Sinoxal 5 mg/ml prašek za raztopino za infundiranje

Oksaliplatin je v kombinaciji s 5-fluorouracilom (5-FU) in folinsko kislino (FA) indiciran za:

• Adjuvantno zdravljenje raka na kolonu v III. stadiju (Dukes C) po popolni resekciji primarnega tumorja.

• Zdravljenje metastatskega kolorektalnega raka.

Raztopine citotoksičnih zdravil za injiciranje mora pripravljati usposobljeno specialistično osebje, ki pozna uporabljeno zdravilo. Priprava mora potekati v pogojih, ki zagotavljajo intaktnost zdravila, zaščito okolja, še zlasti pa zaščito osebja, ki ravna s temi zdravili, v skladu s smernicami bolnišnice. To zahteva poseben namenski prostor za pripravo zdravil, kjer je prepovedano kaditi, jesti ali piti.

Odmerjanje

Samo za odrasle.

Priporočeni odmerek oksaliplatina za adjuvantno zdravljenje je 85 mg/m² intravensko s ponavljanjem na 2 tedna 12 ciklusov (6 mesecev).

Priporočeni odmerek oksaliplatina za zdravljenje metastatskega kolorektalnega raka je 85 mg/m² intravensko s ponavljanjem na 2 tedna.

Odmerjanje je treba prilagoditi temu kako bolnik zdravilo prenaša (glejte poglavje 4.4).

Oksaliplatin je treba vedno aplicirati pred fluoropirimidini – tj. pred 5-fluorouracilom (5-FU).

Oksaliplatin je treba uporabiti v 2- do 6-urni intravenski infuziji v 250 do 500 ml 5 % raztopine glukoze (50 mg/ml), tako da je dobljena koncentracija med 0,2 mg/ml in 0,70 mg/ml; 0,70 mg/ml je največja koncentracija za odmerek oksaliplatina 85 mg/m² v klinični praksi.

Oksaliplatin so v glavnem uporabljali v kombinaciji s terapevtskimi shemami, ki so temeljile na stalni infuziji 5-fluorouracila. Pri shemi zdravljenja na dva tedna so uporabljali sheme s 5-fluorouracilom v bolusu in stalni infuziji.

Posebne populacije

Okvara ledvic

Oksaliplatin ni raziskan pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (glejte poglavje 4.3).

Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic lahko zdravljenje začnete z običajnim priporočenim odmerkom (glejte poglavje 4.4). Pri bolnikih z blago okvaro delovanja ledvic odmerka ni treba prilagoditi.

Okvara jeter

V študiji I. faze, ki je zajela bolnike z več stopnjami okvare jeter, sta bili pogostnost in izrazitost bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov povezani s progresivno boleznijo in izhodiščno nenormalnostjo testov delovanja jeter. Med kliničnim razvojem bolnikom z nenormalnimi testi delovanja jeter odmerkov niso posebej prilagodili.

Starejši bolniki

Pri bolnikih, starejših od 65 let, med uporabo oksaliplatina v monoterapiji ali v kombinaciji s

5-fluorouracilom niso opažali povečanja hudih toksičnih učinkov. Posebna prilagoditev odmerka zato pri starejših bolnikih ni potrebna.

Postopek uporabe

Oksaliplatin se uporablja v intravenski infuziji. Uporaba oksaliplatina ne zahteva hiperhidracije.

Oksaliplatin je treba razredčiti v 250 do 500 ml 5 % raztopine glukoze (50 mg/ml), tako da dobljena koncentracija ni manjša od 0,2 mg/ml. Infundirati ga je treba bodisi po centralni venski liniji ali v periferno veno v teku 2 do 6 ur. Oksaliplatin morate vedno infundirati pred 5-fluorouracilom.

V primeru ekstravazacije morate infundiranje nemudoma prekiniti.

Navodila za uporabo

Oksaliplatin je treba pred uporabo pripraviti in dodatno razredčiti. Za pripravo in nadaljnje razredčenje liofiliziranega zdravila smete uporabiti le s priporočenimi sredstvi za razredčenje (glejte poglavje 6.6).

• Preobčutljivost za zdravilno učinkovino ali katerokoli pomožno snov.

• Dojenje.

• Mielosupresija pred začetkom prvega ciklusa (izhodiščno število nevtrofilcev < 2 x 10⁹/l in/ali trombocitov < 100 x 10⁹/l).

• Periferna senzorična nevropatija s funkcijsko okvaro pred prvim ciklusom.

• Huda okvara ledvic (očistek kreatinina manj kot 30 ml/min).

Uporaba oksaliplatina je dovoljena le na specializiranih onkoloških oddelkih in mora potekati pod nadzorstvom izkušenega onkologa.

Okvara ledvic

Informacije o varnosti pri bolnikih z zmerno okvarjenim delovanjem ledvic so omejene. Zato pride uporaba zdravila v poštev šele po ustrezni oceni koristi in tveganj za bolnika.

V takšnih okoliščinah morate delovanje ledvic natančno nadzorovati in odmerek prilagoditi glede na toksičnost.

Preobčutljivostne reakcije

Posebno je treba nadzorovati bolnike z anamnezo alergijskih manifestacij na druga zdravila, ki vsebujejo platino. V primeru anafilaktoidne manifestacije je treba infuzijo nemudoma prekiniti in začeti z ustrezno simptomatsko terapijo. Ponovna uporaba oksaliplatina je pri teh bolnikih kontraindicirana Poročali so o navzkrižnih reakcijah, včasih s smrtnim izidom, z vsemi spojinami platine.

V primeru ekstravazacije oksaliplatina je treba infuzijo nemudoma prekiniti in uvesti običajno lokalno simptomatsko terapijo.

Nevrološki simptomi

Natančno je treba nadzirati nevrološke toksične učinke oksaliplatina, zlasti če je uporabljen z drugimi specifično nevrotoksičnimi zdravili. Nevrološki pregled je treba opraviti pred vsakim dajanjem zdravila, potem pa občasno.

Bolnikom, ki se jim med 2-urnim infundiranjem ali v urah po njem pojavi akutna laringofaringealna dizestezija (glejte poglavje 4.8), je treba oksaliplatin naslednjič infundirati 6 ur.

Periferna nevropatija

Če se pojavijo nevrološki simptomi (parestezije, dizestezija), je treba upoštevati naslednja priporočila za prilagoditev odmerjanja oksaliplatina glede na trajanje in izrazitost teh simptomov:

• Če simptomi trajajo več kot sedem dni in so moteči, je treba naslednji odmerek oksaliplatina zmanjšati s 85 na 65 mg/m² (zdravljenje metastaz) ali na 75 mg/m² (adjuvantno zdravljenje).

• Če parestezije brez funkcijske okvare trajajo do naslednjega ciklusa, je treba naslednji odmerek oksaliplatina zmanjšati s 85 na 65 mg/m² (zdravljenje metastaz) ali na 75 mg/m² (adjuvantno zdravljenje).

• Če parestezije s funkcijsko okvaro trajajo do naslednjega ciklusa, je treba oksaliplatin prekiniti.

• Če se ti simptomi po prekinitvi zdravljenja z oksaliplatinom izboljšajo, pride v poštev ponovna uvedba terapije.

Bolnike je treba seznaniti z možnostjo, da so lahko simptomi periferne senzorične nevropatije po koncu zdravljenja dolgotrajni. Lokalizirane zmerne parestezije ali parestezije, ki ovirajo funkcijske dejavnosti, lahko v primeru adjuvantnega zdravljenja trajajo še do 3 leta po koncu zdravljenja.

Sindrom reverzibilne posteriorne levkoencefalopatije (RPLS)

Poročali so o primerih sindroma reverzibilne posteriorne levkoencefalopatije (RPLS), pri bolnikih, ki so prejemali oksaliplatin v kombinaciji pri kemoterapiji. RPLS je redko, reverzibilno, hitro napredujoče nevrološko stanje, ki lahko vključuje napade, hipertenzijo, glavobol, zmedenost, slepoto in druge očesne

in nevrološke motnje (glejte poglavje 4.8). Diagnoza RPLS se določa na osnovi potrditve možganske slike, po možnosti MRI (slikanje z magnetno resonance).

Navzea, bruhanje, diareja in dehidracija

Gastrointestinalnatoksičnost, ki se kaže z navzejo ali bruhanjem, zahteva profilaktično in/ali terapevtsko uporabo antiemetikov (glejte poglavje 4.8).

Huda driska/bruhanje lahko povzročita dehidracijo, paralitični ileus, zaporo črevesa, hipokaliemijo, metabolično acidozo in okvaro ledvic, zlasti če je oksaliplatin uporabljen s 5-fluorouracilom (5-FU).

Če se pojavijo hematološki toksični učinki (nevtrofilci < 1,5 x 10⁹/l ali trombociti < 50 x 10⁹/l), je treba naslednji ciklus terapije odložiti, dokler se hematološke vrednosti ne vrnejo na sprejemljivo raven. Pred začetkom zdravljenja in pred vsakim naslednjim ciklusom je treba narediti celotno krvno sliko, vključno z diferencialno belo krvno sliko.

Bolnike je treba ustrezno seznaniti s tveganjem za drisko, bruhanje, mukozitis, stomatitis in nevtropenijo po uporabi oksaliplatina in 5-fluorouracila, da se lahko urgentno obrnejo na lečečega zdravnika za ustrezno obvladanje teh težav. Če se pojavi mukozitis ali stomatitis (z nevtropenijo ali brez nje), je treba naslednje zdravljenje odložiti, dokler se mukozitis/stomatitis ne zmanjša na 1. stopnjo ali manj in/ali dokler ni število nevtrofilcev ≥ 1,5 x 10⁹/l.

V primeru kombinirane uporabe oksaliplatina in 5-fluorouracila (s folinsko kislino (FA) ali brez nje) je treba upoštevati običajne prilagoditve odmerka za toksične učinke, povezane s 5-fluorouracilom

Če se pojavijo driska 4. stopnje, nevtropenija 3.–4. stopnje (število nevtrofilcev < 1,0 x 10⁹/l) ali trombocitopenija 3.–4. stopnje (število trombocitov < 50 x 10⁹/l), je treba – poleg potrebnih zmanjšanj odmerka 5-fluorouracila (5-FU) – odmerek oksaliplatina zmanjšati s 85 na 65 mg/m² (zdravljenje metastaz) ali na 75 mg/m² (adjuvantno zdravljenje).

V primeru nepojasnjenih dihalnih simptomov, npr. neproduktivnega kašlja, dispneje, krepitacij ali rentgensko vidnih pljučnih infiltratov, je treba oksaliplatin prekiniti, dokler dodatne pljučne preiskave ne izključijo intersticijske bolezni pljuč ali pljučne fibroze (glejte poglavje 4.8).

Jetra

V primeru patoloških izvidov delovanja jeter ali portalne hipertenzije, ki očitno niso posledica jetrnih metastaz, je treba posumiti na žilne motnje v jetrih, ki se v zelo redkih primerih pojavijo zaradi zdravila.

Nosečnost

Za uporabo pri nosečnicah glejte poglavje 4.6.

Plodnost

V predkliničnih študijah so opažali genotoksične učinke oksaliplatina. Zato moški bolniki med zdravljenjem z oksaliplatinom in še 6 mesecev po zdravljenju ne smejo zaploditi otroka. Poleg tega naj bi moški pred zdravljenjem opravil posvet o shranitvi semena, kajti oksaliplatin ima lahko ireverzibilno okvari plodnost.

Ženska med zdravljenjem z oksaliplatinom ne sme zanositi in mora uporabljati učinkovito kontracepcijsko zaščito (glejte poglavje 4.6).

Pri bolnikih, ki so dobili en sam odmerek 85 mg/m² oksaliplatina tik pred aplikacijo 5-fluorouracila (5 FU), se raven izpostavljenosti 5-fluorouracilu (5 FU) ni spremenila.

Naslednja zdravila in vitro niso pomembno izpodrinila oksaliplatina iz vezave na beljakovine v plazmi: eritromicin, salicilati, granisetron, paklitaksel in natrijev valproat.

Nosečnost

Doslej ni informacij o varnosti uporabe pri nosečnicah. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja. Zato oksaliplatina ni priporočljivo uporabljati med nosečnostjo ali pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo kontracepcijske zaščite.

Uporaba oksaliplatina pride v poštev le če je bolnica ustrezno seznanjena s tveganjem, ki ga zdravilo pomeni za plod, in z bolničinim soglasjem.

Ustrezno kontracepcijsko zaščito je treba uporabljati med zdravljenjem in še 4 mesece po zdravljenju (ženske) oz. 6 mesecev po zdravljenju (moški).

Dojenje

Izločanje v materino mleko ni raziskano. Dojenje je med zdravljenjem z oksaliplatinom kontraindicirano.

Plodnost

Oksaliplatin lahko zmanjša plodnost (glejte poglavje 4.4).

Študije o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso bile izvedene. Vendar se med zdravljenjem z oksaliplatinom poveča tveganje za omotico, navzejo in bruhanje ter nevrološke simptome, ki prizadenejo hojo in ravnotežje. Zaradi tega se lahko sposobnost vožnje in upravljanja s stroji blago do zmerno poslabša.

Nepravilnosti pri vidu, še posebej prehodna izguba vida (reverzibilna po prekinitvi terapije), lahko vplivajo na bolnikovo sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Zato je potrebno bolnike opozoriti na možnost vpliva teh dogodkov na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

Najpogostejši neželeni učinki oksaliplatina v kombinaciji s 5-fluorouracilom/folinsko kislino (5-FU/FA) so bili prebavni (driska, navzeja, bruhanje in mukozitis), hematološki (nevtropenija, trombocitopenija) in nevrološki (akutna in od kumulativnega odmerka odvisna periferna senzorična nevropatija). V celoti so bili ti neželeni učinki pogostejši in hujši med uporabo oksaliplatina v kombinaciji s 5-FU/FA kot med uporabo samega 5-FU/FA.

Pogostnosti, navedene v spodnji tabeli, izvirajo iz kliničnih preskušanj pri zdravljenju metastatske bolezni in adjuvantnem zdravljenju (pri katerih je bilo v krak oksaliplatin + 5-FU/FA vključenih 416 bolnikov z metastatsko boleznijo in 1.108 adjuvantno zdravljenih bolnikov) in iz pomarketinškega obdobja.

Pogostnosti v tabeli so opredeljene po naslednjem dogovoru : zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100, < 1/10), občasni (≥ 1/1.000, ≤ 1/100), redki (≥ 1/10.000, ≤ 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), ni znano (ni mogoče oceniti na podlagi podatkov, ki so na voljo).

Navedba dodatnih podrobnosti sledi za tabelo.

• rinitis

• okužba zgornjih dihal

• nevtropenična

• anemija

• nevtropenija

• trombocitopenija

• levkopenija

• limfopenija

• imunoalergijska trombocitopenija

• hemolitična anemija

• anoreksija

• hiperglikemija

• hipokaliemija

• hiponatriemija

• hipernatriemija

• depresija

• nespečnost

• periferna senzorična nevropatija

• senzorična motnja

• disgevzija

• glavobol

• omotica

• motorični nevritis

• meningizem

• dizartrija

• sindrom reverzibilne posteriorne

• konjunktivitis

• motnja vida

• prehodno zmanjšanje ostrine vida

• motnje vidnega polja

• optični nevritis

• prehodna izguba vida, reverzibilna po prekinitvi

• zardevanje

• globoka venska tromboza

• dispneja

• kašelj

• epistaksa

• kolcanje

• pljučna embolija

• intersticijska bolezen pljuč (včasih smrtna)

• pljučna fibroza**

• navzea

• driska

• bruhanje

• stomatitis/ mukozitis

• bolečine v trebuhu

• zaprtje

• dispepsija

• gastroezofagealni refluks

• krvavitev iz prebavil

• krvavitev iz danke

• ileus

• zapora črevesja

• kolitis, vključno z drisko zaradi Clostridium difficile

• pankreatitis

• kožne motnje

• alopecija

• eksfoliacija kože (sindrom rok in nog)

• eritematozni izpuščaj

• izpuščaj

• hiperhidroza

• bolezni nohtov

• artralgija

• kostne bolečine

• hematurija

• dizurija

• nenormalna pogostnost mikcij

• utrujenost

• zvišana telesna temperatura++

• astenija

• bolečine

• reakcija na mestu injiciranja+++

• povečane vrednosti jetrnih encimov

• povečane

• zvišanje kreatinina v krvi

• hujšanje (zdravljenje metastaz)

• povečane vrednosti bilirubina v krvi

• povečane vrednosti laktat-dehidrogenaze v krvi

• povečanje telesne

* Za podrobnosti glejte spodaj.

** Glejte poglavje 4.4.

+ Zelo pogosto: pogoste alergije/alergijske reakcije, ki se pojavljajo predvsem med perfuzijo, včasih s smrtnim izidom (pogoste alergijske reakcije, npr. izpuščaj na koži, zlasti urtikarija, konjunktivitis, rinitis. Pogoste anafilaktične reakcije, vključno z bronhospazmom, občutkom bolečine v prsih, angioedemom, hipotenzijo in anafilaktičnim šokom.

++ Zelo pogosto zvišana telesna temperatura, mrzlica (tresavica), bodisi zaradi okužbe (s febrilno nevtropenijo ali brez nje) ali izolirana zvišana telesna temperatura, morda zaradi imunološkega mehanizma.

+++ Opisane so bile reakcije na mestu injiciranja: lokalne bolečine, pordelost, otekanje in tromboza. Tudi ekstravazacija lahko povzroči lokalno bolečino in vnetje, ki sta lahko hudi; kot posledica se lahko pojavijo zapleti, vključno z nekrozo, zlasti če je oksaliplatin infundiran v periferno veno (glejte poglavje 4.4).

Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov

Zelo redki (≤ 1/10.000):

Sindrom zapore jetrnih sinusoidov, znan tudi kot venookluzivna bolezen jeter, ali patološki znaki, povezani s takšnimi boleznimi jeter, vključno z jetrno peliozo, nodularno regenerativno hiperplazijo in perisinusoidno fibrozo. Klinični znaki so lahko portalna hipertenzija in/ali zvišanje transaminaz.

Bolezni sečil

Zelo redki (≤ 1/10.000):

Akutna tubularna nekroza, akutni intersticijski nefritis in akutna odpoved ledvic.

Bolezni krvi in limfatičnega sistema:

Incidenca po bolnikih (%) in stopnji

Izkušnja pri trženju zdravila z neznano pogostnostjo hemolitično-uremični sindrom

Bolezni prebavil:

Incidenca po bolnikih (%) in stopnji

Indicirana je profilaksa in/ali zdravljenje z močnimi antiemetiki.

Huda driska/bruhanje lahko povzroči dehidracijo, paralitični ileus, zaporo črevesa, hipokaliemijo, metabolično acidozo in okvaro ledvic, zlasti če je oksaliplatin uporabljen s 5-fluorouracilom (5-FU) (glejte poglavje 4.4).

Bolezni živčevja:

Toksični učinki oksaliplatina, ki omejujejo odmerek, so nevrološki. Vključujejo senzorično periferno nevropatijo, za katero so značilne dizestezija in/ali parestezije okončin s krči ali brez njih; sprožilni dejavnik je pogosto mraz. Te simptome doživi do 95 % zdravljenih bolnikov. Med ciklusi zdravljenja ti simptomi ponavadi regredirajo, vendar pa se njihovo trajanje podaljšuje s številom ciklusov zdravljenja.

Pojav bolečin in/ali funkcijskih motenj je – odvisno od trajanja simptomov – indikacija za prilagoditev odmerka ali celo za prekinitev zdravljenja (glejte poglavje 4.4).

Med takšnimi funkcijskimi motnjami so težave pri izvajanju finih gibov, ki so možna posledica senzorične okvare. Tveganje za pojav trajnih simptomov je pri kumulativnem odmerku 850 mg/m² (10 ciklusov) približno 10 %, pri kumulativnem odmerku 1.020 mg/m² (12 ciklusov) pa 20 %.

V večini primerov so se nevrološki znaki in simptomi po prekinitvi zdravljenja izboljšali ali so povsem izginili. Pri adjuvantnem zdravljenju raka na kolonu 6 mesecev po koncu zdravljenja 87 % bolnikov ni imelo nobenih simptomov ali so imeli le blage. Po spremljanju, ki je trajalo do 3 leta, je imelo 3 % bolnikov trajne, zmerno izrazite lokalizirane parestezije (2,3 %) ali parestezije, ki lahko ovirajo funkcijske dejavnosti (0,5 %).

Opisani so akutni nevrosenzorični pojavi (glejte poglavje 5.3). Ti se začnejo v nekaj urah po aplikaciji in se pogosto pojavijo ob izpostavljenosti mrazu. Navadno se kažejo kot prehodne parestezije, dizestezije in

hipestezije. Akutni sindrom faringolaringealne dizestezije se pojavlja pri 1% - 2 % bolnikov –zanj so značilni subjektiven občutek disfagije ali dispneje/dušenja brez objektivnih znakov dihalne stiske (brez cianoze in hipoksije) oz. subjektiven občutek laringospazma ali bronhospazma (brez stridorja ali piskanja). V takšnih primerih so sicer uporabili antihistaminike in bronhodilatatorje, vendar simptomi hitro minejo tudi brez terapije. Daljši čas infundiranja pomaga zmanjšati incidenco tega sindroma (glejte poglavje 4.4). Med občasno opaženimi drugimi simptomi so krč čeljusti, mišični spazmi, nehotno krčenje mišic, trzanje mišic ali mioklonus, okrnjena koordinacija, nenormalna hoja, ataksija ali motnje ravnotežja ter tiščanje, pritisk, nelagodje ali bolečine v žrelu ali prsih. Pridruži se lahko moteno delovanje lobanjskih živcev, lahko pa se pojavi tudi kot osamljen dogodek, npr. ptoza, diplopija, afonija, disfonija, hripavost, včasih opisana kot paraliza glasilk, nenormalno zaznavanje jezika ali dizartrija, včasih opisana kot afazija, nevralgija trigeminusa, bolečine v obrazu, bolečina v očesu, zmanjšanje ostrine vida, prizadetost vidnega polja.

Med zdravljenjem z oksaliplatinom so opisani še drugi nevrološki simptomi, npr. dizartrija, izguba globokih tetivnih refleksov in Lhermittov znak. Opisani so posamezni primeri nevritisa vidnega živca.

Izkušnje pri trženju zdravila z neznano pogostnostjo konvulzije

Bolezni imunskega sistema:

Incidenca po bolnikih (%) in stopnji

Za oksaliplatin ni znanega antidota. V primeru prevelikega odmerjanja je mogoče pričakovati poslabšanje neželenih učinkov. Uvesti je treba nadzor hematoloških parametrov in uporabiti simptomatsko zdravljenje.