Briumvi 150 mg koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Interakcije s/z
Omejitve
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Briumvi 150 mg
Zdravilo Briumvi je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z recidivno obliko multiple skleroze (RMS), ki imajo klinično ali s slikovno diagnostiko opredeljeno aktivno bolezen (glejte poglavje 5.1).
Zdravljenje mora uvesti in nadzirati zdravnik, ki ima izkušnje z diagnosticiranjem in zdravljenjem nevroloških bolezni ter dostop do ustrezne zdravstvene podpore za obvladovanje hudih reakcij, kot so resne z infuzijo povezane reakcije.
Premedikacija z infuzijo povezanih reakcij
Pred vsako infuzijo je treba uporabiti naslednji dve premedikaciji (peroralno, intravensko, intramuskularno ali subkutano) za zmanjšanje pogostnosti in resnosti z infuzijo povezanih reakcij (za dodatne korake za zmanjšanje z infuzijo povezanih reakcij glejte poglavje 4.4):
-
100 mg metilprednizolona ali 10–20 mg deksametazona (ali enakovrednega zdravila) približno 30–60 minut pred vsakim infundiranjem;
-
antihistaminik (npr. difenhidramin) približno 30–60 minut pred vsakim infundiranjem.
Dodatno se lahko uvede tudi premedikacija z antipiretikom (npr. paracetamolom).
Odmerjanje
Prvi in drugi odmerek
Prvi odmerek 150 mg se daje v obliki intravenskega infundiranja (prva infuzija), ki mu po 2 tednih
sledi še intravensko infundiranje 450 mg (druga infuzija) (glejte preglednico 1).
Nadaljnji odmerki
Nadaljnji odmerki se dajejo v obliki posameznega intravenskega infundiranja 450 mg vsakih
24 tednov (preglednica 1). Prvi nadaljnji odmerek 450 mg je treba dati 24 tednov po prvi infuziji. Med posameznimi odmerki ublituksimaba je treba ohraniti interval najmanj 5 mesecev.
Prilagoditve infuzije v primeru z infuzijo povezanih reakcij
Življenjsko nevarne z infuzijo povezane reakcije
Če se med infundiranjem pojavijo znaki življenjsko nevarne reakcije ali reakcije, ki povzroča invalidnost, je treba infundiranje takoj ustaviti, bolnik pa mora prejeti ustrezno zdravljenje. Pri teh bolnikih je treba zdravljenje trajno prekiniti (glejte poglavje 4.4).
Hude z infuzijo povezane reakcije
Če se pri bolniku pojavijo hude, z infuzijo povezane reakcije, je treba infundiranje takoj ustaviti, bolnik pa mora prejeti simptomatsko zdravljenje. Infundiranje lahko znova začnete šele, ko so vsi simptomi izzveneli. Ob ponovnem začetku mora biti hitrost infundiranja za pol manjša od hitrosti ob pojavu z infuzijo povezane reakcije. Če bolnik hitrost dobro prenaša, jo je treba povečati, kot je opisano v preglednici 1.
Blage do zmerne z infuzijo povezane reakcije
Če se pri bolniku pojavijo blage do zmerne z infuzijo povezane reakcije, je treba hitrost infundiranja ob pojavu dogodka zmanjšati za polovico. Zmanjšano hitrost je treba ohraniti najmanj 30 minut. Če bolnik zmanjšano hitrost infundiranja dobro prenaša, jo je potem mogoče povečati, kot je opisano v preglednici 1.
Spremembe odmerkov med zdravljenjem
Zmanjšanje odmerka ni priporočljivo. V primeru prekinitve odmerka ali zmanjšanja hitrosti infundiranja zaradi z infuzijo povezane reakcije se podaljša skupno trajanje infundiranja in ne poveča skupen odmerek.
Zapozneli ali izpuščeni odmerki
Če se infundiranje izpusti, ga je treba nadoknaditi čim prej; z dajanjem po zapoznelem ali izpuščenem odmerku ne čakajte do naslednjega načrtovanega odmerka. Med odmerki je treba ohraniti interval zdravljenja 24 tednov (najmanj 5 mesecev) (glejte preglednico 1).
Posebne populacije
Odrasli, stari 55 let in več
Na podlagi omejenih podatkov, ki so na voljo (glejte poglavji 5.1 in 5.2), pri bolnikih, starejših od 55 let, ni treba prilagajati odmerka.
Okvara ledvic
Pri bolnikih z okvaro ledvic ni pričakovati potrebne prilagoditve odmerka (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Pri bolnikih z okvaro jeter ni pričakovati potrebne prilagoditve odmerka (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Briumvi pri otrocih in mladostnikih, starih od 0 do 18 let, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Po redčenju se zdravilo Briumvi injicira v obliki intravenske infuzije po predvideni liniji. Infuzij se ne sme dati s hitro intravensko infuzijo ali v obliki bolusa.
Preglednica 1: Odmerek in urnik
Količina in volumen Hitrost infundiranja Trajanje1 Prva infuzija 150 mg v 250 ml 4 ure Druga infuzija(2 tedna pozneje) 450 mg v 250 ml na uro 1 ura Nadaljnje infuzije(enkrat na 24 tednov)2 450 mg v 250 ml na uro 1 ura -
prvih 30 minut s hitrostjo infundiranja 10 ml na uro
-
naslednjih 30 minut s hitrostjo infundiranja 20 ml na uro
-
naslednjo uro s hitrostjo infundiranja 35 ml na uro
-
zadnji 2 uri s hitrostjo infundiranja 100 ml na uro
-
prvih 30 minut s hitrostjo infundiranja 100 ml na uro
-
ostalih 30 minut s hitrostjo 400 ml
-
prvih 30 minut s hitrostjo infundiranja 100 ml na uro
-
ostalih 30 minut s hitrostjo 400 ml
1 Infundiranje lahko traja dlje, če se infuzija prekine ali upočasni.
2 Prvo nadaljnjo infuzijo je treba dati 24 tednov po prvi infuziji.
Raztopine za intravensko infundiranje se pripravijo z redčenjem zdravila v infuzijski vreči, ki vsebuje
raztopino natrijevega klorida za injiciranje 9 mg/ml (0,9 %), da se dobi končna koncentracija 0,6 mg/ml za prvo infuzijo in 1,8 mg/ml za drugo in vse nadaljnje infuzije.
Za navodila glede redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
-
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.
Z infuzijo povezane reakcije
Simptomi z infuzijo povezanih reakcij lahko vključujejo pireksijo, mrzlico, glavobol, tahikardijo, navzeo, bolečine v trebuhu, draženje grla, eritem in anafilaktično reakcijo (glejte poglavje 4.8).
Za zmanjšanje pogostnosti in resnosti z infuzijo povezanih reakcij morajo bolniki opraviti premedikacijo s kortikosteroidom in antihistaminikom (glejte poglavje 4.2). Dodatno se lahko da tudi antipiretik (npr. paracetamol). Bolnike, ki se zdravijo z ublituksimabom, je treba med infundiranjem opazovati. Po zaključku prvih dveh infuzij je treba bolnike spremljati najmanj eno uro. Pri nadaljnjih infuzijah spremljanje po infundiranju, razen če se opazijo z infuzijo povezane reakcije in/ali preobčutljivost, ni več potrebno. Zdravniki naj bolnike obvestijo, da se z infuzijo povezane reakcije lahko pojavijo do 24 ur po infundiranju.
Za navodila glede dajanja zdravila pri bolnikih, pri katerih se pojavijo z infuzijo povezane reakcije,
glejte poglavje 4.2.
Okužba
Pri bolnikih z aktivno okužbo je treba dajanje zdravila odložiti, dokler okužba ne izzveni. Priporočljivo je, da pred odmerjanjem preverite bolnikovo imunsko stanje, ker hudo imunsko
oslabljenih bolnikov (npr. s pomembno nevtropenijo ali limfopenijo) ni dovoljeno zdraviti (glejte poglavji 4.3 in 4.8).
Ublituksimab lahko povzroči resne, včasih življenjsko nevarne ali smrtne okužbe (glejte poglavje 4.8).
Večina resnih okužb, ki so se pojavile v kontroliranih kliničnih preskušanjih pri recidivnih oblikah multiple skleroze (RMS), je izzvenela. Pri 3 bolnikih, ki so se zdravili z ublituksimabom, so zabeležili smrt v povezavi z okužbo; okužbe, ki so povzročile smrt, so bile encefalitis po ošpicah, pljučnica in postoperativni salpingitis, ki je bil posledica ektopične nosečnosti.
Progresivna multifokalna levkoencefalopatija (PML)
Okužbo z virusom John Cunningham (JCV), ki povzroča PML, so zelo redko opazili pri bolnikih, zdravljenih s protitelesi proti CD20, in je bila večinoma povezana z dejavniki tveganja (npr. populacija bolnikov, limfopenija, višja starost, politerapija z imunosupresivi).
Zdravniki morajo biti pozorni na zgodnje znake in simptome PML, ki lahko vključujejo nov pojav ali poslabšanje nevroloških znakov ali simptomov, saj so ti lahko podobni kot pri MS.
V primeru suma na PML je treba odmerjanje ublituksimaba odložiti. Smiselno je izvesti oceno, ki vključuje magnetnoresonančno slikanje (MRS), po možnosti s kontrastom (v primerjavi z MRS pred zdravljenjem), potrditveno testiranje cerebrospinalne tekočine za analizo deoksiribonukleinske kisline (DNA) virusa JCV in ponovne nevrološke ocene. V primeru potrjene diagnoze PML je treba zdravljenje trajno ustaviti.
Reaktivacija virusa hepatitisa B (HBV)
Pri bolnikih, zdravljenih s protitelesi proti CD20, so opazili reaktivacijo virusa HBV, ki v nekaterih primerih povzroči fulminantni hepatitis, odpoved jeter in smrt.
Pred uvedbo zdravljenja je treba pri vseh bolnikih opraviti presejalne teste za virus HBV v skladu z lokalnimi smernicami. Bolnikov z aktivnim virusom HBV (tj. aktivno okužbo, ki je potrjena s pozitivnimi rezultati testiranja za HBsAg in anti HB) ni dovoljeno zdraviti z ublituksimabom. Bolniki s pozitivno serologijo, tj. bolniki, ki so negativni za HBsAg in pozitivni za jedrno protitelo HB (HBcAb +), ali bolniki, ki so prenašalci virusa HBV (pozitivni za površinski antigen, HBsAg+), naj se pred začetkom zdravljenja posvetujejo s strokovnjakom za bolezni jeter, treba pa jih je tudi spremljati in zdraviti v skladu z lokalnimi zdravstvenimi standardi za preprečevanje reaktivacije hepatitisa B.
Cepljenja
Varnost imunizacije z živimi ali živimi oslabljenimi cepivi med ali po zdravljenju ni raziskana. Cepljenje z živimi oslabljenimi ali živimi cepivi med zdravljenjem in do ponovnega porasta števila celic B ni priporočljivo (glejte poglavje 5.1).
Vse imunizacije je treba dati v skladu z imunizacijskimi smernicami, in sicer z živimi ali živimi oslabljenimi cepivi najmanj 4 tedne pred začetkom zdravljenja, z mrtvimi cepivi pa najmanj 2 tedna pred začetkom zdravljenja.
Cepljenje novorojenčkov, rojenih materam, ki so se med nosečnostjo zdravile z ublituksimabom
Pri novorojenčkih mater, ki so se med nosečnostjo zdravile z ublituksimabom, živih ali živih oslabljenih cepiv ni dovoljeno dati, dokler ne potrdite, da je število celic B obnovljeno. Deplecija celic B pri teh novorojenčkih lahko poveča tveganja, ki so povezana z živimi ali živimi oslabljenimi
cepivi. Pri novorojenčkih in dojenčkih je pred cepljenjem priporočljivo merjenje koncentracije celic B,
ki so CD19-pozitivne.
Mrtva cepiva je mogoče dati, kot je navedeno, pred obnovo števila celic B. Kljub temu je treba razmisliti o oceni imunskih odzivov cepiva, vključno s posvetovanjem z usposobljenim strokovnjakom, ki bo ugotovil, ali je bil vzpostavljen zaščitni imunski odziv.
Glede varnosti in časovnega okvirja cepljenja se je treba pogovoriti z otrokovim zdravnikom (glejte
poglavje 4.6). Natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Študij medsebojnega delovanja niso izvedli. Cepljenja
Varnost imunizacije z živimi ali živimi oslabljenimi cepivi po zdravljenju z ublituksimabom ni raziskana in cepljenje z živimi oslabljenimi ali živimi cepivi med zdravljenjem oziroma do ponovnega porasta števila celic B ni priporočljivo (glejte poglavji 4.4 in 5.1).
Imunosupresivi
Sočasna uporaba drugih imunosupresivov z ublituksimabom ni priporočljiva, z izjemo
kortikosteroidov za simptomatsko zdravljenje recidivov.
Ob uvedbi zdravila Briumvi po zdravljenju z imunosupresivi ali ob uvedbi zdravljenja z imunosupresivi po zdravljenju z zdravilom Briumvi je treba upoštevati možnost prekrivanja
farmakodinamičnih učinkov (glejte poglavje 5.1, Farmakodinamični učinki). Zdravilo Briumvi je treba predpisovati previdno in upoštevati farmakodinamiko drugih imunomodulirajočih zdravil za MS.
Ženske v rodni dobi
Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med tem, ko prejemajo ublituksimab,
in še najmanj 4 mesece po prejemu zadnje infuzije (glejte spodaj in poglavji 5.1 in 5.2). Nosečnost
Ublituksimab je monoklonsko protitelo podtipa imunoglobulinov G1, za imunoglobuline pa je znano,
da prehajajo skozi placento.
Podatkov o uporabi ublituksimaba pri nosečnicah je malo. Pri novorojenčkih in dojenčkih mater, ki so bile med nosečnostjo izpostavljene ublituksimabu, je treba razmisliti o preložitvi cepljenja z živimi ali živimi oslabljenimi cepivi. Podatki o celicah B pri novorojenčkih in dojenčkih, ki so bili izpostavljeni ublituksimabu, niso bili zbrani, zato morebitno trajanje deplecije celic B pri novorojenčkih in dojenčkih ni znano (glejte poglavje 4.4).
Pri dojenčkih mater, ki so bile med nosečnostjo izpostavljene drugim protitelesom proti CD20, so na podlagi preiskave periferne krvi poročali o prehodni depleciji celic B in limfocitopeniji.
Škodljive vplive na sposobnost razmnoževanja so preučevali v študijah predporodnega in poporodnega
razvoja (glejte poglavje 5.3).
Zdravilu Briumvi se je treba med nosečnostjo izogibati, razen če so morebitne koristi za mater večje
od morebitnih tveganj za plod.
Dojenje
Ni znano, ali se ublituksimab izloča v materino mleko. Znano je, da se humani IgG-ji izločijo v materino mleko v prvih nekaj dnevih po rojstvu, vendar se zelo kmalu po tem njihovo število zmanjša do nizkih koncentracij; posledično ni mogoče izključiti tveganja za dojenega otroka v tem kratkem obdobju. Po tem je ublituksimab mogoče uporabljati med dojenjem, če je to klinično potrebno.
Plodnost
Predklinični podatki niso pokazali posebne nevarnosti za reproduktivne organe na podlagi študij o splošni toksičnosti pri opicah cynomolgus (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo Briumvi nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
Najpomembnejši neželeni učinki, o katerih so poročali najpogosteje, so bile z infuzijo povezane reakcije (45,3 %) ter okužbe (55,8 %).
Preglednica neželenih učinkov
Preglednica 2 povzema neželene učinke, o katerih so poročali v povezavi z uporabo ublituksimaba. Pogostnosti so opredeljene kot zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000
do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) in neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V vsakem organskem sistemu in skupini pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 2: Neželeni učinki
| Organski sistemMedDRA(SOC – System OrganClass) | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni |
| Infekcijske in parazitske bolezni | okužbe zgornjih dihal, okužbe dihal | okužbe z virusom herpesa, okužbe spodnjih dihal | encefalitis, meningitis, meningoencefalitis |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | nevtropenija | ||
| Boleznimišično-skeletnega sistema in vezivnegatkiva | bolečine v okončinah | ||
| Poškodbe, zastrupitve in zapleti pri posegih | z infuzijo povezanereakcije1 |
1 Simptomi z infuzijo povezanih reakcij, o katerih so poročali v 24 urah po infundiranju, so opisani spodaj v poglavju ‘Z infuzijo povezane reakcije’.
Opis izbranih neželenih učinkov
Z infuzijo povezane reakcije
V preskušanjih RMS, nadzorovanih z učinkovino, so simptomi z infuzijo povezanih reakcij vključevali pireksijo, mrzlico, glavobol, tahikardijo, navzeo, bolečine v trebuhu, draženje grla, eritem in anafilaktično reakcijo. Resnost z infuzijo povezanih reakcij je bila večinoma blaga do zmerna.
Pojavnost z infuzijo povezanih reakcij pri bolnikih, zdravljenih z ublituksimabom, je bila 45,3 % in se je pojavila večinoma po prvi infuziji (40,4 %). Pojavnost z infuzijo povezanih reakcij po drugi infuziji je bila 8,6 %, nato pa se je zmanjševala. Pri 1,7 % bolnikov so se pojavile z infuzijo povezane reakcije, zaradi katerih je bila potrebna prekinitev zdravljenja. Pri 0,4 % bolnikov so se pojavile z infuzijo povezane reakcije, ki so bile resne. Z infuzijo povezanih reakcij s smrtnim izidom ni bilo.
Okužba
V preskušanjih RMS, nadzorovanih z učinkovino, je bil delež bolnikov, pri katerih se je pojavila resna okužba, v skupini, ki je prejemala ublituksimab, 5,0 %, medtem ko je bil v skupini, ki je prejemala teriflunomid, 2,9 %. Skupna stopnja okužb pri bolnikih, ki so se zdravili z ublituksimabom, je bila podobna kot pri bolnikih, ki so se zdravili s teriflunomidom (55,8 % v primerjavi s 54,4 %). Okužbe so bile večinoma blage do zmerne resnosti in so v glavnem vključevale okužbe dihal (večinoma nazofaringitis in bronhitis). Okužbe zgornjih dihal so se pojavile pri 33,6 % bolnikov, zdravljenih z ublituksimabom, in pri 31,8 % bolnikov, zdravljenih s teriflunomidom. Okužbe spodnjih dihal so se pojavile pri 5,1 % bolnikov, zdravljenih z ublituksimabom, in pri 4,0 % bolnikov, zdravljenih s teriflunomidom.
Nenormalni rezultati laboratorijskih preiskav Zmanjšanje koncentracije imunoglobulinov
V preskušanjih RMS, nadzorovanih z učinkovino, je zdravljenje z ublituksimabom povzročilo zmanjšanje celokupne koncentracije imunoglobulinov v kontroliranem obdobju študij, predvsem zaradi zmanjšanja koncentracije IgM. Delež bolnikov, zdravljenih z ublituksimabom, pri katerih so ob izhodišču poročali o koncentracijah IgG, IgA in IgM, ki so bile nižje od spodnje meje normalnih vrednosti (LLN – lower limit of normal), je bil 6,3 %, 0,6 % oz. 1,1 %. Po zdravljenju, tj. v 96. tednu,
je bil delež bolnikov, zdravljenih z ublituksimabom, pri katerih so poročali o koncentracijah IgG, IgA in IgM, ki so bile nižje od LLN, 6,5 %, 2,4 % oz. 20,9 %.
Limfociti
V preskušanjih RMS, nadzorovanih z učinkovino, so prehodno zmanjšanje koncentracije limfocitov v
1. tednu opazili pri 91 % bolnikov, zdravljenih z ublituksimabom. Zmanjšanje koncentracije limfocitov so pri posameznih bolnikih, zdravljenih z ublituksimabom, večinoma opazili samo enkrat, koncentracije pa so se obnovile do 2. tedna, ko so o zmanjšani koncentraciji limfocitov poročali samo še pri 7,8 % bolnikov. Vsa zmanjšanja koncentracij limfocitov so bila resnosti 1.
(< LLN 800 celic/mm3) in 2. stopnje (med 500 in 800 celic/mm3).
Število nevtrofilcev
V preskušanjih RMS, nadzorovanih z učinkovino, so opazili zmanjšano število nevtrofilcev < LLN pri 15 % bolnikov, zdravljenih z ublituksimabom, v primerjavi z 22 % bolnikov, zdravljenih s teriflunomidom. Število nevtrofilcev je bilo večinoma prehodno zmanjšano (pri posameznih bolnikih, zdravljenih z ublituksimabom, so ga opazili samo enkrat) in resnosti 1. (med < LLN in
1500 celic/mm3) ter 2. stopnje (med 1000 in 1500 celic/mm3). V skupini, ki je prejemala ublituksimab,
je imelo nevtropenijo 4. stopnje približno 1 % bolnikov, v skupini, ki je prejemala teriflunomid, pa 0 %. En bolnik, zdravljen z ublituksimabom, ki je imel nevtropenijo 4. stopnje (< 500 celic/mm3), je potreboval posebno zdravljenje z granulocitne kolonije stimulirajočim faktorjem.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Izkušenj pri RMS s kliničnim preskušanjem odmerkov, višjih od odobrenega intravenskega odmerka ublituksimaba, je malo. Najvišji odmerek, ki so ga do danes preskusili pri bolnikih z RMS, je 600 mg (študija faze II za ugotavljanje odmerka pri RMS). Neželeni učinki so bili skladni z varnostnim profilom za ublituksimab v ključnih kliničnih študijah.
Specifičnega antidota v primeru prevelikega odmerjanja ni; infundiranje je treba nemudoma prekiniti in bolnika opazovati za morebitne z infuzijo povezane reakcije (glejte poglavje 4.4).
Farmakološke lastnosti - Briumvi 150 mg
Farmakoterapevtska skupina: selektivni imunosupresivi, oznaka ATC: L04AG14.
Mehanizem delovanja
Ublituksimab je himerno monoklonsko protitelo, ki je selektivno usmerjeno proti celicam, ki izražajo CD20.
CD20 je celični površinski antigen, ki ga najdemo na pre-B celicah, zrelih in spominskih celicah B, vendar ni izražen na limfoidnih matičnih celicah in plazemskih celicah. Vezava ublituksimaba na CD20 sproži lizo celic B CD20+ večinoma s celično citotoksičnostjo, ki je odvisna od protitelesa (ADCC – antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity), v manjši meri pa tudi z od komplementa odvisno citotoksičnostjo (CDC – complement-dependent cytotoxicity). Ublituksimab ima zaradi
posebnega vzorca glikozilacije dela Fc povečano afiniteto za FcγRIIIa (CD16) in od protitelesa, proti celicam B odvisno celično citolizo.
Farmakodinamični učinki
Zdravljenje z ublituksimabom v krvi povzroči hitro deplecijo celic CD19+ od prvega dneva po zdravljenju, kar je pričakovani farmakološki učinek. To stanje je bilo ohranjeno ves čas zdravljenja. Za določanje števila celic B se uporablja CD19, saj prisotnost ublituksimaba vpliva na prepoznavanje vsebnosti CD20.
V obeh študijah je v fazi III zdravljenje z ublituksimabom povzročilo mediano zmanjšanje števila celic B CD19+ za 97 % od izhodišča po prvi infuziji, ta vrednost pa je ostala tako nizka ves čas trajanja odmerjanja.
V študijah faze III se je med posameznimi odmerki ublituksimaba porast celic B (> spodnje meje
normalnih vrednosti (LLN) ali izhodišča) na vsaj eni časovni točki pojavil pri 5,5 % bolnikov.
Najdaljši čas spremljanja po zadnjem infundiranju ublituksimaba v študijah faze III kaže, da je bila mediana časa do porasta celic B (obnovitev do izhodiščne koncentracije/LNN, kar nastopi prej)
70 tednov.
Klinična učinkovitost in varnost
Učinkovitost in varnost ublituksimaba sta bili ocenjeni v dveh randomiziranih, dvojno slepih, dvojno zakritih, z učinkovino primerjanih kliničnih preskušanjih (ULTIMATE I in ULTIMATE II), z enako zasnovo, pri bolnikih z RMS (v skladu z McDonaldovimi merili iz leta 2010) in dokazano aktivno boleznijo (kot je opredeljena s kliničnimi ali slikovnimi lastnostmi) v preteklih dveh letih. Zasnova študije in izhodiščne značilnosti študijske populacije so povzete v preglednici 3.
Demografske in izhodiščne značilnosti so bile dobro uravnotežene med obema zdravljenima skupinama. Bolniki so bili dodeljeni za prejemanje bodisi: (1) ublituksimaba 450 mg in placeba peroralno; ali (2) teriflunomida 14 mg in placeba v obliki infuzije. Peroralno zdravljenje (z učinkovino ali placebom) se je začelo na 1. dan 1. tedna, zdravljenje pa se je nadaljevalo do zadnjega
dneva 95. tedna. Infuzije (učinkovine ali placeba) so se začele na 1. dan 1. tedna s 150 mg, nato pa so
jih povečali na 450 mg na 15. dan 3. tedna in nadaljevali s 450 mg v 24. tednu, 48. tednu in 72. tednu.
Preglednica 3: Zasnova študije, demografske in izhodiščne značilnosti
| Ime študije | Študija 1(ULTIMATE I) (n = 545) | Študija 2(ULTIMATE II) (n = 544) | ||
| Zasnova študije | ||||
| Študijska populacija | Bolniki z RMS | |||
| Anamneza bolezni ob presejanju | najmanj dva recidiva v predhodnih dveh letih, en recidiv v predhodnem letuali prisotnost lezij, vidnih z gadolinijem (Gd) in obteženih s T1, v prejšnjem letu; ocena EDSS* med 0 in 5,5, vključno s to vrednostjo | |||
| Trajanje študije | 2 leti | |||
| Skupini zdravljenja | Skupina A: ublituksimab 450 mg i.v. infuzija + placebo peroralno Skupina B: teriflunomid 14 mg peroralno + placebo z i.v. infuzijo | |||
| Izhodiščne značilnosti | ublituksimab 450 mg(n = 271) | teriflunomid 14 mg(n = 274) | ublituksimab 450 mg(n = 272) | teriflunomid 14 mg(n = 272) |
| Povprečna starost (leta) | 36,2 | 37,0 | 34,5 | 36,2 |
| Starostni razpon (leta) obvključitvi | 18–55 | 18–55 | 18–55 | 18–55 |
| Porazdelitev spolov (%moških/% žensk) | 38,7/61,3 | 34,7/65,3 | 34,6/65,4 | 35,3/64,7 |
| Povprečno/mediano trajanjebolezni od diagnoze (leta) | 4,9/2,9 | 4,5/2,5 | 5,0/3,2 | 5,0/3,7 |
| Bolniki, ki predhodno niso prejeli imunomodulirajočih zdravil (%)** | 59,8 | 59,1 | 50,7 | 57,0 |
| Povprečno število recidivov v zadnjem letu | 1,3 | 1,4 | 1,3 | 1,2 |
| Povprečna ocena EDSS* | 2,96 | 2,89 | 2,80 | 2,96 |
| Delež bolnikov z lezijami, vidnimi z Gd in obteženimi s T1 | 43,2 | 42,3 | 51,8 | 49,6 |
* Razširjena lestvica statusa invalidnosti (Expanded Disability Status Scale)
** Bolniki, ki niso bili zdravljeni z nobenim zdravilom za RMS v 5 letih pred randomizacijo.
Ključni klinični rezultati in rezultati učinkovitosti MRS so predstavljeni v preglednici 4.
Rezultati teh študij kažejo, da ublituksimab občutno zatre recidive in subklinično aktivnost bolezni, izmerjeno z MRS, v primerjavi s peroralnim teriflunomidom 14 mg.
Preglednica 4: Ključni klinični opazovani dogodki in opazovani dogodki na podlagi MRS iz študij ULTIMATE I in ULTIMATE II
| Študija 1 (ULTIMATE I) | Študija 2 (ULTIMATE II) | |||
| Opazovani dogodki | ublituksimab 450 mg | teriflunomid 14 mg | ublituksimab 450 mg | teriflunomid 14 mg |
| Klinični opazovani dogodki1 | ||||
| Letna stopnja recidivov (ARR – annualised relapse rate) (primarni opazovani dogodek) | 0,076 | 0,188 | 0,091 | 0,178 |
| Relativno zmanjšanje | 59 % (p < 0,0001) | 49 % (p = 0,0022) | ||
| Delež bolnikov brez recidiva v96. tednu | 86 % | 74 % | 87 % | 72 % |
| Delež bolnikov z 12-tedenskim potrjenim napredovanjem invalidnosti2,3 | 5,2 % ublituksimaba v primerjavi s 5,9 % teriflunomida | |||
| Zmanjšanje tveganja (združenaanaliza)4 | 16 % (p = 0,5099) | |||
| Delež bolnikov brez dokazaneaktivnosti bolezni | 45 % | 15 % | 43 % | 11 % |
| (p < 0,0001)7 | (p < 0,0001)7 | |||
| Opazovani dogodki na podlagi MRS5 | ||||
| Povprečno število lezij, vidnih z gadolinijem (Gd) in obteženih s T1, v skladu z magnetnoresonančnimslikanjem6 | 0,016 | 0,491 | 0,009 | 0,250 |
| Relativno zmanjšanje | 97 % (p < 0,0001) | 97 % (p < 0,0001) | ||
| Povprečno število novih in/ali povečanih hiperintenzivnih lezij na T2 v skladu z magnetnoresonančnimslikanjem6 | 0,213 | 2,789 | 0,282 | 2,831 |
| Relativno zmanjšanje | 92 % (p < 0,0001) | 90 % (p < 0,0001) | ||
1 Na osnovi modificirane populacije, predvidene za zdravljenje (mITT – modified intention to treat), ki je opredeljena kot vsi bolniki, ki so prejeli najmanj eno infuzijo študijskega zdravila in so imeli vsaj eno oceno učinkovitosti ob izhodišču in po izhodišču. ULTIMATE I: ublituksimab (N = 271), teriflunomid (N = 274). ULTIMATE II: ublituksimab (N = 272), teriflunomid (N = 272).
2 Prospektivno zbrani podatki iz študije 1 in študije 2: ublituksimab (N = 543), teriflunomid (N = 546).
3 Opredeljeno kot povečanje za 1,0 točke ali več od izhodiščne ocene EDSS za bolnike z izhodiščno
oceno 5,5 ali manj, oz. 0,5 ali več, če je izhodiščna ocena večja od 5,5, Kaplan-Meierjeve ocene v
96. tednu.
4 Na podlagi razmerja tveganja.
5 Na podlagi populacije MRS-mITT (bolniki mITT, ki imajo oceno MRS ob izhodišču in po izhodišču). ULTIMATE I: ublituksimab (N = 265), teriflunomid (N = 270). ULTIMATE II: ublituksimab (N = 272), teriflunomid (N = 267).
6 V 96. tednu.
7 Nominalna vrednost p.
Imunogenost
Vzorci seruma bolnikov z RMS so bili preskušeni za protitelesa na ublituksimab med obdobjem zdravljenja. 81 % bolnikov, zdravljenih z ublituksimabom, je imelo pozitivne rezultate za protitelesa proti zdravilu (ADA – anti-drug antibodies) ob eni ali več časovnih točkah med 96-tedenskim obdobjem zdravljenja v preskušanjih klinične učinkovitosti in varnosti. Rezultati ADA so bili na splošno prehodni (v 96. tednu je bilo 18,5 % bolnikov pozitivnih na ADA). Nevtralizirajočo aktivnost so zaznali pri 6,4 % bolnikov, zdravljenih z ublituksimabom. Prisotnost ADA ali nevtralizirajočih protiteles ni imela opaznega učinka na varnost ali učinkovitost ublituksimaba.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z ublituksimabom za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri zdravljenju multiple skleroze (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
V študijah RMS je bila farmakokinetika (FK) ublituksimaba po večkratnem intravenskem infundiranju opisana z dvodelnim modelom, pri čemer so bili členi prvega reda izločeni, farmakokinetični parametri pa tipični za monoklonsko protitelo IgG1. Pri bolnikih z RMS so se izpostavljenosti ublituksimabu povečevale sorazmerno z odmerkom (tj. linearna farmakokinetika) v razponu odmerkov od 150 do
450 mg. Z dajanjem 150 mg ublituksimaba z intravenskim infundiranjem na 1. dan, nato pa 450 mg ublituksimaba z enournim intravenskim infundiranjem na 15. dan, v 24. tednu in 48. tednu je bila dosežena geometrična sredina AUC v stanju dinamičnega ravnovesja 3000 μg/ml na dan (CV = 28 %) in povprečna največja koncentracija 139 μg/ml (CV = 15 %).
Absorpcija
Ublituksimab se daje v obliki intravenske infuzije. Študije drugih načinov dajanja niso bile opravljene.
Porazdelitev
V populacijski farmakokinetični analizi ublituksimaba je bil ocenjeni centralni volumen porazdelitve 3,18 l, periferni volumen porazdelitve pa 3,6 l.
Biotransformacija
Presnove ublituksimaba niso neposredno raziskali, saj se protitelesa pretežno očistijo s katabolizmom
(tj. razgradnjo na peptide in aminokisline).
Izločanje
Po intravenskem infundiranju 150 mg ublituksimaba na 1. dan, nato pa 450 mg ublituksimaba na
15. dan in v 24. ter 48. tednu je bil ocenjen povprečni končni razpolovni čas izločanja 22 dni.
Posebne populacije
Pediatrični bolniki
Študij za raziskavo farmakokinetike ublituksimaba pri otrocih in mladostnikih, starih < 18 let, niso izvedli.
Odrasli, stari več kot 55 let
Namenskih farmakokinetičnih študij ublituksimaba pri bolnikih, starih ≥ 55 let, ni zaradi omejenih
kliničnih izkušenj (glejte poglavje 4.2).
Okvara ledvic
Posebnih študij ublituksimaba pri bolnikih z okvaro ledvic niso izvedli.
Bolniki z blago okvaro ledvic so bili vključeni v klinične študije. Pri bolnikih z zmerno in hudo okvaro ledvic ni izkušenj. Ker pa se ublituksimab ne izloča z urinom, ni pričakovati, da bi bilo pri bolnikih z okvaro ledvic treba prilagoditi odmerek.
Okvara jeter
Posebnih študij ublituksimaba pri bolnikih z okvaro jeter niso izvedli.
Ker je jetrna presnova monoklonskih protiteles, kot je ublituksimab, zanemarljiva, ni pričakovati, da bi jetrna presnova vplivala na njegovo farmakokinetiko. Zato ni pričakovati, da bi bilo pri bolnikih z okvaro jeter treba prilagoditi odmerek.
Farmacevtski podatki - Briumvi 150 mg
natrijev klorid natrijev citrat (E 331) polisorbat 80 (E 433)
klorovodikova kislina (za uravnavanje pH) (E 507)
voda za injekcije
Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.
Neodprta viala
3 leta
Razredčena raztopina za intravensko infundiranje
Kemijska in fizikalna stabilnost med uporabo je dokazana za 24 ur pri temperaturi 2 °C–8 °C in nato
8 ur pri sobni temperaturi.
Z mikrobiološkega vidika je treba pripravljeno infuzijo uporabiti takoj. Če se ne uporabi takoj, je za čas in pogoje shranjevanja pred uporabo odgovoren uporabnik, običajno pa shranjevanje ne sme biti daljše od 24 ur pri temperaturi 2 °C–8 °C in nato 8 ur pri sobni temperaturi, razen če je redčenje potekalo v nadzorovanih in potrjenih aseptičnih pogojih.
Shranjujte v hladilniku (2°C–8 °C). Ne stresaje ali zamrzujte.
Vialo shranjujte v zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Za pogoje shranjevanja po redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.
6 ml koncentrata v stekleni viali. Velikost pakiranja 1 viala ali 3 viale.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Navodila za redčenje
Zdravilo Briumvi mora pripraviti zdravstveni strokovnjak z uporabo aseptične tehnike. Viale ne
stresajte.
Zdravilo je namenjeno samo za enkratno uporabo.
Raztopine ne uporabite, če se je obarvala ali če vsebuje delce.
To zdravilo je treba pred dajanjem razredčiti. Raztopino za intravensko dajanje se pripravi z redčenjem zdravila v infuzijski vreči, ki vsebuje izotonično raztopino natrijevega klorida za injiciranje 9 mg/ml (0,9 %).
Inkompatibilnosti med ublituksimabom in polivinilkloridnimi (PVC) ali poliolefinskimi (PO) vrečami
ter kompleti za intravensko dajanje niso opazili.
Za prvo infuzijo razredčite eno vialo zdravila v infuzijski vreči (150 mg/250 ml), da dobite končno koncentracijo približno 0,6 mg/ml.
Za nadaljnje infuzije razredčite tri viale zdravila v infuzijski vreči (450 mg/250 ml), da dobite končno koncentracijo približno 1,8 mg/ml.
Pred začetkom intravenskega infundiranja je treba vsebino infuzijske vreče segreti na sobno temperaturo (20 ºC–25 °C).
V kolikor intravenskega infundiranja ni mogoče dokončati na isti dan, je treba preostalo raztopino zavreči.
Odstranjevanje
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.