Striverdi Respimat 2,5 mikrograma raztopina za inhaliranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Striverdi 2,5 mikrograma
Zdravilo Striverdi Respimat je indiciran za vzdrževalno bronhodilatacijsko zdravljenje bolnikov s kronično obstruktivno pljučno boleznijo (KOPB).
Odmerjanje
Zdravilo je namenjeno samo za inhaliranje. Vložek lahko vstavimo samo v inhalator Respimat in ga lahko samo z njim tudi uporabljamo.
Z dvema sprožitvama (vpihoma) z inhalatorjem Respimat vnesemo en odmerek zdravila.
Odrasli
Priporočeni odmerek za odrasle je 5 mikrogramov olodaterola z dvema sprožitvama (vpihoma) z inhalatorjem Respimat enkrat na dan, ob istem času.
Priporočenega odmerka ni dovoljeno prekoračiti.
Starejši
Starejši bolniki smejo jemati priporočene odmerke zdravila Striverdi Respimat.
Jetrna okvara
Bolniki z blago in zmerno jetrno okvaro smejo jemati priporočene odmerke zdravila Striverdi Respimat.
O uporabi zdravila Striverdi Respimat pri bolnikih s hudo jetrno okvaro ni podatkov.
Ledvična okvara
Bolniki z ledvično okvaro smejo jemati priporočene odmerke zdravila Striverdi Respimat. Z uporabo zdravila Striverdi Respimat pri bolnikih s hudo ledvično okvaro je malo izkušenj.
Pediatrična populacija
Zdravilo Striverdi Respimat ni primerno za uporabo pri pediatrični populaciji (mlajši od 18 let).
Način uporabe
To zdravilo je namenjeno le za inhalacijo. Vložek je lahko vstavljen in uporabljen le z inhalatorjem Respimat za večkratno uporabo. Respimat je pripomoček za inhaliranje, ki ustvarja meglico za inhaliranje. Namenjen je za uporabo pri enem bolniku in za vnos večkratnih odmerkov z enim vložkom. Inhalator Respimat za večkratno uporabo dopušča menjavo vložkov in ga je možno uporabiti za do 6 vložkov.
Bolnik mora pred začetkom uporabe zdravila Striverdi Respimat prebrati navodila za uporabo inhalatorja Respimat za večkratno uporabo.
Da bi zagotovili pravilno jemanje zdravila, mora zdravnik ali kateri drug zdravstveni delavec bolniku pokazati, kako naj uporablja inhalator.
Navodilo za ravnanje in uporabo inhalatorja Respimat za večkratno uporabo
Bolnik bo moral inhalator uporabljali samo ENKRAT NA DAN. Ob vsaki uporabi naj naredi DVE SPROŽITVI (VPIHA).
-
Če zdravilo Striverdi Respimat ni bilo uporabljeno več kot 7 dni, sprostite eno sprožitev (vpih) proti tlom.
-
Če zdravilo Striverdi Respimat ni bilo uporabljeno več kot 21 dni, ponovite postopke v korakih od 4 do 6 v poglavju "Priprava za uporabo", dokler se ne pojavi viden oblaček. Nato še trikrat ponovite postopke v korakih od 4 do 6.
Kako skrbeti za inhalator Respimat za večkratno uporabo
Ustnik in kovinski del v ustniku očistite samo z vlažno krpico ali robčkom najmanj enkrat na teden. Manjša obarvanost ustnika ne vpliva na delovanje inhalatorja Respimat za večkratno uporabo.
Če je potrebno, z vlažno krpico obrišite zunanjost inhalatorja Respimat za večkratno uporabo.
Kdaj zamenjati inhalator
Ko bolnik uporabi en inhalator s 6 vložki, naj si priskrbi novo pakiranje zdravila Striverdi Respimat, ki vsebuje inhalator. Inhalatorja Respimat za večkratno uporabo ne uporabljajte več kot eno leto po vstavitvi prvega vložka.
Priprava za uporabo
-
Snemite prozorno dno
-
Pokrovček naj bo zaprt.
-
Pritisnite na varnostni zatič in z drugo roko izvlecite prozorno dno.
-
-
Vstavite vložek
-
Vložek vstavite v inhalator.
-
Postavite inhalator na trdno podlago in ga močno potisnite navzdol, dokler se ne zaskoči.
-
-
Vložek zabeležite in prozorno dno namestite nazaj
-
Označite krožec na nalepki inhalatorja, da boste beležili število vložkov.
-
Prozorno dno namestite nazaj, dokler se ne zaskoči.
-
| Inhalator je sedaj pripravljen za uporabo, in sicer za 60 sprožitev (vpihov) (30 odmerkov). |
-
Zavrtite dno
-
Pokrovček naj bo zaprt.
-
Zavrtite prozorno dno v smeri puščic na nalepki, dokler se ne zaskoči (za polovico obrata).
-
-
Odprite
-
Pokrovček odprite do konca.
-
-
Pritisnite
-
Inhalator usmerite proti tlom.
-
Pritisnite na gumb za sprostitev odmerka.
-
Zaprite pokrovček.
-
Ponavljajte postopke v korakih od 4 do 6, dokler ne bo izpuhtel viden oblaček.
-
Ko se pojavi viden oblaček, še trikrat ponovite postopke v korakih od 4 do 6.
-
Vsakodnevna uporaba
| ZAVRTITE | |
| ODPRITE | |
| PRITISNITE |
-
Pokrovček naj bo zaprt.
-
ZAVRTITE prozorno dno v smeri puščic na nalepki, dokler se ne zaskoči (za polovico obrata).
-
ODPRITE pokrovček do konca.
-
Počasi in globoko izdihnite.
-
Stisnite ustnice okrog ustnika in pazite, da ne bi prekrili rež za zrak. Inhalator usmerite proti žrelu.
-
Med počasnim in globokim vdihom skozi usta PRITISNITE na gumb za sprostitev odmerka in nadaljujte s počasnim vdihom, kolikor lahko in je še prijetno.
-
Zadržite dih 10 sekund ali dokler ga lahko brez težav zadržite.
-
Ponovite postopke Zavrtite, Odprite, Pritisnite, da boste skupaj vdihnili 2 vpiha.
-
Zaprite pokrovček do naslednje uporabe inhalatorja.
Kdaj je potrebno zamenjati vložek Striverdi Respimat
Prikazovalnik odmerkov pokaže, koliko sprožitev (vpihov) je še v vložku.
Na voljo je še 60 sprožitev (vpihov).
Na voljo je še manj kot 10 sprožitev (vpihov). Priskrbite nov vložek.
Vložek je izpraznjen. Obrnite prozorno dno, da ga sprostite. Inhalator je zdaj zaklenjen. Odstranite vložek iz inhalatorja. Vstavite nov vložek tako, da se zaskoči (glejte 2. korak). Nov vložek bo gledal ven bolj kot prvi vložek (nadaljujte s 3. korakom). Ne pozabite namestiti prozornega dna nazaj, da sprostite inhalator.
Zdravilo Striverdi Respimat je kontraindicirano za bolnike, ki so preobčutljivi na olodaterol ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Astma
Uporaba inhalatorja Striverdi Respimat ni dovoljena za bolnike z astmo. Dolgoročna učinkovitost in varnost olodaterola pri astmi nista raziskani.
Akutni bronhospazem
Striverdi Respimat je bronhodilatator za vzdrževalno zdravljenje z enim odmerkom na dan in ga ne smemo uporabljati za zdravljenje akutnih epizod bronhospazma, kot olajševalno zdravilo.
Preobčutljivost
Po uporabi zdravila Striverdi Respimat se lahko, kot pri vseh zdravilih, pojavijo takojšnje preobčutljivostne reakcije.
Paradoksni bronhospazem
Tako kot druga inhalacijska zdravila lahko tudi Striverdi Respimat povzroči paradoksni bronhospazem, ki je lahko življenjsko nevaren. Če se pojavi paradoksni bronhospazem, je treba zdravilo Striverdi Respimat nemudoma ukiniti in ga zamenjati z alternativnim zdravilom.
Sistemski učinki
Dolgodelujoče agoniste adrenergičnih receptorjev beta2 je treba previdno dajati bolnikom s srčno-žilnimi boleznimi, zlasti z ishemično boleznijo srca, hudo srčno dekompenzacijo, srčnimi aritmijami, hipertrofično obstrukcijsko kardiomiopatijo, hipertenzijo in anevrizmo, pri bolnikih s konvulzivnimi motnjami ali tirotoksikozo, pri bolnikih z znanim ali domnevnim podaljšanjem intervala QT (npr.
QT > 0,44 s) in pri bolnikih z neobičajnim odzivom na simpatikomimetične amine.
V klinična preskušanja niso vključili bolnikov s srčnim infarktom v preteklem letu, bolnikov z nestabilno ali življenjsko nevarno srčno aritmijo, bolnikov, ki so se v preteklem letu zdravili v bolnišnici zaradi srčnega popuščanja ali so imeli diagnozo paroksizmalne tahikardije (> 100 utripov na minuto). Zato so izkušnje z zdravljenjem tovrstnih bolnikov omejene. Pri teh skupinah bolnikov je treba inhalator Striverdi Respimat uporabljati previdno.
Učinki na srce in ožilje
Tako kot drugi agonisti adrenergičnih receptorjev beta2 lahko tudi olodaterol pri nekaterih bolnikih klinično pomembno učinkuje na srce in ožilje, kar se kaže s simptomi, kot so: pospešen pulz, povečan krvni tlak in drugi. Če se takšni učinki pojavijo, je treba včasih zdravljenje prekiniti. V poročilih poleg tega navajajo, da povzročajo beta-adrenergični agonisti spremembe na elektrokardiogramu (EKG), na primer sploščenost vala T in depresijo segmenta ST, vendar njihov klinični pomen ni znan.
Hipokaliemija
Adrenergični agonisti receptorjev beta2 lahko pri nekaterih bolnikih povzročijo pomembno hipokaliemijo, katere posledica so lahko neželeni učinki na srce in ožilje. Znižanje ravni kalija v serumu je običajno prehodno in njegovo nadomeščanje ni potrebno. Pri bolnikih s hudo KOPB se lahko hipokaliemija poveča zaradi hipoksije in sočasnega zdravljenja (glejte poglavje 4.5), zaradi česar se lahko poveča dovzetnost za srčne aritmije.
Hiperglikemija
Inhalacija velikih odmerkov agonistov adrenergičnih receptorjev beta2 lahko poveča raven glukoze v plazmi.
Anestezija
Zaradi povečanja občutljivosti za neželene srčne učinke beta-agonističnih bronhodilatatorjev je potrebna previdnost pri načrtovanih operacijah s halogeniranimi ogljikovodikovimi anestetiki.
Pomožne snovi
Benzalkonijev klorid lahko povzroči sopenje ali težave z dihanjem (bronhospazem). Pri bolnikih z astmo je tveganje za tovrstne neželene učinke povečano.
Uporaba zdravila Striverdi Respimat ni dovoljena hkrati z zdravili, ki vsebujejo dolgodelujoče agoniste receptorjev beta2.
Bolnikom, ki so redno jemali inhalacijske kratkodelujoče agoniste adrenergičnih receptorjev beta2 (npr. štirikrat na dan), je treba svetovati, naj jih uporabljajo samo za lajšanje akutnih respiratornih simptomov.
Adrenergične učinkovine
Sočasna uporaba drugih adrenergičnih učinkovin (samih ali kot sestavin v kombiniranih zdravilih) lahko poveča neželene učinke zdravila Striverdi Respimat.
Derivati ksantina, steroidi ali diuretiki
Sočasno zdravljenje z derivati ksantina, steroidi ali diuretiki, ki ne varčujejo s kalijem, lahko poveča hipokalemični učinek adrenergičnih agonistov (glejte poglavje 4.4).
Antagonisti adrenergičnih receptorjev beta
Antagonisti adrenergičnih receptorjev beta lahko oslabijo ali delujejo antagonistično na učinek zdravila Striverdi Respimat. Zato je zdravilo Striverdi Respimat mogoče uporabljati hkrati z antagonisti adrenergičnih receptorjev beta (tudi v obliki kapljic za oko) samo, če je njihova uporaba nujna. V takšnem primeru je treba presoditi o uporabi kardioselektivnih antagonistov adrenergičnih receptorjev beta, ki pa jih je treba dajati previdno.
Zaviralci MAO in triciklični antidepresivi, zdravila, ki podaljšajo QTc
Zaviralci monoamin-oksidaze ali triciklični antidepresivi ali druga zdravila, za katera je znano, da podaljšajo interval QTc, lahko okrepijo delovanje zdravila Striverdi Respimat na srčnožilni sistem.
Farmakokinetične interakcije z drugimi zdravili
V študijah interakcij z drugimi zdravili pri sočasnem dajanju flukonazola, kot modela za zaviralca CYP2C9, niso ugotovili pomembnejših učinkov na sistemsko izpostavljenost olodaterolu.
Sočasno dajanje ketokonazola, kot močnega zaviralca P-gp in CYP, je povečalo sistemsko izpostavljenost olodaterolu za približno 70 %. Odmerka ni treba prilagoditi.
Sočasno dajanje olodaterola in tiotropija ni pomembneje vplivalo na sistemsko izpostavljenost prvemu ali drugemu zdravilu.
Raziskave in vitro so pokazale, da olodaterol pri koncentracijah v plazmi, do katerih prihaja v klinični praksi, ne zavira encimov CYP ali prenašalcev zdravil.
Nosečnost
O uporabi zdravila Striverdi Respimat pri nosečnicah ni podatkov.
Študije na živalih niso pokazale neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja pri klinično pomembnih izpostavljenostih (glejte poglavje 5.3).
Iz previdnostnih razlogov se je med nosečnostjo bolje izogibati uporabi zdravila Striverdi Resimat.
Tako kot drugi agonisti adrenergičnih receptorjev beta2 lahko tudi olodaterol zavre porod zaradi sproščajočega učinka na gladke mišice maternice.
Dojenje
Ni kliničnih podatkov o doječih ženskah, ki so bile izpostavljene olodaterolu. Ni znano, ali se olodaterol ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Razpoložljivi farmakodinamični/toksikološki podatki pri živalih kažejo na izločanje olodaterola in/ali njegovih presnovkov v mleko.
Učinkov na dojene novorojence/otroke ni pričakovati, ker je sistemska izpostavljenost doječih mater olodaterolu ali presnovkom pri odmerku po 5 mikrogramov na dan zanemarljiva.
Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem ali prekinitvijo zdravljenja z zdravilom Striverdi Respimat, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in zdravljenja za mater.
Plodnost
Za zdravilo Striverdi Respimat ni na voljo kliničnih podatkov o vplivu na plodnost. Predklinične študije o olodaterolu niso pokazale škodljivega učinka na plodnost.
Študije o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli.
Bolnikom je treba povedati, da so v kliničnih preskušanjih poročali o omotici. Svetovati jim je treba, naj bodo med vožnjo avtomobila in upravljanjem s stroji previdni. Če so omotični, naj se izogibajo dejavnostim, ki so lahko nevarne, na primer vožnji in upravljanju s stroji.
-
Povzetek varnostnega profila
Pri uporabi priporočenega odmerka so bili najpogostnejši neželeni učinki: nazofaringitis, omotica, hipertenzija, izpuščaj in artralgija. Običajno so bili blagi ali zmerni.
-
Tabelarični seznam neželenih učinkov
Navedeni podatki temeljijo na grobih stopnjah pogostnosti neželenih učinkov (dogodkov pripisanih olodaterolu) v skupinah bolnikov, ki so jemali odmerek po 5 mikrogramov olodaterola (1.035 bolnikov), pridobljenih v 6 s placebom nadzorovanih kliničnih raziskavah s paralelnimi skupinami bolnikov s KOPB, v katerih so trajala obdobja zdravljenja od 4 tedne do 48 tednov.
Neželeni učinki so razvrščeni glede na pogostnost po naslednjem dogovoru:
Zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Organski sistem / priporočeni izraz v MedDRA Pogostnost Infekcijske in parazitske bolezni nazofaringitis občasni Bolezni živčevja omotica občasni Žilne bolezni hipertenzija redki Bolezni kože in podkožja izpuščaj občasni Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva artralgija redki -
Opis izbranih neželenih učinkov
Pojav izpuščaja je lahko pri zdravilu Striverdi Respimat preobčutljivostna reakcija; tako kot pri vseh zdravilih, ki se absorbirajo topično, se lahko razvijejo tudi druge preobčutljivostne reakcije.
č) Profil neželenih učinkov agonistov receptorjev beta2
Striverdi Respimat je zdravilo iz terapevtske skupine dolgodelujočih agonistov adrenergičnih receptorjev beta2. Zato je treba upoštevati možnost pojava neželenih učinkov, ki jih povezujejo s skupino agonistov adrenergičnih receptorjev beta, kot so na primer tahikardija, aritmija, palpitacije, miokardna ishemija, angina pektoris, hipertenzija ali hipotenzija, tremor, glavobol, nervoza, nespečnost, omotica, suha usta, navzea, mišični krči, utrujenost, splošno slabo počutje, hipokaliemija, hiperglikemija in presnovna acidoza.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke
Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si
Simptomi
Prevelik odmerek olodaterola ima lahko premočne učinke, ki so značilni za agoniste adrenergičnih receptorjev beta2, kot so miokardna ishemija, hipertenzija ali hipotenzija, tahikardija, aritmije, palpitacije, omotica, nervoza, nespečnost, anksioznost, glavobol, tremor, suha usta, mišični krči, navzea, utrujenost, splošno slabo počutje, hipokaliemija, hiperglikemija in presnovna acidoza.
Zdravljenje zaradi prevelikega odmerjanja
Zdravljenje z zdravilom Striverdi Respimat je treba prekiniti. Indicirano je podporno in simptomatično zdravljenje. V resnih primerih je treba bolnika sprejeti v bolnišnico. Presodite lahko o uporabi kardioselektivnih antagonistov adrenergičnih receptorjev beta, ki pa mora biti skrajno previdna, ker lahko povzroči uporaba antagonistov adrenergičnih receptorjev beta bronhospazem.
Farmakološke lastnosti - Striverdi 2,5 mikrograma
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za obstruktivne pljučne bolezni; inhalacijski adrenergiki; bronhoselektivni agonisti adrenergičnih receptorjev beta2, oznaka ATC: R03AC19
Mehanizem delovanja
Olodaterol ima veliko afiniteto in veliko selektivnost za adrenergični receptor beta2.
Študije in vitro kažejo, da ima olodaterol 241-krat močnejši agonistični učinek na adrenergične receptorje beta2 kot na adrenergične receptorje beta1 in 2.299-krat močnejši agonistični učinek nanje kot na adrenergične receptorje beta3.
Farmakološki učinki spojine so posledica njene vezave na adrenergične receptorje beta2 in njihove aktivacije pri topični uporabi spojine z inhalacijo.
Posledica aktivacije teh receptorjev v dihalnih poteh je stimulacija znotrajcelične adenil-ciklaze, encima, ki katalizira sintezo cikličnega adenozin-3',5'-monofosfata (cAMP). Povečana raven cAMP povzroči bronhodilatacijo, tako da sprosti celice gladkih mišic dihalnih poti.
Na podlagi predkliničnih podatkov je olodaterol dolgo delujoči, selektivni agonist adrenergičnih receptorjev beta2 (LABA) s hitrim začetkom delovanja in učinkom, ki traja najmanj 24 ur.
Adrenergične receptorje beta delimo na tri podskupine, kot so: adrenergični receptorji beta1, ki so pretežno prisotni na gladki mišici srca; adrenergični receptorji beta2, ki so pretežno prisotni na gladkih mišicah dihalnih poti; in adrenergični receptorji beta3, ki so pretežno prisotni na adipoznem tkivu.
Agonisti beta2 povzročajo bronhodilatacijo. Čeprav so adrenergični receptorji beta2 prevladujoči adrenergični receptorji v gladkih mišicah dihalnih poti, so prisotni tudi na površini različnih drugih celic, vključno s celicami pljučnega epitelije, endotelijskimi celicami in celicami srca. Funkcija
receptorjev beta2 v srcu, ni povsem znana, vendar imajo lahko zaradi svoje prisotnosti na tem mestu določene učinke na srce tudi visoko selektivni agonisti adrenergičnih receptorjev beta2.
Učinki na elektrofiziološke lastnosti srca
Učinek olodaterola na interval QT/QTc na EKG so proučevali pri 24 zdravih prostovoljcih in prostovoljkah, ki so sodelovali v dvojno slepi, s placebom in z učinkovino (moksifloksacin) nadzorovani študiji z naključno izbranimi preizkušanci. V primerjavi s placebom se je po enkratnih odmerkih olodaterola po 10, 20, 30 in 50 mikrogramov v obdobju 20 minut do 2 ur po jemanju srednja sprememba izhodiščnega intervala QT povečala glede na odmerek, za 1,6 ms (10 mikrogramov olodaterola) do 6,5 ms (50 mikrogramov olodaterola). Zgornja mejna vrednost dvostranskega 90-odstotnega intervala zaupanja je bila manj kot 10 ms pri individualno popravljenih intervalih QT (QTcI) pri vseh velikostih odmerka.
Učinek 5 in 10 mikrogramov zdravila Striverdi Respimat na srčno frekvenco in ritem so ocenjevali z neprekinjenim 24-urnim snemanjem EKG (na Holterjevem monitorju) pri podskupini 772 bolnikov v 48-tedenskih, s placebom nadzorovanih preskušanjih 3. faze. Raziskave niso pokazale z velikostjo odmerka ali časom povezanega dogajanja ali vzorcev srednjih sprememb srčne frekvence ali prezgodnjih utripov. Premiki med izhodiščnimi vrednostmi prezgodnjih utripov in njihovimi vrednostmi ob koncu zdravljenja niso kazali na pomembnejše razlike med odmerkoma olodaterola po 5 mikrogramov ali 10 mikrogramov in placebom.
Klinična učinkovitost in varnost
Program kliničnega razvoja zdravila Striverdi Respimat III. faze je zajemal štiri pare ponovljenih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih preskušanj z naključno izbiro preizkušancev pri 3.533 bolnikih s KOPB (1.281 jih je jemalo odmerek po 5 mikrogramov in 1.284 odmerek po 10 mikrogramov):
-
dve ponovljeni 48-tedenski, s placebom in učinkovino nadzorovani preskušanji s paralelnima skupinama z naključno izbiro preizkušancev, s formoterolom po 12 mikrogramov dvakrat na dan kot primerjalno učinkovino [preskušanji 1 in 2];
-
dve ponovljeni 48-tedenski, s placebom nadzorovani preskušanji s paralelnima skupinama [preskušanji 3 in 4);
-
dve ponovljeni, 6-tedenski, s placebom in učinkovino nadzorovani navzkrižni preskušanji , s formoterolom po 12 mikrogramov dvakrat na dan kot primerjalno učinkovino [preskušanji 5 in 6];
-
dve ponovljeni, 6-tedenski, s placebom in učinkovino nadzorovani navzkrižni preskušanji s tiotropijem v vdihovalniku HandiHaler po 18 mikrogramov enkrat na dan kot primerjalno učinkovino [preskušanji 7 in 8).
V vseh študijah so merili pljučno funkcijo (forsirani izdihani volumen v prvi sekundi, FEV1); v 48-tedenskih študijah so ocenjevali največji (AUC0-3) in najmanjši odziv pljučne funkcije, v 6-tedenskih študijah pa pljučno funkcijo v 24-urnem obdobju med odmerkoma. V dveh ponovljenih, s placebom in učinkovino nadzorovanih 48-tedenskih preskušanjih so uporabili tudi indeks TDI (Transition Dyspnea Index) za merjenje dispneje in vprašalnik o dihanju bolnišnice St. Georg (SGRQ) za merjenje z zdravjem povezane kakovosti življenja.
Bolniki, ki jih je zajel program III. faze, so bili stari 40 let ali več in so imeli klinično diagnozo KOPB, kadilsko anamnezo najmanj 10 zavojčkov-let in zmerno do zelo hudo pljučno okvaro (FEV1 po bronhodilatatorju manj kot 80 % pričakovane vrednosti, (stopnja II-IV po GOLD); razmerje med FEV1 in FVC po bronhodilatatorju pa manj kot 70 %).
Značilnosti bolnikov
Med 3.104 bolniki, ki so sodelovali v globalnih, 48-tedenskih preskušanjih [preskušanji 1 in 2, preskušanji 3 in 4], so bili večinoma moški (77 %), belci (66 %) ali aziati (32 %) srednja starost je bila
64 let. Srednja vrednost FEV1 po bronhodilatatorju je bila 1,38 l (GOLD II [50 %], GOLD III [40 %], GOLD IV [10 %]). Srednja odzivnost na agonista β2 je bila 15 % izhodiščne (0,160 l). Z izjemo drugih dolgodelujočih agonistov β2, so bolniki smeli sočasno uporabljati vsa zdravila za zdravljenje pljučnih bolezni (npr. tiotropij [24 %], ipratropij [25 %], inhalacijske steroide [45 %], ksantine [16 %]); za razslojitev bolnikov ob sprejemu v raziskave pa so uporabili dajanje tiotropija. V vseh štirih preskušanjih sta bila primarna opazovana dogodka za oceno učinka na pljučno delovanje: sprememba izhodiščne vrednosti FEV1 AUC0-3 in sprememba FEV1 pri najmanjšem učinku (pred odmerkom) glede na izhodiščno vrednost (po 24 tednih v preskušanjih 1 in 2; po 12 tednih v preskušanjih3 in 4).
Šesttedenska preskušanja [preskušanji 5 in 6, preskušanji 7 in 8] so izvajali v Evropi in Severni Ameriki. V preskušanjih 5 in 6 je bila večina od 199 vključenih bolnikov moških (53 %) in belcev (93 %), srednje starosti 63 let. Srednja vrednost FEV1 po bronhodilatatorju je bila 1,43 l (GOLD II [54 %], GOLD III [39 %], GOLD IV [7 %]). Srednji odziv na agonista β2 je bil 17 % izhodiščne vrednosti (0,187 l). Z izjemo drugih dolgodelujočih agonistov β2, so bolniki smeli sočasno jemati vsa zdravila za zdravljenje pljučnih bolezni (npr. tiotropij [24 %], ipratropij [16 %], inhalacijske steroide [31 %], ksantine [0,5 %]). V preskušanjih 7 in 8 je bila večina od 230 vključenih bolnikov moških (69 %) in belcev (99,6 %), povprečne starosti 62 let. Srednja vrednost FEV1 po bronhodilatatorju je bila 1,55 l (GOLD II [57 %], GOLD III [35 %], GOLD IV [7 %]). Srednji odziv na agonista β2 je bil 18 % izhodiščne vrednosti (0,203 l). Z izjemo drugih dolgodelujočih agonistov β2 in antiholinergikov so bolniki smeli sočasno uporabljati vsa zdravila za zdravljenje pljučnih bolezni (npr. inhalacijske steroide [49 %], ksantine [7 %]).
Pljučna funkcija
V 48-tedenskih preskušanjih je zdravilo Striverdi Respimat, v odmerku po 5 mikrogramov enkrat na dan zjutraj, pljučno funkcijo pomembno izboljšalo (p < 0,0001) že 5 minut po prvem odmerku (srednje povečanje FEV1 za 0,130 l v primerjavi z izhodiščno vrednostjo pred zdravljenjem, ki je bila 1,18 l). Pomembno izboljšanje pljučne funkcije se je obdržalo 24 ur (srednje povečanje FEV1 AUC0-3 0,162 l v primerjavi s placebom, p < 0,0001; srednje povečanje 24-urne najmanjše vrednosti FEV1 0,071 l v primerjavi s placebom, p < 0,0001); izboljšanje pljučne funkcije je bilo opazno pri bolnikih, ki so jemali tiotropij, in bolnikih, ki ga niso. Velikost bronhodilatacijskega učinka olodaterola (odziv FEV1 AUC0-3) je bila odvisna od stopnje reverzibilnosti izhodiščnega zmanjšanja pretoka zraka (kar so določili z dajanjem kratkodelujočega beta-agonističnega bronhodilatatorja). Pri bolnikih z večjo izhodiščno stopnjo reverzibilnosti je bila bronhodilatacija po olodaterolu večinoma večja kot pri tistih z manjšo izhodiščno stopnjo reverzibilnosti. Po olodaterolu in primerjalni učinkovini je bil bronhodilatacijski učinek (merjen v l) manjši pri bolnikih s hujšo KOPB. Bronhodilatacijski učinki zdravila Striverdi Respimat se v vseh 48 tednih zdravljenja niso spremenili. Zdravilo Striverdi Respimat je v primerjavi s placebom izboljšalo tudi jutranjo in večerno vrednost PEFR (največja hitrost pretoka zraka med izdihom), kar so pokazale dnevne meritve, ki so jih izvajali bolniki.
V 6-tedenskih preskušanjih je bil odziv FEV1 na zdravilo Striverdi Respimat pomembno večji kot pri placebu (p < 0,0001) vseh 24 ur med odmerkoma (srednje povečanje FEV1 AUC0-3 0,175 l [preskušanji 5 in 6] in 0,211 l [preskušanji 7 in 8] v primerjavi s placebom, p < 0,0001; srednje
povečanje FEV1 AUC0-24 0,137 l [preskušanji 5 in 6] in 0,168 l [preskušanji 7 in 8] v primerjavi s placebom, p < 0,0001; srednje povečanje 24-urne najmanjše vrednosti FEV1 0,102 l [preskušanji 5 in 6] in 0,134 l [preskušanji 7 in 8] v primerjavi s placebom, p < 0,0001). Izboljšanje pljučne funkcije je bilo primerljivo z izboljšanjem pri formoterolu, dvakrat na dan, (srednje povečanje FEV1 AUC0-3 0,205 l [preskušanji 5 in 6] v primerjavi s placebom; srednje povečanje 24-urne najmanjše vrednosti FEV1 0,108 l v primerjavi s placebom (p < 0,0001)) in tiotropiju s HandiHalerjem, enkrat na dan (srednje povečanje FEV1 AUC0-3 0,211 l [preskušanji 7 in 8] v primerjavi s placebom; srednje povečanje 24-urne najmanjše vrednosti FEV1 0,129 l v primerjavi s placebom (p < 0,0001)).
Dispneja, z zdravjem povezana kakovost življenja, uporaba olajševalcev, globalna ocena bolnikov
V ponovljenih, s placebom in učinkovino nadzorovanih, 48-tedenskih preskušanjih [preskušanji 1 in 2] so uporabili tudi indeks TDI (Transition Dyspnea Index) in vprašalnik o dihanju bolnišnice St. George (SGRQ).
Zaradi nepričakovanega izboljšanja v eni od študij po 24 tednih v skupini, ki je uporabljala placebo, (preglednica 1) ni bilo pomembne razlike v oceni, pridobljeni z indeksom TDI (TDI focal score) med zdravilom Striverdi Respimat, formoterolom in placebom. Poznejša analiza, v kateri so upoštevali prekinitve zdravljenja, pa je pokazala pomembno razliko med zdravilom Striverdi Respimat in placebom.
Preglednica 1 Ocena po indeksu TDI (TDI focal score) po 24 tednih zdravljenja
| Srednja vrednostpri zdravljenju | Razlika v primerjavi s placebom | ||
| srednja vrednost(vrednost p) | |||
| Primarna analiza | placebo | 1,5 (0,2) | |
| olodaterol 5 μg 1-krat na dan | 1,9 (0,2) | 0,3 (p = 0,1704) | |
| formoterol 12 μg 2-krat na dan | 1,8 (0,2) | 0,2 (p = 0,3718) | |
| Analiza post-hoc | placebo | 1,5 (0,2) | |
| olodaterol 5 μg 1-kratna dan | 2,0 (0,2) | 0,5 (p = 0,0270) | |
| formoterol 12 μg 2-krat na dan | 1,8 (0,2) | 0,4 (p = 0,1166) | |
Med zdravljenjem z zdravilom Striverdi Respimat se je v primerjavi s placebom po 24 tednih pomembno izboljšala skupna ocena na vprašalniku SGRQ (preglednica 2); do izboljšanja je prišlo pri vseh treh domenah SGRQ (simptomih, dejavnosti, vplivu). Skupna ocena na vprašalniku SGRQ se je v primerjavi s placebom izboljšala pri več bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom Striverdi Respimat, kot pri onih, ki so uporabljali MCID (4 enote) (50,2 % v primerjavi s 36,4 %, p < 0,0001).
Preglednica 2. Skupne ocene na SGRQ po 24 tednih zdravljenja
| Srednja vrednost pri zdravljenju (sprememba glede na izhodiščnovrednost) | Razlika v primerjavi s placebom | ||
| srednja vrednost (vrednost p) | |||
| Skupna ocena | izhodiščna vrednost | 44.4 | |
| placebo | 41,6 (-2,8) | ||
| Olodaterol po 5 μg 1-krat na dan | 38,8 (-5,6) | -2,8 (p = 0,0034) | |
| Formoterol po12 μg 2-krat nadan | 40,4 (-4,0) | -1,2 (p = 0,2009) |
Bolniki, ki so se zdravili z zdravilom Striverdi Respimat, so podnevi in ponoči jemali manj olajševalnega zdravila salbutamola kot bolniki, ki so uporabljali placebo.
V vseh 48-tedenskih preskušanjih so bolniki, ki so se zdravili z zdravilom Striverdi Respimat, v primerjavi s placebom zaznavali večje izboljšanje dihanja, kar je potrdila tudi ocena na lestvici PGR (Patient's Global Rating).
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Striverdi Respimat za vse podskupine pediatrične populacije pri kronični obstrukcijski pljučni bolezni (KOPB) (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
-
Splošni uvod
Podatki o farmakokinetiki olodaterola so bili pridobljeni pri zdravih preizkušancih, bolnikih s KOPB in astmo po peroralni inhalaciji terapevtskih odmerkov ali večjih od njih.
Farmakokinetika olodaterola je bila po enkratnih inhalacijskih odmerkih po 5 do 70 mikrogramov in večkratnih inhalacijskih odmerkih po 2 do 20 mikrogramov enkrat na dan, linearna, ob povečanju sistemske izpostavljenosti, sorazmernem z velikostjo odmerka.
Pri ponovljenih inhalacijah, enkrat na dan, je bilo dinamično ravnovesje koncentracije olodaterola v plazmi doseženo po 8 dneh, v primerjavi z enkratnim odmerkom pa se je obseg izpostavljenosti povečal do 1,8-krat.
-
Splošne značilnosti učinkovine po dajanju zdravila
Absorpcija
Na splošno doseže olodaterol največjo koncentracijo v plazmi 10 do 20 minut po inhalaciji zdravila. Pri zdravih prostovoljcih je bila absolutna biološka uporabnost olodaterola po inhalaciji približno
30 %, po dajanju v obliki peroralne raztopine pa je bila manjša od 1 %. Torej je sistemska uporabnost olodaterola po inhalaciji pretežno odvisna od absorpcije v pljuča.
Porazdelitev
Olodaterol se po inhalaciji in intravenskem dajanju porazdeli po modelu več razdelkov. Volumen porazdelitve je velik (1.110 l), kar kaže na obsežno porazdelitev v tkivo. In vitro vezava olodaterola [14C] na beljakovine v človeški plazmi je neodvisna od koncentracije in znaša približno 60 %.
Olodaterol je substrat za prenašalce P-gp, OAT1, OAT3 in OCT1. Olodaterol ni substrat naslednjih prenašalcev: BCRP, MRP, OATP2, OATP8, OATP-B, OCT2 in OCT3.
Biotransformacija
Olodaterol se obsežno presnavlja z neposredno glukuronidacijo in O-demetilacijo na metoksi- skupini, ki jima sledi konjugacija. Od šestih odkritih presnovkov se samo nekonjugirani produkt demetilacije veže na receptorje beta2. Toda tega presnovka po kroničnem inhaliranju priporočenih terapevtičnih odmerkov ali odmerkov, ki so do 4-krat večjih od njih v plazmi ni mogoče zaznati. Zato velja olodaterol za edino spojino, ki je pomembna za farmakološko delovanje.
Pri O-demetilaciji olodaterola sodelujeta izoencima citokroma P450 CYP2C9 in CYP2C8, ob zanemarljivem prispevku CYP3A4, za izoforme uridin-difosfat-glikozil-transferaze UGT2B7, UGT1A1, 1A7 in 1A9 pa se je izkazalo, da sodelujejo pri nastanku olodaterolovih glukuronidov.
Izločanje
Pri zdravih prostovoljcih je skupni očistek olodaterola 872 ml/min, ledvični očistek pa 173 ml/min.
Po intravenskem dajanju olodaterola označenega s [14C] se je 38 % radioaktivnega odmerka izločilo v seč, 53 % pa v blato. Po intravenskem dajanju je bilo v seču 19 % nespremenjenega olodaterola. Po peroralnem dajanju so v seču izmerili samo 9 % radioaktivnosti (0,7 % nespremenjenega olodaterola),
pretežni del pa so izmerili v blatu (84 %). Več kot 90 % odmerka se je po intravenskem dajanju izločilo v 6 dneh, po peroralnem pa v 5 dneh. Po inhalaciji se je pri zdravih prostovoljcih med dvema odmerkoma in v stanju dinamičnega ravnovesja v nespremenjeni obliki v seč izločilo 5 do 7 % odmerka.
Po inhalaciji se koncentracija olodaterola v plazmi znižuje v več fazah, končna razpolovna doba pa je približno 45 ur.
-
Značilnosti pri bolnikih
Opravili so farmakokinetično metaanalizo, v kateri so uporabili podatke iz dveh nadzorovanih kliničnih preskušanj, ki sta zajeli 405 bolnikov s KOPB, in 296 bolnikov z astmo, ki so se zdravili z zdravilom Striverdi Respimat.
Analiza je razkrila, da bolnikom s KOPB odmerka zdravila Striverdi Respimata ni treba prilagajati zaradi vpliva starosti, spola in telesne mase na sistemsko izpostavljenost po inhalaciji zdravila.
Ledvična okvara
Pri bolnikih z ledvično okvaro niso ugotovili klinično pomembnega povečanja sistemske izpostavljenosti.
Jetrna okvara
Med preizkušanci z blago ali zmerno jetrno okvaro in zdravimi kontrolnimi osebami ni bilo razlik pri izločanju olodaterola niti njegovi vezavi na beljakovine. Pri osebeh s hudo jetrno okvaro niso izvajali študij.
Rasa
Primerjava farmakokinetičnih podatkov iz študij je pokazala trend večje sistemske izpostavljenosti pri Japoncih in drugih azijatih kot pri belcih.
V kliničnih študijah, v katerih so sodelovali belci in aziati, ki so do eno leto prejemali do dvakratne priporočene terapevtske odmerke zdravila Striverdi Respimat, se varnost zdravljenja ni zmanjšala.
Farmacevtski podatki - Striverdi 2,5 mikrograma
3 leta
Rok uporabnosti vložka po prvem odprtju: 3 mesece. Rok uporabnosti inhalatorja po prvi uporabi: 1 leto. Priporočena uporaba: 6 vložkov na inhalator.
Opomba: Delovanje inhalatorja RESPIMAT za večkratno uporabo je bilo dokazano v preskusih za 540 sprožitev (vpihov) (kar ustreza 9 vložkom).
Vrsta in material stičnega vsebnika:
Raztopina je polnjena v polietilenski/polipropilenski vložek s polipropilensko zaporko in integrirano silikonsko tesnilno objemko. Vložek je zaprt v aluminijastem valju.
En vložek vsebuje 4 ml raztopine za inhalacijo. Velikosti pakiranja in priloženi pripomočki:
Enojno pakiranje: 1 inhalator Respimat za večkratno uporabo in 1 vložek, ki omogoča 60 sprožitev (vpihov) (30 odmerkov).
Trojno pakiranje: 1 inhalator Respimat za večkratno uporabo in 3 vložki, ki omogočajo vsak 60 sprožitev (vpihov) (30 odmerkov).
Enojno pakiranje za ponovno polnjenje: 1 vložek, ki omogoča 60 sprožitev (vpihov) (30 odmerkov). Trojno pakiranje za ponovno polnjenje: 3 vložki, ki omogočajo 60 sprožitev (vpihov) (30 odmerkov). Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.