telesna masa ter zviša koncentracija lipidov in glukoze v krvi (glejte poglavje 4.4).
Pediatrična populacija
Neželeni učinki pri otrocih so bili na splošno podobni kakor pri odraslih bolnikih. Izpuščaj je bil pri otrocih bolj pogost (v klinični študiji, ki je vključevala 57 otrok, zdravljenih z efavirenzem v obdobju 48 tednov, so o izpuščaju poročali pri 46 %) in pogosteje hujši kot pri odraslih (o hudi obliki izpuščaja so poročali pri 5,3 % otrok). Pri otrocih lahko pred uvedbo efavirenza razmislimo o profilaksi z ustreznimi antihistaminiki. Čeprav majhni otroci težko poročajo o simptomih živčnega sistema, se zdi, da so le-ti pri otrocih manj pogosti in večinoma blagi. V študiji, v katero je bilo vključenih 57 otrok, so se zmerno močni simptomi živčnega sistema, predvsem omotica, pojavili pri 3,5 % bolnikov. Hudih simptomov ni imel noben otrok. Zaradi simptomov živčnega sistema zdravljenja ni bilo treba nikomur
prekiniti.
Druge posebne populacije bolnikov
Jetrni encimi pri bolnikih, sočasno okuženih s hepatitisom B ali C
Po dolgoročnih podatkih iz študije 006 je bilo ob presejanju seropozitivnih na hepatitis B (pozitivnih
na površinski antigen) in/ali C (pozitivnih na protitelo proti hepatitisu C) 137 bolnikov na režimu, ki je
vseboval efavirenz (mediana vrednost časa trajanja zdravljenja 68 tednov), in 84 bolnikov na kontrolnem režimu (mediana vrednost časa trajanja 56 tednov). Med sočasno okuženimi bolniki v študiji 006 je prišlo do zvišanj AST, večjih od petkratne ZMN, pri 13 % bolnikov, zdravljenih z efavirenzem, in pri 7 % bolnikov v kontrolni skupini, ter do zvišanj ALT, večjih od petkratne ZMN, pri 20 % bolnikov, zdravljenih z efavirenzem, ter pri 7 % bolnikov v kontrolni skupini. Med sočasno
okuženimi bolniki je 3 % tistih, ki so jemali efavirenz, in 2 % bolnikov iz kontrolnega kraka prekinilo zdravljenje zaradi bolezni jeter (glejte poglavje 4.4).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno.
Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni
center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Nekaj bolnikov, ki so pomotoma jemali 600 mg dvakrat na dan, je poročalo o večjem pojavljanju
simptomov živčnega sistema. Pri enem bolniku so se pojavile nehotene mišične kontrakcije.
Zdravljenje prevelikega odmerjanja z efavirenzem naj vključuje splošne podporne ukrepe, vključno s spremljanjem življenjskih znakov in opazovanjem bolnikovega kliničnega stanja. Za odstranitev neabsorbiranega efavirenza lahko uporabimo aktivno oglje. Specifičnega antidota za preveliko odmerjanje efavirenza ni. Ker se efavirenz močno veže na proteine, je malo verjetno, da bi z dializo iz krvi lahko odstranili znatnejšo količino efavirenza.
Farmakološke lastnosti - STOCRIN 600 mg
Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za sistemsko zdravljenje virusnih infekcij, nenukleozidni zaviralci reverzne transkriptaze.
Oznaka ATC: J05A G03
Mehanizem delovanja
Efavirenz je NNRTI HIV-1. Efavirenz je nekompetitivni zaviralec reverzne transkriptaze (RT) HIV-1 in ne zavira pomembno RT HIV-2 ali celičnih polimeraz DNA (α, β, γ ali ᵝ).
Elektrofiziologija srca
Vpliv efavirenza na interval QTc so ovrednotili v odprti, pozitivni, s placebom nadzorovani študiji QT pri 58 zdravih preiskovancih, obogatenih za polimorfizme CYP2B6; študija je bila navzkrižna, s fiksnim enojnim zaporedjem ter 3 obdobji in 3 zdravljenji. Povprečna Cmax efavirenza pri osebah z genotipom CYP2B6 *6/*6 je bila po 14-dnevni uporabi 600 mg na dan 2,25-krat tolikšna kot povprečna Cmax pri osebah z genotipom CYP2B6 *1/*1. Ugotovili so pozitivno povezavo med
koncentracijo efavirenza in podaljšanjem intervala QTc. Na podlagi povezave med koncentracijo in QTc sta pri osebah z genotipom CYP2B6 *6/*6 po 14-dnevni uporabi dnevnega odmerka 600 mg povprečno podaljšanje QTc in zgornja meja njegovega 90-odstotnega intervala zaupanja 8,7 ms oziroma 11,3 ms (glejte poglavje 4.5).
Protivirusna aktivnost
Koncentracija prostega efavirenza, potrebna za 90 % do 95 % in vitro inhibicijo laboratorijskih in
kliničnih izolatov divjega tipa ali tistih, ki so rezistentni na zidovudin, je bila v območju od 0,46 do
6,8 nM, in sicer v limfoblastoidnih celičnih linijah, perifernih krvnih enojedrnih celicah (PBMC) in v kulturah makrofagov/monocitov.
Rezistenca
Učinkovitost efavirenza v celičnih kulturah proti virusnim različicam z aminokislinskimi substitucijami na mestih 48, 108, 179, 181 ali 236 na RT ali različicam z aminokislinskimi substitucijami na proteazi je bila podobna njegovi učinkovitosti proti divjim tipom virusnih sevov. Enkratne substitucije, ki so povzročile največjo rezistenco na efavirenz v celični kulturi, so ustrezale spremembi levcina v izolevcin na mestu 100 (L100I, 17 do 22-krat večja rezistenca) in spremembi lizina v asparagin na mestu 103 (K103N, 18 do 33-krat večja rezistenca). Več kot 100-kratno izgubo
dovzetnosti so opazili proti HIV različicam, ki so imele poleg drugih aminokislinskih substitucij na RT tudi substitucijo K103N.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
V virusnih izolatih bolnikov, ki so v kliničnih študijah z efavirenzem v kombinaciji z indinavirjem ali zidovudinom + lamivudinom doživeli znaten povratek virusnega bremena, je bila najpogostejša RT substitucija substitucija K103N. To mutacijo so opazili pri 90 % bolnikov, ki so prejemali efavirenz,
vendar se niso odzvali na zdravljenje. Opazili so tudi substitucije na RT na položajih 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ali 225, vendar redkeje in pogosto le v kombinaciji s K103N. Struktura aminokislinskih substitucij na RT, ki so bile povezane z rezistenco na efavirenz, ni bila odvisna od uporabe drugih protivirusnih zdravil v kombinaciji z efavirenzem.
Navzkrižna rezistenca
Profili navzkrižne rezistence na efavirenz, nevirapin in delavirdin v celičnih kulturah so pokazali, da substitucija K103N povzroči izgubo občutljivosti na vse tri NNRTI-je. Dva od treh kliničnih izolatov, rezistentnih na delavirdin, ki so jih preučevali, sta bila navzkrižno rezistentna na efavirenz in sta vsebovala substitucijo K103N. Tretji izolat, s substitucijo na položaju 236 na RT, ni bil navzkrižno
rezistenten na efavirenz.
Pri virusnih izolatih, ki so jih dobili od PBMC-jev bolnikov, ki so sodelovali v kliničnih študijah efavirenza in pri katerih je bilo zdravljenje neuspešno (povratek virusnega bremena), so določili občutljivost na NNRTI-je. Trinajst izolatov, ki so jih poprej označili kot rezistentne na efavirenz, je
bilo rezistentnih tudi na nevirapin in delavirdin. Pri petih od teh na NNRTI-je rezistentnih izolatov so našli substitucijo K103N ali substitucijo valin-v-izolevcin na položaju 108 (V108I) na RT. Trije od teh testiranih izolatov iz neuspešnega zdravljenja z efavirenzem so ostali občutljivi na efavirenz v celični kulturi in so bili občutljivi tudi na nevirapin in delavirdin.
Možnost navzkrižne rezistence med efavirenzem in zaviralci proteaze je majhna, ker pri tem sodelujejo različni tarčni encimi. Možnost za navzkrižno rezistenco med efavirenzem in NRTI-ji je majhna zaradi različnih vezavnih mest in različnega mehanizma delovanja.
Klinična učinkovitost
Efavirenza niso preučevali v nadzorovanih študijah pri bolnikih z napredovalo boleznijo HIV, to je pri bolnikih s CD4 < 50 celic/mm3, ali bolnikih, ki so se že zdravili z zaviralcem proteaze ali NNRTI.
Klinične izkušnje iz nadzorovanih študij s kombinacijami zdravil, ki so vključevale didanozin ali
zalcitabin, so omejene.
Dve nadzorovani študiji (006 in ACTG 364) z efavirenzem v kombinaciji z NRTI-ji in/ali zaviralci proteaze, ki sta trajali približno eno leto, sta pokazali zmanjšanje virusnega bremena pod mejo določitve testa in povečanje števila CD4 limfocitov pri s HIV okuženih bolnikih, ki še niso dobivali
protiretrovirusnih zdravil in tistih, ki so že bili zdravljeni z NRTI-ji. Študija 020 je pri bolnikih, ki so
se že zdravili z NRTI-ji, po 24 tednih pokazala podobno aktivnost. V teh študijah je bil odmerek efavirenza 600 mg enkrat na dan. Odmerek indinavirja pri uporabi z efavirenzem je bil 1.000 mg na vsakih 8 ur, brez uporabe efavirenza pa 800 mg na vsakih 8 ur. Odmerek nelfinavirja je bil 750 mg
trikrat na dan. V vsaki od teh študij so uporabili standardne odmerke NRTI-jev na vsakih 12 ur.
Študija 006, randomizirano, odprto preskušanje, je primerjala efavirenz + zidovudin + lamivudin ali efavirenz + indinavir z indinavirjem + zidovudinom + lamivudinom pri 1.266 bolnikih, ki se pred vstopom v študijo še niso smeli zdraviti z efavirenzem, lamivudinom, NNRTI ali ZP. Povprečno
izhodiščno število CD4 je bilo 341 celic/mm3, povprečna izhodiščna raven HIV-RNA je bila
60.250 kopij/ml. Rezultate učinkovitosti študije 006 pri podskupini 614 bolnikov, vključenih vsaj
48 tednov, prikazuje preglednica 3. Pri analizi deležev bolnikov, ki so se odzvali na zdravljenje (bolnik, ki raziskave ni končal, pomeni napako analize; NK = NA), so privzeli, da imajo bolniki, ki so študijo iz kakršnega koli razloga predčasno prekinili ali so izpustili eno merjenje HIV-RNA vrednosti (vrednost meritve pred ali za njo pa je bila nad mejo določitve testa), v manjkajočih časovnih točkah HIV-RNA vrednost izpuščene meritve nad 50 ali nad 400 kopij/ml.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Preglednica 3: Rezultati učinkovitosti za študijo 006Delež bolnikov, ki so se odzvali na zdravljenje (NK = NAa)
plazemska HIV-RNA
Povprečna sprememba od začetne vrednosti
CD4
| < 400 kopij/ml (95-odstotni IZb) | < 50 kopij/ml (95-odstotni IZ b) | celic/mm3 (S.N.P.c) | ||
| Režim zdravljenjad | n | 48 tednov | 48 tednov | 48 tednov |
| EFV + ZDV + 3TC | 202 | 67 % | 62 % | 187 |
| (60 %, 73 %) | (55 %, 69 %) | (11,8) | ||
| EFV + IDV | 206 | 54 % | 48 % | 177 |
| (47 %, 61 %) | (41 %, 55 %) | (11,3) | ||
| IDV + ZDV + 3TC | 206 | 45 % | 40 % | 153 |
| (38 %, 52 %) | (34 %, 47 %) | (12,3) | ||
a NK = NA, ni končal = napaka analize
b IZ, interval zaupanja
c S.N.P., standardna napaka povprečja
d EFV, efavirenz; ZDV, zidovudin; 3TC, lamivudin; IDV, indinavir.
Dolgoročni rezultati po 168 tednih študije 006 (študijo je zaključilo 160 bolnikov, zdravljenih z EFV + IDV, 196 bolnikov, zdravljenih z EFV + ZDV + 3TC, in 127 bolnikov, zdravljenih z IDV + ZDV + 3TC) kažejo na dolgotrajnost odziva glede na deleže bolnikov s HIV
RNA < 400 kopij/ml, HIV RNA < 50 kopij/ml in glede na povprečno spremembo od izhodiščnega
števila celic CD4.
Rezultate učinkovitosti v študijah ACTG 364 in 020 prikazuje preglednica 4. Študija ACTG 364 je
vključevala 196 bolnikov, zdravljenih z NRTI, ne pa z ZP ali NNRTI. V študiji 020 je sodelovalo
327 bolnikov, zdravljenih z NRTI, ne pa z ZP ali NNRTI. Zdravniki so ob vključitvi bolnika v študijo
smeli zamenjati NRTI-režim. Deleži odziva so bili najvišji pri bolnikih, ki so zamenjali NRTI.
Preglednica 4: Rezultati učinkovitosti za študiji ACTG 364 in 020Delež bolnikov, ki so se odzvali na zdravljenje (NK = NAa) plazemska HIV-RNA
Povprečna sprememba
od začetnih vrednosti
CD4
Številka študije/
režimi zdravljenjab
n % (95-odstotni IZc)
% (95-
odstotni IZ)
celic/mm3 (S.N.P.d)
| Študija ACTG 36448 tednov | < 500 kopij/ml | < 50 kopij/ml | |||||
| EFV + NFV + NRTI-ji | 65 | 70 | (59, 82) | - | - | 107 | (17,9) |
| EFV + NRTI-ji | 65 | 58 | (46, 70) | - | - | 114 | (21,0) |
| NFV + NRTI-ji | 66 | 30 | (19, 42) | - | - | 94 | (13,6) |
| Študija 02024 tednovEFV + IDV + NRTI-ji | 157 | < 400 kopij/ml60 (52, 68) | < 50 kopij/ml49 (41, 58) | 104 | (9,1) | ||
| IDV + NRTI-ji | 170 | 51 (43, 59) | 38 (30, 45) | 77 | (9,9) | ||
a NK = NA, ni končal = napaka analize
b EFV, efavirenz; ZDV, zidovudin; 3TC, lamivudin; IDV, indinavir; NRTI, zaviralec nukleozidne reverzne transkriptaze; NFV, nelfinavir.
c IZ, interval zaupanja
d S.N.P., standardna napaka povprečja.
-, ni izvedeno.
Pediatrična populacija: ACTG 382 je nenadzorovana študija, ki še poteka pri 57-ih pediatričnih
bolnikih (starih 3 do 16 let), zdravljenih z NRTI-ji, in analizira farmakokinetiko, protivirusno
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
aktivnost in varnost efavirenza v kombinaciji z nelfinavirjem (20-30 mg/kg trikrat na dan) in enim ali več NRTI-jem. Začetni odmerek efavirenza je bil ekvivalenten 600 mg (prilagojen glede na izračunano velikost telesa na podlagi telesne mase). Delež bolnikov, ki so se odzvali na zdravljenje, je
bil glede na NK = NA analizo odstotkov bolnikov s plazemsko HIV-RNA < 400 kopij/ml po 48 tednih 60 % (95-odstotni IZ 47, 72) ter 53 % (IZ 40, 66) glede na odstotek bolnikov s plazemsko
HIV-RNA < 50 kopij/ml. Povprečno število CD4 celic pa se je od osnovne vrednosti povečalo za
63 ± 34,5 celic/mm3. Trajanje odziva je bilo podobno tistemu, ki so ga opazili pri odraslih bolnikih.
Absorpcija
Maksimalne plazemske koncentracije efavirenza, 1,6 - 9,1 µM, so bile pri neokuženih prostovoljcih dosežene 5 ur po dajanju enkratnih peroralnih odmerkov 100 mg do 1.600 mg. Od odmerka odvisna zvišanja Cmax in AUC so opazili pri odmerkih do 1.600 mg. Ta zvišanja so bila manj kot sorazmerna,
kar nakazuje zmanjšano absorpcijo zdravila pri višjih odmerkih. Čas za doseganje maksimalne plazemske koncentracije (3-5 ur) se pri večkratnem odmerjanju ni spremenil. Plazemske koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja so bile dosežene v 6-7 dneh.
Pri bolnikih, okuženih s HIV, so bile povprečna Cmax, povprečna Cmin in povprečna AUC v stanju dinamičnega ravnovesja linearno odvisne od dnevnega 200 mg, 400 mg in 600 mg odmerka. Pri
35 bolnikih, ki so dobivali 600 mg efavirenza enkrat na dan, so bile v stanju dinamičnega ravnovesja Cmax 12,9 ± 3,7 µM (29 %) [povprečje ± S.D. (% C.V.)] , Cmin 5,6 ± 3,2 µM (57 %) in AUC
184 ± 73 µM·h (40 %).
Vpliv hrane
Pri neokuženih prostovoljcih sta bili AUC in Cmax po enkratnem odmerku 600 mg filmsko obložene tablete efavirenza ob obroku z veliko maščobami povečani za 28 % (90-odstotni IZ: 22 - 33 %) oziroma 79 % (90-odstotni IZ: 58 - 102 %) v primerjavi z vrednostma na tešče (glejte poglavje 4.4).
Porazdelitev
Efavirenz se močno veže (približno 99,5 - 99,75 %) na človeške plazemske beljakovine, predvsem na albumin. Pri bolnikih, okuženih s HIV-1 (n = 9), ki so vsaj en mesec dobivali 200 do 600 mg efavirenza enkrat na dan, je bila njegova koncentracija v cerebrospinalni tekočini v območju od 0,26 do 1,19 % (povprečno 0,69 %) ustrezne plazemske koncentracije. Ta delež je približno 3-krat višji od
frakcije efavirenza v plazmi, ki ni vezana na beljakovine (prosta frakcija). Biotransformacija
Študije na ljudeh in in vitro študije z uporabo človeških jetrnih mikrosomov so pokazale, da se efavirenz metabolizira predvsem s sistemom citokroma P450, in sicer v hidroksilirane metabolite, ki
se potem vežejo na glukuronsko kislino. Ti metaboliti so v glavnem neaktivni proti HIV-1. Študije
in vitro kažejo, da sta CYP3A4 in CYP2B6 glavna izoencima, odgovorna za metabolizem efavirenza, in da efavirenz inhibira P450 izoencime 2C9, 2C19 in 3A4. V študijah in vitro efavirenz ni inhibiral CYP2E1; CYP2D6 in CYP1A2 pa je inhibiral šele pri koncentracijah, ki so bile precej višje od tistih, ki jih dosežemo pri klinični uporabi zdravila.
Plazemska izpostavljenost efavirenza je lahko povečana pri bolnikih s homozigotno G516T genetsko različico izoencima CYP2B6. Ni znano, da bi taka povezava imela klinične posledice, vendar pa možnost za povečanje pogostnosti in resnosti z efavirenzem povezanih neželenih učinkov ne more biti izključena.
Pokazalo se je, da efavirenz inducira CYP3A4 in CYP2B6, s čimer povzroči indukcijo svoje lastne presnove, kar je lahko pri nekaterih bolnikih klinično pomembno. Pri neokuženih prostovoljcih so 10-dnevni večkratni odmerki 200 - 400 mg na dan povzročili manjšo akumulacijo zdravila od
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
pričakovane (22 – 42 % manjšo) in krajši končni razpolovni čas v primerjavi z enkratnim odmerkom (glejte spodaj). Pokazalo se je, da efavirenz inducira tudi UGT1A1. Izpostavitev raltegravirju (substratu za UGT1A1) se v prisotnosti efavirenza zmanjša (glejte poglavje 4.5, Preglednica 2).
Čeprav in vitro podatki kažejo, da efavirenz zavira CYP2C9 in CYP2C19, obstajajo nasprotujoča si poročila tako o povečani kot tudi o zmanjšani izpostavitvi substratom za ta encima pri sočasni uporabi z efavirenzem in vivo. Skupni učinek sočasne uporabe ni jasen.
Izločanje
Efavirenz ima relativno dolg končni razpolovni čas: vsaj 52 ur po enkratnem odmerku in 40 do 55 ur
po večkratnih odmerkih. Približno 14 – 34 % radiooznačenega odmerka efavirenza se je izločilo z
urinom. Manj kot 1 % odmerka se je z urinom izločilo v obliki nespremenjenega efavirenza. Okvara jeter
V študiji z enkratnim odmerjanjem je bil pri edinem bolniku s hudo jetrno okvaro (razred C po Child Pugh-u) razpolovni čas dvakrat daljši, kar kaže na možnost veliko večje akumulacije. Študija z
večkratnim odmerjanjem ni pokazala nobenega pomembnega učinka na farmakokinetiko efavirenza pri bolnikih z blago okvaro jeter (razred A po Child Pugh-u) v primerjavi s kontrolno skupino.
Podatkov za določitev, ali zmerna ali huda okvara jeter (razred B ali C po Child Pugh-u) vpliva na
farmakokinetiko efavirenza, ni bilo dovolj.
Spol, rasa, starejši bolniki
Čeprav malo podatkov kaže, da je lahko tako pri ženskah kot pri bolnikih iz Azije ali s Pacifiških otokov izpostavljenost efavirenzu večja, izgleda da ti bolniki zdravila ne prenašajo nič slabše.
Farmakokinetičnih študij pri starejših bolnikih še niso opravili. Pediatrična populacija
Pri 49 pediatričnih bolnikih, ki so dobivali odmerek, ekvivalenten 600 mg odmerku efavirenza (odmerek prilagojen glede na izračunano velikost telesa na podlagi telesne mase), je bila Cmax v stanju dinamičnega ravnovesja 14,1 µM, Cmin v stanju dinamičnega ravnovesja 5,6 µM in AUC 216 µM∙h. Farmakokinetika efavirenza pri pediatričnih bolnikih je bila podobna kot pri odraslih.
Farmacevtski podatki - STOCRIN 600 mg
STOCRIN 600 mg filmsko obložene tablete
Jedro tablete: premrežen natrijev karmelozat, mikrokristalna celuloza, natrijev lavrilsulfat, hidroksipropilceluloza, laktoza monohidrat, magnezijev stearat
Filmska obloga: hipromeloza (E464), titanov dioksid (E171), makrogol 400, rumeni železov
oksid (E172), karnauba vosek
STOCRIN 50 mg filmsko obložene tablete
Jedro tablete: premrežen natrijev karmelozat, mikrokristalna celuloza, natrijev lavrilsulfat, hidroksipropilceluloza, laktoza monohidrat, magnezijev stearat
Filmska obloga: hipromeloza (E464), titanov dioksid (E171), makrogol 400, rumeni železov
oksid (E172), karnauba vosek
STOCRIN 200 mg filmsko obložene tablete
Jedro tablete: premrežen natrijev karmelozat, mikrokristalna celuloza, natrijev lavrilsulfat, hidroksipropilceluloza, laktoza monohidrat, magnezijev stearat
Filmska obloga: hipromeloza (E464), titanov dioksid (E171), makrogol 400, rumeni železov
oksid (E172), karnauba vosek
STOCRIN 600 mg filmsko obložene tablete
Plastenke iz HDPE s polipropilensko zaporko, varno za otroke. Ena škatla vsebuje 1 plastenko s
30 filmsko obloženimi tabletami.
STOCRIN 50 mg filmsko obložene tablete
Plastenke iz HDPE s polipropilensko zaporko, varno za otroke. Ena škatla vsebuje 1 plastenko s 30 filmsko obloženimi tabletami.
STOCRIN 200 mg filmsko obložene tablete
Plastenke iz HDPE s polipropilensko zaporko, varno za otroke. Ena škatla vsebuje 1 plastenko z 90 filmsko obloženimi tabletami.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet