Myozyme 50 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje

Farmakoterapevtska skupina: Druga zdravila za bolezni prebavil in presnove – encimi. Oznaka ATC: A16AB07.

Pompejeva bolezen

Pompejeva bolezen je redka, progresivna in smrtna metabolična miopatija s predvidenim globalnim pojavom 1 primera na 40.000 rojstev. Druga imena za Pompejevo bolezen so bolezen kopičenja glikogena tipa II (GSD-II), pomanjkanje kisle maltaze (AMD) in glikogenoza tipa II. Pompejeva bolezen spada med motnje lizosomskega shranjevanja, ki jih povzroči pomanjkanje naravne lizosomske hidrolaze, kisle α-glukozidaze (GAA), ki razgradi lizosomski glikogen do glukoze.

Pomanjkanje tega encima vodi v kopičenje glikogena v mnogih tkivih, še posebej srčnih, dihalnih in skeletnih mišicah, kar vodi do razvoja hipertrofične kardiomiopatije in progresivne oslabelosti mišic, vključno s poslabšanjem dihalne funkcije.

Klinično predstavitev Pompejeve bolezni je mogoče opisati kot spekter bolezni, ki sega od hitro- napredujoče oblike z zgodnjim nastopom (nastop simptomov Pompejeve bolezni običajno v prvem letu življenja in zelo kratka pričakovana življenjska doba), do manj hitro napredujoče oblike s poznim nastopom.

Za zgodnji nastop Pompejeve bolezni je značilno obilno kopičenje glikogena v srcu in skeletnih mišicah, kar se vedno odraža v hitro napredujoči kardiomiopatiji, generalizirani oslabelosti mišic in hipotoniji. Razvoj motorike pogosto povsem zastane ali če pa so dosežene popolne motorične

sposobnosti, le-te kasneje izginejo. Smrt običajno nastopi zaradi srčne in/ali dihalne odpovedi pred starostjo enega leta.

V študiji retrospektivne analize podatkov pri bolnikih z zgodnjim nastopom Pompejeve bolezni (n=168) je bila srednja starost ob nastopu simptomov 2,0 meseca in srednja starost ob smrti

9,0 mesecev. Stopnje preživetja po Kaplan-Meierju pri starosti 12, 24 in 36 mesecev so bile 26 %, 9 %

oziroma 7 %.

Opisana je bila netipična, počasneje napredujoča oblika Pompejeve bolezni z zgodnjim nastopom, za katero je značilna blažja kardiomiopatija in posledično podaljšano preživetje.

Pompejeva bolezen s poznim nastopom se pojavlja pri dojenčkih, otrocih, mladostnikih ali celo odraslih in napreduje precej počasneje kot oblika z zgodnjim nastopom. Ponavadi je zanjo značilna prisotnost zadostne preostale aktivnosti GAA za preprečitev razvoja kardiomiopatije, vendar je bila pri približno 4 % bolnikov s poznim nastopom Pompejeve bolezni zabeležena srčna prizadetost.

Pri bolnikih s poznim nastopom Pompejeve bolezni, ki jo običajno spremlja progresivna miopatija pretežno proksimalnih mišic v medeničnem in ramenskem obroču in različne stopnje dihalne prizadetosti, na koncu stanje napreduje do hude nesposobnosti in/ali potrebe po podpori respiratorja. Časovni potek bolezni je zelo spremenljiv in ga ni mogoče napovedati, saj pri nekaterih bolnikih pride do hitrega poslabšanja v delovanju skeletnih in dihalnih mišic, kar povzroči izgubo sposobnosti gibanja in dihalno odpoved, pri drugih bolezen napreduje počasneje, spet pri drugih pa se pojavi disociacija v napredovanju prizadetosti skeletnih in dihalnih mišic.

Mehanizem delovanja

Domneva se, da zdravilo Myozyme ponovno vzpostavi lizosomsko aktivnost GAA, kar privede do uravnoteženja ali obnovitve delovanja srčne in skeletne mišice (vključno z dihalnimi mišicami). Zaradi učinka krvno-možganske pregrade in velikosti encima je prehod alglukozidaze alfa v osrednji živčni sistem malo verjeten.

Klinična učinkovitost in varnost

Zgodnji nastop Pompejeve bolezni; klinično preskušanje pri bolnikih starih 6 mesecev ali manj Varnost in učinkovitost zdravila Myozyme so ocenili v osrednji, randomizirani, odprti, sledeni klinični študiji 18 bolnikov brez predihavanja z zgodnjim nastopom bolezni, starih 6 mesecev ali manj ob začetku zdravljenja. Nezdravljena historična kohorta se je ujemala s populacijo osrednje študije in bila pridobljena iz retrospektivne analize podatkov (n=42) bolnikov z zgodnjim nastopom Pompejeve bolezni. Bolniki so bili naključno izbrani za prejemanje 20 mg/kg ali 40 mg/kg enkrat na vsaka dva tedna v obdobju 52 tednov. Po najmanj 52 tednih so 16 izmed 18 bolnikov vključili v podaljšek klinične študije, da bi nadaljevali s prejemanjem zdravila pri enakem odmerku za skupno dobo do treh let (150 tednov).

Glavni cilj je bil delež živih bolnikov, ki niso potrebovali podpore invazivnega predihavanja. Vendar v nezdravljeni historični kohorti preživetje brez invazivnega predihavanja ni bilo zabeleženo, tako primerjava tega cilja ni mogoča. Po 52 tednih zdravljenja je bilo vseh 18 bolnikov, zdravljenih z zdravilom Myozyme, živih in 15 od teh ni potrebovalo podpore invazivnega predihavanja, medtem ko je bil 1 od 42 bolnikov iz nezdravljene historične kohorte živ pri 18 mesecih. Dva bolnika sta umrla in nista sodelovala v podaljšku študije. Po 104. tednu zdravljenja je bilo vseh 16 bolnikov, ki so se vključili v podaljšek študije živih, in 10 izmed navedenih 16 bolnikov ni potrebovalo podpore invazivnega predihavanja. Ob zaključku študije (s trajanjem zdravljenja pri posameznih bolnikih v razponu med 60 in 150 tednov; povprečno obdobje sledenja je bilo 119 tednov) je bilo 14 izmed

16 bolnikov živih ter 9 izmed 16 bolnikov je bilo živih in ni potrebovalo podpore invazivnega predihavanja. En bolnik je umrl po zaključku študije in še eden po umiku iz študije.

Primerjava krivulje preživetja od časa diagnoze s krivuljo nezdravljene historične kohorte je bila opravljena s Coxovo regresijsko analizo sorazmernih tveganj. Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Myozyme, so opazili podaljšano preživetje v primerjavi s preživetjem v nezdravljeni historični kohorti (glejte tabelo 2).

Tabela 2: Rezultati preživetja po Coxovem regresijskem modelu

Ehokardiografski indeksi kardiomiopatije so se izboljšali, kot je ugotovljeno z upadom mase levega prekata (LVM). Po 52. tednih zdravljenja, se je vrednost LVM znižala glede na izhodiščno vrednost pri vseh 14 bolnikih, za katere so na voljo podatki, in je bila v mejah normalnih vrednosti pri 3 izmed 14 bolnikov. Po prvem letu (64 do 130 tednov) zdravljenja se je vrednost LVM še dodatno znižala pri 8 bolnikih. Pri 104. tednu zdravljenja so bile na voljo ocene vrednosti LVM za 8 bolnikov; od katerih se je 5 bolnikom vrednost LVM znižala do normalnih vrednosti.

Rezultati meritev starosti ustreznih motoričnih sposobnosti po lestvici Alberta Infant Motor Scale (AIMS) kažejo, da je sedem izmed 18 bolnikov motorično napredovalo tekom študije in so samostojno hodili do zadnje ocene študije (s trajanjem zdravljenja pri posameznih bolnikih v razponu od 52 do 130 tednov; povprečno obdobje sledenja 94 tednov). Dodatni 4 bolniki so med študijo motorično napredovali in so samostojno sedeli do zadnje ocene študije (s trajanjem zdravljenja pri posameznih bolnikih v razponu od 78 do 130 tednov; povprečno obdobje sledenja 110 tednov), čeprav nog niso funkcionalno uporabljali. Preostalih 7 bolnikov ni klinično značilno motorično napredovalo oz. ni bilo zmožno ohraniti motoričnega napredovanja in je imelo zelo omejeno motorično gibanje do zadnje ocene študije (s trajanjem zdravljenja pri posameznih bolnikih v razponu od 52 do 142 tednov; povprečno obdobje sledenja 103 tedne).

Po 52 tednih zdravljenja je 14 izmed 18 bolnikov (77,8 %) ohranilo ali izboljšalo odstotek telesne mase glede na starost (nad 3 odstotke), 14 izmed 15 bolnikov (93,3 %) je bilo nad 3 odstotke glede na višino ter 12 izmed 15 bolnikov (80,0 %) je bilo nad 3 odstotke glede na obseg glave. V drugem letu zdravljenja je 15 izmed 17 bolnikov še nadalje izboljšalo odstotek telesne mase glede na starost (s trajanjem zdravljenja pri posameznih bolnikih v razponu od 78 do 142 tednov; povprečno obdobje sledenja 111 tednov), 10 izmed 16 bolnikov je še nadalje izboljšalo odstotek višine glede na starost (s trajanjem zdravljenja pri posameznih bolnikih v razponu od 90 do 130 tednov; povprečno obdobje sledenja 113 tednov) ter 11 izmed 15 bolnikov je še nadalje izboljšalo odstotek obsega glave glede na starost (s trajanjem zdravljenja pri posameznih bolnikih v razponu od 90 do 130 tednov; povprečno obdobje sledenje 110 tednov). Pri 104 tednu zdravljenja je vseh 13 bolnikov, za katere so na voljo podatki, ohranilo ali izboljšalo odstotek teže glede na starost (nad 3 odstotke), vseh 12 bolnikov, za katere so na voljo podatki, je bilo nad 3 odstotke glede na višino ter vseh 12 bolnikov, za katere so na voljo podatki, je bilo nad 3 odstotke glede na obseg glave.

Analize učinkovitosti niso razkrile pomembnih razlik med skupinama z 2 odmerkoma glede na preživetje, preživetje brez invazivnega predihavanja, katerokoli preživetje brez predihavanja, upad mase levega prekata, izboljšanje parametrov rasti in pridobitev motoričnih sposobnosti. Glede na te rezultate je priporočen odmerek 20 mg/kg.

Zgodnji nastop Pompejeve bolezni; klinično preskušanje pri bolnikih starih od 6 mesecev do 3,5 let.

Druga odprta klinična raziskava je prav tako ocenjevala varnost in učinkovitost zdravila Myozyme pri 21 bolnikih s pretežno netipično obliko Pompejeve bolezni z zgodnjim nastopom, ob začetku zdravljenja pa so bili stari od 6 mesecev do 3,5 let. Bolniki so prejemali 20 mg/kg zdravila Myozyme enkrat na vsaka dva tedna v obdobju 52 tednov, razen 8 bolnikov, ki so prejemali 40 mg/kg po najmanj 26 tednih zdravljenja. Po 52 tednih so vsi bolniki nadaljevali z zdravljenjem s skupnim trajanjem več kot 3 leta (168 tednov z mediano 121 tednov).

Glavni cilj osrednjega preskušanja je bil delež živih bolnikov. Po 52 tednih zdravljenja je bilo živih 16 izmed 21 bolnikov (76,2 %), zdravljenih z zdravilom Myozyme. Po 104 tednih zdravljenja je bilo

živih 14 izmed 21 bolnikov (66,7 %) in 1 bolnik je bil živ, vendar je prenehal s sodelovanjem v študiji. Navedeni odstotki so se ohranili do konca študije (s trajanjem zdravljenja pri posameznih bolnikih v razponu 1 do 168 tednov; povprečno obdobje sledenja 109 tednov). V nezdravljeni historični kohorti je bilo živih 5 izmed 47 bolnikov (10,6 %), za katere so bili na voljo podatki, pri starosti 30 mesecev (2,5 let).

Preživetje pri zdravljenih bolnikih je bilo primerjano s preživetjem v podobni historični kohorti nezdravljenih oseb po Coxovi regresijski analizi sorazmernih tveganj (glejte Tabelo 3).

Tabela 3: Rezultati preživetja po Coxovem regresijskem modelu

Dodatni podatki o učinkovitosti so pokazali, da je izmed 16 bolnikov, ki so bili brez invazivne podpore respiratorja pri izhodiščni vrednosti, 7 še vedno ostalo brez njega po 104 tednih zdravljenja. Preostalih 9 bolnikov je ali umrlo (5 bolnikov) ali pa so postali odvisni od invazivnega predihavanja (4 bolniki). Vseh 5 bolnikov, ki so prejemali invazivno predihavanje pri izhodiščni vrednosti, je še vedno potrebovalo predihavanje tekom študije (4 bolniki so preživeli preko 104 tednov in en bolnik je umrl).

Po 52. tednih zdravljenja, se je vrednost LVM znižala od izhodiščne pri vseh 12 bolnikih, za katere so na voljo podatki, in je bila v mejah normalnih vrednosti pri 6 od 12 bolnikov. Po prvem letu (58 do 168 tednov) zdravljenja se je vrednost LVM še dodatno znižala pri 9 izmed 12 bolnikov, z razpoložljivimi podatki. Pri 104. tednu zdravljenja so bile na voljo ocene LVM za 10 bolnikov, od katerih se je 9-im znižala na normalne vrednosti.

Neobdelani rezultati in starostno ustrezni rezultati glede na izhodiščne vrednosti po lestvici AIMS kažejo, da so se po 52 tednih zdravljenja pri 3 izmed 8 bolnikov, za katere so na voljo podatki, izboljšale motorične funkcije glede na izhodiščne vrednosti. Šest izmed 11 bolnikov, za katere so na voljo podatki, je motorično napredovalo tudi po 52. tednu (s trajanjem zdravljenja pri posameznih bolnikih v razponu med 58 in 168 tednov; povprečno obdobje sledenja 121 tednov); vključno s

3 ambulantnimi bolniki in 3 bolniki s samo funkcionalno sposobnostjo sedenja do zadnjega obiska v študiji. Preostalih 5 bolnikov ni pokazalo nobenih bistvenih sprememb glede motoričnega razvoja po

52. tednu (s trajanjem zdravljenja pri posameznih bolnikih v razponu od 104 do 168 tednov; povprečno obdobje sledenja 140 tednov), vključno s 4 bolniki, ki niso imeli nobenih bistvenih motoričnih sposobnosti v nobenem od ocenjevanih stanj in 1 bolnikom, ki je imel le funkcionalno sposobnost sedenja do zadnjega obiska v študiji.

Pri veliki večini bolnikov, z zgodnjim nastopom Pompejeve bolezni, zdravljenih z zdravilom Myozyme, je bilo dokazano izboljšanje srčne funkcije, kot tudi uravnoteženje ali izboljšanje parametrov rasti. Vendar pa so bili motorični in respiratorni odzivi na zdravljenje bolj spremenljivi. Bolniki z zgodnjim nastopom Pompejeve bolezni, pri katerih so se izboljšale motorične sposobnosti, so imeli bolj ohranjeno motorično funkcijo in nižjo vsebnost glikogena v štiriglavi stegenski mišici pri izhodiščni vrednosti. Nenavadno je, da je večji delež bolnikov z boljšimi motoričnimi sposobnostmi izkazal stabilnost ali izboljšanje parametrov rasti (telesna masa), medtem ko je velika večina bolnikov, ne glede na motorične sposobnosti ali izhodiščno vrednost, izkazala izboljšanje stanja kardiomiopatije, kot so izmerili s spremembami rezultata LVM Z.

Celota podatkov pri teh bolnikih z zgodnjim nastopom bolezni kaže, da sta za dosego najboljših rezultatov pomembna zgodnja diagnoza in zdravljenje v zgodnjem stadiju bolezni.

Indukcija imunske tolerance pri IOPD

Uporabo ITI in alglukozidaze alfa so ocenili v enem kliničnem preskušanju ter z retrospektivnim pregledom dokumentacije bolnikov, ki do uvedbe zdravljenja še niso prejemali encimskega nadomestnega zdravljenja, in v enem kliničnem preskušanju bolnikov, ki so do uvedbe ITI že prejemali alglukozidazo alfa.

Retrospektiven pregled dokumentacije v centru Duke je odkril 21 CRIM-negativnih bolnikov z IOPD; od teh jih 19 do uvedbe ITI še nikdar ni prejemalo encimskega nadomestnega zdravljenja. Od 21 bolnikov jih je do konca te študije preživelo 16. Mediani čas od uvedbe encimskega nadomestnega zdravljenja do zadnje ocene je bil 44,6 meseca (razpon: od 5,7 do 105,47). Pet bolnikov je umrlo zaradi dihalne odpovedi in napredovanja bolezni; nobeden od teh do začetka encimskega nadomestnega zdravljenja + ITI ni prejemal encimskega nadomestnega zdravljenja. Mlajši bolniki, ki so bili diagnosticirani in zdravljeni zgodaj ter so prejemali ITI sočasno z uvedbo encimskega nadomestnega zdravljenja, so imeli trend k boljšemu deležu preživetja kot bolniki, zdravljeni s podobno shemo v poznejši starosti. Podatki študije so pokazali, da profilaktična ITI prepreči ali zmanjša pojavljanje protiteles proti alglukozidazi alfa skozi čas. To lahko vzdržuje klinično korist encimskega nadomestnega zdravljenja in izboljša preživetje pri CRIM-negativnih bolnikih z IOPD.

Pozen nastop Pompejeve bolezni; ključni klinični preskus

Varnost in učinkovitost zdravila Myozyme so ocenili v dvojno slepi klinični študiji, kontrolirani s placebom, z naključno razporeditvijo pri 90 bolnikih s poznim nastopom Pompejeve bolezni, ki so bili stari od 10 do 70 let ob začetku zdravljenja ter predhodno niso prejemali nadomestnega encimskega zdravljenja. Bolniki so bili naključno razporejeni v razmerju 2:1 ter so prejemali 20 mg/kg zdravila Myozyme (n=60) ali placebo (n=30) enkrat na vsaka dva tedna v obdobju 78 tednov (18 mesecev).

Osnovni dve oceni izida učinkovitosti sta bili prehojena razdalja (v metrih) v 6 minutah (6 minutni test hoje, 6MWT) in predvideni % forsirane vitalne kapacitete (FVC - Forced Vital Capacity) v sedečem položaju. Po 78 tednih so se pri bolnikih z zdravilom Myozyme pokazale izboljšave pri prehojeni razdalji, izmerjeni s testom 6MWT, in stabilizacija delovanja pljuč, izmerjena s predvidenim % FVC, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo. Razdalja, prehojena v 6 minutah, se je podaljšala za povprečno 15,0 metrov pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Myozyme, in skrajšala za povprečno

7,5 metrov pri bolnikih, zdravljenih s placebom, kar nakazuje na statistično pomemben učinek zdravljenja z zdravilom Myozyme v primerjavi s placebom (p=0,0283). Predvideni % FVC se je spremenil za povprečno 0,0 pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Myozyme, in znižal za povprečno 3 % pri bolnikih, zdravljenih s placebom, kar nakazuje na statistično pomemben učinek zdravljenja (p=0,0026). Rezultati so prikazani v tabeli 4.

Tabela 4: Sprememba od izhodiščne vrednosti: izidi učinkovitosti v klinični študiji, kontrolirani s placebom

Pozen nastop Pompejeve bolezni; druga klinična preskušanja in analize

Na pobudo raziskovalca so izvedli štiri neodvisne, odprte študije z zdravilom Myozyme z eno skupino preiskovancev:

• V študijo na Nizozemskem z mediano spremljanja 5 let (60 mesecev) so vključili 102 bolnika s poznim nastopom bolezni.

• V študijo v Italiji z obdobjem spremljanja do 48 mesecev so vključili 74 bolnikov s poznim nastopom bolezni.

• V študijo v Nemčiji z obdobjem spremljanja do 36 mesecev so vključili 38 bolnikov s poznim nastopom bolezni.

• V študijo na Nizozemskem z mediano spremljanja 23 mesecev so vključili 69 bolnikov s poznim nastopom bolezni.

  Te štiri študije z zdravilom Myozyme, kažejo stabilizacijo ali izboljšanje motorične funkcije in stabilizacijo pljučne funkcije do 5 let v študiji, izvedeni na Nizozemskem pri 102 bolnikih s poznim nastopom bolezni.

  V zgoraj opisani študiji na Nizozemskem je zdravilo Myozyme pri 69 bolnikih s poznim nastopom bolezni pokazalo izboljšanje moči mišic. Vendar se je funkcija mišic izboljšala le pri bolnikih, ki niso bili odvisni od invalidskega vozička in pri tistih z manj izraženo šibkostjo mišic.

  Izboljšanje mišične moči je bilo potrjeno v obdobju do 5 let v študiji, izvedeni na Nizozemskem pri 102 bolnikih s poznim pojavom bolezni.

  V dveh dodatnih odprtih kliničnih preskušanjih z zdravilom Myozyme z obdobjem spremljanja 24 mesecev je deset bolnikov s hudim poznim nastopom Pompejeve bolezni (zmerna do huda motorična okrnjenost in asistirana ventilacija) pokazalo različne odzive na merjenje motorične in respiratorne funkcije, največkrat v obliki zmernega izboljšanja (AGLU03105, AGLU04107).

  Odprta klinična raziskava je ocenjevala varnost in učinkovitost zdravila Myozyme pri 5 bolnikih s poznim nastopom Pompejeve bolezni, ob začetku zdravljenja pa so bili stari od 5 do 15 let (AGLU02804). Bolniki so prejemali 20 mg/kg zdravila Myozyme enkrat na vsaka dva tedna v obdobju 26 tednov. Vsi bolniki so bili zdravljeni ambulantno in razen enega, nihče ni potreboval kakršnekoli oblike respiracijske pomoči (1 bolnik je potreboval nočno ne-invazivno predihavanje). Izmed treh bolnikov s hudo pljučno prizadetostjo ob pregledu/izhodiščni vrednosti (odstotek predvidene forsirane vitalne kapacitete v sedečem položaju od 58 do 67 %) so se pri dveh do 26. tedna pokazale klinično pomembne izboljšave pri FVC (+11,5 % in +16,0 %) v sedečem položaju. Pri ocenjevanju motoričnih funkcij so bili dobljeni različni rezultati.

  Deset bolnikov z napredujočo Pompejevo boleznijo s poznim nastopom (npr. na invalidskem vozičku 10/10 in odvisnih od respiratorja 9/10) starih od 9-54 let so zdravili v programih z razširjenim dostopom z alglukozidazo alfa v odmerkih 20-40 mg/kg enkrat na vsaka dva tedna v različnih časovnih obdobjih med 6 meseci in 2,5 leta. Pljučne izboljšave, ki jih je bilo opaziti pri bolnikih, so vključevale klinično pomembne napredke v FVC za 35 % pri enem bolniku in občutno zmanjšanje potrebnega števila ur podpore respiratorja pri 2 bolnikih. Pri nekaterih bolnikih je bilo opaziti koristi zdravljenja motoričnih funkcij, vključno s povrnitvijo izgubljenih motoričnih sposobnosti. Le en bolnik ni več potreboval invalidskega vozička. V tej skupini bolnikov so bili opaženi tudi spremenljivi odzivi glede motoričnih funkcij.

  Pompejeva bolezen s poznim pojavom (LOPD – Late Onset Pompe Disease); izidi po navedbi bolnikov Raziskava Pompejeve bolezni IPA (International Pompe Association)/Erasmus Medical Center (Nizozemska) je ocenila vpliv zdravila Myozyme na različne letno zbrane izide pri bolnikih:

  • Zdravilo Myozyme je znatno zmanjšalo tveganje, da bolnik postane odvisen od invalidskega vozička: kadar koli med spremljanjem je bila odvisnost od invalidskega vozička manj verjetna pri zdravljenih bolnikih z LOPD kot pri nezdravljenih (razmerje ogroženosti: 0,36, 95 % IZ: 0,17, 0,75 v študiji, v kateri je sodelovalo 198 primernih bolnikov z mediano 5-letnim spremljanjem). V študiji niso ugotovili vpliva na dihalno podporo.

• Po 3 letih zdravljenja z zdravilom Myozyme pri 163 odraslih bolnikih se je povprečna ocena utrujenosti FSS (Fatigue Severity Scale) značilno izboljšala za 0,13 točke na leto (p < 0,001); to kaže, da je zdravljenje v tej študiji pomagalo zmanjšati utrujenost. Pred zdravljenjem z zdravilom Myozyme (mediano spremljanje 4 leta) je bila povprečna ocena FSS stabilna pri približno 5,3 točke.

• Zdravilo Myozyme je izboljšalo in stabiliziralo zdravstveno kakovost življenja in sodelovanje pri 174 odraslih bolnikih z medianim obdobjem spremljanja 4 leta (razpon: od 0,5 do 8) pred zdravljenjem in med njim.

  • Po zmanjšanju pred zdravljenjem (-0,73 točke na leto (tč/l), 95 % IZ: -1,07, -0,39), se je skupna mera telesne komponente vprašalnika SF36 po navedbi bolnikov v prvih 2 letih zdravljenja z zdravilom Myozyme izboljšala (1,49 tč/l, 95 % IZ: 0,76, 2,21) in je nato ostala stabilna.

  • Po zmanjšanju pred zdravljenjem (-0,49 tč/leto, 95 % IZ: -0,64, -0,34) se je ocena prizadetosti po RHS (Rotterdam Handicap Scale) z zdravilom Myozyme stabilizirala (-0,02 tč/leto, 95 % IZ: -0,17, 0,13).

Poleg tega pa so v 5-letni prospektivni študiji, izvedeni na Nizozemskem, v kateri sta sodelovala 102 odrasla bolnika z LOPD, vpliv zdravljenja z zdravilom Myozyme na dejavnosti vsakdanjega življenja merili z lestvico R-PACT (Rasch-Built Pompe-Specific Activity). V primerjavi z izhodiščem se je ocena R-PACT po 5 letih zdravljenja izboljšala za 3,6 odstotne točke (p = 0,004); to kaže korist zdravljenja z zdravilom Myozyme pri teh bolnikih.

Register bolnikov s Pompejevo boleznijo

Medicinsko ali strokovno zdravstveno osebje je treba spodbujati k vodenju registra bolnikov z diagnozo Pompejeve bolezni dostopen na www.registrynxt.com. Podatki o bolniku bodo anonimno

zbrani v tem registru. Cilji „Pompejevega registra“ so povečati razumevanje Pompejeve bolezni in spremljati bolnike in njihove odzive na encimsko nadomestno terapijo v daljšem časovnem obdobju s končnim ciljem izboljšave kliničnih rezultatov za te bolnike.

Zgodnji nastop Pompejeve bolezni

V osrednji raziskavi, ki je vključevala 18 bolnikov je bila farmakokinetika alglukozidaze alfa ovrednotena pri 15 bolnikih z zgodnjim nastopom Pompejeve bolezni (vsi stari manj kot 6 mesecev ob začetku zdravljenja) in so prejemali odmerke zdravila alglukozidaze alfa 20 mg/kg ali 40 mg/kg v približno 4 oziroma 6,5-ur trajajočem infundiranju.

Porazdelitev in izločanje

Po prvi in šesti infuziji zdravila Myozyme je bila srednja vrednost maksimalne koncentracije v plazmi (C^max) v razponu od 178,2 do 263,7 µg/ml za skupini, ki sta prejemali odmerke 20 mg/kg oziroma

40 mg/kg. Srednja vrednost površine pod krivuljo plazemske koncentracije v odvisnosti od časa (AUC^∞) je bila v razponu od 977,5 do 1872,5 µgh/ml za skupini, ki sta prejemali odmerke 20 mg/kg in 40 mg/kg. Srednja vrednost plazemskega očistka (CL) je bila 21,4 ml/h/kg in srednja vrednost volumna porazdelitve v stanju dinamičnega ravnotežja (Vss) 66,2 ml/kg v obeh skupinah, z majhno spremenljivostjo med posamezniki, ki je znašala 15 % oziroma 11 %. Srednja vrednost razpolovnega časa (t^1/2) izločanja iz plazme je bila 2,75 ure v obeh skupinah.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika je bila sorazmerna z odmerkom in se ni spreminjala s časom.

Farmakokinetika alglukozidaze alfa je bila ovrednotena tudi v ločenem preskušanju z 21 bolniki z zgodnjim nastopom Pompejeve bolezni (vsi so bili stari od 6 mesecev do 3,5 let ob začetku zdravljenja), ki so prejemali alglukozidazo alfa v odmerkih 20 mg/kg. Pri 12 bolnikih z razpoložljivimi podatki sta bila AUC^∞ in C^max približno enakovredna tistim, opaženim pri skupinah, ki so prejemale odmerke 20 mg/kg v osrednji raziskavi. Razpolovna doba (t½ ) približno 2-3 ure v tej skupini bolnikov je bila prav tako podobna.

Pozen nastop Pompejeve bolezni

Farmakokinetika alglukozidaze alfa je bila ovrednotena v preskušanju s 5 bolniki, starimi od 6-15 let, s poznim nastopom Pompejeve bolezni, ki so enkrat na vsaka dva tedna prejemali 20 mg/kg zdravila alglukozidaze alfa. V farmakokinetičnem profilu alglukozidaze alfa ni bilo razlike med temi mladimi bolniki s poznim nastopom bolezni v primerjavi z bolniki z zgodnjim nastopom bolezni.

Farmakokinetiko alglukozidaze alfa so raziskali v dvojno slepi klinični študiji, kontrolirani s placebom, z naključno razporeditvijo, in analizirali pri populaciji 32 bolnikov s poznim nastopom Pompejeve bolezni v starosti od 21 do 70 let, ki so prejemali 20 mg/kg zdravila Myozyme enkrat na vsaka dva tedna. Vrednosti AUC^∞ in C^max so bile podobne pri obiskih na 0., 12. in 52. teden, kar nakazuje, da farmakokinetika alglukozidaze alfa ni odvisna od časa (Tabela 5).

Porazdelitev in izločanje

Tabela 5: Farmakokinetika alglukozidaze alfa po enkratnem odmerku ter po 12 in 52 tednih zdravljenja

Obstajajo omejeni dokazi, da protitelesa IgG na alglukozidazo alfa vplivajo na farmakokinetiko. Višjo povprečno vrednost klirensa CL, nižjo povprečno vrednost AUC^∞ in nižjo povprečno vrednost C^max so opazili pri 5 bolnikih s pozitivnim testom na zaviranje privzema encimov v celice. Vendar pa ni bilo očitne povezave med zaviranjem privzema in prvotnima ocenama izida učinkovitosti (glejte

poglavje 4.4).

manitol (E421)

natrijev dihidrogenfosfat monohidrat (E339) natrijev hidrogenfosfat heptahidrat (E339) polisorbat 80 (E433)

V odsotnosti študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.

3 leta

Po redčenju je priporočena takojšnja uporaba. Vendar je bila dokazana kemična in fizikalna stabilnost za 24 ur pri 2 °C do 8 °C, če je zdravilo shranjeno v temnem prostoru.

Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C).

Za pogoje shranjevanja po redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.

50 mg praška v viali (steklo tipa 1) z zamaškom (silikoniziran butilen) in zaščitnim ovojem (aluminijast) z odstranljivim pokrovčkom (plastičen). Na voljo je v pakiranjih z 1, 10 ali 25 vialami.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Zdravilo Myozyme rekonstituirajte z vodo za injekcije, nato ga razredčite z natrijevim kloridom

9 mg/ml (0,9 %), raztopino za injiciranje, in nato uporabite za intravensko infuzijo. Rekonstitucijo in redčenje je treba izvesti v skladu s pravili dobre prakse, še posebej zaradi asepse.

Zaradi beljakovinske narave zdravila lahko pride do tvorbe delcev v rekonstituirani raztopini in končnih infuzijskih vrečkah. Zato morate uporabiti 0,2 mikronski filter, ki veže nizkomolekularne beljakovine. Dokazano je bilo, da se z uporabo 0,2 mikronskega filtra odstranijo vidni delci in ne pride do očitne izgube beljakovin ali učinkovitosti.

Število vial za rekonstituiranje določite na podlagi režima odmerjanja za posameznega bolnika (mg/kg), nato potrebne viale vzemite iz hladilnika, da bodo dosegle sobno temperaturo (približno 30 minut). Vsaka viala zdravila Myozyme je namenjena le enkratni uporabi.

Uporabite aseptično tehniko.

Rekonstitucija

Vsako 50 mg vialo zdravila Myozyme rekonstituirajte z 10,3 ml vode za injekcije. Vodo za injekcije dodajajte s počasnim spuščanjem kapljic po steni viale in ne neposredno na liofilizirano pogačo.

Vsako vialo nežno nagnite in zazibajte. Viale ne obračajte, vrtite ali pretresajte. Volumen rekonstituirane vsebine je 10,5 ml z vsebnostjo 5 mg/ml in je videti kot bistra brezbarvna do bledorumena raztopina, ki lahko vsebuje delce v obliki tankih belih nitk ali prosojnih vlaken. Rekonstituirane viale takoj preglejte zaradi morebitnih delcev v snovi in spremembe barve. Ne uporabljajte, če ob takojšnjem pregledu opazite tujke, ki niso opisani zgoraj, ali če je raztopina spremenila barvo. pH rekonstituirane raztopine je približno 6,2.

Po rekonstituciji je priporočljivo takoj razredčiti vsebino viale (glejte spodaj).

Redčenje

Po rekonstituiranju, kot je opisano zgoraj, vsebuje rekonstituirana raztopina viale 5 mg alglukozidaze alfa na ml. Rekonstituirana vsebina omogoča natančen odvzem 10,0 ml (kar odgovarja 50 mg) iz vsake viale. Nato je potrebno nadaljnje redčenje, kot je opisano v nadaljevanju: Počasi odvzemajte rekonstituirano raztopino iz vsake viale, dokler ne dosežete količine za bolnikov odmerek.

Priporočljiva končna koncentracija alglukozidaze v infuzijskih vrečkah se giblje od 0,5 mg/ml do 4 mg/ml. Odstranite zrak iz infuzijske vrečke. Odstranite tudi enako količino natrijevega klorida

9 mg/ml (0,9 %), raztopine za injiciranje, ki ga bo nadomestilo rekonstituirano zdravilo Myozyme. Počasi vbrizgavajte rekonstituirano zdravilo Myozyme neposredno v natrijev klorid 9 mg/ml (0,9 %), raztopino za injiciranje. Nežno obrnite ali gnetite infuzijsko vrečko, da zmešate razredčeno raztopino. Infuzijske vrečke ne tresite ali pretirano pretresajte.

Končno infuzijsko raztopino je treba uporabiti v čim krajšem času od njene priprave. Neporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.