AYVAKYT 200 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
- ▼
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - AYVAKYT 200 mg
Neresektabilni ali metastatski gastrointestinalni stromalni tumor (GIST)
Zdravilo AYVAKYT je indicirano kot monoterapija za zdravljenje odraslih bolnikov z neresektabilnimi ali metastatskimi gastrointestinalnimi stromalnimi tumorji (GIST) z mutacijo D842V receptorjev za rastni faktor iz trombocitov alfa (PDGFRA - Platelet-Derived Growth Factor Receptor Alpha)
Napredovala sistemska mastocitoza (AdvSM - advanced systemic mastocytosis)
Zdravilo AYVAKYT je indicirano kot monoterapija za zdravljenje odraslih bolnikov z agresivno sistemsko mastocitozo (ASM), sistemsko mastocitozo s pridruženo hematološko neoplazmo (SM- AHN - systemic mastocytosis with an associated haematological neoplasm) ali levkemijo mastocitov (MCL - mast cell leukaemia) po vsaj eni sistemski terapiji.
Indolentna sistemska mastocitoza (ISM)
Zdravilo AYVAKYT je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z indolentno sistemsko mastocitozo (ISM) z zmernimi do hudimi simptomi, ki niso zadostno nadzorovani s simptomatskim zdravljenjem (glejte poglavje 5.1).
Zdravljenje mora uvesti zdravstveni delavec, ki ima izkušnje z diagnozo in zdravljenjem bolezni, za katere je indiciran avapritinib (glejte poglavje 4.1).
Odmerjanje
Neresektabilni ali metastatski GIST
Priporočeni začetni odmerek avapritiniba za GIST je 300 mg peroralno enkrat na dan na prazen želodec (glejte Način uporabe). Zdravljenje je treba nadaljevati, dokler bolezen ne napreduje ali se pojavi nesprejemljiva toksičnost.
Izbira bolnikov za zdravljenje neresektabilnega ali metastatskega GIST, ki vsebuje mutacijo PDGFRA D842V, mora temeljiti na potrjeni testni metodi.
Obvezno se je treba izogibati sočasni uporabi avapritiniba z močnimi ali zmernimi zaviralci CYP3A. Če se sočasni uporabi z zmernim zaviralcem CYP3A ni mogoče izogniti, je treba začetni odmerek avapritiniba zmanjšati s 300 mg na 100 mg peroralno enkrat na dan (glejte poglavje 4.5).
Napredovala sistemska mastocitoza
Priporočeni začetni odmerek avapritiniba za AdvSM je 200 mg peroralno enkrat na dan, na prazen želodec (glejte Način uporabe). Ta odmerek 200 mg enkrat na dan je tudi največji priporočeni odmerek, ki ga pri bolnikih z AdvSM ni dovoljeno preseči. Zdravljenje je treba nadaljevati, dokler bolezen ne napreduje ali se pojavi nesprejemljiva toksičnost.
Zdravljenje z avapritinibom ni priporočljivo pri bolnikih s številom trombocitov < 50 × 109/l (glejte preglednico 2 in poglavje 4.4).
Obvezno se je treba izogibati sočasni uporabi avapritiniba z močnimi ali zmernimi zaviralci CYP3A. Če se sočasni uporabi z zmernim zaviralcem CYP3A ni mogoče izogniti, je treba začetni odmerek avapritiniba zmanjšati z 200 mg na 50 mg peroralno enkrat na dan (glejte poglavje 4.5).
Indolentna sistemska mastocitoza
Priporočeni odmerek avapritiniba za ISM je 25 mg peroralno enkrat na dan na prazen želodec (glejte Način uporabe). Ta odmerek 25 mg enkrat na dan je tudi največji priporočeni odmerek, ki se ga pri bolnikih z ISM ne sme prekoračiti. Zdravljenje ISM je treba nadaljevati, dokler bolezen ne napreduje ali ne pride do nesprejemljive toksičnosti.
Sočasni uporabi avapritiniba z močnimi ali zmernimi zaviralci CYP3A se je treba izogibati (glejte poglavje 4.5).
Prilagoditve odmerka zaradi neželenih učinkov
Ne glede na indikacijo lahko za obvladovanje neželenih učinkov na podlagi resnosti in klinične slike razmislite o prekinitvi zdravljenja z zmanjšanjem odmerka ali brez.
Odmerek je treba prilagoditi, kot je priporočeno, glede na varnost in prenašanje.
Zmanjšanja odmerka in prilagoditve zaradi neželenih učinkov so priporočene pri bolnikih z GIST, AdvSM ali ISM in so navedene v preglednicah 1 in 2.
Preglednica 1. Priporočena zmanjšanja odmerka zdravila AYVAKYT zaradi neželenih učinkov
| Zmanjšanjeodmerka | GIST (začetniodmerek 300 mg) | AdvSM (začetniodmerek 200 mg) | ISM (začetniodmerek 25 mg)* |
| Prvo | 200 mg enkrat na dan | 100 mg enkrat na dan | 25 mg vsak drugi dan |
| Drugo | 100 mg enkrat na dan | 50 mg enkrat na dan | - |
| Tretje | - | 25 mg enkrat na dan | - |
* Bolniki z ISM, pri katerih je potrebno zmanjšanje odmerka pod 25 mg vsak drugi dan, morajo prenehati z zdravljenjem.
Preglednica 2. Priporočene prilagoditve odmerka zdravila AYVAKYT zaradi neželenih učinkov
| Neželeni učinek | Resnost* | Prilagoditev odmerjanja |
| Bolniki z GIST, AdvSM ali ISM | ||
| Intrakranialna krvavitev(glejte poglavje 4.4) | Vse stopnje | Trajno ukinite zdraviloAYVAKYT. |
| Kognitivni učinki**(glejte poglavje 4.4) | 1. stopnja | Nadaljujte z enakim odmerkom, odmerek zmanjšajte ali dajanje prekinite do izboljšanja na izhodiščno vrednost ali dokler dogodek ne izzveni. Nadaljujte zenakim ali zmanjšanim odmerkom. |
| 2. stopnja ali 3. stopnja | Zdravljenje prekinite do izboljšanja na izhodiščno vrednost ali 1. stopnjo ali dokler dogodekne izzveni. Nadaljujte z enakim ali zmanjšanim odmerkom. | |
| 4. stopnja | Trajno ukinite zdraviloAYVAKYT. | |
| Drugi neželeni učinki (glejte tudi poglavje 4.4 in poglavje 4.8) | 3. stopnja ali 4. stopnja | Zdravljenje prekinite do izboljšanja ali 2. ali stopnjo ali manj. Če je treba, nadaljujte zenakim ali zmanjšanim odmerkom. |
| Bolniki z AdvSM | ||
| Trombocitopenija(glejte poglavje 4.4) | Manj kot 50 ×x 109/l | Zdravljenje prekinite, dokler ni število trombocitov≥ 50 ×x 109/l, nato pa nadaljujte z zmanjšanim odmerkom (glejte preglednico 1). Če se število trombocitov ne dvigne nad 50 ×x 109/l, razmislite otrombocitni podpori. |
* Resnost neželenih učinkov, ocenjena po merilih za poenoteno terminologijo neželenih učinkov (CTCAE - Common Terminology Criteria for Adverse Events) Nacionalnega inštituta za raka (NCI - National Cancer Institute), različici 4.03 in 5.0.
** Neželeni učinki, ki vplivajo na vsakodnevna opravila (ADL - Activities of Daily Living), za neželene učinke 2. ali višje stopnje
Izpuščeni odmerki
Če bolnik izpusti odmerek avapritiniba, mora izpuščeni odmerek nadomestiti, razen če je do naslednjega načrtovanega odmerka manj kot 8 ur (glejte Način uporabe). Če bolnik odmerka ni vzel vsaj 8 ur pred naslednjim odmerkom, je treba odmerek izpustiti, bolnik pa mora nadaljevati z zdravljenjem z naslednjim načrtovanim odmerkom.
Če se po zaužitju odmerka avapritiniba pojavi bruhanje, bolnik ne sme vzeti dodatnega odmerka, ampak nadaljevati z naslednjim načrtovanim odmerkom.
Posebne skupine bolnikov
Starejši
Za bolnike, stare 65 let in več, ni potrebna prilagoditev odmerka (glejte poglavje 5.1).
Okvara jeter
Prilagoditev odmerka ni potrebna za bolnike z blago okvaro jeter (vrednost skupnega bilirubina znotraj zgornje meje normalne vrednosti [ZMN] in vrednost aspartat aminotransferaze (AST) > ZMN ali vrednost celokupnega bilirubina več kot 1- do 1,5-kratnik ZMN in katera koli vrednost AST) in za bolnike z zmerno okvaro jeter (vrednost celokupnega bilirubina > 1,5- do 3,0-kratnik ZMN in katera koli vrednost AST). Za bolnike s hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughu) se priporoča modificiran začetni odmerek avapritiniba. Začetni odmerek avapritiniba se mora zmanjšati s 300 mg na 200 mg peroralno enkrat na dan za bolnike z GIST, z 200 mg na 100 mg peroralno enkrat na dan za bolnike z AdvSM in s 25 mg peroralno enkrat na dan na 25 mg peroralno vsak drugi dan za bolnike z ISM (glejte poglavje 5.2).
Okvara ledvic
Prilagoditev odmerka ni potrebna za bolnike z blago in zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina [CLcr] 30–89 ml/min po oceni Cockcroft-Gault). Avapritiniba niso preučevali pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (vrednost CLcr 15–29 ml/min) ali ledvično boleznijo v končni fazi (vrednost
CLcr 15 ml/min), zato uporabe pri bolnikih s hudo okvaro ledvic ali ledvično boleznijo v končni fazi ni mogoče priporočiti (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila AYVAKYT pri otrocih, starih od 0 do 18 let, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Zdravilo AYVAKYT je za peroralno uporabo.
Tablete je treba vzeti na prazen želodec vsaj 1 uro pred obrokom ali vsaj 2 uri po njem (glejte poglavje 5.2).
Bolnik mora tablete pogoltniti cele s kozarcem vode.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Krvavitve
Avapritinib je bil pri bolnikih z neresektabilnim ali metastatskim GIST in AdvSM povezan s povečano incidenco hemoragičnih neželenih učinkov, vključno z resnimi in hudimi neželenimi učinki, kot so krvavitve v prebavilih in intrakranialne krvavitve pri bolnikih z neresektabilnim ali metastatskim GIST in AdvSM. Krvavitve v prebavilih so bile najpogosteje poročani hemoragični neželeni učinek pri zdravljenju bolnikov z neresektabilnim ali metastatskim GIST z avapritinibom, pojavile pa so se tudi krvavitve v jetrih in krvavitve v tumorjih pri bolnikih z GIST (glejte poglavje 4.8).
Rutinski nadzor hemoragičnih neželenih učinkov pri bolnikih z GIST ali AdvSM mora vključevati telesne preglede. Hkrati je treba pri bolnikih z GIST ali AdvSM tudi spremljati kompletno krvno sliko, vključno s trombociti, in koagulacijske parametre, zlasti pri bolnikih z boleznimi, zaradi katerih so nagnjeni h krvavitvam, in bolnikih, ki se zdravijo z antikoagulanti (npr. varfarin in fenprokoumon) ali drugimi sočasnimi zdravili, ki povečajo tveganje za krvavitve.
Intrakranialne krvavitve
Pri bolnikih z GIST in AdvSM, ki so prejemali avapritinib, so se pojavili neželeni učinki intrakranialne krvavitve.
Pred uvedbo avapritiniba v katerem koli odmerku je treba o tveganju za intrakranialno krvavitev skrbno razmisliti pri bolnikih s potencialno povečanim tveganjem, vključno s tistimi z anamnezo vaskularne anevrizme, intrakranialne krvavitve, možganske kapi v predhodnem letu, sočasne uporabe antikoagulantov ali trombocitopenije.
Bolniki, ki imajo med zdravljenjem z avapritinibom klinično pomembne nevrološke znake in simptome (npr. hud glavobol, težave z vidom, zaspanost in/ali žariščna šibkost), morajo zdravljenje z avapritinibom prekiniti in o tem takoj obvestiti svojega zdravstvenega delavca. Na podlagi resnosti in klinične slike se lahko po presoji zdravnika opravi slikanje možganov z magnetno resonanco (MR) ali računalniško tomografijo (CT).
Pri bolnikih z opaženo intrakranialno krvavitvijo med zdravljenjem z avapritinibom za katero koli indikacijo je treba avapritinib trajno ukiniti ne glede na stopnjo resnosti (glejte poglavje 4.2).
Neresektabilni ali metastatski GIST
Pri bolnikih z neresektabilnim ali metastatskim GIST, ki so prejemali avapritinib, so poročali o intrakranialni krvavitvi kot o resnem neželenem učinku (glejte poglavje 4.8). Točen mehanizem ni znan.
Pri bolnikih z metastazami v možganih ni izkušenj iz kliničnih študij z avapritinibom.
Napredovala sistemska mastocitoza
Pri bolnikih z AdvSM, ki so prejemali avapritinib, so poročali o resnih neželenih učinkih intrakranialne krvavitve (glejte poglavje 4.8). Natančen mehanizem ni znan. Incidenca intrakranialnih krvavitev je bila večja pri bolnikih s številom trombocitov < 50 × 109/l in pri bolnikih z začetnim odmerkom ≥ 300 mg.
Ob upoštevanju zgornjega je treba pred začetkom zdravljenja opraviti preiskavo števila trombocitov. Uporaba avapritiniba ni priporočljiva pri bolnikih s številom trombocitov < 50 × 109/l. Po začetku zdravljenja je treba pregled števila trombocitov izvajati vsaka 2 tedna prvih 8 tednov, ne glede na izhodiščno število trombocitov. Po 8 tednih zdravljenja je treba število trombocitov spremljati vsaka
2 tedna (ali pogosteje, kot je klinično indicirano), če so vrednosti manjše od 75 × 109/l, vsake 4 tedne, če so vrednosti med 75 in 100 × 109/l, in kot je klinično indicirano. če so vrednosti večje od
100 × 109/l.
Število trombocitov < 50 × 109/l je treba obvladovati z začasno prekinitvijo uporabe avapritiniba. Morda bo potrebna trombocitna podpora, zato je treba upoštevati priporočeno prilagoditev odmerka v preglednici 2 (glejte poglavje 4.2). V kliničnih študijah je bila trombocitopenija z zmanjšanjem ali prekinitvijo odmerjanja avapritiniba na splošno reverzibilna. Največji odmerek za bolnike z AdvSM ne sme presegati 200 mg enkrat na dan.
Kognitivni učinki
Pri bolnikih, ki prejemajo avapritinib, se lahko pojavijo kognitivni učinki, kot so poslabšanje spomina, kognitivne motnje, stanje zmedenosti in encefalopatija (glejte poglavje 4.8). Mehanizem kognitivnih učinkov ni znan.
Priporoča se klinično spremljanje bolnikov z GIST ali AdvSM glede znakov in simptomov kognitivnih dogodkov, kot so nov pojav ali poslabšanje pozabljivosti, zmedenost in/ali težave s kognitivno funkcijo. Bolniki z GIST ali AdvSM morajo takoj obvestiti zdravstvenega delavca, če se pojavijo novi kognitivni simptomi ali poslabšajo obstoječi.
Pri bolnikih z GIST ali AdvSM z opaženimi kognitivnimi učinki, povezanimi z zdravljenjem z avapritinibom, je treba upoštevati priporočilo za spremembo odmerka v preglednici 2 (glejte poglavje 4.2). Zmanjševanja odmerka ali prekinitev odmerjanja je v kliničnih študijah izvedenih pri bolnikih z GIST in AdvSM privedlo do izboljšanja kognitivnih učinkov stopnje ≥ 2 v primerjavi s stanjem brez ukrepanja.
Pri bolnikih z ISM so lahko kognitivni učinki eden od simptomov bolezni. Bolniki z ISM morajo obvestiti njihovega zdravstvenega delavca, če opazijo nove ali poslabšane kognitivne simptome.
Zadrževanje vode
Pri bolnikih z neresektabilnim ali metastatskim GIST, ki so jemali avapritinib, so poročali o primerih zadrževanja vode, vključno s hudimi primeri lokaliziranega edema (edem obraza, periorbitalni edem, periferni edem in/ali plevralni izliv) ali primeri generaliziranih edemov, s kategorijami pogostnosti najmanj ‚pogosti‘. O drugih lokaliziranih edemih (edem grla in/ali perikardialni izliv) so poročali
‚občasno‘ (glejte poglavje 4.8).
Pri bolnikih z AdvSM so opazili lokaliziran (obrazni, periorbitalni, periferni, pljučni edem, perikardialni in/ali plevralni izliv) ali generaliziran edem in ascites s kategorijo pogostnosti, ki je najmanj pogosta (glejte poglavje 4.8). Občasno so poročali o drugih lokaliziranih edemih (edem grla).
Zato je priporočljivo, da se bolniki z GIST ali AdvSM ocenijo glede teh neželenih učinkov, vključno z redno oceno telesne mase in respiratornih simptomov. Primere nepričakovanega hitrega povečanja telesne mase ali respiratornih simptomov, ki kažejo na zadrževanje vode, je treba natančno proučiti in bolnikom zagotoviti ustrezno podporno oskrbo ter terapevtske ukrepe, kot je dajanje diuretikov. Pri bolnikih z GIST ali AdvSM z ascitesom je priporočljivo oceniti etiologijo ascitesa.
Pri bolnikih z ISM so poročali o lokaliziranih edemih (perifernih, obraznih) s kategorijo pogostnosti vsaj pogosti (glejte poglavje 4.8).
Podaljšanje intervala QT
Pri bolnikih z neresektabilnim ali metastatskim GIST in AdvSM, ki so v kliničnih študijah prejemali avapritinib, so opazili podaljševanje intervala QT (glejte poglavji 5.1). Podaljšanje intervala QT lahko povzroči povečano tveganje za ventrikularne aritmije, vključno s Torsade de pointes.
Pri bolnikih z GIST ali AdvSM, pri katerih je bilo že opaženo podaljšanje intervala QT ali pri katerih obstaja nevarnost zanj (npr. zaradi sočasnih zdravil, obstoječe srčne bolezni in/ali motenj elektrolitov),
je treba avapritinib uporabljati previdno. Sočasnemu dajanju močnih ali zmernih zaviralcev
CYP3A4 se je treba izogibati zaradi povečanega tveganja za neželene učinke, vključno s podaljšanjem intervala QT in s tem povezanimi aritmijami (glejte poglavje 4.2.
V primeru sočasnega jemanja avapritiniba in zdravil, ki lahko podaljšajo interval QT, je treba pri bolnikih z GIST ali AdvSM razmisliti o oceni intervala QT s pomočjo elektrokardiograma (EKG).
Pri bolnikih z ISM je treba upoštevati ocene intervala QT z EKG, posebno pri bolnikih s sočasnimi dejavniki, ki bi lahko podaljšali interval QT (npr. starost, že obstoječe motnje srčnega ritma itd.).
Bolezni prebavil
Driska, navzea in bruhanje so najpogosteje poročani gastrointestinalni neželeni učinki pri bolnikih z neresektabilnim ali metastatskim GIST in AdvSM (glejte poglavje 4.8). Bolnike z GIST ali AdvSM, ki imajo drisko, navzeo in bruhanje, je treba pregledati, da se izključi etiologija, povezana z boleznijo.
Podporna oskrba gastrointestinalnih neželenih učinkov, ki zahtevajo zdravljenje, lahko vključuje antiemetike, zdravila proti driski in antacide.
Skrbno je treba spremljati stanje hidracije bolnikov z GIST ali AdvSM, pri katerih so se pojavili gastrointestinalni neželeni učinki, in jih zdraviti skladno s standardno klinično prakso.
Laboratorijske preiskave
Zdravljenje z avapritinibom pri bolnikih z neresektabilnim ali metastatskim GIST in AdvSM je povezano z anemijo, nevtropenijo in/ali trombocitopenijo. Med zdravljenjem bolnikov z GIST ali AdvSM z avapritinibom je treba redno pregledovati celotno krvno sliko. Glejte tudi intrakranialne krvavitve zgoraj v tem poglavju in v poglavju 4.8.
Zdravljenje z avapritinibom pri bolnikih z neresektabilnim ali metastatskim GIST in AdvSM je povezano z zvišanjem vrednosti bilirubina in jetrnih transaminaz (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih z GIST ali AdvSM, ki prejemajo avapritinib, je treba redno spremljati delovanje jeter (vrednost transaminaz in bilirubina).
Zaviralci in induktorji CYP3A4
Obvezno se je treba izogibati sočasni uporabi z močnimi ali zmernimi zaviralci CYP3A, saj lahko povečajo koncentracijo avapritiniba v plazmi (glejte poglavji 4.5).
Izogibati se je treba sočasni uporabi z močnimi ali zmernimi induktorji CYP3A, saj lahko zmanjšajo koncentracijo avapritiniba v plazmi (glejte poglavje 4.5).
Preobčutljivost na svetlobo
Zaradi fototoksičnosti, povezane z zdravljenjem z avapritinibom, se je obvezno treba izpostavljenosti neposredni sončni svetlobi izogibati ali jo zmanjšati na najmanjšo mero. Bolnike je treba poučiti, naj obvezno uporabljajo ukrepe, kot so zaščitna oblačila in kreme za sončenje z visokim faktorjem zaščite.
Natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Učinkovine, ki lahko vplivajo na avapritinib
Močni in zmerni zaviralci CYP3A
Sočasna uporaba avapritiniba z močnim zaviralcem CYP3A je povečala koncentracije avapritiniba v plazmi in lahko povzroči povečane neželene učinke. Sočasna uporaba itrakonazola (200 mg dvakrat na
dan na 1. dan, nato pa 200 mg enkrat na dan 13 dni) z enkratnim odmerkom avapritiniba 200 mg na 4. dan je pri zdravih osebah povečala vrednost Cmax avapritiniba za 1,4-krat in vrednost AUC0-inf za 4,2- krat, relativno glede na 200-miligramski odmerek avapritiniba, ki je bil uporabljen sam.
Sočasni uporabi avapritiniba z močnimi ali zmernimi zaviralci CYP3A (kot so protiglivična zdravila, vključno s ketokonazolom, itrakonazolom, posakonazolom, vorikonazolom; nekateri makrolidi, kot so eritromicin, klaritromicin in telitromicin; učinkovine za zdravljenje okužbe z virusom človeške imunske pomanjkljivosti/sindroma pridobljene imunske pomanjkljivosti (HIV/AIDS), na primer kobicistat, indinavir, lopinavir, nelfinavir, ritonavir in sakvinavir; ter konivaptan za zdravljenje hiponatriemije in boceprevir za zdravljenje hepatitisa), vključno z grenivko ali grenivkinim sokom, se je treba izogibati. Če se sočasni uporabi z zmernim zaviralcem CYP3A ni mogoče izogniti, je treba začetni odmerek zdravila AYVAKYT zmanjšati s 300 mg na 100 mg peroralno enkrat na dan za bolnike z GIST in z 200 mg na 50 mg peroralno enkrat na dan za bolnike z AdvSM. Pri bolnikih z ISM se je treba izogibati şočasni uporabi avapritiniba z močnimi ali zmernimi zaviralci CYP3A (glejte poglavji 4.4).
Močni in zmerni induktorji CYP3A
Sočasna uporaba avapritiniba z močnim induktorjem CYP3A zmanjša koncentracije avapritiniba v plazmi in lahko povzroči zmanjšano učinkovitost avapritiniba. Sočasna uporaba rifampicina (600 mg dvakrat na dan 18 dni) z enkratnim odmerkom avapritiniba 400 mg na 9. dan je pri zdravih preiskovancih zmanjšala vrednost Cmax avapritiniba za 74 % in vrednost AUC0-inf za 92 %, relativno glede na 400-mg odmerek avapritiniba, ki je bil uporabljen v monoterapiji.
Treba se je izogibati sočasni uporabi avapritiniba z močnimi in zmernimi induktorji CYP3A (npr. deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fosfenitoin, primidon, bosentan, efavirenz, etravirin, modafinil, dabrafenib, nafcilin ali Hypericum perforatum (šentjanževka)).
Učinek avapritiniba na druge učinkovine
Študije in vitro so pokazale, da je avapritinib neposreden zaviralec CYP3A in časovno odvisen zaviralec CYP3A. Zato lahko avapritinib poveča plazemske koncentracije sočasno uporabljenih zdravil, ki so substrati CYP3A.
Študije in vitro so pokazale, da je avapritinib induktor CYP3A. Zato lahko avapritinib zmanjša plazemske koncentracije sočasno uporabljenih zdravil, ki so substrati CYP3A.
Pri sočasni uporabi avapritiniba s substrati CYP3A z ozkim terapevtskim indeksom je obvezno potrebna previdnost, saj se lahko spremenijo njihove koncentracije v plazmi.
Avapritinib je in vitro zaviralec P-gp, BCRP, MATE1, MATE2-K in BSEP. Zato bi lahko avapritinib spremenil koncentracije sočasno uporabljenih substratov teh prenašalcev.
Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah
Ženskam v rodni dobi je treba obvezno povedati, da lahko avapritinib povzroči poškodbe ploda (glejte poglavje 5.3).
Pred začetkom zdravljenja z zdravilom AYVAKYT je treba obvezno pri ženski preveriti, ali je noseča.
Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem z zdravilom AYVAKYT in še vsaj 6 tednov po njem uporabljati učinkovito kontracepcijo. Moški s partnerkami v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in še vsaj 2 tedna po zadnjem odmerku zdravila AYVAKYT.
Bolnicam je treba obvezno svetovati, naj se takoj obrnejo na svojega zdravstvenega delavca, če med jemanjem zdravila AYVAKYT zanosijo ali če sumijo, da so zanosile.
Nosečnost
Podatkov o uporabi avapritiniba pri nosečnicah ni. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).
Zdravila AYVAKYT ne uporabljajte pri nosečnicah in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije.
Pri uporabi zdravila AYVAKYT med nosečnostjo ali če bolnica med jemanjem zdravila AYVAKYT zanosi, jo je treba obvezno obvestiti o možnih tveganjih za plod.
Dojenje
Ni znano, ali se avapritinib oziroma njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Tveganja za dojenega novorojenca/otroka ne moremo izključiti.
Med zdravljenjem z zdravilom AYVAKYT in še 2 tedna po zadnjem odmerku je treba obvezno prenehati z dojenjem.
Plodnost
Podatkov o učinku zdravila AYVACYT na plodnost pri človeku ni. Vendar pa glede na predklinične ugotovitve na živalih zdravljenje z avapritinibom lahko ogrozi plodnost pri moških in ženskah (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo AYVAKYT lahko povzroči neželene učinke, kot so kognitivni učinki, ki lahko vplivajo na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Bolnike je treba opozoriti na to, da lahko neželeni učinki vplivajo na njihovo sposobnost koncentracije in reagiranja. Bolniki, pri katerih se tovrstni neželeni učinki pojavijo, morajo biti pri vožnji avtomobila ali upravljanju strojev posebej previdni.
Povzetek varnostnega profila
Podatkovna baza o varnosti vključuje skupno 585 bolnikov z GIST (vsi odmerki), od tega jih
je 550 prejemalo avapritinib z začetnim odmerkom 300 mg ali 400 mg; 193 bolnikov, vključenih v študije za AdvSM (vsi odmerki), od tega je 126 bolnikov prejelo avapritinib v začetnem odmerku 200 mg, in 246 bolnikov z ISM (odmerki od 25 mg do 100 mg), med katerimi je 141 bolnikov prejelo avapritinib v priporočenem odmerku 25 mg v 2. delu, ključnem delu študije PIONEER (glejte poglavje 5.1).
Neresektabilni ali metastatski GIST
Najpogostejši poročani neželeni učinki katere koli stopnje med zdravljenjem z avapritinibom v začetnem odmerku 300 mg ali 400 mg so bili navzea (45 %), utrujenost (40 %), anemija (39 %), periorbitalni edem (33 %), edem obraza (27 %), hiperbilirubinemija (28 %), driska (26 %), bruhanje (24 %), periferni edem (23 %), povečano solzenje (22 %), zmanjšan apetit (21 %) in poslabšanje spomina (20 %).
Resni neželeni učinki so se pojavili pri 23 % bolnikov, ki so prejemali avapritinib. Najpogostejša resna neželena učinka med zdravljenjem z avapritinibom sta bila anemija (6 %) in plevralni izliv (1 %).
Najpogostejši neželeni učinki, ki so vodili do trajne prekinitve zdravljenja, so bili utrujenost, encefalopatija in intrakranialna krvavitev (vsak po < 1 %). Neželeni učinki, ki so povzročili zmanjšanje odmerka, so vključevali anemijo, utrujenost, znižanje vrednosti nevtrofilcev, zvišanje
vrednosti bilirubina v krvi, poslabšanja spomina, kognitivne motnje, periorbitalni edem, navzeo in edem obraza.
Napredovala sistemska mastocitoza
Najpogostejši neželeni učinki katere koli stopnje med zdravljenjem z avapritinibom v začetnem odmerku 200 mg so bili periorbitalni edem (38 %), trombocitopenija (37 %), periferni edem (33 %) in anemija (22 %).
Resni neželeni učinki so se pojavili pri 12 % bolnikov, ki so prejemali avapritinib. Najpogostejši resni neželeni učinki med zdravljenjem z avapritinibom so bili subduralni hematom (2 %), anemija (2 %) in krvavitev (2 %).
Med bolniki z AdvSM, zdravljenimi z 200 mg, jih je 7,1 % imelo neželene učinke, ki so privedli do trajne prekinitve zdravljenja. Pri dveh bolnikih (1,6 %) se je pojavil subduralni hematom. Kognitivna motnja, depresivno razpoloženje, driska, motnje pozornosti, znižan hemoglobin, spremembe barve las, zmanjšan libido, navzea, nevtropenija, prezgodnja menopavza in trombocitopenija so se pojavili pri enem bolniku (po 0,8 %). Neželeni učinki, ki so privedli do zmanjšanja odmerka, so vključevali trombocitopenijo, nevtropenijo, periorbitalni edem, kognitivne motnje, periferni edem, zmanjšano število trombocitov, zmanjšano število nevtrofilcev, anemijo, astenijo, utrujenost, artralgijo, zvišanje alkalne fosfataze v krvi, zvišanje bilirubina v krvi in zmanjšano število belih krvničk.
Indolentna sistemska mastocitoza
V 2. delu študije PIONEER je bil najpogostejši neželeni učinek med zdravljenjem z avapritinibom v priporočenem odmerku 25 mg periferni edem (12 %). Na splošno je bila večina neželenih učinkov edema, o katerih so poročali, stopnje 1 (94 % primerov perifernega edema, 90 % primerov edema obraza), nobeden ni bil stopnje ≥3 ali povzročil prekinitve zdravljenja.
Pri 141 bolnikih, ki so v 2. delu študije PIONEER prejemali avapritinib v priporočenem odmerku 25 mg, ni bilo resnih ali smrtnih neželenih učinkov. Do prekinitve zdravljenja zaradi neželenih učinkov je prišlo pri < 1 % bolnikov, ki so prejemali avapritinib.
Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice
Neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnih študijah pri ≥ 1 % bolnikov z GIST, so spodaj navedeni po sistemu MedDRA in pogostnosti (preglednica 3), razen neželenih učinkov, navedenih v poglavju 4.4, ki so vključeni ne glede na njihovo pogostnost. Pri bolnikih z AdvSM so neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnih študijah pri ≥ 3 % bolnikov, navedeni spodaj (preglednica 4). Za bolnike z ISM so neželeni učinki, o katerih so poročali v 2. delu študije PIONEER pri ≥ 5 % bolnikov, navedeni v preglednici 5.
Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000) ali zelo redki (< 1/10 000).
V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Neresektabilni ali metastatski GIST
Preglednica 3. Neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnih študijah pri bolnikih neresektabilnim ali metastatskim GIST, zdravljenih z avapritinibom
| Organski sistem/kategorija pogostnosti | Neželeni učinki | Vse stopnje% | ≥3. stopnje% |
| Infekcijske in parazitske bolezni | |||
| pogosti | konjunktivitis | 2,0 | - |
| Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi) | |||
| občasni | krvavitev tumorja | 0,2 | 0,2 |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | |||
| zelo pogosti | anemija | 39,6 | 20,4 |
| Organski sistem/ kategorijapogostnosti | Neželeni učinki | Vse stopnje% | ≥3. stopnje% |
| zmanjšano število belih krvničkzmanjšano število nevtrofilcev | 14,015,8 | 3,18,9 | |
| pogosti | trombocitopenija4zmanjšano število limfocitov | 8,44,7 | 0,92,2 |
| Presnovne in prehranske motnje | |||
| zelo pogosti | zmanjšan apetit | 21,1 | 0,5 |
| pogosti | hipofosfatemija hipokaliemija hipomagneziemija hiponatriemija dehidracijahipoalbuminemija hipokalciemija | 8,96,03,81,31,82,42,2 | 2,50,90,40,70,5-0,4 |
| Psihiatrične motnje | |||
| pogosti | stanje zmedenosti depresija anksioznostnespečnost | 4,74,21,83,8 | 0,50,4-- |
| Bolezni živčevja | |||
| zelo pogosti | poslabšanje spomina kognitivna motnja omoticavpliv na okus | 22,711,810,512,7 | 0,90,90,2- |
| pogosti | intrakranialna krvavitev1 duševna motnja2 periferna nevropatija somnolencaafazija hipokinezija glavobolmotnje ravnotežja motnje govoratremor | 1,65,68,51,81,81,38,01,64,52,2 | 1,10,70,4--0,20,2--0,2 |
| občasni | encefalopatija | 0,9 | 0,5 |
| Očesne bolezni | |||
| zelo pogosti | povečano solzenje | 22,2 | - |
| pogosti | očesna krvavitev3 zamegljen vid veznična krvavitevfotofobija | 1,12,92,41,6 | --- |
| Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta | |||
| pogosti | vrtoglavica | 2,4 | - |
| Srčne bolezni | |||
| občasni | perikardialni izliv | 0,9 | 0,2 |
| Žilne bolezni | |||
| pogosti | hipertenzija | 3,3 | 1,1 |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | |||
| pogosti | plevralni izliv dispnejakongestija nosu kašelj | 6,06,01,52,2 | 0,90,7-- |
| Bolezni prebavil | |||
| zelo pogosti | abdominalne bolečine | 10,9 | 1,1 |
| Organski sistem/ kategorijapogostnosti | Neželeni učinki | Vse stopnje% | ≥3. stopnje% |
| bruhanje driska navzea suhostgastroezofagealna refluksna bolezen | 24,226,445,110,912,9 | 0,72,71,50,20,5 | |
| pogosti | gastrointestinalna krvavitev4 asciteszaprtost disfagija stomatitis flatulencahipersekrecija sline | 2,27,55,82,42,41,61,5 | 1,61,3-0,4--- |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | |||
| zelo pogosti | hiperbilirubinemija | 27,5 | 5,8 |
| občasni | krvavitev v jetrih | 0,2 | 0,2 |
| Bolezni kože in podkožja | |||
| zelo pogosti | spremenjena barva lasizpuščaj | 15,312,7 | 0,21,6 |
| pogosti | sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije preobčutljivost na svetlobokožna hipopigmentacija pruritusalopecija | 1,31,11,12,99,6 | 1,6---- |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |||
| pogosti | mialgija artralgija bolečine v hrbtumišični krči | 2,01,81,11,6 | ---- |
| Bolezni sečil | |||
| pogosti | akutna poškodba ledvicpovečana koncentracija kreatinina v krvi hematurija | 2,04,41,1 | 0,9-- |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |||
| zelo pogosti | edem5utrujenost | 70,239,6 | 4,75,3 |
| pogosti | astenija pireksijasplošno slabo počutjeobčutek mraza | 7,81,82,52,9 | 1,60,20,2- |
| Preiskave | |||
| zelo pogosti | zvišana vrednost transaminaz | 12,4 | 0,9 |
| pogosti | podaljšanje intervala QT v elektrokardiogramu zvišana vrednost kreatin-fosfokinaze v krvi zmanjšanje telesne masepovečanje telesne masezvišana vrednost laktat-dehidrogenaze v krvi | 2,03,37,54,71,3 | 0,20,40,2-- |
1 intrakranialna krvavitev (vključno z možgansko krvavitvijo, intrakranialno krvavitvijo, subduralnim hematomom, možganskim hematomom)
2 duševna motnja (vključno z motnjami pozornosti, duševno motnjo, spremembami duševnega stanja, demenco)
3 očesna krvavitev (vključno z očesno krvavitvijo, krvavitvijo v mrežnico, krvavitvijo v steklovino)
4 gastrointestinalne krvavitve (vključno s krvavitvami v želodcu, gastrointestinalnimi krvavitvami, krvavitvami v zgornjem delu gastrointestinalnega trakta, rektalno krvavitvijo, meleno)
5 edem (vključno s periorbitalnim edemom, perifernim edemom, obraznim edemom, edemom vek, zastajanjem tekočine, generaliziranim edemom, orbitalnim edemom, očesnim edemom, edemom, perifernim otekanjem, otekanjem obraza, otekanjem očes, edemom veznice, laringealnim edemom, lokaliziranim edemom, otekanjem ustnic)
-: o neželenih učinkih ≥ 3. stopnje niso poročali
Napredovala sistemska mastocitoza
Preglednica 4. Neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnih študijah pri bolnikih z napredovalo sistemsko mastocitozo, zdravljenih z avapritinibom z začetnim odmerkom 200 mg
| Organski sistem/kategorija pogostnosti | Neželeni učinki | Vse stopnje% | Stopnje ≥ 3% | |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | ||||
| zelo pogosti | trombocitopenija* | 46,8 | 23,0 | |
| anemija* | 23,0 | 11,9 | ||
| nevtropenija* | 21,4 | 19,0 | ||
| pogosti | levkopenija* | 8,7 | 2,4 | |
| Psihiatrične motnje | ||||
| pogosti | stanje zmedenosti | 1,6 | - | |
| Bolezni živčevja | ||||
| zelo pogosti | učinek na okus* | 15,9 | 0,8 | |
| kognitivna motnja | 11,9 | 1,6 | ||
| pogosti | glavobol | 7,9 | - | |
| poslabšanje spomina* | 5,6 | - | ||
| omotica | 5,6 | - | ||
| periferna nevropatija1 | 4,8 | - | ||
| intrakranialna krvavitev2 | 2,4 | 0,8 | ||
| Očesne bolezni | ||||
| pogosti | obilnejše solzenje | 6,3 | - | |
| Srčne bolezni | ||||
| občasni | perikardni izliv | 0,8 | - | |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | ||||
| pogosti | epistaksa | 5,6 | - | |
| plevralni izliv | 2,4 | - | ||
| Bolezni prebavil | ||||
| zelo pogosti | driska | 14,3 | 1,6 | |
| navzea | 12,7 | - | ||
| pogosti | bruhanje* | 8,7 | 0,8 | |
| gastroezofagealna refluksna bolezen* | 4,8 | - | ||
| ascites* | 4,0 | 0,8 | ||
| suhost* | 4,0 | - | ||
| konstipacija | 3,2 | - | ||
| bolečine v trebuhu* | 3,2 | - | ||
| krvavitev v prebavila3 | 2,4 | 1,6 | ||
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | ||||
| pogosti | hiperbilirubinemija* | 7,9 | 0,8 | |
| Bolezni kože in podkožja | ||||
| zelo pogosti | spremenjena barva las | 15,1 | - | |
| pogosti | izpuščaj* | 7,9 | 0,8 | |
| alopecija | 7,1 | - | ||
| občasni | fotosenzitivne reakcije | 0,8 | - | |
| Bolezni sečil | ||||
| občasni | akutna poškodba ledvic* | 0,8 | - | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | ||||
| pogosti | artralgija | 4,8 | 0,8 |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |||
| zelo pogosti | edem4 | 69,8 | 4,8 |
| utrujenost* | 18,3 | 2,4 | |
| pogosti | bolečine | 3,2 | - |
| Preiskave | |||
| pogosti | povečanje telesne mase | 6,3 | - |
| povečanje ravni alkalne fosfataze v krvi | 4,8 | 1,6 | |
| povečanje vrednosti transaminaz* | 4,8 | - | |
| podaljšanje intervala QT v elektrokardiogramu | 1,6 | 0,8 | |
| Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih | |||
| pogosti | kontuzija | 3,2 | - |
1Periferna nevropatija (vključno s parestezijo, periferno nevropatijo, hipoestezijo) 2Intrakranialna krvavitev (vključno z intrakranialno krvavitvijo, subduralnim hematomom) 3Krvavitev v prebavila (vključno z želodčno krvavitvijo, krvavitvijo v prebavila, meleno) 4Edem (vključno s periorbitalnim edemom, perifernim edemom, edemom obraza, edemom vek, zastajanjem tekočine, generaliziranim edemom, edemom, periferno oteklino, otekanjem obraza, otekanjem oči, edemom veznice, edemom grla, lokaliziranim edemom)
*Vsebuje združene izraze, ki predstavljajo podobne medicinske koncepte.
-: o neželenih učinkih niso poročali
Indolentna sistemska mastocitoza
Preglednica 5. Neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnih študijah pri bolnikih z indolentno sistemsko mastocitozo
| Organski sistem/kategorija pogostnosti | Neželeni učinki | Avapritinib (25 mg enkrat na dan) + najboljša podporna negavse stopnje% | Stopnje ≥ 3% |
| Psihiatrične motnje | |||
| pogosti | nespečnost | 5,7 | - |
| Žilne bolezni | |||
| pogosti | vročinski oblivi | 9,2 | 1,4 |
| Bolezni kože in podkožja | |||
| pogosti | fotosenzitivna reakcija | 2,8 | - |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |||
| zelo pogosti | periferni edem1 | 12,1 | - |
| pogosti | edem obraza | 7,1 | - |
| Preiskave | |||
| pogosti | zvišana alkalna fosfataza v krvi | 6,4 | 0,7 |
1Periferni edemi (vključno s perifernim edemom in perifernimi oteklinami)
-: o neželenih učinkih niso poročali Opis izbranih neželenih učinkov
Intrakranialna krvavitev
Neresektabilni ali metastatski GIST
Intrakranialna krvavitev se je pojavila pri 10 (1,7 %) od 585 bolnikov z GIST (vsi odmerki) in pri 9 (1,6 %) od 550 bolnikih z GIST, ki so prejemali avapritinib z začetnim odmerkom 300 mg
ali 400 mg enkrat na dan (glejte poglavje 4.4).
Dogodki intrakranialne krvavitve (vse stopnje) so se pojavili v razponu od 8 tednov do 84 tednov po uvedbi zdravljenja z avapritinibom, z mediano časa do pojava 22 tednov. Mediana časa do izboljšanja in izzvenenja je bila 25 tednov za intrakranialno krvavitev ≥ 2. stopnje.
Napredovala sistemska mastocitoza
Intrakranialna krvavitev se je pojavila pri skupno (ne glede na vzročnost) 4 (3,2 %) od 126 bolnikov z AdvSM, ki so prejemali avapritinib v začetnem odmerku 200 mg enkrat na dan ne glede na število trombocitov pred začetkom zdravljenja. Pri 3 od teh 4 bolnikov je bil dogodek ocenjen kot povezan z avapritinibom (2,4 %). Tveganje za intrakranialne hemoragične dogodke je večje pri bolnikih s številom trombocitov < 50 × 109/l. Intrakranialna krvavitev se je pojavila pri skupno (ne glede na vzročnost) 3 (2,5 %) od 121 bolnikov z AdvSM, ki so prejeli začetni odmerek 200 mg enkrat na dan in so imeli pred začetkom zdravljenja število trombocitov ≥ 50 × 109/l (glejte poglavje 4.4). Pri 2 od
3 bolnikov je bil dogodek ocenjen kot povezan z avapritinibom (1,7 %). Od 126 bolnikov, zdravljenih s priporočenim začetnim odmerkom 200 mg enkrat na dan, jih je imelo 5 pred začetkom zdravljenja število trombocitov < 50 × 109/l, od tega je pri enem bolniku prišlo do intrakranialne krvavitve.
Dogodki intrakranialne krvavitve (vse stopnje) so se pojavili v razponu od 12,0 tednov do 15,0 tednov po uvedbi avapritiniba, s srednjim časom do nastopa 12,1 tedna.
V kliničnih študijah z avapritinibom je bila incidenca intrakranialnih krvavitev večja pri bolnikih, ki so dobivali začetni odmerek ≥ 300 mg enkrat na dan, v primerjavi z bolniki, ki so dobivali s priporočenim začetnim odmerkom 200 mg enkrat na dan. Od 50 bolnikov, ki so dobivali začetni odmerek ≥ 300 mg enkrat na dan, jih je imelo 8 (16,0 %) dogodek (ne glede na vzročnost) intrakranialne krvavitve ne glede na število trombocitov pred začetkom zdravljenja. Pri 6 od
8 bolnikov je bil dogodek ocenjen kot povezan z avapritinibom (12,0 %). Od teh 50 bolnikov je imelo 7 pred začetkom zdravljenja število trombocitov < 50 × 109/l, od tega se je pri 4 bolnikih pojavila intrakranialna krvavitev, ki je bila v 3 od 4 primerov ocenjena kot povezana z avapritinibom. Štirje od 43 bolnikov s številom trombocitov ≥ 50 × 109/l pred začetkom zdravljenja so doživeli intrakranialno krvavitev, ki je bila v 3 od 4 primerov ocenjena kot povezana z avapritinibom.
Smrtni dogodki intrakranialne krvavitve so se pojavili pri manj kot 1 % bolnikov z AdvSM (vsi odmerki).
Največji odmerek za bolnike z AdvSM ne sme preseči 200 mg enkrat na dan.
Indolentna sistemska mastocitoza
Pri 141 bolnikih z ISM, ki so med 24-tedenskim trajanjem 2. dela študije PIONEER prejemali 25 mg avapritiniba, niso poročali o intrakranialnih krvavitvah.
Kognitivni učinki
Pri bolnikih, ki prejemajo avapritinib, se lahko pojavi širok spekter kognitivnih učinkov, ki so na splošno reverzibilni (z intervencijo). Kognitivne učinke so obvladovali s prekinitvijo in/ali zmanjšanjem odmerka, pri 2,7 % bolnikov z GIST in AdvSM pa so privedli do trajne prekinitve zdravljenja z avapritinibom.
Neresektabilni ali metastatski GIST
Kognitivni učinki so se pojavili pri 194 (33 %) od 585 bolnikov z GIST (vsi odmerki) in 182 (33 %) od 550 bolnikov z GIST, ki so prejemali zdravilo avapritinib z začetnim odmerkom 300 mg ali 400 mg enkrat na dan (glejte poglavje 4.4). Pri bolnikih, pri katerih se je dogodek pojavil (katere koli stopnje), je bila mediana časa do pojava 8 tednov.
Večina kognitivnih učinkov je bilo 1. stopnje, učinki ≥ 2. stopnje pa so se pojavili pri 11 %
od 550 bolnikov. Med bolniki, ki so imeli kognitivni učinek ≥ 2. stopnje (z vplivom na vsakodnevne dejavnosti), je bila mediana časa do izboljšanja 15 tednov.
Poslabšanje spomina se je pojavilo pri 20 % bolnikov, < 1 % teh dogodkov je bilo 3. stopnje. Kognitivna motnja se je pojavila pri 12 % bolnikov; < 1 % od teh dogodkov je bilo 3. stopnje. Stanje zmedenosti se je pojavilo pri 5 % bolnikov; < 1 % od teh dogodkov je bilo 3. stopnje. Encefalopatija se je pojavila pri < 1 % bolnikov; < 1 % od teh dogodkov je bilo 3. stopnje. Pri 9 od 585 (1,5 %) bolnikov z GIST (vsi odmerki) so poročali o resnih neželenih kognitivnih učinkih, od katerih so
jih 7 od 550 (1,3 %) bolnikov opazili v skupini z GIST, ki je prejemala začetni odmerek bodisi 300 mg ali 400 mg enkrat na dan.
Skupno je bilo treba zdravljenje z avapritinibom zaradi kognitivnih učinkov trajno ukiniti pri 1,3 % bolnikov.
Kognitivni učinki so se pojavili pri 37 % bolnikov, starih ≥ 65 let, ki so prejemali začetni odmerek 300 mg ali 400 mg enkrat na dan.
Napredovala sistemska mastocitoza
Kognitivni učinki so se pojavili pri 51 (26 %) od 193 bolnikov z AdvSM (vsi odmerki) in pri 23 (18 %) od 126 bolnikov z AdvSM, ki so prejemali avapritinib v začetnem odmerku 200 mg (glejte
poglavje 4.4). Pri bolnikih z AdvSM, zdravljenih z začetnim odmerkom 200 mg, ki so imeli dogodek (katere koli stopnje), je bil mediani čas do nastopa 12 tednov (razpon: od 0,1 tedna do 108,1 tedna).
Večina kognitivnih učinkov je bila 1. stopnje, pri čemer se je stopnja ≥ 2 pojavila pri 7 % od
126 bolnikov, zdravljenih z začetnim odmerkom 200 mg. Med bolniki, ki so imeli kognitivni učinek stopnje ≥ 2 (vpliv na vsakodnevne dejavnosti), je bil mediani čas do izboljšanja 6 tednov.
Pri bolnikih z AdvSM, zdravljenih z začetnim odmerkom 200 mg, se je kognitivna motnja pojavila pri 12 % bolnikov, motnja spomina se je pojavila pri 6 % bolnikov in stanje zmedenosti pri 2 % bolnikov. Noben od teh dogodkov ni bil 4. stopnje.
O resnih neželenih učinkih pri kognitivnih učinkih so poročali pri 1 od 193 (< 1 %) bolnikov z AdvSM (vsi odmerki), nobeden ni bil opažen v skupini z AdvSM, ki je prejemala začetni odmerek 200 mg enkrat na dan.
Na splošno je bila pri 1,6 % bolnikov z AdvSM (vsi odmerki) potrebna trajna prekinitev zdravljenja z avapritinibom zaradi kognitivne neželene reakcije, pri 8 % je bila potrebna prekinitev odmerjanja in pri 9 % je bilo potrebno zmanjšanje odmerka.
Kognitivni učinki so se pojavili pri 20 % bolnikov, starih ≥ 65 let, ki so prejemali začetni odmerek 200 mg enkrat na dan.
Indolentna sistemska mastocitoza
V 2. delu študije PIONEER so se kognitivni učinki pojavili pri 2,8 % bolnikov z ISM, ki so prejemali 25 mg avapritiniba (glejte poglavje 4.4); vsi kognitivni učinki so bili stopnje 1 ali 2. Na splošno pri nobenem od bolnikov, ki so prejemali avapritinib v 2. delu študije PIONEER, ni bila potrebna trajna prekinitev zdravljenja zaradi kognitivnih učinkov.
Anafilaktični neželeni učinki
Indolentna sistemska mastocitoza
Anafilaksija je pogost klinični znak ISM. V 2. delu študije PIONEER so imeli bolniki, ki so prejemali 25 mg avapritiniba, manj epizod anafilaksije skozi čas (5 % v približno 8-tedenskem obdobju presejanja v primerjavi z 1 % med 2. delom).
Starejši
Neresektabilni ali metastatski GIST
V študijah NAVIGATOR in VOYAGER (N = 550) (glejte poglavje 5.1) je bilo 39 % bolnikov
starih 65 let in več, 9 % pa jih je bilo starih 75 let in več. V primerjavi z mlajšimi bolniki (< 65 let) je več bolnikov, starejših od 65 let, poročalo o neželenih učinkih, ki so povzročili zmanjšanje odmerka (55 % v primerjavi s 45 %) in prekinitev odmerjanja (18 % v primerjavi s 4 %). Vrste neželenih učinkov, o katerih so poročali, so si bile podobne ne glede na starost. Starejši bolniki so poročali o več neželenih učinkih 3. ali višje stopnje v primerjavi z mlajšimi bolniki (63 % v primerjavi s 50 %).
Napredovala sistemska mastocitoza
Pri bolnikih, zdravljenih z 200 mg v študijah EXPLORER in PATHFINDER (N = 126) (glejte poglavje 5.1), je bilo 63 % bolnikov starih 65 let ali več, 21 % pa 75 let ali več. V primerjavi z mlajšimi bolniki (< 65) je več bolnikov, starih ≥ 65 let, poročalo o neželenih učinkih, ki so privedli do
zmanjšanja odmerka (62 % v primerjavi s 73 %). Podoben delež bolnikov je poročal o neželenih učinkih, ki so privedli do prekinitve odmerka (9 % v primerjavi s 6 %). Vrste neželenih učinkov, o katerih so poročali, so bile podobne ne glede na starost. Starejši bolniki so poročali o več neželenih učinkih 3. ali višje stopnje (63,3 %) v primerjavi z mlajšimi bolniki (53,2 %).
Indolentna sistemska mastocitoza
V 2. delu študije PIONEER (N = 141) (glejte poglavje 5.1) je bilo 9 (6 %) bolnikov starih 65 let ali več, 1 (< 1 %) bolnik je bil star 75 let ali več. Bolniki, starejši od 84 let, niso bili vključeni v študijo. Na splošno niso ugotovili pomembnih razlik v varnosti med bolniki, starimi ≥ 65 let, in tistimi, ki so bili stari < 65 let.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Simptomi
Izkušenj s primeri prevelikega odmerjanja, o katerih so poročali v kliničnih študijah z avapritinibom, je malo. Največji proučevani odmerek avapritiniba je bil 600 mg peroralno enkrat na dan. Neželeni učinki, ki so jih opazili pri tem odmerku, so bili skladni z varnostnim profilom pri 300 mg ali 400 mg enkrat na dan (glejte poglavje 4.8).
Obvladovanje
Za prevelik odmerek avapritiniba ni znanega antidota. V primeru suma na preveliko odmerjanje je treba uporabo avapritiniba prekiniti in uvesti podporno oskrbo. Glede na velik volumen porazdelitve avapritiniba in obsežno vezavo na beljakovine je malo verjetno, da bi z dializo dosegli pomembno odstranitev avapritiniba.
Farmakološke lastnosti - AYVAKYT 200 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe, zaviralec proteinskih kinaz, oznaka ATC: L01EX18.
Mehanizem delovanja
Avapritinib je zaviralec kinaze tipa 1, ki je in vitro pokazal biokemično aktivnost na mutantih D842V PDGFRA in D816V KIT, povezanih z odpornostjo na imatinib, sunitinib in regorafenib, s polovičnima najvišjima inhibitornima koncentracijama (IC50) 0,24 nM oz. 0,27 nM, in večjo učinkovitost proti klinično pomembnima mutantoma KIT ekson 11, KIT ekson 11/17 in KIT ekson 17 kot proti encimu KIT divjega tipa.
V celičnih testih je avapritinib zaviral avtofosforilacijo KIT D816V in PDGFRA D842V z IC50 4 nM oziroma 30 nM. V celičnih testih je avapritinib zaviral proliferacijo v mutiranih celičnih linijah KIT, vključno s celično linijo mišjega mastocitoma in celično linijo levkemije človeških mastocitov.
Avapritinib je pokazal tudi aktivnost zaviranja rasti v modelu ksenografskega mišjega mastocitoma z mutacijo KIT eksona 17.
Farmakodinamični učinki
Potencial za podaljšanje intervala QT
Potencial avapritiniba, da podaljša interval QT, je bil ocenjen pri 27 bolnikih, ki so se zdravili z avapritinibom z odmerki 300/400 mg enkrat na dan (1,33-kratnik odmerka 300 mg, priporočenega za bolnike z GIST, 12-kratnik do 16-kratnik odmerka 25 mg, priporočenega za bolnike z ISM) v odprti študiji brez primerjalne skupine pri bolnikih z GIST. Ocenjena povprečna sprememba QTcF od izhodišča je bila 6,55 ms (90-odstotni interval zaupanja [IZ]: 1,80 do 11,29) pri opaženi geometrični srednji vrednosti Cmax v stanju dinamičnega ravnovesja 899 ng/ml (12,8-krat večji od geometrične srednje vrednosti Cmax avapritiniba v stanju dinamičnega ravnovesja pri odmerku 25 mg avapritiniba enkrat na dan pri bolnikih z ISM). Učinka na srčni utrip ali srčno prevodnost niso opazili (intervali PR, QRS in RR).
Klinična učinkovitost in varnost
Klinične študije neresektabilnega ali metastatskega GIST
Učinkovitost in varnost avapritiniba so ocenili v multicentrični, odprti klinični študiji brez primerjalne skupine (BLU-285-1101; NAVIGATOR). V študijo so bili vključeni bolniki s potrjeno diagnozo GIST in statusom zmogljivosti po ECOG (Eastern Clinical Oncology Group) 0 do 2 (58 % bolnikov je imelo status ECOG 1; 3 % bolnikov pa ECOG 2). Skupno 217 bolnikov je prejemalo začetni
odmerek 300 mg ali 400 mg enkrat na dan.
Učinkovitost so ocenili na podlagi celokupne stopnje odziva (ORR - overall response rate) v skladu s prilagojenimi merili za ocenjevanje odziva pri solidnih tumorjih (RECIST - Response Evaluation Criteria In Solid Tumours), različica 1.1, za bolnike z neresektabilnim ali metastatskim GIST (mRECIST v1.1), in trajanje odziva (DOR - duration of response) po oceni slepega neodvisnega centralnega pregleda (BICR - Blinded Independent Central Review).
Poleg tega je v potekajoči odprti randomizirani študiji faze 3 (BLU-285-1303; VOYAGER)
skupno 239 bolnikov prejelo zdravljenje zavapritinibom z ustreznim začetnim odmerkom; v tej študiji je primarni opazovani dogodek preživetje brez napredovanja bolezni (PFS - progression-free survival). V tej študiji je avapritinib prejelo še dodatnih šestindevetdeset bolnikov po napredovanju bolezni v kontrolni skupini z regorafenibom (preklop). Po zadnjih podatkih na presečni dan 9. marca 2020 je mediana trajanja zdravljenja pri bolnikih z GIST z mutacijo D842 PDGFRA, ki so bili vključeni v to študijo, znašala 8,9 meseca, kar omogoča nekaj preliminarnih primerjalnih podatkov o varnosti.
Mutacija D842V PDGFRA
Skupaj 38 bolnikov z neresektabilnim ali metastatskim GIST z mutacijo D842V PDGFRA je bilo vključenih in zdravljenih z avapritinibom z začetnim odmerkom 300 mg ali 400 mg enkrat na dan. V študiji NAVIGATOR je bil med zdravljenjem pri 71 % bolnikov z neresektabilnim ali metastatskim GIST z mutacijo D842V PDGFRA odmerek zmanjšan na 200 mg ali 100 mg enkrat na dan. Mediana časa do zmanjšanja odmerka je bila 12 tednov. Bolniki z GIST so morali imeti neresektabilno ali metastatsko bolezen in mutacijo D842V PDGFRA, dokumentirano z lokalno razpoložljivim diagnostičnim testom. Pri 12 mesecih je 27 bolnikov še vedno prejemalo avapritinib, pri čemer
je 22 % prejemalo 300 mg enkrat na dan, 37 % je prejemalo 200 mg enkrat na dan in 41 % je prejemalo 100 mg enkrat na dan.
Demografske značilnosti in značilnosti bolezni v izhodišču so bile mediana starost 64 let (razpon: 29 do 90 let), 66 % moških, 66 % belcev, status zmogljivosti ECOG je bil 0–2 (61 %
bolnikov je imelo status ECOG 1; 5 % pa ECOG 2), 97 % jih je imelo metastatsko bolezen, največja ciljna lezija je bila > 5 cm pri 58 %, 90 % je imelo predhodno kirurško resekcijo, mediana števila prejšnjih linij zaviralcev tirozin kinaze je bila 1 (razpon: 0 do 5).
Rezultati učinkovitosti iz študije BLU-285-1101 (NAVIGATOR) za bolnike z GIST z mutacijo D842V PDGFRA so povzeti v preglednici 6. Podatki predstavljajo mediano trajanja
spremljanja 26 mesecev pri vseh živih bolnikih z mutacijami D842V PDGFRA, mediana OS pa ni bila dosežena pri 74 % bolnikov. Mediana preživetja brez napredovanja je bila 24 mesecev. Radiografsko zmanjšanje tumorja so opazili pri 98 % bolnikov.
Preglednica 6. Rezultati učinkovitosti za mutacijo D842V PDGFRA pri bolnikih z GIST (študija NAVIGATOR)
| Parameter učinkovitosti | N = 38 |
| mRECIST 1,1 ORR1, (%) (95-% IZ) CRPR | 95 (82,3; 99,4)1382 |
| DOR, meseci, mediana (IZ) | 22,1 (14,1; NO) |
Okrajšave: IZ = interval zaupanja; CR = popoln odziv - complete response, DOR = trajanje odziva - duration of response; mRECIST v1.1 = merila za ocenjevanje odziva pri solidnih tumorjih - Response Evaluation Criteria In Solid Tumours, različica 1.1, modificirana za bolnike z neresektabilno ali metastatsko GIST; N = število bolnikov; NO = ni ocenljivo; ORR = celokupna stopnja odziva; PR = delni odziv - partial response
1 ORR je opredeljena kot bolniki, ki so dosegli CR ali PR (CR + PR)
Pri bolnikih z GIST z mutacijo D842V PDGFRA, zdravljenih z začetnimi odmerki 300 mg ali 400 mg enkrat na dan, je bila ORR na podlagi centralnega radiološkega pregleda po merilih
mRECIST v1.1, 95-odstotna.
Glede na preliminarne rezultate potekajoče študije BLU-285-1303 (VOYAGER) faze 3 pri podskupini 13 bolnikov z mutacijo D842V PDGFRA so o delnem odzivu poročali pri 3 od 7 bolnikov v skupini z avapritinibom (43 % ORR) in pri nobenem od 6 bolnikov v skupini z regorafenibom (0 % ORR). Mediana preživetja brez napredovanja bolezni (PFS) ni bila ocenljiva pri bolnikih z mutacijami D842V PDGFRA, ki so razvrščeni v skupino z avapritinibom (95 % IZ: 9,7; NO), v primerjavi s 4,5 meseci pri bolnikih, ki so prejemali regorafenib (95 % IZ: 1,7; NO).
Klinične študije napredovale sistemske mastocitoze
Učinkovitost in varnost avapritiniba so ocenili v multicentrični, enokraki, odprti študiji 2. faze BLU- 285-2202 (PATHFINDER). Primerni bolniki so morali imeti status zmogljivosti ECOG od 0 do
3. Bolniki z AHN z visokim in zelo visokim tveganjem, kot sta AML in MDS z visokim tveganjem, in malignostmi, pozitivnimi na kromosome Philadelphia, so bili izključeni. Dovoljena so bila zdravila za paliativno in podporno oskrbo. Populacija, pri kateri je bilo mogoče oceniti odziv v skladu s prilagojenimi merili IWG-MRT-ECNM, kot jih je določil centralni odbor, vključuje bolnike z diagnozo AdvSM, ki so prejeli vsaj 1 odmerek avapritiniba, imeli vsaj 2 oceni kostnega mozga po izhodišču in so bili v študiji udeleženi vsaj 24 tednov ali so opravili obisk ob koncu študije. Primarni ukrep za izid učinkovitosti je bil ORR po spremenjenih merilih IWG-MRT-ECNM, kot jih je določil centralni odbor.
Od 107 bolnikov, vključenih v študijo, je imelo 67 bolnikov vsaj eno predhodno sistemsko zdravljenje in so bili zdravljeni z začetnim odmerkom 200 mg peroralno enkrat na dan.
Ocena primarnega opazovanega dogodka učinkovitosti je temeljila na skupno 47 bolnikih z AdvSM, ki jih je bilo mogoče oceniti v skladu s prilagojenimi merili odziva IWG-MRT-ECNM, vključenih v študijo, ki so prejeli vsaj eno predhodno sistemsko zdravljenje in začetni odmerek avapritiniba 200 mg enkrat na dan, pri čemer je 78,7 % bolnikov prej prejemalo midostavrin, 17,0 % jih je predhodno prejemalo kladribin, 14,9 % jih je predhodno prejemalo interferon alfa, 10,6 % jih je predhodno prejemalo hidroksikarbamid in 6,4 % jih je predhodno prejemalo azacitidin. Sedemintrideset (79 %) od 47 bolnikov z AdvSM, ki so prejeli vsaj eno predhodno sistemsko zdravljenje in začetni odmerek avapritiniba 200 mg, je imelo med zdravljenjem eno ali več zmanjšanj odmerka z mediano časa do zmanjšanja odmerka 6 tednov. Značilnosti študijske populacije so bile: povprečna starost 69 let (razpon: 31 do 86 let), 70 % moških, 92 % belcev, status zmogljivosti po ECOG 0–3 (66 % oz. 34 % bolnikov je imelo status zmogljivosti po ECOG 0–1 oziroma 2–3), 89 % pa je imelo zaznavno mutacijo KIT D816V. Pred začetkom zdravljenja z avapritinibom je bila mediana infiltrata mastocitov kostnega mozga 70 %, mediana ravni triptaze v serumu 325 ng/ml, mediana frakcije mutantnega alela KIT D816V (MAF) pa 26,2 %.
Rezultati učinkovitosti pri bolnikih z AdvSM, vključenih v študijo, ki so prejeli vsaj eno predhodno sistemsko zdravljenje in začetni odmerek avapritiniba 200 mg enkrat na dan, z mediano trajanja spremljanja 12 mesecev, so povzeti v preglednici 7.
Preglednica 7. Rezultati učinkovitosti pri bolnikih z napredovalo sistemsko mastocitozo, ki so prejeli vsaj eno predhodno sistemsko zdravljenje v študiji PATHFINDER
| Parameter učinkovitosti | Splošno | ASM | SM-AHN | MCL |
| ORR1 po prilagojeni IWG- MRT-ECNM, n (%) (95-%interval zaupanja)Odziv na spremenjeno kategorijo IWG-MRT-ECNM, n%CRCRhPR (delni odziv) IZ | N = 4728 (60)(44,3; 73,6)1 (2)4 (9)19 (40)4 (9) | N = 85 (63)(24,5; 91,5)02 (25)3 (38)0 | N = 2919 (66)(45,7; 82,1)1 (3)2 (7)13 (45)3 (10) | N = 104 (40)(12,2; 73,8)003 (30)1 (10) |
| DOR2 (meseci), mediana (95-% interval zaupanja) | N = 28 NR(NE, NE) | N = 5 NR(NE, NE) | N = 19 NR(NE, NE) | N = 4 NR(NE, NE) |
| Stopnja DOR pri 12 mesecih, % | 100.0 | 100.0 | 100.0 | 100.0 |
| Stopnja DOR pri 24 mesecih, % | 85.6 | NE | 83,3 | NE |
| Čas do odziva (meseci), mediana (najm., najv.) | N = 281.9(0,5; 12.2) | N = 52.3(1,8; 5.5) | N = 191.9(0,5; 5.5) | N = 43.6(1,7; 12,2) |
| Čas do CR/CRh (meseci), mediana (najm., najv.) | N = 53,7(1,8; 14,8) | N = 22,8(1,8; 3,7) | N = 35,6(1,8; 14,8) | N = 0 NE |
Okrajšave: KI = klinično izboljšanje; CR = popolna remisija - complete remission; CRh = popolna remisija z delnim okrevanjem periferne krvne slike - complete remission with partial recovery of peripheral blood counts; DOR = trajanje odziva - duration of response; NE = ni mogoče oceniti - not estimable; NR = ni dosežen - not reached; ORR = skupna stopnja odziva - overall response rate); PR = delna remisija - partial remission
1 ORR po prilagojeni IWG-MRT-ECNM je opredeljena kot bolniki, ki so dosegli CR, CRh, PR ali CI (CR + CRh + PR+CI)
2 Ocena po Kaplan-Meierjevi analizi
Med bolniki, zdravljenimi z avapritinibom v začetnem odmerku 200 mg enkrat na dan po vsaj eni predhodni sistemski terapiji, je imelo 83,1 % bolnikov ≥ 50 % zmanjšanje mastocitov kostnega mozga, pri 58,5 % bolnikov pa so se agregati mastocitov kostnega mozga popolnoma izločili; 88,1 % bolnikov je imelo ≥ 50 % zmanjšanje serumske triptaze s 49,3 % zmanjšanjem serumske triptaze
< 20 ng/ml; 68,7 % bolnikov je imelo ≥ 50 % zmanjšanje KIT D816V MAF v krvi in 60,0 % bolnikov je imelo ≥ 35 % zmanjšanje volumna vranice glede na izhodiščno vrednost.
V podporni multicentrični, enokraki, odprti študiji 1. faze BLU-285-2101 (EXPLORER) je bil ORR po merilih mIWG-MRT-ECNM 73 % (95-% interval zaupanja: 39,0; 94,0) za 11 bolnikov z AdvSM, ki so prejeli vsaj eno predhodno sistemsko zdravljenje in začetni odmerek 200 mg avapritiniba enkrat na dan.
Klinične študije pri indolentni sistemski mastocitozi
Učinkovitost in varnost avapritiniba so ocenjevali v študiji BLU-285-2203 (PIONEER), randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani tridelni študiji pri odraslih bolnikih z ISM z zmernimi do hudimi simptomi, ki niso bili zadostno kontrolirani z najboljšo podporno nego. V 2. delu (ključni del) so bili bolniki randomizirani na prejemanje avapritiniba v priporočenem odmerku 25 mg peroralno enkrat na dan z najboljšo podporno nego (141 bolnikov) v primerjavi s placebom z najboljšo podporno nego (71 bolnikov). Randomizirani del študije je obsegal 24-tedensko obdobje. 3. del študije BLU-285-2203 je v teku.
Primarni opazovani dogodek v 2. delu je bila povprečna sprememba celokupnega rezultata simptomov (TSS - total symptom score) od izhodišča do 24. tedna, izmerjena z obrazcem za oceno simptomov ISM (ISM-SAF - ISM Symptom Assessment Form). ISM-SAF je merilo za izid, o katerem poroča bolnik, sestavljeno iz vprašalnika z 12 točkami, ki je bil razvit posebej za ocenjevanje simptomov pri bolnikih z ISM. Rezultate izraženosti za 11 simptomov ISM, o katerih poroča bolnik (bolečine v kosteh, bolečine v trebuhu, navzea, izpuščaj, srbenje, vročinski oblivi, utrujenost, omotica, možganska megla (‘brain fog’), glavobol, driska; 0 = ni simptoma; 10 = najhujši možen simptom), seštejejo, da izračunajo TSS (razpon 0-110), pri čemer višji rezultati pomenijo večje breme simptomov. 12. točka vprašalnika ocenjuje število epizod driske.
Za namen študije so vključeni bolniki ob presejanju morali imeti celokupni rezultat simptomov (TSS) 28 ali več. Pri bolnikih je bil pogoj, da niso uspeli doseči zadostne kontrole simptomov za enega ali več izhodiščnih simptomov z vsaj dvema simptomatskima terapijama, ki sta vključevali med drugim tudi: antihistaminike H1, antihistaminike H2, zaviralce protonske črpalke, zaviralce levkotriena, natrijev kromolin, kortikosteroide ali omalizumab.
Dodatni ključni sekundarni opazovani dogodki učinkovitosti, o katerih so poročali bolniki, so bili delež z avapritinibom zdravljenih bolnikov, ki so dosegli ≥ 50 % in ≥ 30 % zmanjšanje TSS od izhodišča do konca 24. tedna v primerjavi s placebom. Tudi o objektivnih merilih obremenitve mastocitov so poročali kot o ključnih sekundarnih opazovanih dogodkih učinkovitosti; vključevali so delež bolnikov z ≥ 50-odstotnim zmanjšanjem serumske triptaze in alelne frakcije KIT D816V v periferni krvi in v mastocitih kostnega mozga od izhodišča do konca 24. tedna.
Značilnosti raziskovane populacije so bile: mediana starost 51 let (razpon: 18 let do 79 let), 73 % je bilo žensk, 80 % je bilo belcev, 94 % pa je imelo mutacijo KIT D816V. V izhodišču je bil povprečni TSS 50,93 (razpon: 12,1 do 104,4), mediana raven serumske triptaze je bila 39,20 ng/ml (razpon: 3,6 do 501,6 ng/ml), mediana frakcije mutantnega alela KIT D816V je bila 0,32 % glede na kapljično digitalno verižno reakcijo s polimerazo (ddPCR - digital-droplet polymerase chain reaction), mediana infiltrata mastocitov kostnega mozga pa je bila 7 %.
Večina bolnikov (99,5 %) je v izhodišču prejela sočasno najboljšo podporno nego (mediana treh terapij). Najpogostejše terapije so bile antihistaminiki H1 (98,1 %), antihistaminiki H2 (66 %), zaviralci levkotriena (34,9 %) in natrijev kromolin (32,1 %).
Zdravljenje z avapritinibom je dokazalo statistično značilno izboljšanje vseh primarnih in ključnih sekundarnih opazovanih dogodkov učinkovitosti v primerjavi s placebom, kot je povzeto v preglednici 8.
Preglednica 8. Zmanjšanje ISM-SAF TSS in merila obremenitve mastocitov pri bolnikih z indolentno sistemsko mastocitozo v študiji PIONEER v 24. tednu
| Parameter učinkovitosti | Zdravilo AYVAKYT (25 mg enkrat na dan)+ BSCN = 141 | Placebo + BSCN = 71 | Enostranska vrednost p |
| ISM-SAF TSS | |||
| Povprečna sprememba TSS | |||
| Sprememba od izhodišča (95-% IZ) | -15,58(-18,61; -12,55) | -9,15(-13,12; -5,18) | 0,003 |
| Razlika od placeba (95-% IZ) | -6,43*(-10,90; -1,96) | ||
| % bolnikov, ki so dosegli≥ 50 % zmanjšanje TSS(95-% IZ) | 25(17,9; 32,8) | 10(4,1; 19,3) | 0,005 |
| % bolnikov, ki so dosegli≥ 30 % zmanjšanje TSS(95-% IZ) | 45(37,0; 54,0) | 30(19,3; 41,6) | 0,009 |
| Merila obremenitve mastocitov | |||
| % bolnikov z ≥ 50 % zmanjšanjem serumske triptaze (95-% IZ) | N = 14154(45,3; 62,3) | N = 710(0,0; 5,1) | < 0,0001 |
| % bolnikov z ≥ 50 % zmanjšanjem alelne frakcije KIT D816V v periferni krvi ali je ta nezaznavna (95-% IZ) | N = 11868(58,6; 76,1) | N = 636(1,8; 15,5) | < 0,0001 |
| % bolnikov z ≥ 50 % zmanjšanjem mastocitov v kostnem mozgu ali brez agregatov (95-% IZ) | N = 10653(42,9; 62,6) | N = 5723(12,7; 35,8) | < 0,0001 |
Okrajšave: BSC (best supportive care) = najboljša podporna nega, IZ = interval zaupanja, ISM- SAF = obrazec za oceno simptomov indolentne sistemske mastocitoze, TSS = celokupni rezultat simptomov
* Zmanjšanje TSS je rezultat povprečnega zmanjšanja vseh posameznih simptomov, ki sestavljajo ISM-SAF.
Dolgoročno učinkovitost avapritiniba ocenjujejo v odprtem podaljšanju študije PIONEER pri bolnikih, ki prejemajo 25 mg avapritiniba (3. del). Skupno je 201 bolnik nadaljeval iz 2. dela in 3. dela študije PIONEER. Z avapritinibom zdravljeni bolniki iz 2. dela so še naprej poročali o izboljšanju TSS skozi čas do približno 48 tednov zdravljenja (3. del C7D1) s povprečno spremembo TSS od izhodišča - 18,05 točke (95-% IZ -21,55; -14,56). Bolniki iz 2. dela, ki so prejemali placebo in ki so v 3. delu prejemali avapritinib, so poročali o znatnih dodatnih zmanjšanjih svojih rezultatov TSS v prvih
24 tednih zdravljenja (3. del C7D1) s celokupno povprečno spremembo TSS od izhodišča -19,71 točke (95-% IZ -24,32; -15,11), ki je vključevala nadaljnje zmanjšanje za 10,78 točke od izhodišča 3. dela tik pred prehodom na avapritinib.
Starejša populacija
Neresektabilni ali metastatski GIST
Dvainštirideset odstotkov bolnikov, ki so zdravilo AYVAKYT prejemali v začetnem odmerku 300 mg in 400 mg enkrat na dan v študiji NAVIGATOR, je bilo starejših od 65 let. Pri primerjavi z mlajšimi
bolniki niso opazili nobenih razlik v učinkovitosti. Pri bolnikih, starih 75 let ali več (8 % (3 od 38 bolnikov)), so na voljo le omejeni podatki.
Napredovala sistemska mastocitoza
Od 47 bolnikov, ki so prejemali zdravilo AYVAKYT v začetnem odmerku 200 mg in so prejeli vsaj eno predhodno sistemsko zdravljenje v študiji PATHFINDER, jih je bilo 64 % starih 65 let ali več, 21 % pa 75 let ali več. Celokupne razlike v učinkovitosti med bolniki, starimi ≥ 65 let, in tistimi
< 65 let, niso opazili.
Indolentna sistemska mastocitoza
Od 141 bolnikov z ISM, ki so v 2. delu (ključni del) študije PIONEER prejemali zdravilo AYVAKYT, je bilo 9 bolnikov (6 %) starih 65 let ali več, medtem ko je bil 1 bolnik (< 1 %) star 75 let ali več.
Bolniki, starejši od 84 let, niso bili vključeni v študijo. Na splošno niso ugotovili pomembnih razlik v učinkovitosti med bolniki, starimi ≥ 65 let, in tistimi, ki so bili stari < 65 let.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom AYVAKYT za eno ali več podskupin pediatrične populacije s ponovljenim/neodzivnim solidnim tumorjem z mutacijo KIT ali PDGFRA (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom AYVAKYT za vse podskupine pediatrične populacije z mastocitozo (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Zdravilo je pridobilo tako imenovano „pogojno dovoljenje za promet“. To pomeni, da se pričakujejo dodatni dokazi o zdravilu.
Evropska agencija za zdravila bo vsaj enkrat letno ponovno pregledala nove podatke o zdravilu. Če bo potrebno, bo posodobljen tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila.
Po dajanju avapritiniba enkrat na dan je bilo stanje dinamičnega ravnovesja doseženo do 15. dne.
Neresektabilni ali metastatski GIST (300 mg enkrat na dan)
Po enkratnem odmerku in ponavljajočih se odmerkih avapritiniba je bila sistemska izpostavljenost avapritinibu pri odmerkih v razponu od 30 do 400 mg enkrat na dan sorazmerna z odmerkom pri bolnikih z neresektabilnim ali metastatskim GIST. V stanju dinamičnega ravnovesja je bila geometrična sredina (CV %) največje koncentracije (Cmax) za avapritinib pri 300 mg enkrat na dan 813 ng/ml (52 %), geometrična sredina (CV %) površine pod krivuljo koncentracije glede na čas (AUC)0-tau) pa 15.400 h•ng/ml (48 %). Geometrična sredina razmerja kopičenja po ponavljajočih odmerkih je bila od 3,1 do 4,6.
Napredovala sistemska mastocitoza (200 mg enkrat na dan)
Vrednosti Cmax in AUC avapritiniba v stanju dinamičnega ravnovesja sta se pri bolnikih z AdvSM sorazmerno povečevali v razponu odmerkov od 30 mg do 400 mg enkrat na dan. Geometrična sredina v stanju dinamičnega ravnovesja (CV%) Cmax in AUC0-24 avapritiniba pri 200 mg enkrat na dan je bila 377 ng/ml (62 %) oziroma 6600 h•ng/ml (54 %). Geometrična sredina razmerja kopičenja po večkratnem odmerjanju (30–400 mg) je bila 2,6 do 5,8.
Indolentna sistemska mastocitoza (odmerek 25 mg enkrat na dan)
Cmax in AUC avapritiniba sta se pri bolnikih z ISM zvečali proporcionalno v razponu odmerkov od 25 mg do 100 mg enkrat na dan. Geometrično povprečje v stanju dinamičnega ravnovesja (CV %) Cmax in AUC0-24 avapritiniba pri odmerku 25 mg enkrat na dan je bilo 70,2 ng/ml (47,8 %) oziroma 1330 h•ng/ml (49,5 %). Geometrično povprečje razmerja kopičenja po ponavljajočih se odmerkih je bilo 3,59.
Absorpcija
Po dajanju enkratnih peroralnih odmerkov avapritiniba 25 mg do 400 mg je bila mediana časa do največje koncentracije (Tmax) v razponu od 2 do 4 ure po odmerku. Absolutna biološka uporabnost ni bila določena. Ocenjena povprečna peroralna biološka uporabnost avapritiniba pri bolnikih z GIST in AdvSM je v populaciji za 16 % oziroma 47 % manjša v primerjavi s tisto pri bolnikih z ISM.
Vpliv hrane
Pri zdravih preiskovancih, ki so prejeli avapritinib po obroku z visoko vsebnostjo maščob
(približno 909 kalorij, 58 gramov ogljikovih hidratov, 56 gramov maščob in 43 gramov beljakovin), sta se vrednost Cmax in AUCinf za avapritinib povečali za 59 % oz. 29 % v primerjavi s Cmax in AUCinf po postenju čez noč.
Porazdelitev
Avapritinib se in vitro v 98,8 % veže na beljakovine v človeški plazmi in vezava ni odvisna od koncentracije. Razmerje koncentracij med krvjo in plazmo je bilo 0,95. Populacijski ocenjeni navidezni centralni volumen porazdelitve avapritiniba (Vc/F) pri srednji pusti telesni masi 54 kg je 971 l. Variabilnost Vc/F med posamezniki je 50,1 %.
Biotransformacija
Študije in vitro so pokazale, da pri oksidativni presnovi avapritiniba večinoma posredujejo CYP3A4, CYP3A5 in v manjši meri CYP2C9. Relativna prispevka CYP2C9 in CYP3A k presnovi avapritiniba in vitro sta bila 15,1 % oz. 84,9 %. Tvorbo glukuronida M690 pretežno katalizira UGT1A3.
Po enkratnem odmerku približno 310 mg (~100 µCi) [14C] avapritiniba zdravim preiskovancem so bile glavne presnovne poti oksidacija, glukoronidacija, oksidativna deaminacija in N-dealkilacija.
Nespremenjeni avapritinib (49 %) in presnovki, M690 (hidroksi glukuronid; 35 %) in
M499 (oksidativna deaminacija; 14 %) so bile glavne radioaktivne komponente v obtoku. Po peroralnem odmerjanju 300 mg avapritiniba enkrat na dan bolnikom je v stanju dinamičnega ravnovesja AUC konstitutivnih enantiomerov M499, BLU111207 in BLU111208 približno 35 % in 42 % AUC avapritiniba. Pri odmerku 25 mg enkrat na dan je bilo razmerje presnovka in izhodne snovi za BLU111207 in BLU111208 10,3 % oziroma 17,5 %. V primerjavi z avapritinibom
(IC50 = 4 Nm) sta enantiomera BLU111207 (IC50 = 41,8 Nm) in BLU111208 (IC50 = 12,4 Nm) in
vitro 10,5-krat oziroma 3,1-krat manj učinkovita proti mutantu D816V KIT.
Študije in vitro so pokazale, da je avapritinib pri klinično pomembnih koncentracijah neposreden zaviralec CYP3A4 in časovno odvisen zaviralec CYP3A4 (glejte poglavje 4.5). Avapritinib pri klinično pomembnih koncentracijah in vitro ni zaviral CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ali CYP2D6.
Avapritinib je pri klinično pomembnih koncentracijah in vitro induciral CYP3A4 (glejte poglavje 4.5). Avapritinib pri klinično pomembnih koncentracijah in vitro ni induciral CYP1A2 ali CYP2B6.
Izločanje
Po enkratnih odmerkih zdravila AYVAKYT pri bolnikih z GIST, AdvSM in ISM je bil povprečni razpolovni čas izločanja avapritiniba 32 ur do 57 ur, 20 ur do 39 ur oziroma 38 ur do 45 ur.
Ocenjeni populacijski povprečni navidezni očistek (CL/F) avapritiniba je 16,9 l/h. Pri bolnikih z AdvSM je bil časovno odvisni CL/F 9. dne zmanjšan na 39,4 % v primerjavi z bolniki z GIST in ISM. Variabilnost CL/F med posamezniki je 44,4 %.
Po enkratnem peroralnem odmerku približno 310 mg (~100 µCi) [14C] avapritiniba zdravim osebam se je 70 % radioaktivnega odmerka izločilo z blatom in 18 % z urinom. Nespremenjeni avapritinib je predstavljal 11 % oz. 0,23 % uporabljenega radioaktivnega odmerka, ki se je izločil z blatom oz. urinom.
Vplivi avapritiniba na prenašalne beljakovine
Avapritinib in vitro ni substrat P-gp, BCRP, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K in BSEP pri klinično pomembnih koncentracijah.
Avapritinib je in vitro zaviralec P-gp, BCRP, MATE1, MATE2-K in BSEP (glejte poglavje 4.5). Avapritinib in vitro ni zaviral OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1 ali OCT2 pri klinično pomembnih koncentracijah.
Učinkovine, ki zmanjšujejo želodčno kislino
Kliničnih študij medsebojnega delovanja zdravil niso izvedli. Na podlagi populacijskih in nerazdelčnih farmakokinetičnih analiz učinek učinkovin za zmanjševanje želodčne kisline na biološko uporabnost avapritiniba ni klinično pomemben.
Posebne populacije
Populacijske farmakokinetične analize kažejo, da starost (18–90 let), telesna masa (40–156 kg), spol in koncentracija albumina nimajo učinkov na izpostavljenost avapritinibu. Sočasna uporaba zaviralcev protonske črpalke (PPI) na biološko uporabnost (F) in puste telesne mase na navidezni osrednji volumnu porazdelitve (Vc/F) sta bili ugotovljeni kot statistično značilni kovariati z vplivom na izpostavljenost avapritinibu. Pusta telesna masa (30 kg do 80 kg) je pokazala skromen vpliv na Cmax v stanju dinamičnega ravnovesja (+/- 5 %), medtem ko je sočasna uporaba zaviralcev protonske črpalke vodila do približno 19-% zmanjšanja AUC in Cmax. Ti manjši učinki na izpostavljenost niso klinično pomembni glede na variabilnost farmakokinetike (> 40 % CV) in se ne pričakuje, da bi vplivali na učinkovitost ali varnost. Ugotovljenega ni bilo pomembnega vpliva rase na farmakokinetiko avapritiniba, čeprav majhno število temnopoltih (N = 27) in azijskih (N = 26) preiskovancev omejuje sklepe, ki jih je mogoče izpeljati na podlagi rase.
Okvara jeter
Ker je izločanje skozi jetra za avapritinib glavna pot izločanja, lahko pride do povečane koncentracije avapritiniba v plazmi. Na podlagi populacijske farmakokinetične analize so bile izpostavljenosti avapritinibu med 72 osebami z blago jetrno okvaro (celokupni bilirubin znotraj zgornje meje normalne vrednosti [ZMN] in AST > ZMN ali celokupni bilirubin > 1 do 1,5-kratnik ZMN in katera koli vrednost AST), 13 osebami z zmerno okvaro jeter (skupni bilirubin > 1,5 do 3,0-kratnik ZMN in katera koli vrednost AST) in 402 osebami z normalno jetrno funkcijo (skupni bilirubin in AST v ZMN) podobne. V klinični študiji, v kateri so raziskovali učinek hude okvare jeter na farmakokinetiko avapritiniba po dajanju enkratnega peroralnega odmerka 100 mg avapritiniba, je bila povprečna AUC nevezanega avapritiniba pri preiskovancih s hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughu) za 61 % večja kot pri ujemajočih se zdravih osebah z normalnim delovanjem jeter. Pri bolnikih s hudo okvaro jeter se priporoča manjši začetni odmerek (glejte poglavje 4.2).
Okvara ledvic
Na podlagi populacijske farmakokinetične analize so bile izpostavljenosti avapritinibu
med 136 osebami z blago okvaro ledvic (CLcr 60–89 ml/min), 52 osebami z zmerno okvaro ledvic (CLcr 30–59 ml/min) in 298 osebami z normalno ledvično funkcijo (CLcr ≥ 90 ml/min) podobne, kar nakazuje, da prilagoditev odmerka pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic ni potrebna.
Farmakokinetike avapritiniba pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (CLcr 15–29 ml/min) ali ledvično boleznijo v končni fazi (CLcr < 15 ml/min) niso proučevali.
