CUBICIN 350 mg prašek za raztopino za injiciranje ali infundiranje

Farmakoterapevtska skupina: Zdravila za sistemsko zdravljenje bakterijskih infekcij, Druga zdravila

za zdravljenje bakterijskih infekcij, oznaka ATC: J01XX09

Mehanizem delovanja

Daptomicin je ciklični lipopeptid naravnega izvora, ki deluje samo proti grampozitivnim bakterijam.

Mehanizem delovanja vključuje vezavo (ob prisotnosti kalcijevih ionov) na bakterijske membrane, tako rastočih celic kot tudi celic v stacionarni fazi, kar povzroča depolarizacijo in vodi do hitrega zaviranja sinteze proteinov, DNK in RNK. Rezultat tega je smrt bakterijskih celic z zanemarljivo

celično lizo.

Farmakokinetično/farmakodinamično razmerje

Daptomicin ima hiter, od koncentracije odvisen baktericiden učinek proti grampozitivnim organizmom na živalskih modelih in vitro in in vivo. Na živalskih modelih razmerji AUC/MIK in

Cmax/MIK korelirata z ^{učinkovitost}jo in napovedano ^povzročitvijo smrti bakterij in vivo pri enkratnih odmerkih, ki ustrezajo odmerku za odrasle ljudi 4 mg/kg in 6 mg/kg enkrat dnevno.

Mehanizmi rezistence

Posebno pri zdravljenju bolnikov s hudimi okužbami, ki jih je težko zdraviti, in/ali po dolgotrajnejšem zdravljenju so poročali o sevih z zmanjšano občutljivostjo za daptomicin. O neuspehu zdravljenja so

poročali predvsem pri bolnikih, ki so bili okuženi s Staphylococcus aureus, z Enterococcus faecalis ali z Enterococcus faecium, med drugim pri bolnikih, ki so imeli med zdravljenjem bakteriemijo v povezavi z določenimi mikroorganizmi, ki so postali manj občutljivi za daptomicin ali so bili rezistentni nanj.

Mehanizem (mehanizmi) rezistence na daptomicin ni v celoti pojasnjen (niso v celoti pojasnjeni).

Koncentracije za dosego želenega protibakterijskega delovanja

Minimalna inhibitorna koncentracija (MIK) za dosego želenega protibakterijskega delovanja, ki jo je za stafilokoke in streptokoke (razen S. pneumoniae) določil Evropski odbor za testiranje protimikrobne občutljivosti (EUCAST), je za občutljive ≤ 1 mg/l in za odporne > 1 mg/l.

Občutljivost

Prevalenca občutljivosti lahko geografsko in časovno variira za izbrane vrste in lokalne informacije o rezistenci so zaželene, še posebno kadar gre za zdravljenje hudih okužb. Kadar je lokalna prevalenca rezistence takšna, da je, vsaj pri nekaterih tipih okužb, koristnost sredstva vprašljiva, je potrebno poiskati strokovno pomoč.

* zaznamuje vrste, za katere velja, da je bilo delovanje proti njim zadovoljivo prikazano v kliničnih študijah

Klinična učinkovitost pri odraslih

V dveh kliničnih preskušanjih pri odraslih z zapletenimi okužbami kože in mehkih tkiv je

36 % bolnikov, zdravljenih z zdravilom Cubicin, ustrezalo kriterijem za sindrom sistemskega vnetnega odziva (SIRS). Najbolj pogost tip zdravljene okužbe je bila okužba rane (38 % bolnikov), medtem ko

je imelo 21 % bolnikov manjše abscese. Pri odločanju za uporabo zdravila Cubicin je treba upoštevati

navedene omejitve pri zdravljenih skupinah bolnikov.

V randomizirani kontrolirani odprti študiji z 235 odraslimi bolniki, ki so imeli bakteriemijo s Staphylococcus aureus (to pomeni, da so imeli pred prvim odmerkom vsaj eno hemokulturo pozitivno na Staphylococcus aureus), je 19 od 120 bolnikov ustrezalo kriterijem za desnostranski infekcijski

endokarditis. Izmed teh 19 bolnikov jih je bilo 11 okuženih z na meticilin občutljivim sevom

Staphylococcus aureus (MSSA), 8 pa z na meticilin odpornim sevom Staphylococcus aureus (MRSA). Deleži odzivov pri bolnikih z desnostranskim infekcijskim endokarditisom so prikazani v spodnji preglednici.

Neuspeh zdravljenja zaradi persistentne ali ponovne okužbe z bakterijo Staphylococcus aureus so opažali pri 19 od 120 bolnikov (15,8 %), zdravljenih z zdravilom Cubicin, pri 9 od 53 bolnikov (16,7 %), zdravljenih z vankomicinom, in pri 2 od 62 bolnikov (3,2 %), zdravljenih z antistafilokoknim polsintetičnim penicilinom. Med temi bolniki je bilo šest bolnikov, zdravljenih z

zdravilom Cubicin, in en bolnik, zdravljen z vankomicinom, okuženih s sevom Staphylococcus

aureus, pri katerem je prišlo do zviševanja MIK daptomicina v času zdravljenja ali po njem (glejte zgoraj odstavek “Mehanizmi rezistence”). Večina bolnikov z neuspehom zdravljenja zaradi persistentne ali ponovne okužbe z bakterijo Staphylococcus aureus je imela globoko okužbo, potrebnega kirurškega posega pa pri njih niso opravili.

Klinična učinkovitost pri pediatričnih bolnikih

Varnost in učinkovitost daptomicina so ocenjevali pri pediatričnih bolnikih, ki so bili stari

od 1 do 17 let in so imeli zapleteno okužbo kože in mehkih tkiv s katerim od grampozitivnih

patogenov (študija DAP-PEDS-07-03). Bolnike so stopenjsko vključevali v natančno opredeljene

starostne skupine in jim zdravilo odmerjali glede na starost največ 14 dni kot sledi:

• starostna skupina 1 (n = 113): bolniki v starosti od 12 do 17 let so prejemali daptomicin v odmerkih 5 mg/kg ali primerjalno zdravilo za standardno oskrbo;

• starostna skupina 2 (n = 113): bolniki v starosti od 7 do 11 let so prejemali daptomicin v

  odmerkih 7 mg/kg ali primerjalno zdravilo za standardno oskrbo;

• starostna skupina 3 (n = 125): bolniki v starosti od 2 do 6 let so prejemali daptomicin v odmerkih 9 mg/kg ali primerjalno zdravilo za standardno oskrbo;

• starostna skupina 4 (n = 45): bolniki v starosti od 1 do manj kot 2 leti so prejemali daptomicin v

  odmerkih 10 mg/kg ali primerjalno zdravilo za standardno oskrbo.

  Primarni cilj študije DAP-PEDS-07-03 je bil oceniti varnost zdravljenja. Sekundarni cilji so vključevali oceno učinkovitosti posameznih na starost prilagojenih odmerkov intravensko apliciranega daptomicina v primerjavi z uveljavljenim načinom zdravljenja (s standardno oskrbo). Ključni cilj opazovanja za oceno učinkovitosti je bil klinični izid po definiciji naročnika glede na test ozdravitve (TOC-test-of-cure), ki ga je opredelil direktor medicinskega oddelka s slepim načinom ocenjevanja.

  Skupno so v študiji zdravili 389 preiskovancev, med katerimi jih je 256 prejemalo daptomicin, 133 pa standardno oskrbo. V vseh populacijah je bila stopnja klinične uspešnosti v skupini z daptomicinom približno enaka kot v skupini s standardno oskrbo, kar se je ujemalo z rezultati primarne analize

  učinkovitosti v populaciji vseh bolnikov, predvidenih za zdravljenje (ITT-intent-to treat).

  Povzetek kliničnih izidov po definiciji naročnika glede na test ozdravitve:

  Klinični uspeh pri pediatričnih zapletenih okužbah kože in mehkih tkiv Primerjalno

  	Daptomicin	zdravilo
  	n/N (%)	n/N (%)	% razlike
  ITT populacija	227/257 (88,3 %)	114/132 (86,4 %)	2,0
  Modificirana ITT populacija	186/210 (88,6 %)	92/105 (87,6 %)	0,9
  Za klinično oceno primerni bolniki	204/207 (98,6 %)	99/99 (100 %)	-1,5
  Za mikrobiološko oceno primerni bolniki	164/167 (98,2 %)	78/78 (100 %)	-1,8

  Tudi skupna stopnja terapevtskega odziva pri okužbah z bakterijami MRSA, MSSA in Streptococcus pyogenes je bila v skupini z daptomicinom podobna kot v skupini s standardno oskrbo (glejte preglednico spodaj, podatki populacije za mikrobiološko oceno primernih bolnikov): pri vseh

  običajnih patogenih je bila stopnja odziva v obeh študijskih skupinah > 94 %.

  Povzetek skupnih terapevtskih izidov glede na vrsto osnovne okužbe (populacija za mikrobiološko

  oceno primernih bolnikov):

  Patogen	Celotni delež uspehaa pri pediatričnih zapletenih okužbah kože in mehkih tkivn/N (%)
  	Daptomicin	Primerjalno zdravilo
  Na meticilin občutljiv sev Staphylococcus aureus(MSSA)	68/69 (99 %)	28/29 (97 %)
  Na meticilin odporen sev Staphylococcus aureus(MRSA)	63/66 (96 %)	34/34 (100 %)
  Streptococcus pyogenes	17/18 (94 %)	5/5 (100 %)

  ^a Bolniki, pri katerih pride do kliničnega uspeha (klinični odziv je “ozdravitev” ali “izboljšanje”) in do mikrobiološkega uspeha (odziv s stopnjo prisotnosti patogenov “izkoreninjen” ali “domnevno izkoreninjen”), so opredeljeni kot skupni terapevtski uspeh.

  Varnost in učinkovitost daptomicina so ocenili pri pediatričnih bolnikih, starih od 1 do 17 let (študija

  DAP-PEDBAC-11-02) z bakteriemijo zaradi bakterije Staphylococcus aureus. Bolnike so v razmerju 2:1 randomizirali v naslednje starostne skupine in so jim do 42 dni dajali od starosti odvisne odmerke enkrat na dan, in sicer:

• 1. starostna skupina (n = 21): stari od 12 do 17 let, zdravljeni z daptomicinom v odmerku 7 mg/kg ali primerjalnim zdravilom za standardno oskrbo;

• 2. starostna skupina (n = 28): stari od 7 do 11 let, zdravljeni z daptomicinom v odmerku

  9 mg/kg ali primerjalnim zdravilom za standardno oskrbo;

• 3. starostna skupina (n = 32): stari od 1 do 6 let, zdravljeni z daptomicinom v odmerku 12 mg/kg ali primerjalnim zdravilom za standardno oskrbo.

Primarni cilj študije DAP-PEDBAC-11-02 je bil oceniti varnost intravenskega daptomicina v primerjavi z antibiotiki, ki se uporabljajo za standardno oskrbo. Med sekundarnimi cilji sta bila klinični izid po presoji ocenjevalca kliničnega odgovora, s slepim načinom ocenjevanja (uspeh [ozdravitev, izboljšanje], neuspeh ali neocenljivo) pri pregledu za test ozdravitve (TOC) ter

mikrobiološki odgovor (uspeh, neuspeh ali neocenljivo) na podlagi ovrednotenja izhodiščnega

infekcijskega patogena pri pregledu za test ozdravitve.

V študiji je bilo zdravljenih skupno 81 bolnikov, od katerih jih je 55 prejemalo daptomicin in

26 standardno oskrbo. V študijo niso bili vključeni bolniki, stari od 1 do < 2 let. V vseh populacijah so

bili deleži kliničnega uspeha med skupino z daptomicinom in skupino s standardno oskrbo primerljivi.

Povzetek kliničnih izidov ocenjenih s slepim načinom ocenjevanja pri testu ozdravitve:

Klinični uspeh pri pediatričnih bolnikih z bakteriemijo z bakterijo Staphylococcus aureus

Mikrobiološki izidi pri testu ozdravitve za skupini z daptomicinom in standardno oskrbo pri okužbah z

MRSA in MSSA so prikazani v spodnji preglednici (populacija mMITT).

Farmakokinetika daptomicina je pri odmerkih od 4 do 12 mg/kg, danih zdravim odraslim prostovoljcem v enkratnem dnevnem odmerku s 30-minutno intravensko infuzijo do 14 dni, običajno linearna in neodvisna od časa. Koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja so dosežene s tretjim

dnevnim odmerkom.

Tudi farmakokinetika daptomicina, danega z 2-minutno intravensko injekcijo, je v odobrenem terapevtskem obsegu odmerjanja od 4 do 6 mg/kg sorazmerna z odmerkom. Pokazalo se je, da je po odmerjanju daptomicina s 30-minutno intravensko infuzijo ali z 2-minutno intravensko injekcijo izpostavljenost zdravilu (AUC in Cmax) pri zdravih odraslih preiskovancih medsebojno primerljiva.

Študije na živalih so pokazale, da se daptomicin po peroralnem dajanju ne absorbira v signifikantni

meri.

Porazdelitev

Volumen porazdelitve daptomicina v stanju dinamičnega ravnovesja je pri zdravih odraslih osebah znašal približno 0,1 l/kg, pri čemer ni bil odvisen od višine odmerka. Študije o porazdelitvi v tkivih na podganah so pokazale, da naj bi daptomicin le minimalno prehajal krvno-možgansko bariero in placentarno bariero po enkratnem in večkratnih odmerkih.

Daptomicin je na način, ki ni odvisen od koncentracije, reverzibilno vezan na humane plazemske proteine. Pri zdravih odraslih prostovoljcih in odraslih bolnikih, zdravljenih z daptomicinom, je vezava na proteine znašala povprečno okrog 90 %, vključno z osebami z okvaro ledvic.

Biotransformacija

V študijah in vitro se daptomicin ni presnavljal s človeškimi jetrnimi mikrosomi. Rezultati in vitro študij s človeškimi hepatociti kažejo, da daptomicin niti ne zavira niti ne inducira delovanja naslednjih človeških izooblik citokroma P450: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 in 3A4. Tako ni verjetno, da bi daptomicin lahko zaviral ali induciral presnovo zdravil, ki se presnavljajo s pomočjo sistema P450.

Po infuziji s C-14 označenega daptomicina zdravim odraslim osebam je bila koncentracija radioaktivno označenega daptomicina v plazmi podobna koncentraciji, določeni pri mikrobiološkem testu. V urinu so ugotovili prisotnost neaktivnih presnovkov, in sicer so jih določili kot razliko med skupno koncentracijo radioaktivno označene učinkovine in koncentracijo mikrobiološko aktivne učinkovine. V ločeni študiji niso opažali presnovkov v plazmi, v urinu pa so ugotovili manjše količine

treh oksidativnih presnovkov in ene neprepoznane spojine. Mesta presnove niso ugotovili.

Izločanje

Daptomicin se večinoma izloča preko ledvic. Sočasno dajanje probenecida in daptomicina nima vpliva na farmakokinetiko daptomicina pri ljudeh, kar kaže na minimalno ali neobstoječo aktivno tubularno sekrecijo daptomicina.

Po intravenskemu dajanju znaša plazemski očistek daptomicina približno 7 do 9 ml/h/kg in ledvični očistek 4 do 7 ml/h/kg.

V študiji snovne bilance z uporabo radioaktivno označenega materiala je bilo mogoče zaslediti v urinu 78 % danega odmerka na podlagi celotne radioaktivnosti, medtem ko je znašalo izločanje nespremenjenega daptomicina z urinom približno 50 % odmerka. Okrog 5 % danega radioaktivnega označevalca se je izločilo z blatom.

Posebne skupine bolnikov

Starejši

Po enkratni 30-minutni intravenski aplikaciji 4 mg/kg zdravila Cubicin je bila pri starejših osebah (starih 75 let ali več) povprečna vrednost celotnega očistka daptomicina nižja za približno 35 %, ^{povprečna AUC}0-∞ ^{paje bila večja za približno 58% v primerjavi z zdravimi mladimi osebami (starimi od 18 do 30 let). Vrednosti C}max^{. se niso razlikovale. Do opaženih razlik je po vsej verjetnosti} prišlo zaradi normalnega upada ledvične funkcije, ki jo je mogoče opaziti pri populaciji starejših.

Samo na osnovi starosti prilagajanje odmerka ni potrebno. Vseeno pa je potrebno oceniti ledvično

funkcijo in odmerek zmanjšati, če obstajajo dokazi za hudo okvaro ledvic.

Otroci in mladostniki (stari od 1 do 17 let)

Farmakokinetiko daptomicina pri pediatričnih bolnikih so ocenili v 3 farmakokinetičnih študijah z enim odmerkom. Po enkratnem odmerku 4 mg/kg zdravila Cubicin sta bila celotni očistek, normaliziran glede na telesno maso, in eliminacijski razpolovni čas daptomicina pri mladostnikih

(starih od 12 do 17 let) z grampozitivnimi okužbami podobna kot pri odraslih. Po enkratnem odmerku 4 mg/kg zdravila Cubicin je bil celotni očistek daptomicina pri otrocih, v starosti od 7 do 11 let, z

grampozitivnimi okužbami večji kot pri mladostnikih, eliminacijski razpolovni čas pa je bil krajši. Po enkratnem odmerku 4, 8 ali 10 mg/kg zdravila Cubicin sta bila celotni očistek in eliminacijski razpolovni čas daptomicina pri otrocih v starosti od 2 do 6 let ob različnih odmerkih podobna; celotni očistek je bil večji, eliminacijski razpolovni čas pa krajši kot pri mladostnikih. Po enkratnem odmerku

6 mg/kg zdravila Cubicin sta bila celotni očistek in eliminacijski razpolovni čas daptomicina pri otrocih, starih od 13 do 24 mesecev, podobna kot pri otrocih, starih od 2 do 6 let, ki so prejeli enkraten odmerek 4-10 mg/kg. Rezultati teh študij kažejo, da je pri pediatričnih bolnikih izpostavljenost (AUC)

pri vseh odmerkih na splošno manjša kot pri odraslih med uporabo primerljivih odmerkov.

Pediatrični bolniki z zapletenimi okužbami kože in mehkih tkiv

Za oceno varnosti, učinkovitosti in farmakokinetike daptomicina pri pediatričnih bolnikih (od 1 do

vključno 17 let starosti) z zapletenimi okužbami kože in mehkih tkiv zaradi grampozitivnih patogenov

so izvedli študijo 4. faze (DAP-PEDS-07-03). Farmakokinetika daptomicina pri bolnikih v tej študiji je povzeta v preglednici 2. Po uporabi več odmerkov je bila izpostavljenost daptomicinu v različnih

starostnih skupinah (po prilagoditvi odmerka glede na telesno maso in starost) podobna. Izpostavljenost v plazmi, dosežena s temi odmerki, je bila skladna z izpostavljenostjo, doseženo v študiji zapletenih okužb kože in mehkih tkiv pri odraslih (po odmerku 4 mg/kg enkrat na dan pri odraslih).

Vrednosti farmakokinetičnih parametrov, ocenjene z nerazdelčno analizo.

^aNavedeni sta posamezni vrednosti, ker so le od dveh bolnikov v tej starostni skupini pridobili farmakokinetične vzorce, ki so omogočali farmakokinetično analizo; AUC, navidezni t1/2 in očistek na telesno maso so lahko določili le pri enem od teh dveh

bolnikov.

bFarmakokinetična analiza na podlagi kumulativnega farmakokinetičnega profila s povprečno koncentracijo pri

preiskovancih v vsaki časovni točki.

Pediatrični bolniki z bakteriemijo z bakterijo Staphylococcus aureus

Za oceno varnosti, učinkovitosti in farmakokinetike daptomicina pri pediatričnih bolnikih (od 1 do vključno 17 let starosti) z bakteriemijo z bakterijo Staphylococcus aureus so izvedli študijo 4. faze (DAP-PEDBAC-11-02). Farmakokinetika daptomicina pri bolnikih v tej študiji je povzeta v preglednici 3. Po uporabi več odmerkov je bila izpostavljenost daptomicinu v različnih starostnih

skupinah (po prilagoditvi odmerka glede na telesno maso in starost) podobna. Izpostavljenost v plazmi, dosežena s temi odmerki, je bila skladna z izpostavljenostjo, doseženo v študiji bakteriemije z bakterijo Staphylococcus aureus (po odmerku 6 mg/kg enkrat na dan pri odraslih).

Vrednosti farmakokinetičnih parametrov, ocenjene na podlagi modela z redkim farmakokinetičnim vzorčenjem pri posameznih bolnikih v študiji.

*Srednja vrednost (standardna deviacija), izračunana za bolnike, stare od 2 do 6 let, saj v to študijo niso bili vključeni bolniki,

stari od 1 do < 2 let. Simulacija z uporabo populacijskega farmakokinetičnega modela je pokazala, da je AUCss (površina

pod krivuljo koncentracije v odvisnosti od časa v stanju dinamičnega ravnovesja) za daptomicin pri pediatričnih bolnikih,

starih od 1 do < 2 let, ki so prejemali 12 mg/kg enkrat dnevno, primerljiva s tistim pri odraslih bolnikih, ki so prejemali 6 mg/kg enkrat dnevno.

Prekomerna telesna masa

V primerjavi z osebami, ki nimajo prekomerne telesne mase, je bila sistemska izpostavljenost daptomicinu, merjena v obliki AUC, večja za okrog 28 % pri osebah s srednje zvečano telesno maso (indeks telesne mase 25-40 kg/m²) in večja za 42 % pri bolnikih z izrazito zvečano telesno maso

(indeks telesne mase > 40 kg/m²). Vendar pa velja, da samo na osnovi prekomerne telesne mase prilagajanje odmerka ni potrebno.

Spol

V farmakokinetiki daptomicina niso opazili nikakršnih klinično pomembnih razlik, povezanih s spolom.

Rasa

Pri temnopoltih osebah in Japoncih niso opazili klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki

daptomicina v primerjavi z belci.

Okvara ledvic

Pri dajanju enkratnih 30-minutnih intravenskih odmerkov daptomicina 4 mg/kg ali 6 mg/kg odraslim

osebam z različnimi stopnjami okvare ledvic se je s slabšanjem ledvične funkcije (zmanjševanjem očistka kreatinina) njihov celotni očistek daptomicina (CL) zmanjševal, sistemska izpostavljenost (AUC) pa povečevala.

Glede na farmakokinetične podatke in modele je bila pri odraslih bolnikih na hemodializi ali kontinuirani ambulantni peritonealni dializi (CAPD) AUC daptomicina prvega dne po aplikaciji odmerka 6 mg/kg 2-krat večja kot pri odraslih bolnikih z normalno ledvično funkcijo, ki so prejeli enak odmerek. V drugem dnevu po aplikaciji odmerka 6 mg/kg odraslim bolnikom na hemodializi ali kontinuirani ambulantni peritonealni dializi (CAPD) je bila njihova AUC daptomicina približno

1,3-krat večja kot pri odraslih bolnikih z normalno ledvično funkcijo po drugem odmerku 6 mg/kg. Na

podlagi teh podatkov je priporočeno, da odrasli bolniki na hemodializi ali kontinuirani ambulantni peritonealni dializi prejemajo daptomicin vsakih 48 ur v odmerku, ki je priporočen za dano vrsto okužbe (glejte poglavje 4.2).

Režim odmerjanja zdravila Cubicin pri pediatričnih bolnikih z okvaro ledvic ni določen.

Okvara jeter

Farmakokinetika daptomicina pri osebah z zmerno okvaro jeter (klasifikacija okvare jeter Child Pugh B) pri dajanju enkratnih odmerkov 4 mg/kg ni spremenjena v primerjavi z zdravimi prostovoljci,

primerljivimi glede na spol, starost in težo. Pri dajanju daptomicina bolnikom z zmerno okvaro jeter

prilagajanje odmerka ni potrebno. Farmakokinetika daptomicina pri bolnikih s hudo okvaro jeter

(klasifikacija Child Pugh C) še ni bila ocenjena.

natrijev hidroksid

Zdravilo Cubicin fizikalno ali kemijsko ni kompatibilno z raztopinami, ki vsebujejo glukozo. Zdravila

ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.

3 leta

Po rekonstituciji: Kemijska in fizikalna stabilnost pripravljene rekonstituirane raztopine v viali je bila dokazana za 12 ur pri 25 °C in do 48 ur pri 2 °C do 8 °C. Kemijska in fizikalna stabilnost razredčene raztopine v infuzijskih vrečkah je dokazana za 12 ur pri 25 °C ali 24 ur pri 2 °C – 8 °C.

Pri vnosu s 30-minutno intravensko infuzijo kombinirani čas shranjevanja (rekonstituirana raztopina v viali in razredčena raztopina v infuzijski vrečki: glejte poglavje 6.6) pri 25 °C ne sme presegati 12 ur (ali 24 ur pri 2 °C – 8 °C).

Pri vnosu z 2-minutno intravensko injekcijo čas shranjevanja rekonstituirane raztopine v viali (glejte poglavje 6.6) pri 25 °C ne sme presegati 12 ur (ali 48 ur pri 2 °C – 8 °C).

Vendar je z mikrobiološkega stališča treba zdravilo uporabiti takoj. Zdravilo ne vsebuje niti

konzervansov niti bakteriostatičnih sredstev. Če zdravila, pripravljenega za uporabo, ne uporabi takoj, je za čas shranjevanja odgovoren uporabnik sam. Običajno naj ta čas ne bi bil daljši od 24 ur pri 2 °C – 8 °C, razen če je bila rekonstitucija/razredčitev izvedena v nadzorovanih in validiranih aseptičnih

pogojih.

Shranjujte v hladilniku (2 °C – 8 °C).

Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji in po rekonstituciji in redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.

Cubicin 350 mg prašek za raztopino za injiciranje ali infundiranje

Viale za enkratno uporabo, 10 ml, iz prozornega stekla tipa I, z 1 gumijastim zamaškom in aluminijastimi zapirali z rumenimi plastičnimi snemnimi zaporkami.

Cubicin 500 mg prašek za raztopino za injiciranje ali infundiranje

10-ml viale za enkratno uporabo iz prozornega stekla tipa I z gumijastimi zamaški tipa I in aluminijskimi zaporami z modrimi snemnimi zaporkami.

Zdravilo je na voljo v pakiranju, ki vsebuje 1 vialo ali 5 vial. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Pri odraslih je daptomicin mogoče aplicirati intravensko v obliki infuzije, ki traja 30 minut, ali v obliki injekcije, ki traja 2 minuti. Pediatričnim bolnikom se daptomicina ne sme dajati v obliki 2-minutne injekcije. Pediatričnim bolnikom, starim od 7 do 17 let, je treba daptomicin infundirati 30 minut.

Pediatričnim bolnikom, mlajšim od 7 let, ki prejemajo odmerek 9-12 mg/kg, je treba daptomicin dati v 60 minutah (glejte poglavji 4.2 in 5.2). Za pripravo raztopine za infundiranje so potrebni dodatni koraki za razredčenje, kot je opisano spodaj.

Zdravilo Cubicin za vnos s 30- oziroma 60-minutno intravensko infuzijo

Koncentracijo 50 mg/ml zdravila Cubicin 350 mg prašek za vnos z infuzijo je mogoče pripraviti z rekonstitucijo liofiliziranega zdravila s 7 ml raztopine natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injiciranje.

Koncentracijo 50 mg/ml zdravila Cubicin 500 mg prašek za infundiranje dobimo z rekonstitucijo liofiliziranega zdravila z 10 ml raztopine natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injiciranje.

Liofilizirano zdravilo se raztopi približno v 15 minutah. Pripravljena raztopina je videti bistra, ob robu

viale pa lahko ostanejo majhni mehurčki ali pena.

Cubicin 350 mg prašek za raztopino za injiciranje ali infundiranje

Pri pripravljanju zdravila Cubicin za intravensko infundiranje upoštevajte naslednja navodila: Za rekonstitucijo ali redčenje liofiliziranega zdravila Cubicin je treba med celotnim postopkom uporabljati aseptično tehniko.

Za rekonstitucijo:

1. Snemno zaporko iz polipropilena je treba odstraniti, tako da se pokaže osrednji del gumijastega

   zamaška. Vrh gumijastega zamaška obrišite z alkoholnim zložencem ali drugo antiseptično raztopino in pustite, da se posuši. Po čiščenju se gumijastega zamaška ne dotikajte več in pazite, da ne pride v stik s katero koli drugo površino. S sterilno iglo za prenos premera 21 G ali manj ali z brezigelnim pripomočkom v injekcijsko brizgo povlecite 7 ml raztopine natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injiciranje in jo nato skozi sredino gumijastega zamaška počasi vbrizgajte v

   vialo, pri tem naj bo igla usmerjena proti steni viale.

2. Vialo je treba nežno obračati, da se zagotovi popolna navlažitev celotnega zdravila, in jo nato

   pustiti stati 10 minut.

3. Nazadnje je treba vialo nekaj minut nežno obračati/vrteti, kolikor je potrebno, da dobimo bistro

   rekonstituirano raztopino. Izogibajte se močnemu stresanju, da se zdravilo ne začne peniti.

4. Rekonstituirano raztopino je treba pazljivo preveriti in se prepričati, da je zdravilo v raztopini, in jo pred uporabo vizualno pregledati, da v njej ni vidnih delcev. Rekonstituirane raztopine zdravila Cubicin so v barvnem razponu od bledo rumene do svetlo rjave barve.

5. Rekonstituirano raztopino je treba nato razredčiti z natrijevim kloridom 9 mg/ml (0,9 %)

(običajni volumen 50 ml).

Za redčenje:

1. Z novo sterilno iglo premera 21 G ali manj počasi povlecite ustrezno rekonstituirano tekočino (50 mg daptomicina/ml) iz viale tako, da vialo obrnete in raztopina lahko steče proti zamašku. Vzemite injekcijsko brizgo in injekcijsko iglo vstavite v obrnjeno vialo. Ko raztopino vlečete v injekcijsko brizgo, naj bo konica injekcijske igle v še vedno obrnjeni viali nameščena čisto na dnu raztopine v viali. Preden injekcijsko iglo izvlečete iz viale, potegnite bat povsem do konca cevi injekcijske brizge, tako da lahko iz obrnjene viale odstranite potrebno količino raztopine.

2. Iztisnite zrak, velike mehurčke in odvečno raztopino, tako da pripravite predpisan odmerek.

3. Prenesite potrebni rekonstituirani odmerek v 50 ml natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %).

4. Rekonstituirano in razredčeno raztopino je treba nato intravensko infundirati 30 ali 60 minut, kot je navedeno v poglavju 4.2.

Cubicin 500 mg prašek za raztopino za injiciranje ali infundiranje

Pri pripravljanju zdravila Cubicin za intravensko infundiranje upoštevajte naslednja navodila: Za rekonstitucijo ali redčenje liofiliziranega zdravila Cubicin je treba med celotnim postopkom uporabljati aseptično tehniko.

Za rekonstitucijo:

1. Snemno zaporko iz polipropilena je treba odstraniti, tako da se pokaže osrednji del gumijastega

   zamaška. Vrh gumijastega zamaška obrišite z alkoholnim zložencem ali drugo antiseptično raztopino in pustite, da se posuši. Po čiščenju se gumijastega zamaška ne dotikajte več in pazite, da ne pride v stik s katero koli drugo površino. S sterilno iglo za prenos premera 21 G ali manj ali z brezigelnim pripomočkom v injekcijsko brizgo povlecite 10 ml raztopine natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injiciranje in jo nato skozi sredino gumijastega zamaška počasi

   vbrizgajte v vialo, pri tem naj bo igla usmerjena proti steni viale.

2. Vialo je treba nežno obračati, da se zagotovi popolna navlažitev celotnega zdravila, in jo nato

   pustiti stati 10 minut.

3. Nazadnje je treba vialo nekaj minut nežno obračati/vrteti, kolikor je potrebno, da dobimo bistro

   rekonstituirano raztopino. Izogibajte se močnemu stresanju, da se zdravilo ne začne peniti.

4. Rekonstituirano raztopino je treba pazljivo preveriti in se prepričati, da je zdravilo v raztopini, in jo pred uporabo vizualno pregledati, da v njej ni vidnih delcev. Rekonstituirane raztopine zdravila Cubicin so v barvnem razponu od bledo rumene do svetlo rjave barve.

5. Rekonstituirano raztopino je treba nato razredčiti z natrijevim kloridom 9 mg/ml (0,9 %)

(običajni volumen 50 ml).

Za redčenje:

1. Z novo sterilno iglo premera 21 G ali manj počasi povlecite ustrezno rekonstituirano tekočino

   (50 mg daptomicina/ml) iz viale, tako da vialo obrnete in raztopina lahko steče proti zamašku.

   Vzemite injekcijsko brizgo in injekcijsko iglo vstavite v obrnjeno vialo. Ko raztopino vlečete v

   injekcijsko brizgo, naj bo konica injekcijske igle v še vedno obrnjeni viali nameščena čisto na dnu raztopine v viali. Preden injekcijsko iglo izvlečete iz viale, potegnite bat povsem do konca cevi injekcijske brizge, tako da lahko iz obrnjene viale odstranite potrebno količino raztopine.

2. Iztisnite zrak, velike mehurčke in odvečno raztopino, tako da pripravite predpisan odmerek.

3. Prenesite potrebni rekonstituirani odmerek v 50 ml natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %).

4. Rekonstituirano in razredčeno raztopino je treba nato intravensko infundirati 30 ali 60 minut, kot je navedeno v poglavju 4.2.

Za sledeče snovi se je pokazalo, da so kompatibilne, kadar jih dodajajo v raztopine za infundiranje, ki

vsebujejo zdravilo Cubicin: aztreonam, ceftazidim, ceftriakson, gentamicin, flukonazol, levofloksacin, dopamin, heparin in lidokain.

Zdravilo Cubicin za vnos z 2-minutno intravensko injekcijo (samo odrasli bolniki)

Za rekonstitucijo zdravila Cubicin za intravensko injiciranje se ne sme uporabiti vode. Zdravilo Cubicin se sme rekonstituirati samo z raztopino natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %).

Koncentracijo 50 mg/ml zdravila Cubicin 350 mg prašek za injiciranje je mogoče pripraviti z

rekonstitucijo liofiliziranega zdravila s 7 ml raztopine natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injekcije.

Koncentracijo 50 mg/ml zdravila Cubicin 500 mg prašek za injiciranje dobimo z rekonstitucijo

liofiliziranega zdravila z 10 ml raztopine natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injiciranje.

Liofilizirano zdravilo se raztopi v približno 15 minutah. Dokončno pripravljena raztopina je videti bistra, ob robu viale pa lahko ostanejo majhni mehurčki ali pena.

Cubicin 350 mg prašek za raztopino za injiciranje ali infundiranje

Pri pripravljanju zdravila Cubicin za intravensko injiciranje upoštevajte naslednja navodila: Za rekonstitucijo liofiliziranega zdravila Cubicin je treba med celotnim postopkom uporabljati

aseptično tehniko.

1. Snemno zaporko iz polipropilena je treba odstraniti, tako da se pokaže osrednji del gumijastega

   zamaška. Vrh gumijastega zamaška obrišite z alkoholnim zložencem ali drugo antiseptično raztopino in pustite, da se posuši. Po čiščenju se gumijastega zamaška ne dotikajte več in pazite,

   da ne pride v stik s katero koli drugo površino. S sterilno iglo za prenos premera 21 G ali manj ali z brezigelnim pripomočkom v injekcijsko brizgo povlecite 7 ml raztopine natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injiciranje in jo nato skozi sredino gumijastega zamaška počasi vbrizgajte v

   vialo, pri tem naj bo igla usmerjena proti steni viale.

2. Vialo je treba nežno obračati, da se zagotovi popolna navlažitev celotnega zdravila, in jo nato

   pustiti stati 10 minut.

3. Nazadnje je treba vialo nekaj minut nežno obračati/vrteti, kolikor je potrebno, da dobimo bistro

   rekonstituirano raztopino. Izogibajte se močnemu stresanju, da se zdravilo ne začne peniti.

4. Rekonstituirano raztopino je treba pazljivo preveriti in se prepričati, da je zdravilo v raztopini, in jo pred uporabo vizualno pregledati, da v njej ni vidnih delcev. Rekonstituirane raztopine zdravila Cubicin so v barvnem razponu od bledo rumene do svetlo rjave barve.

5. S sterilno iglo premera 21 G ali manj počasi povlecite rekonstituirano tekočino (50 mg

   daptomicina/ml) iz viale.

6. Obrnite vialo, tako da raztopina lahko steče proti zamašku. Vzemite novo injekcijsko brizgo in injekcijsko iglo vstavite v obrnjeno vialo. Ko raztopino vlečete v injekcijsko brizgo, naj bo konica injekcijske igle v še vedno obrnjeni viali nameščena čisto na dnu raztopine v viali. Preden injekcijsko iglo izvlečete iz viale, potegnite bat povsem do konca cevi injekcijske brizge,

   tako da lahko iz obrnjene viale odstranite prav vso raztopino.

7. Injekcijsko iglo na injekcijski brizgi zamenjajte z novo za intravensko injiciranje.

8. Iztisnite zrak, velike mehurčke in odvečno raztopino, tako da pripravite predpisan odmerek.

9. Rekonstituirano raztopino je treba nato počasi v 2 minutah intravensko injicirati, kot je navedeno v poglavju 4.2.

Cubicin 500 mg prašek za raztopino za injiciranje ali infundiranje

Pri pripravljanju zdravila Cubicin za intravensko injiciranje upoštevajte naslednja navodila:

Za rekonstitucijo liofiliziranega zdravila Cubicin je treba med celotnim postopkom uporabljati

aseptično tehniko.

1. Snemno zaporko iz polipropilena je treba odstraniti, tako da se pokaže osrednji del gumijastega zamaška. Vrh gumijastega zamaška obrišite z alkoholnim zložencem ali drugo antiseptično raztopino in pustite, da se posuši. Po čiščenju se gumijastega zamaška ne dotikajte več in pazite, da ne pride v stik s katero koli drugo površino. S sterilno iglo za prenos premera 21 G ali manj ali z brezigelnim pripomočkom v injekcijsko brizgo povlecite 10 ml raztopine natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injiciranje in jo nato skozi sredino gumijastega zamaška počasi

   vbrizgajte v vialo, pri tem naj bo igla usmerjena proti steni viale.

2. Vialo je treba nežno obračati, da se zagotovi popolna navlažitev celotnega zdravila, in jo nato

   pustiti stati 10 minut.

3. Nazadnje je treba vialo nekaj minut nežno obračati/vrteti, kolikor je potrebno, da dobimo bistro

   rekonstituirano raztopino. Izogibajte se močnemu stresanju, da se zdravilo ne začne peniti.

4. Rekonstituirano raztopino je treba pazljivo preveriti in se prepričati, da je zdravilo v raztopini, in jo pred uporabo vizualno pregledati, da v njej ni vidnih delcev. Rekonstituirane raztopine zdravila Cubicin so v barvnem razponu od bledo rumene do svetlo rjave barve.

5. S sterilno iglo premera 21 G ali manj počasi povlecite rekonstituirano tekočino (50 mg

   daptomicina/ml) iz viale.

6. Obrnite vialo, tako da raztopina lahko steče proti zamašku. Vzemite novo injekcijsko brizgo in

   injekcijsko iglo vstavite v obrnjeno vialo. Ko raztopino vlečete v injekcijsko brizgo, naj bo

   konica injekcijske igle v še vedno obrnjeni viali nameščena čisto na dnu raztopine v viali. Preden injekcijsko iglo izvlečete iz viale, potegnite bat povsem do konca cevi injekcijske brizge,

   tako da lahko iz obrnjene viale odstranite prav vso raztopino.

7. Injekcijsko iglo na injekcijski brizgi zamenjajte z novo za intravensko injiciranje.

8. Iztisnite zrak, velike mehurčke in odvečno raztopino, tako da pripravite predpisan odmerek.

9. Rekonstituirano raztopino je treba nato počasi v 2 minutah intravensko injicirati, kot je navedeno v poglavju 4.2.

Viale z zdravilom Cubicin so samo za enkratno uporabo.

Z mikrobiološkega stališča je treba zdravilo uporabiti takoj po pripravi (glejte poglavje 6.3). Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.