Tadipah 20 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Tadipah 20 mg
Zdravilo Tadipah je indicirano za zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije (PAH) II. in III. funkcijskega razreda po razvrstitvi Svetovne zdravstvene organizacije (SZO) pri odraslih, za izboljšanje sposobnosti za telesno obremenitev (glejte poglavje 5.1).
Učinkovitost je bila dokazana pri idiopatski pljučni arterijski hipertenziji (IPAH) in PAH, povezani s sistemsko boleznijo veziva.
Odmerjanje
Zdravljenje sme uvesti in nadzorovati le zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem PAH. Priporočeni odmerek je 40 mg (2 x 20 mg) enkrat na dan, zaužit s hrano ali brez nje.
Posebne populacije
Starejši bolniki
Odmerkov pri starejših bolnikih ni treba prilagajati.
Okvara ledvic
Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic je priporočen začetni odmerek 20 mg enkrat na dan. Odmerek se lahko zveča na 40 mg enkrat na dan, odvisno od učinkovitosti in prenašanja zdravila pri posamezniku. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic uporaba tadalafila ni priporočljiva (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Okvara jeter
Zaradi malo kliničnih izkušenj po uporabi enkratnih odmerkov 10 mg pri bolnikih z blago do zmerno cirozo jeter (razred A in B po Child-Pughu) se lahko premisli o začetnem odmerku 20 mg enkrat na dan. Če zdravnik predpiše tadalafil, mora skrbno ovrednotiti razmerje med koristmi in tveganjem pri posamezniku. Študij pri bolnikih s hudo cirozo jeter (razred C po Child-Pughu) niso izvedli, zato pri njih uporaba tadalafila ni priporočljiva (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost uporabe tadalafila pri pediatrični populaciji še nista bili dokazani. Podatki, ki so trenutno na voljo, so opisani v poglavju 5.1.
Način uporabe
Zdravilo Tadipah je na voljo v obliki 20 mg filmsko obloženih tablet za peroralno uporabo.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Akutni srčni infarkt v zadnjih 90 dneh.
Huda hipotenzija (< 90/50 mm Hg).
-
V kliničnih študijah je bilo dokazano, da tadalafil okrepi hipotenzivne učinke nitratov. To naj bi bila posledica kombiniranih učinkov nitratov in tadalafila na metabolno pot dušikovega oksida/cGMP. Zato je dajanje tadalafila bolnikom, ki uporabljajo kakršnokoli obliko organskega nitrata, kontraindicirano (glejte poglavje 4.5).
Sočasno dajanje zaviralcev PDE5, vključno s tadalafilom, skupaj s stimulatorji gvanilat-ciklaze, kot je riociguat, je kontraindicirano, saj lahko potencialno privede do simptomatske hipotenzije (glejte poglavje 4.5).
Bolniki, ki so izgubili vid na enem očesu zaradi nearteritične anteriorne ishemične optične nevropatije (NAION), tudi če ta dogodek ni bil povezan s predhodnim jemanjem zaviralcev PDE5 (glejte poglavje 4.4).
Srčnožilni dogodki
Naslednje skupine bolnikov s srčnožilno boleznijo niso bile vključene v klinične študije PAH:
-
bolniki s klinično pomembno okvaro aortne in mitralne zaklopke,
-
bolniki s konstrikcijo perikarda,
-
bolniki z restriktivno ali kongestivno kardiomiopatijo,
-
bolniki z znatno poslabšanim delovanjem levega ventrikla,
-
bolniki z življenjsko ogrožajočimi aritmijami,
-
bolniki s simptomatsko boleznijo koronarne arterije,
-
bolniki z neuravnano hipertenzijo.
Ker za te bolnike kliničnih podatkov o varnosti tadalafila ni, uporaba tadalafila pri njih ni priporočljiva.
Pljučni vazodilatatorji lahko znatno poslabšajo srčnožilno stanje bolnika z veno-okluzivno boleznijo pljuč (PVOD - pulmonary veno-occlusive disease). Ker o uporabi tadalafila pri bolnikih z veno-okluzivno boleznijo ni kliničnih podatkov, uporaba tadalafila pri teh bolnikih ni priporočljiva. Če se ob uporabi tadalafila pojavijo znaki pljučnega edema, je treba pomisliti na možno povezavo s PVOD.
Tadalafil ima sistemsko vazodilatatorno delovanje, kar lahko povzroči prehodna znižanja krvnega tlaka. Zdravniki morajo skrbno ovrednotiti, ali bi lahko ta vazodilatacijski učinek negativno vplival na določena že prisotna stanja, kot so huda zapora iztoka iz levega ventrikla, izguba tekočine, avtonomna hipotenzija ali prikrita hipotenzija.
Pri bolnikih, ki jemljejo antagoniste adrenergičnih receptorjev alfa1, lahko sočasno dajanje tadalafila pri nekaterih bolnikih povzroči simptomatsko hipotenzijo (glejte poglavje 4.5). Posledično kombinacija tadalafila in doksazosina ni priporočljiva.
Vid
V povezavi z jemanjem tadalafila in drugih zaviralcev PDE5 so poročali o okvarah vida in primerih NAION. Analize podatkov o opaženih učinkih kažejo na povečano tveganje za akutne primere NAION pri moških z erektilno disfunkcijo po izpostavljenosti tadalafilu ali drugim zaviralcem PDE5. Ker je to morda pomembno za vse bolnike, ki so izpostavljeni tadalafilu, je treba bolnika opozoriti, da naj v primeru nenadne okvare vida preneha jemati zdravilo Tadipah in o tem nemudoma obvesti zdravnika (glejte poglavje 4.3). Bolniki z znano dedno degenerativno okvaro očesne mrežnice, vključno z retinitis pigmentosa, niso bili vključeni v klinične študije, zato uporaba pri njih ni priporočljiva.
Poslabšanje sluha ali nenadna izguba sluha
Po uporabi tadalafila so poročali o primerih nenadne izgube sluha. Čeprav so bili v določenih primerih prisotni drugi dejavniki tveganja (npr. starost, sladkorna bolezen, hipertenzija, predhodna izguba sluha v anamnezi in povezane bolezni vezivnega tkiva), je treba bolnikom svetovati, naj v primeru nenadnega poslabšanja ali izgube sluha poiščejo takojšnjo zdravniško pomoč.
Okvara ledvic in jeter
Zaradi povečane izpostavljenosti (AUC) tadalafilu, malo kliničnih izkušenj in nevplivanja na očistek z dializo uporaba tadalafila pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ni priporočljiva.
Študij pri bolnikih s hudo cirozo jeter (razred C po Child-Pughu) niso izvedli, zato pri njih uporaba tadalafila ni priporočljiva.
Priapizem in anatomske deformacije penisa
Pri moških, ki so se zdravili z zaviralci PDE5, so poročali o priapizmu. Bolnike z erekcijami, ki trajajo 4 ure ali več, je treba opozoriti, naj nemudoma poiščejo zdravniško pomoč. Če priapizma ne zdravimo takoj, lahko povzroči okvaro tkiva penisa in trajno izgubo potence.
Tadalafil je treba previdno uporabljati pri bolnikih z anatomsko deformacijo penisa (kot so ukrivljenost, kavernozna fibroza ali Peyroniejeva bolezen), ali pri bolnikih s stanji, ki bi lahko povečala dovzetnost za priapizem (kot so srpastocelična anemija, multipli mielom ali levkemija).
Uporaba z induktorji ali zaviralci CYP3A4
Pri kroničnem jemanju močnih induktorjev CYP3A4, kot je rifampicin, uporaba tadalafila ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).
Pri bolnikih, ki sočasno jemljejo močne zaviralce CYP3A4, kot sta ketokonazol ali ritonavir, uporaba tadalafila ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).
Zdravila za zdravljenje erektilne disfunkcije
Varnosti in učinkovitosti kombinacij tadalafila in drugih zaviralcev PDE5 ali drugih zdravljenj za erektilno disfunkcijo niso preučevali. Bolnike je treba opozoriti, naj ne jemljejo zdravila Tadipah skupaj s temi zdravili.
Prostaciklin in njegovi analogi
Varnost in učinkovitost pri sočasni uporabi tadalafila s prostaciklinom in njegovimi analogi v nadzorovanih kliničnih študijah ni bila preučevana, zato je pri sočasni uporabi priporočljiva previdnost.
Bosentan
Učinkovitost tadalafila pri bolnikih, ki se že zdravijo z bosentanom, ni bila dokončno dokazana (glejte poglavji 4.5 in 5.1).
Laktoza
Zdravilo Tadipah vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni "brez natrija".
Učinki drugih učinkovin na tadalafil
Zaviralci citokroma P450
Azolni antimikotiki (npr. ketokonazol)
Ketokonazol (200 mg na dan) je povečal izpostavljenost (AUC) tadalafilu (10 mg) po enkratnem odmerku za 2-krat in Cmax za 15 % glede na vrednosti AUC in Cmax za sam tadalafil. Ketokonazol (400 mg na dan) je povečal izpostavljenost (AUC) tadalafilu (20 mg) po enkratnem odmerku za 4-krat in Cmax za 22 %.
Zaviralci proteaze (npr. ritonavir)
Ritonavir (200 mg dvakrat na dan), ki je zaviralec CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 in CYP2D6, je povečal izpostavljenost (AUC) tadalafilu (20 mg) po enkratnem odmerku za 2-krat brez spremembe Cmax. Ritonavir (500 ali 600 mg dvakrat na dan) je povečal izpostavljenost (AUC) tadalafilu (20 mg) po enkratnem odmerku za 32 % in Cmax zmanjšal za 30 %.
Induktorji citokroma P450
Antagonisti receptorja za endotelin-1 (npr. bosentan)
Bosentan (125 mg dvakrat na dan), ki je substrat CYP2C9 in CYP3A4 in zmeren induktor CYP3A4, CYP2C9 in verjetno CYP2C19, je po večkratni sočasni uporabi sistemsko izpostavljenost tadalafilu (40 mg enkrat na dan) zmanjšal za 42 % in Cmax za 27 %. Učinkovitost tadalafila pri bolnikih, ki se že zdravijo z bosentanom, ni bila dokončno dokazana (glejte poglavji 4.4 in 5.1). Tadalafil ni vplival na izpostavljenost (AUC in Cmax) bosentanu in njegovim presnovkom.
Varnost in učinkovitost kombinacij tadalafila z drugimi antagonisti receptorja za endotelin-1 nista bili preučevani.
Antimikrobna zdravila (npr. rifampicin)
Induktor CYP3A4, rifampicin (600 mg na dan), je AUC tadalafila zmanjšal za 88 % in Cmax za 46 % v primerjavi z vrednostmi AUC in Cmax za sam tadalafil (10 mg).
Učinki tadalafila na druga zdravila
Nitrati
V kliničnih študijah je bilo ugotovljeno, da tadalafil (5 mg, 10 mg in 20 mg) okrepi hipotenzivne učinke nitratov. Ta interakcija je trajala več kot 24 ur in je 48 ur po zadnjem odmerku tadalafila ni bilo več mogoče zaslediti. Zato je dajanje tadalafila bolnikom, ki uporabljajo kakršno koli obliko organskega nitrata, kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).
Antihipertenzivi (vključno z zaviralci kalcijevih kanalčkov)
Sočasno jemanje doksazosina (4 mg in 8 mg na dan) in tadalafila (dnevni odmerek 5 mg in enkratni odmerek 20 mg) pomembno okrepi hipotenzivni učinek tega antagonista adrenergičnih receptorjev alfa. Ta učinek traja vsaj dvanajst ur in je lahko simptomatski, vključno s pojavom sinkope. Omenjena kombinacija zato ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).
V študijah interakcij, ki so jih izvedli na majhnem številu zdravih prostovoljcev, o omenjenih učinkih v primeru alfuzosina in tamsulozina niso poročali.
V študijah klinične farmakologije so preiskovali možnost, da tadalafil (10 mg in 20 mg) okrepi hipotenzivne učinke antihipertenzivnih zdravil. Preučevali so poglavitne razrede antihipertenzivnih zdravil (kot monoterapija ali kot del kombinirane terapije). Pri bolnikih, ki so jemali več različnih antihipertenzivnih zdravil in pri katerih krvni tlak ni bil dobro uravnan, so opazili večje znižanje krvnega tlaka v primerjavi z bolniki, katerih krvni tlak je bil dobro uravnan. Pri teh je bilo znižanje minimalno in podobno znižanju pri zdravih osebah. Pri bolnikih, ki sočasno prejemajo antihipertenzivna zdravila, lahko tadalafil v odmerku 20 mg povzroči znižanje krvnega tlaka, ki je (z izjemo doksazosina – glejte zgoraj) v splošnem majhno in ni verjetno, da bi bilo klinično pomembno.
Riociguat
Predklinične študije so pokazale dodaten učinek na sistemsko zniževanje krvnega tlaka ob kombiniranju zaviralcev PDE5 z riociguatom. V kliničnih študijah so za riociguat dokazali, da povečuje hipotenzijske učinke zaviralcev PDE5. V proučevani populaciji niso odkrili dokazov o ugodnem kliničnem učinku kombinacije zdravil. Sočasna uporaba riociguata z zaviralci PDE5, vključno s tadalafilom, je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
Alkohol
Sočasno dajanje tadalafila (10 mg ali 20 mg) ni vplivalo na koncentracije alkohola. Nadalje niso opažali sprememb koncentracij tadalafila po sočasnem dajanju z alkoholom. Tadalafil (20 mg) ni povečal povprečnega znižanja krvnega tlaka, ki ga je povzročil alkohol (0,7 g/kg ali približno 180 ml 40 % alkohola [vodke] pri 80-kg moškem), pri nekaterih osebah pa so opažali posturalno omotico in ortostatsko hipotenzijo. Tadalafil (10 mg) ni okrepil učinka alkohola na kognitivne funkcije.
Substrati CYP1A2 (npr. teofilin)
Ko so tadalafil v odmerku 10 mg dajali skupaj s teofilinom (neselektivnim zaviralcem fosfodiesteraze), ni bilo farmakokinetičnega medsebojnega delovanja. Edini farmakodinamični učinek je bil manjše (za 3,5 utripa na minuto) povišanje srčne frekvence.
Substrati CYP2C9 (npr. R-varfarin)
Tadalafil (10 mg in 20 mg) ni imel klinično pomembnega učinka na izpostavljenost (AUC)
S-varfarinu ali R-varfarinu (substrat CYP2C9) niti ni vplival na spremembe protrombinskega časa, ki jih je povzročil varfarin.
Acetilsalicilna kislina
Tadalafil (10 mg in 20 mg) ni potenciral podaljšanja časa krvavitve, povzročenega z acetilsalicilno kislino.
Substrat P-glikoproteina (npr. digoksin)
Tadalafil (40 mg enkrat na dan) ni imel klinično pomembnega učinka na farmakokinetiko digoksina.
Peroralni kontraceptivi
V stanju dinamičnega ravnovesja je tadalafil (40 mg enkrat na dan) izpostavljenost (AUC) etinilestradiolu zvišal za 26 % in Cmax za 70 % v primerjavi z jemanjem peroralnega kontraceptiva s placebom. Tadalafil ni imel statistično značilnega učinka na levonorgestrel, kar kaže, da je do učinka na etinilestradiol prišlo zato, ker tadalafil zavira sulfacijo v prebavilih. Klinična pomembnost te ugotovitve je negotova.
Terbutalin
Podobno povečanje AUC in Cmax kot pri etinilestradiolu lahko pričakujemo tudi pri peroralnem dajanju terbutalina, verjetno zato, ker tadalafil zavira sulfacijo v prebavilih. Klinična pomembnost te ugotovitve je negotova.
Nosečnost
Na voljo je malo podatkov o uporabi tadalafila v nosečnosti. Študije na živalih ne kažejo direktnih ali indirektnih škodljivih učinkov glede nosečnosti, embrio/fetalnega razvoja, poroda ali postnatalnega razvoja (glejte poglavje 5.3). Zaradi previdnosti je bolje, da se uporabi tadalafila med nosečnostjo izognemo.
Dojenje
Farmakodinamični/toksikološki podatki, ki so na voljo za živali, so pokazali, da se tadalafil izloča v mleko. Tveganja za dojenega otroka zato ni mogoče izključiti. Tadalafila ne smete uporabljati med dojenjem.
Plodnost
Pri psih so opazili učinke, ki lahko nakazujejo motnje plodnosti. Dve kasnejši klinični študiji sta pokazali, da je ta učinek pri ljudeh malo verjeten, čeprav so pri nekaterih moških opažali zmanjšanje koncentracije sperme (glejte poglavji 5.1 in 5.3).
Tadalafil ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Kljub temu, da so bile pogostnosti poročanja o omotici v skupinah prejemanja placeba in tadalafila v kliničnih študijah podobne, naj se bolniki pred vožnjo ali uporabo strojev zavedajo, kako se odzovejo na tadalafil.
Povzetek varnostnega profila
Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali in ki so se pojavili pri 10 % ali več bolnikov, ki so se zdravili s 40 mg tadalafila na dan, so bili glavobol, navzea, bolečina v hrbtu, dispepsija, zardevanje, mialgija, nazofaringitis in bolečina v udih. Neželeni učinki, o katerih so poročali, so bili prehodni in večinoma blagi ali zmerni. Podatkov o neželenih učinkih pri bolnikih nad 75 let je malo.
V ključni, s placebom nadzorovani študiji tadalafila za zdravljenje PAH je tadalafil v odmerkih od 2,5 mg do 40 mg enkrat na dan dobivalo skupno 323 bolnikov, 82 bolnikov pa je dobivalo placebo. Zdravljenje je trajalo 16 tednov. Celokupna pogostnost prenehanja zaradi neželenih učinkov je bila nizka (tadalafil 11 %, placebo 16 %). Tristo sedeminpetdeset (357) bolnikov, ki so dokončali to ključno študijo, je bilo vključenih v dolgoročno podaljšano študijo. Proučevali so odmerke 20 mg in 40 mg enkrat na dan.
V preglednici prikazan povzetek neželenih učinkov
Spodnja preglednica navaja neželene učinke, o katerih so poročali med s placebom nadzorovano
klinično študijo pri bolnikih s PAH, zdravljenih s tadalafilom. V preglednico so vključeni tudi nekateri neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnih študijah in/ali v obdobju trženja tadalafila za zdravljenje erektilne disfunkcije pri moških. Pogostnost teh učinkov je označena ali kot "neznana pogostnost", saj se pogostnosti pri bolnikih s PAH ne more oceniti na osnovi razpoložljivih podatkov, ali pa je bila pogostnost določena na osnovi podatkov iz ključne, s placebom nadzorovane klinične študije tadalafila.
Pogostnost pojavljanja: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do
< 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
| Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Neznana pogostnost1 |
| Bolezni imunskega sistema | |||
| preobčutljivostne reakcije5 | angioedem | ||
| Bolezni živčevja | |||
| glavobol6 | sinkopa, migrena5 | epileptični napadi5, tranzitorna amnezija5 | možganska kap2 (vključno s krvavitvami) |
| Očesne bolezni | |||
| zamegljen vid | nearteritična anteriorna ishemična optična nevropatija (NAION), zapora retinalnih žil, okvara vidnega polja | ||
| Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta | |||
| tinitus | nenadna izguba sluha | ||
| Srčne bolezni | |||
| palpitacije2,5 | nenadna srčna smrt2,5, tahikardija2,5 | nestabilna angina pektoris, prekatna aritmija, miokardni infarkt2 | |
| Žilne bolezni | |||
| zardevanje | hipotenzija | hipertenzija | |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | |||
| nazofaringitis (vključno z nosno kongestijo, sinusno kongestijo in rinitisom) | epistaksa | ||
| Bolezni prebavil | |||
| navzea, dispepsija (vključno z bolečino/nelagodjem v trebuhu3) | bruhanje, gastroezofagealni refluks | ||
| Bolezni kože in podkožja | |||
| izpuščaj | koprivnica5, hiperhidroza (znojenje)5 | Stevens-Johnsonov sindrom, eksofoliativni dermatitis | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |||
| mialgija, bolečina v hrbtu, bolečina v okončinah (vključno z nelagodjem v okončinah) | |||
| Bolezni sečil | |||
| hematurija | |||
| Motnje reprodukcije in dojk | |||
| podaljšano krvavenje iz maternice4 | priapizem5, krvavitev iz penisa, hematospermija | podaljšane erekcije | |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |||
| otečen obraz, bolečina v prsnem košu2 | |||
1 O teh učinkih v študijah za pridobitev dovoljenja za promet niso poročali in njihove pogostnosti ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov. Neželeni učinki so bili vključeni v preglednico na osnovi podatkov, pridobljenih v obdobju trženja tadalafila, ali podatkov iz kliničnih študij o uporabi tadalafila za zdravljenje erektilne disfunkcije.
2 Večina bolnikov, pri katerih so poročali o teh dogodkih, je imela predhodno prisotne srčnožilne dejavnike tveganja.
3 Dejanski izrazi po MedDRA vključujejo izraze nelagodje v trebuhu, bolečina v trebuhu, bolečina v spodnjem delu trebuha, bolečina v zgornjem delu trebuha, nelagodje v želodcu.
4 Klinični izraz (ne po MedDRA) vključuje poročila o nenormalnem/prekomernem krvavenju med menstruacijo, kot so menoreja, metroragija, menometroragija ali vaginalna krvavitev.
5 Neželeni učinki so bili vključeni v preglednico na osnovi podatkov, pridobljenih v obdobju trženja, ali podatkov iz kliničnih študij o uporabi tadalafila za zdravljenje erektilne disfunkcije. Pogostnost je osnovana na samo enem ali dveh bolnikih, pri katerih se je pojavil neželeni učinek v ključni, s placebom nadzorovani študiji tadalafila.
6 Najpogostejši neželeni učinek, o katerem so poročali, je bil glavobol. Glavobol se lahko pojavi na začetku zdravljenja in se sčasoma zmanjša, če se zdravljenje nadaljuje.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke
Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si
Enkratne odmerke do 500 mg so dajali zdravim posameznikom, večkratne dnevne odmerke do 100 mg pa so dajali bolnikom z erektilno disfunkcijo. Neželeni dogodki so bili podobni tistim, opaženim pri manjših odmerkih.
V primerih prevelikega odmerjanja uporabite standardne podporne ukrepe, če je to potrebno.
Hemodializa ima na izločanje tadalafila zanemarljiv vpliv.
Farmakološke lastnosti - Tadipah 20 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za bolezni sečil, zdravila za zdravljenje erektilne disfunkcije, oznaka ATC: G04BE08.
Mehanizem delovanja
Tadalafil je močan in selektiven zaviralec fosfodiesteraze tipa 5 (PDE5), encima, ki je odgovoren za razgradnjo cikličnega gvanozinmonofosfata (cGMP).
Pljučna arterijska hipertenzija je povezana z okvarjenim sproščanjem dušikovega oksida iz žilnega endotelija, kar vodi do zmanjšanja koncentracije cGMP v gladkih mišičnih celicah pljučnega žilja. PDE5 je poglavitna fosfodiesteraza v pljučnem žilju. Zaviranje PDE5 s tadalafilom zveča koncentracijo cGMP, kar povzroči sproščanje gladkih mišičnih celicah pljučnega ožilja in vazodilatacijo v povirju pljučnih žil.
Farmakodinamični učinki
Študije in vitro so pokazale, da je tadalafil selektivni zaviralec PDE5. PDE5 je encim, ki se nahaja v gladki mišičnini kavernoznega telesa, žilni in visceralni gladki mišičnini, skeletnih mišicah, trombocitih, ledvicah, pljučih in malih možganih. Učinek tadalafila na PDE5 je močnejši kot njegov učinek na druge fosfodiesteraze. Tadalafil je > 10.000-krat močnejši za PDE5 kot za PDE1, PDE2 in PDE4, encime, ki se nahajajo v srcu, možganih, krvnih žilah, jetrih in drugih organih. Tadalafil je
> 10.000-krat močnejši za PDE5 kot za PDE3, encim, ki se nahaja v srcu in krvnih žilah. Ta selektivnost za PDE5 pred PDE3 je pomembna, ker je PDE3 encim, povezan s kontraktilnostjo srca. Poleg tega je tadalafil približno 700-krat močnejši za PDE5 kot za PDE6, encim, ki se nahaja v mrežnici in je odgovoren za prevajanje svetlobnih dražljajev. Tadalafil je tudi > 10.000-krat močnejši za PDE5 kot za PDE7 preko PDE10.
Klinična učinkovitost in varnost
Učinkovitost pri bolnikih s pljučno arterijsko hipertenzijo (PAH)
Randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija je bila opravljena pri 405 bolnikih s pljučno arterijsko hipertenzijo. Dovoljena osnovna terapija je vključevala bosentan (stabilen vzdrževalni odmerek do 125 mg dvakrat na dan), kronično antikoagulantno zdravljenje, digoksin, diuretike in kisik. Več kot polovica (53,3 %) bolnikov v študiji je sočasno prejemala zdravljenje z bosentanom.
Bolnike so randomizirali v eno od petih skupin zdravljenja (2,5 mg, 10 mg, 20 mg, 40 mg tadalafila ali placebo). Bolniki so bili stari vsaj 12 let in so imeli postavljeno diagnozo PAH, ki je bila idiopatska, povezana s sistemsko boleznijo veziva, povezana z uporabo anoreksigena, povezana z okužbo s človeškim virusom imunske pomanjkljivost (HIV), povezana z atrijskim septalnim defektom ali pa v povezavi s kirurško popravo kongenitalnega sistemsko-pljučnega šanta, ki je bila opravljena pred najmanj enim letom (npr. ventrikularni septalni defekt, patent ductus arteriosus). Srednja starost bolnikov je bila 54 let (od 14 do 90 let), večina je bila belcev (80,5 %) in ženskega spola (78,3 %).
Etiologija pljučne arterijske hipertenzije (PAH) je bila po večini idiopatska (61,0 %) in povezana s sistemsko boleznijo veziva (23,5 %). Večina bolnikov je bila v funkcijskem razredu III (65,2 %) ali II (32,1 %) po razvrstitvi Svetovne zdravstvene organizacije (SZO). Ob začetku študije je bila srednja razdalja, dosežena na 6-minutnem testu hoje (6MWD – 6-minute walk distance), 343,6 metra.
Primarni končni cilj učinkovitosti je bil sprememba razdalje, prehojene na 6-minutnem testu hoje, od
začetka študije do 16. tedna. Samo pri tadalafilu v odmerku 40 mg je bila dosežena v protokolu določena raven pomembnosti; in sicer je bilo za s placebom korigirano mediano povečanje prehojene razdalje na 6-minutnem testu hoje 26 metrov (p = 0,0004; 95 % interval zaupanja: 9,5; 44,0; predhodno določena Hodges-Lehmanova metoda) (srednja vrednost 33 metrov, 95 % interval zaupanja: 15,2; 50,3). Izboljšanje prehojene razdalje je bilo opazno po 8 tednih zdravljenja.
Signifikantno izboljšanje (p < 0,01) pri 6-minutnem testu hoje je bilo vidno v 12. tednu, ko je bilo bolnikom naročeno, naj počakajo z jemanjem odmerka preučevanega zdravila, da bi se ugotovile najmanjše koncentracije učinkovine. V večini primerov so bili rezultati med različnimi podskupinami glede na starost, spol, etiologijo PAH in začetni funkcijski razred po razvrstitvi SZO ter 6-minutni test hoje, skladni. Za s placebom korigirano mediano povečanje razdalje na 6-minutnem testu hoje je bilo pri bolnikih, ki so prejemali tadalafil v odmerku 40 mg sočasno z bosentanom (n = 39), 17 metrov
(p = 0,09; 95 % interval zaupanja: -7,1; 43,0; predhodno določena Hodges-Lehmanova metoda) (povprečna vrednost 23 metrov, 95 % interval zaupanja: -2,4; 47,8) in pri bolnikih, ki so prejemali samo 40 mg tadalafila (n = 37), 39 metrov (p < 0,01; 95 % interval zaupanja: 13,0; 66,0; predhodno določena Hodges-Lehmanova metoda) (povprečna vrednost 44 metrov, 95 % interval zaupanja: 19,7; 69,0).
Delež bolnikov z izboljšanjem v funkcijskem razredu po razvrstitvi SZO do 16. tedna je bil podoben pri skupinah, ki so jemale tadalafil v odmerku 40 mg oz. placebo (23 % oz. 21 %). Pogostnost kliničnega poslabšanja do 16 tedna je bila nižja pri bolnikih, ki so dobivali tadalafil v odmerku 40 mg (5 %; 4 od 79 bolnikov) kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo (16 %; 13 od 82 bolnikov).
Spremembe v rezultatu dispneje po Borgu so bile majhne in nepomembne, tako pri placebu kot pri tadalafilu v odmerku 40 mg.
Dodatno so v primerjavi s placebom pri bolnikih, ki so prejemali tadalafil v odmerku 40 mg, opazili izboljšanje v sledečih domenah vprašalnika SF-36: telesno delovanje, vpliv na telesno omejitev dejavnosti, telesna bolečina, splošno zdravje, vitalnost in družbeno delovanje. Pri dveh domenah vprašalnika SF-36, tj. vplivu na čustvovanje in duševnem zdravju, izboljšanj niso opazili. V primerjavi s placebom so pri bolnikih, ki so prejemali tadalafil v odmerku 40 mg, opazili izboljšanje tudi v rezultatih ocene po vprašalniku EuroQol (EQ-5D) ter ameriških in britanskih vprašalnikih, sestavljenih iz ocene mobilnosti, samooskrbe, rutinskih dejavnosti, bolečine/nelagodja in anksioznosti/depresije, kakor tudi na vizualni analogni lestvici (VAS – visual analogue scale).
Srčno-pljučni pretok krvi je bil izmerjen pri 93 bolnikih. Tadalafil v odmerku 40 mg je povečal srčni iztok (0,6 l/min) in zmanjšal tlak v pljučni arteriji (-4,3 mm Hg) ter pljučni žilni upor (-209 dyn.s/cm5) v primerjavi z osnovnim stanjem (p < 0,05). Vendar pa so post-hoc analize pokazale, da se vrednosti parametrov srčno-pljučnega pretoka glede na osnovno vrednost pri skupini, ki se je zdravila s tadalafilom v odmerku 40 mg, v primerjavi s placebom niso pomembno razlikovale.
Dolgotrajno zdravljenje PAH
357 bolnikov iz s placebom nadzorovane študije je bilo vključenih v dolgoročno podaljšano študijo. Od teh so 311 bolnikov zdravili s tadalafilom najmanj 6 mesecev, 293 pa 1 leto (mediana izpostavljenosti je bila 365 dni, razpon od 2 dni do 415 dni). Pri bolnikih, za katere so podatki na voljo, je preživetje po enem letu 96,4 %. Poleg tega sta bila razdalja na 6-minutnem testu hoje in funkcijski razred po razvrstitvi SZO pri bolnikih, ki so se zdravili 1 leto, stabilna.
Tadalafil v odmerku 20 mg, ki so ga dali zdravim posameznikom, v primerjavi s placebom ni povzročil pomembne razlike sistoličnega oz. diastoličnega krvnega tlaka leže (povprečni maksimalni padec 1,6 oziroma 0,8 mm Hg), sistoličnega oz. diastoličnega krvnega tlaka stoje (povprečni maksimalni padec 0,2 oziroma 4,6 mm Hg) ter nobene pomembne spremembe srčne frekvence.
V študiji ugotavljanja učinkov tadalafila na vid z uporabo Farnsworth-Munsellovega testa s 100 odtenki niso zaznali nobene okvare razlikovanja barv (modro/zeleno). Ta ugotovitev je v skladu z
nizko afiniteto tadalafila za PDE6 v primerjavi s PDE5. V vseh kliničnih študijah so bila poročila o spremembah barvnega vida redka (< 0,1 %).
Pri moških so izvedli tri študije za ugotavljanje možnega učinka tadalafila v odmerku 10 mg (ena 6-mesečna študija) in 20 mg (ena 6-mesečna in ena 9-mesečna študija), ki so ga dajali dnevno, na
spermatogenezo. V dveh od teh študij zdravljenja s tadalafilom so opazili zmanjšanje števila semenčic in koncentracije sperme, kar je klinično verjetno nepomembno. Ti učinki niso bili povezani s spremembami drugih parametrov, kot so gibljivost, morfologija in FSH.
Pediatrična populacija
S pediatričnimi bolniki z Duchennovo mišično distrofijo (DMD) so opravili eno samo študijo, v kateri niso opazili nobenih dokazov o učinkovitosti. Randomizirano, dvojno slepo, s placebom nadzorovano paralelno študijo tadalafila s tremi skupinami preiskovancev so opravili pri 331 fantih, starih od 7 do 14 let, ki so imeli DMD in so prejemali sočasno zdravljenje s kortikosteroidi. Študija je vključevala 48-tedensko dvojno slepo obdobje, v katerem so bili bolniki randomizirani v skupine, ki so vsakodnevno prejemale tadalafil v odmerku 0,3 mg/kg, tadalafil v odmerku 0,6 mg/kg ali placebo.
Tadalafil ni pokazal učinkovitosti pri upočasnjevanju upada sposobnosti hoje, ki so jo merili s primarnim končnim ciljem – razdaljo, prehojeno v 6 minutah (6MWD): povprečna sprememba po metodi najmanjših kvadratov (LS – least squares) 6MWD v 48. tednu je v skupini s placebom znašala
-51,0 metra (m), v primerjavi z -64,7 m v skupini s tadalafilom v odmerku 0,3 mg/kg (p = 0,307) in - 59,1 m v skupini s tadalafilom v odmerku 0,6 mg/kg (p = 0,538). Poleg tega nobena sekundarna analiza podatkov v tej študiji ni pokazala dokazov o učinkovitosti. Skupni rezultati o varnosti so bili v tej študiji na splošno skladni z znanim varnostnim profilom tadalafila in z neželenimi učinki, pričakovanimi v pediatrični populaciji z DMD, ki prejema kortikosteroide.
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z referenčnim zdravilom, ki vsebuje tadalafil, za eno ali več podskupin pediatrične populacije za zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Tadalafil se po peroralnem dajanju hitro absorbira, povprečna maksimalna opažena plazemska koncentracija (Cmax) je dosežena ob medianem času 4 ure po odmerjanju. Absolutna biološka uporabnost tadalafila po peroralnem odmerjanju ni bila določena.
Ker hrana ne vpliva na stopnjo in obseg absorpcije tadalafila, se lahko zdravilo vzame s hrano ali brez nje. Čas odmerjanja (zaužitje enkratnega odmerka 10 mg zjutraj v primerjavi z zvečer) ni imel klinično pomembnih učinkov na stopnjo in obseg absorpcije.
Porazdelitev
Povprečni volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja je približno 77 l, kar kaže, da se tadalafil razporeja po tkivih. Pri terapevtskih koncentracijah je 94 % tadalafila v plazmi vezanega na beljakovine. Okvarjeno delovanje ledvic ne vpliva na vezavo na beljakovine. Manj kot 0,0005 % danega odmerka se je pojavilo v spermi zdravih oseb.
Biotransformacija
Tadalafil se presnavlja predvsem s citokromom P450 (CYP), izoobliko 3A4. Poglavitni cirkulirajoči presnovek je metilkatehol-glukuronid. Ta presnovek je vsaj 13.000-krat manj učinkovit kot tadalafil za PDE5. Zato ni pričakovati, da bi bil pri opazovanih koncentracijah presnovka klinično dejaven.
Izločanje
Povprečni peroralni očistek tadalafila v stanju dinamičnega ravnovesja je pri zdravih osebah 3,4 l/h,
povprečni končni razpolovni čas pa 16 ur. Tadalafil se izloča predvsem v obliki neaktivnih presnovkov, večinoma z blatom (približno 61 % odmerka), v manjšem obsegu pa z urinom (približno 36 % odmerka).
Linearnost/nelinearnost
V razponu odmerkov od 2,5 mg do 20 mg izpostavljenost (AUC) tadalafilu pri zdravih osebah raste sorazmerno z odmerkom. Pri odmerkih med 20 mg in 40 mg so opazili manjše povečanje izpostavljenosti, kot bi jo pričakovali ob sorazmerni rasti. Plazemske koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja so pri dajanju odmerkov med 20 mg in 40 mg z odmerjanjem enkrat na dan dosežene v petih dneh po začetku odmerjanja, izpostavljenost pa je približno 1,5-krat večja kot po enkratnem odmerku.
Populacijska farmakokinetika
Pri bolnikih s pljučno hipertenzijo, ki se sočasno niso zdravili z bosentanom, je bila povprečna izpostavljenost tadalafilu v stanju dinamičnega ravnovesja po prejetju odmerka 40 mg za 26 % višja v primerjavi z zdravimi prostovoljci. Pri vrednostih Cmax ni prišlo do klinično pomembnih razlik v primerjavi z zdravimi prostovoljci. Rezultati kažejo na nižji očistek tadalafila pri bolnikih s pljučno hipertenzijo v primerjavi z zdravimi prostovoljci.
Posebne populacije
Starejši
Zdrave starejše osebe (65 let ali več) so imele nižji peroralni očistek tadalafila po 10 mg odmerku, kar je povzročilo 25 % višjo izpostavljenost (AUC) v primerjavi z zdravimi osebami, starimi od 19 do 45 let. Ta učinek starosti ni klinično pomemben in ne zahteva prilagoditve odmerka.
Insuficienca ledvic
V študijah klinične farmakologije z uporabo enkratnega odmerka tadalafila (5 mg do 20 mg) se je izpostavljenost (AUC) tadalafilu pri osebah z blago (očistek kreatinina 51 do 80 ml/min) ali zmerno (očistek kreatinina 31 do 50 ml/min) okvaro ledvic ter pri osebah s končno odpovedjo ledvic na dializi približno podvojila. Pri bolnikih v programu hemodialize je bila Cmax za 41 % večja kot tista opažena pri zdravih osebah. Hemodializa ima zanemarljiv vpliv na izločanje tadalafila.
Zaradi povečane izpostavljenosti (AUC) tadalafilu, malo kliničnih izkušenj in nevplivanja na očistek z dializo uporaba tadalafila pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ni priporočljiva.
Insuficienca jeter
Pri dajanju odmerka 10 mg je izpostavljenost tadalafilu (AUC) pri osebah z blago in zmerno okvaro jeter (razreda A in B po Child-Pughu) primerljiva z izpostavljenostjo pri zdravih osebah. Če zdravnik predpiše tadalafil, mora skrbno ovrednotiti razmerje med koristmi in tveganjem pri posamezniku.
Podatkov o dajanju odmerkov tadalafila, večjih od 10 mg, bolnikom z okvaro jeter ni.
Pri bolnikih s hudo cirozo jeter (razred C po Child-Pughu) študij niso izvedli, zato uporaba tadalafila pri teh bolnikih ni priporočljiva.
Bolniki s sladkorno boleznijo
Izpostavljenost tadalafilu (AUC) je bila pri bolnikih s sladkorno boleznijo približno 19 % nižja kot vrednost AUC za zdrave osebe po dajanju odmerka 10 mg. Ta razlika v izpostavljenosti ne zahteva prilagoditve odmerka.
Rasa
Farmakokinetične študije so vključevale osebe in bolnike različnih etničnih skupin; razlik v izpostavljenosti tadalafilu niso opazili. Prilagoditev odmerka ni potrebna.
Spol
Pri zdravih moških in ženskah po dajanju enkratnega in večkratnih odmerkov tadalafila klinično pomembnih sprememb v izpostavljenosti niso opazili. Prilagoditev odmerka ni potrebna.
Farmacevtski podatki - Tadipah 20 mg
Jedro tablete hipromelozaftalat manitol
premreženi natrijev karmelozat natrijev lavrilsulfat magnezijev stearat (E470b)
Filmska obloga laktoza monohidrat hipromeloza smukec (E553b)
titanov dioksid (E171) rumeni železov oksid (E172) triacetin (E1518)
Velikosti pakiranj (pretisni omot OPA/Al/PVC//Al folija): 2, 4, 8, 12, 14, 28, 56 in 84 filmsko
obloženih tablet, v škatli.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.