Sorafenib Sandoz 200 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Sorafenib 200 mg
Karcinom jetrnih celic
Zdravilo Sorafenib Sandoz je indicirano za zdravljenje bolnikov s karcinomom jetrnih celic (glejte poglavje 5.1).
Karcinom ledvičnih celic
Zdravilo Sorafenib Sandoz je indicirano za zdravljenje bolnikov z napredovalim karcinomom ledvičnih celic, pri katerih je bilo predhodno zdravljenje z interferonom alfa ali interlevkinom-2 neuspešno ali pa tako zdravljenje za njih ni primerno.
Diferencirani karcinom ščitnice
Zdravilo Sorafenib Sandoz je indicirano za zdravljenje bolnikov s progresivnim, lokalno napredovalim ali metastatskim, diferenciranim (papilarnim/folikularnim/Hürthlejevim) karcinomom ščitnice, odpornim
na radioaktivni jod.
Zdravljenje z zdravilom Sorafenib Sandoz mora nadzorovati zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil za zdravljenje rakavih bolezni.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek zdravila Sorafenib Sandoz za odrasle je 400 mg sorafeniba (dve tableti po 200 mg) dvakrat na dan (kar ustreza skupnemu dnevnemu odmerku 800 mg).
Zdravljenje traja tako dolgo, dokler je opažena njegova klinična korist oziroma dokler se ne pojavijo nesprejemljivi neželeni učinki.
Prilagajanje odmerjanja
Ob sumu na pojav neželenih učinkov zdravila je treba zdravljenje začasno prenehati ali zmanjšati
odmerek sorafeniba.
Če je treba odmerek zdravila Sorafenib Sandoz zmanjšati med zdravljenjem karcinoma jetrnih celic in napredovalega karcinoma ledvičnih celic, ga je treba zmanjšati na dve tableti po 200 mg sorafeniba enkrat na dan (glejte poglavje 4.4).
Če je treba odmerek zdravila Sorafenib Sandoz zmanjšati med zdravljenjem diferenciranega karcinoma ščitnice, ga je treba zmanjšati na 600 mg sorafeniba na dan in uporabiti v dveh delih (dve tableti po 200 mg in nato po dvanajstih urah ena tableta po 200 mg).
Če je treba odmerek zdravila Sorafenib Sandoz dodatno zmanjšati, se ga lahko zmanjša na 400 mg sorafeniba na dan in uporabi v dveh delih (dve tableti po 200 mg, ki ju je treba vzeti ločeno dvanajst ur narazen); če je potrebno, se lahko odmerek dodatno zmanjša na eno tableto po 200 mg sorafeniba enkrat na dan. Po izboljšanju nehematoloških neželenih učinkov se lahko odmerek zdravila Sorafenib Sandoz zveča.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Sorafenib Sandoz pri otrocih in mladostnikih, starih manj kot 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Starejša populacija
Starejšim bolnikom (starim več kot 65 let) odmerka zdravila ni treba prilagajati.
Okvara ledvic
Bolnikom z blago, zmerno ali hudo okvaro ledvic odmerka zdravila ni treba prilagajati. Podatkov o bolnikih, ki potrebujejo dializo, ni na voljo (glejte poglavje 5.2).
Pri bolnikih s tveganjem za motnje v delovanju ledvic se priporoča spremljanje ravnovesja tekočin in elektrolitov.
Okvara jeter
Bolnikom z blago do zmerno okvaro jeter (Child Pugh razred A ali B) odmerka zdravila ni treba prilagajati. Podatkov o bolnikih s hudo okvaro jeter (Child Pugh razred C) ni na voljo (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Način uporabe
Za peroralno uporabo.
Priporočljivo je, da se sorafenib jemlje brez ali z manjšo količino hrane oziroma zmerno mastnim obrokom hrane. Če namerava bolnik zaužiti mastno hrano, mora zdravilo vzeti najmanj eno uro pred obrokom ali dve uri po njem. Tablete je treba zaužiti s kozarcem vode.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Toksičnost za kožo
Najpogostejši neželeni učinki zdravljenja s sorafenibom so kožne reakcije na dlaneh in podplatih (palmarno-plantarna eritrodisestezija) in izpuščaji. Po CTC (Common Toxicitiy Criteria) so 1. in 2. stopnje in se ponavadi pojavijo v prvih šestih tednih zdravljenja s sorafenibom. Ukrepi pri teh kožnih reakcijah lahko vključujejo lokalno zdravljenje za lajšanje simptomov, začasno prenehanje zdravljenja in/ali spremembo odmerka sorafeniba, v hudih in trdovratnih primerih pa je treba trajno prenehati zdravljenje s sorafenibom (glejte poglavje 4.8).
Hipertenzija
Pri bolnikih, ki so se zdravili s sorafenibom, so opazili povečano incidenco arterijske hipertenzije. Ponavadi je bila blaga do zmerna, pojavila se je na začetku zdravljenja s sorafenibom; za zdravljenje so zadostovali standardni antihipertenzivi. Krvni tlak je treba redno spremljati in ga, če je to potrebno, uravnavati v skladu s standardno klinično prakso. V primeru hude ali trdovratne hipertenzije oziroma hipertenzivne krize, kljub ustreznemu antihipertenzivnemu zdravljenju, je treba trajno prenehati zdravljenje s sorafenibom (glejte poglavje 4.8).
Sindrom tumorske lize
V spremljanju v obdobju trženja so pri bolnikih, zdravljenih s sorafenibom, poročali o nekaj smrtnih primerih sindroma tumorske lize. Dejavniki tveganja za sindrom tumorske lize so veliko tumorsko breme, obstoječa kronična okvara ledvic, oligurija, dehidracija, hipotenzija in kisel urin. Te bolnike je treba skrbno spremljati in jih takoj zdraviti, kot je to klinično indicirano, razmisliti pa je treba tudi o profilaktični hidraciji.
Anevrizme in disekcije arterij
Uporaba inhibitorjev poti vaskularnega endotelijskega rastnega faktorja (VEGF – Vascular endothelial growth factor) pri bolnikih s hipertenzijo ali brez nje lahko spodbudi nastanek anevrizem in/ali disekcij arterij. Pred uvedbo sorafeniba je treba to tveganje skrbno preučiti pri bolnikih z dejavniki tveganja, kot sta hipertenzija ali anamneza anevrizme.
Hipoglikemija
Med zdravljenjem s sorafenibom so poročali o zmanjšanih koncentracijah glukoze v krvi, ki so bile v nekaterih primerih klinično simptomatske in so zahtevale zdravljenje v bolnišnici zaradi izgube zavesti. Če se pojavi simptomatska hipoglikemija, je treba zdravljenje s sorafenibom začasno prekiniti. Pri bolnikih s sladkorno boleznijo je treba redno preverjati koncentracijo glukoze v krvi, da se oceni, ali je treba prilagoditi odmerke antidiabetikov.
Krvavitve
Med zdravljenjem s sorafenibom se lahko zveča tveganje za krvavitve. Kadar je zaradi krvavitev potrebna zdravniška pomoč, se priporoča trajno prenehanje zdravljenja s sorafenibom (glejte poglavje 4.8).
Srčna ishemija in/ali infarkt
V randomizirani, s placebom nadzorovani, dvojno slepi študiji (študija 1, glejte poglavje 5.1) je bila incidenca srčne ishemije/infarkta, ki se je pojavila med zdravljenjem, v skupini bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom, večja (4,9 %) kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo (0,4 %). V študiji 3 (glejte poglavje 5.1) je bila incidenca srčne ishemije/infarkta, ki se je pojavila med zdravljenjem,
2,7 % pri bolnikih, ki so se zdravili s sorafenibom, in 1,3 % pri bolnikih, ki so prejemali placebo. V ti dve študiji niso bili vključeni bolniki z nestabilno boleznijo koronarnih arterij ali nedavno prebolelim srčnim infarktom. Pri bolnikih, pri katerih se pojavi srčna ishemija in/ali infarkt, je treba razmisliti o začasnem ali trajnem prenehanju zdravljenja s sorafenibom (glejte poglavje 4.8).
Podaljšanje intervala QT
Sorafenib podaljša interval QT/QTc (glejte poglavje 5.1), kar lahko zveča tveganje za pojav ventrikularnih aritmij. Pri uporabi sorafeniba je potrebna previdnost pri bolnikih, ki imajo ali pri katerih se lahko podaljša interval QTc, kot npr. pri bolnikih s prirojenim sindromom dolgega intervala QT, bolnikih zdravljenih z velikimi skupnimi odmerki antraciklinskih antibiotikov, bolnikih, ki jemljejo določene antiaritmike ali druga zdravila, ki podaljšajo interval QT in bolnikih z motnjami elektrolitskega ravnovesja kot so hipokaliemija, hipokalciemija ali hipomagneziemija. Kadar se sorafenib uporablja pri
teh bolnikih, je treba med zdravljenjem redno spremljati elektrokardiogram in koncentracijo elektrolitov (magnezij, kalij, kalcij).
Gastrointestinalna perforacija
Pri bolnikih, ki so se zdravili s sorafenibom, so občasno (pri manj kot 1 % bolnikov) poročali o gastrointestinalni perforaciji. V nekaterih primerih gastrointestinalna perforacija ni bila povezana s prisotnim intraabdominalnim tumorjem.
Zdravljenje s sorafenibom je treba prenehati (glejte poglavje 4.8). Okvara jeter
Podatkov o bolnikih s hudo okvaro jeter (Child Pugh razred C) ni na voljo. Ker se sorafenib izloča predvsem skozi jetra, se lahko pri bolnikih s hudo okvaro jeter zveča izpostavljenost sorafenibu (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Sočasna uporaba varfarina
Med zdravljenjem s sorafenibom so pri nekaterih bolnikih, ki so jemali varfarin, poročali o posameznih primerih krvavitev ali zvečanju mednarodnega umerjenega razmerja (INR – International Normalized Ratio). Bolnike, ki sočasno jemljejo varfarin ali fenprokumon, je treba redno spremljati glede sprememb protrombinskega časa, vrednosti INR ali pojava klinično pomembnih krvavitev (glejte poglavji 4.5 in 4.8).
Zapleti pri celjenju ran
Uradnih študij o vplivu sorafeniba na celjenje ran niso izvedli. Pri bolnikih, pri katerih je načrtovan velik kirurški poseg se kot previdnostni ukrep priporoča začasno prenehanje zdravljenja s sorafenibom.
Kliničnih izkušenj glede ponovne uvedbe zdravljenja po velikem kirurškem posegu je malo, zato mora odločitev o ponovni uvedbi zdravljenja s sorafenibom po velikem kirurškem posegu temeljiti na klinični oceni ustreznosti celjenja ran.
Starejša populacija
Poročali so o primerih odpovedi ledvic. Priporoča se spremljanje delovanja ledvic. Medsebojno delovanje zdravil
Previdnost je potrebna pri sočasni uporabi sorafeniba in učinkovin, ki se presnavljajo/izločajo predvsem z UGT1A1 (npr. irinotekan) ali UGT1A9 (glejte poglavje 4.5).
Previdnost je potrebna pri sočasni uporabi sorafeniba in docetaksela (glejte poglavje 4.5).
Sočasna uporaba neomicina ali drugih antibiotikov, ki v večji meri vplivajo na črevesno mikrobioto, lahko zmanjša biološko uporabnost sorafeniba (glejte poglavje 4.5). Zato je pred začetkom zdravljenja z antibiotiki treba upoštevati tveganje za zmanjšanje plazemske koncentracije sorafeniba.
O večji umrljivosti so poročali pri bolnikih s ploščatoceličnim karcinomom pljuč, ki so bili zdravljeni s sorafenibom v kombinaciji s platinovimi spojinami. V dveh randomiziranih kliničnih preskušanjih pri bolnikih z nedrobnoceličnim karcinomom pljuč je bilo v podskupini bolnikov s ploščatoceličnim karcinomom pljuč, ki so bili zdravljeni s sorafenibom v kombinaciji s paklitakselom in karboplatinom, razmerje ogroženosti za celokupno preživetje 1,81 (95% IZ 1,19; 2,74), pri zdravljenju s sorafenibom v kombinaciji z gemcitabinom in cisplatinom pa 1,22 (95% IZ 0,82; 1,80). Noben od posameznih vzrokov smrti ni izstopal, vendar pa so pri bolnikih, ki so bili zdravljeni s sorafenibom v kombinaciji s platinovimi spojinami, opazili večjo pogostnost neželenih učinkov kot so odpoved dihanja, krvavitve in okužbe.
Za bolezen specifična opozorila
Diferencirani karcinom ščitnice
Priporoča se, da zdravniki pred uvedbo zdravljenja skrbno pretehtajo napoved izida zdravljenja za vsakega posameznega bolnika; pri tem je treba upoštevati največjo velikost lezije (glejte poglavje 5.1), simptome, povezane z boleznijo (glejte poglavje 5.1) in stopnjo napredovanja bolezni.
Ob sumu na pojav neželenih učinkov zdravila bo morda treba zdravljenje s sorafenibom začasno prenehati ali zmanjšati odmerek sorafeniba. V študiji 5 (glejte poglavje 5.1) so odmerjanje prenehali pri 37 % bolnikov, pri 35 % pa je bil odmerek zmanjšan že v prvem ciklu zdravljenja s sorafenibom.
Zmanjšanja odmerkov so bila le delno uspešna pri lajšanju neželenih učinkov. Zato se priporoča redno ocenjevanje koristi in tveganj, pri čemer je treba upoševati protitumorsko aktivnost in prenašanje zdravila.
Krvavitve pri diferenciranem karcinomu ščitnice
Zaradi možnega tveganja za krvavitve je treba infiltrate v sapniku, bronhijih in požiralniku zdraviti lokalno, preden začnejo bolniki z diferenciranim karcinomom ščitnice prejemati sorafenib.
Hipokalciemija pri diferenciranem karcinomu ščitnice
Pri uporabi sorafeniba pri bolnikih z diferenciranim karcinomom ščitnice se priporoča skrbno spremljanje vrednosti kalcija v krvi. V kliničnih preskušanjih se je hipokalciemija pogosteje in v bolj resni obliki pojavljala pri bolnikih z diferenciranim karcinomom ščitnice, predvsem pri bolnikih s hipoparatiroidizmom v anamnezi, v primerjavi z bolniki s karcinomom ledvičnih celic ali karcinomom jetrnih celic. Hipokalciemija 3. stopnje se je pojavila pri 6,8 % in 4. stopnje pri 3,4 % bolnikov z diferenciranim karcinomom ščitnice, ki so se zdravili s sorafenibom (glejte poglavje 4.8). Hudo hipokalciemijo je treba korigirati, da se preprečijo zapleti, kot so podaljšanje intervala QT ali torsade de pointes (glejte poglavje Podaljšanje intervala QT).
Supresija TSH pri diferenciranem karcinomu ščitnice
V študiji 5 (glejte poglavje 5.1) so pri bolnikih, ki so se zdravili s sorafenibom, opazili vrednosti TSH, večje od 0,5 mE/l. Pri uporabi sorafeniba pri bolnikih z diferenciranim karcinomom ščitnice se priporoča skrbno spremljanje vrednosti TSH.
Karcinom ledvičnih celic
V klinično študijo III. faze pri bolnikih s karcinomom ledvičnih celic (glejte podatke o študiji 1 v poglavju 5.1) niso bili vključeni bolniki z velikim tveganjem glede na prognostične kriterije MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center); razmerje med koristmi in tveganji pri teh bolnikih ni bilo ocenjeno.
Zdravilo Sorafenib Sandoz vsebuje natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni “brez natrija”.
Induktorji presnovnih encimov
Uporaba rifampicina pet dni pred uporabo enkratnega odmerka sorafeniba zmanjša AUC sorafeniba v povprečju za 37 %. Drugi induktorji aktivnosti encima citokroma CYP3A4 in/ali glukuronidacije (npr. Hypericum perforatum, znana tudi kot šentjanževka, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital in deksametazon), lahko zvečajo presnovo sorafeniba in tako zmanjšajo njegovo koncentracijo.
Zaviralci CYP3A4
Ketokonazol, močan zaviralec CYP3A4, ki so ga zdravi moški prostovoljci prejemali sedem dni enkrat na dan, ni vplival na povprečno AUC enkratnega 50-miligramskega odmerka sorafeniba. Ti podatki kažejo, da so klinične farmakokinetične interakcije sorafeniba in zaviralcev CYP3A4 malo verjetne.
Substrati CYP2B6, CYP2C8 in CYP2C9
Sorafenib je in vitro približno enako močno zaviral CYP2B6, CYP2C8 in CYP2C9. V kliničnih farmakokinetičnih študijah, sočasna uporaba sorafeniba v odmerku 400 mg dvakrat na dan s ciklofosfamidom, substratom CYP2B6 ali paklitakselom, substratom CYP2C8, ni povzročila klinično pomembnega zaviranja. Ti podatki kažejo, da sorafenib v priporočenih odmerkih 400 mg dvakrat na dan in vivo verjetno ne zavira CYP2B6 in CYP2C8.
Sočasno zdravljenje s sorafenibom in varfarinom, substratoma CYP2C9, ne vpliva na povprečno vrednost PT-INR v primerjavi s placebom. Zato se lahko pričakuje, da je tveganje za klinično pomembno in vivo zaviranje CYP2C9 s sorafenibom majhno. Pri bolnikih, ki jemljejo varfarin ali fenprokumon, je treba redno spremljati vrednosti INR (glejte poglavje 4.4).
Substrati CYP3A4, CYP2D6 in CYP2C19
Sočasna uporaba sorafeniba in midazolama, dekstrometorfana ali omeprazola, ki so substrati citokromov CYP3A4, CYP2D6 oziroma CYP2C19, ne vpliva na izpostavljenost tem snovem. To kaže, da sorafenib niti ne zavira niti ne inducira naštetih izoencimov citokroma P450. Zaradi tega so klinične farmakokinetične interakcije sorafeniba s substrati omenjenih encimov malo verjetne.
Substrati UGT1A1 in UGT1A9
Sorafenib je in vitro zaviral glukuronidacijo preko UGT1A1 in UGT1A9. Klinični pomen te ugotovitve ni znan (glejte nadaljevanje in poglavje 4.4).
Študije indukcije CYP encimov in vitro
Aktivnost CYP1A2 in CYP3A4 se po uporabi sorafeniba in vitro na gojenih humanih jetrnih celicah ni spremenila, kar kaže, da je malo verjetno, da bi sorafenib induciral CYP1A2 in CYP3A4.
Substrati P-gp
Pokazalo se je, da sorafenib in vitro zavira prenos beljakovine P-glikoprotein (P-gp). Pri sočasni uporabi sorafeniba, zvečanja plazemske koncentracije P-gp substrata, kot je digoksin, ni možno izključiti.
Sočasno jemanje z drugimi učinkovinami z delovanjem na novotvorbe
V kliničnih študijah so sorafenib uporabljali sočasno z več drugimi učinkovinami z delovanjem na novotvorbe vključno z gemcitabinom, cisplatinom, oksaliplatinom, paklitakselom, karboplatinom, kapecitabinom, doksorubicinom, irinotekanom, docetakselom in ciklofosfamidom, v običajnih odmerkih. Sorafenib ni klinično pomembno vplival na farmakokinetiko gemcitabina, cisplatina, karboplatina, oksaliplatina ali ciklofosfamida.
Paklitaksel in karboplatin
-
Uporaba paklitaksela (odmerek 225 mg/m2) in karboplatina (AUC = 6) s sorafenibom (odmerek < 400 mg dvakrat na dan), s 3-dnevnimi prekinitvami v odmerjanju sorafeniba (dva dni pred in na dan aplikacije kombinacije paklitaksela in karboplatina), ni pokazala pomembnega vpliva na farmakokinetiko paklitaksela.
-
Sočasna uporaba paklitaksela (odmerek 225 mg/m2, enkrat na vsake tri tedne) in karboplatina (AUC = 6) s sorafenibom (odmerek 400 mg dvakrat na dan, brez prekinitev v odmerjanju sorafeniba) zveča izpostavljenost sorafenibu za 47 %, paklitakselu za 29 % in 6-OH paklitakselu za 50 %. Na farmakokinetiko karboplatina ne vpliva.
Ti podatki kažejo, da odmerka ni treba prilagajati, če se paklitaksel in karboplatin uporabljata sočasno s sorafenibom, s 3-dnevnimi prekinitvami pri odmerjanju sorafeniba (dva dni pred in na dan aplikacije kombinacije paklitaksela in karboplatina). Klinični pomen zvečanja izpostavljenosti sorafenibu in paklitakselu, pri sočasni uporabi s sorafenibom brez prekinitev v odmerjanju, ni znan.
Kapecitabin
Sočasna uporaba kapecitabina (odmerek 750 mg/m2 – 1050 mg/m2 dvakrat na dan, 1 – 14 dni vsakih 21 dni) s sorafenibom (odmerek 200 mg ali 400 mg dvakrat na dan, kontinuirana neprekinjena uporaba) ne kaže pomembne spremembe v izpostavljenosti sorafenibu, ampak 15 – 50 % zvečanje izpostavljenosti kapacitabinu in 0 – 52 % zvečanje izpostavljenosti 5-FU. Klinični pomen tega majhnega do zmernega zvečanja izpostavljenosti kapecitabinu in 5-FU, pri sočasni uporabi s sorafenibom, ni znan.
Doksorubicin in irinotekan
Med sočasno uporabo sorafeniba in doksorubicina se je AUC slednjega zvečala za 21 %. Med sočasno uporabo irinotekana, katerega aktivni presnovek SN-38 se nato presnovi prek UGT1A1, se AUC SN-38 zveča za 67 do 120 %, AUC irinotekana pa za 26 do 42 %. Klinični pomen teh ugotovitev ni znan (glejte poglavje 4.4).
Docetaksel
Sočasna uporaba docetaksela (odmerek 75 mg/m2 ali 100 mg/m2 v enkratnem odmerku vsakih 21 dni) in sorafeniba (odmerek 200 mg dvakrat na dan ali 400 mg dvakrat na dan od 2. do 19. dne enaindvajset dnevnega ciklusa s tridnevnimi prekinitvami pred uporabo docetaksela) zveča AUC docetaksela za 36 - 80 % in njegov Cmax za 16 - 32 %. Pri sočasni uporabi sorafeniba in docetaksela je potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4).
Medsebojno delovanje z drugimi zdravili
Neomicin
Sočasna uporaba neomicina, nesistemskega protimikrobnega zdravila, ki se uporablja za eradikacijo črevesne mikrobiote, vpliva na enterohepatično presnovo sorafeniba (glejte poglavje 5.2, Biotransformacija in izločanje), kar zmanjša izpostavljenost sorafenibu. Pri zdravih prostovoljcih, ki so bili pet dni zdravljeni z neomicinom, se je povprečna izpostavljenost sorafenibu zmanjšala za 54 %.
Učinkov ostalih antibiotikov niso preučevali, vendar so najverjetneje odvisni od njihovega delovanja na mikroorganizme z glukuronidazno aktivnostjo.
Nosečnost
Podatkov o uporabi sorafeniba pri nosečnicah ni. Študije na živalih so pokazale vpliv na razmnoževanje in pojav malformacij (glejte poglavje 5.3). Sorafenib in njegovi presnovki so pri podganah prehajali skozi placento; pričakovati je, da sorafenib škodljivo deluje na plod. Sorafeniba se ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen če je to nujno potrebno, po skrbnem pretehtanju nujnosti zdravljenja za mater in tveganja za plod.
Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem uporabljati učinkovito kontracepcijsko metodo.
Dojenje
Ni znano, ali se sorafenib izloča v materino mleko. Pri živalih so se sorafenib in/ali njegovi presnovki izločali v mleko. Ker lahko sorafenib škoduje rasti in razvoju otroka (glejte poglavje 5.3), ženske med zdravljenjem s sorafenibom ne smejo dojiti.
Plodnost
Izsledki študij na živalih kažejo, da lahko sorafenib vpliva na razmnoževanje tako pri samcih kot
samicah (glejte poglavje 5.3).
Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja strojev niso izvedli. Dokazov o vplivu sorafeniba na sposobnost vožnje ali upravljanja strojev ni.
Najbolj pomembni resni neželeni učinki so bili srčni infarkt/ishemija, gastrointestinalna perforacija, hepatitis zaradi zdravil, krvavitve in hipertenzija/hipertenzivna kriza.
Najpogostejši neželeni učinki so bili driska, utrujenost, alopecija, okužba, kožne reakcije na dlaneh in podplatih (kar ustreza sindromu palmarno-plantarne eritrodisestezije po klasifikaciji MedDRA) in izpuščaj.
Neželeni učinki, ki so se pojavili v več kliničnih preskušanjih ali v obdobju trženja, so našteti v spodnji preglednici 1 po organskih sistemih (po klasifikaciji MedDRA) in pogostnosti. Pogostnost je opredeljena kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
Preglednica 1: Vsi neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih v različnih kliničnih preskušanjih in v obdobju trženja
| Organski sistem | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Redki | Neznana pogostnost |
| Infekcijske inparazitske bolezni | okužbe | folikulitis | |||
| Bolezni krvi in limfatičnegasistema | limfopenija | levkopenija, nevtropenija, anemija,trombocitopenija |
| Organski sistem | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Redki | Neznana pogostnost |
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivostne reakcije (tudi kožne reakcije in koprivnica), anafilaktična reakcija | angioedem | |||
| Bolezni endokrinegasistema | hipotiroidizem | hipertiroidizem | |||
| Presnovne in prehranske motnje | anoreksija, hipofosfatemija | hipokalciemija, hipokaliemija, hiponatriemija, hipoglikemija | dehidracija | sindrom tumorske lize | |
| Psihiatrične motnje | depresija | ||||
| Bolezniživčevja | periferna senzorna nevropatija,disgevzija | reverzibilna posteriorna levkoencefalopatija* | encefalo-patija° | ||
| Ušesne bolezni, vključno z motnjamilabirinta | zvenenje v ušesih | ||||
| Srčne bolezni | kongestivno srčno popuščanje*, srčna ishemija ininfarkt* | podaljšanje intervala QT | |||
| Žilne bolezni | krvavitev (vključno s krvavitvami v prebavilih* in dihalih* ter možganskekrvavitve*), hipertenzija | pordevanje | hipertenzivne krize* | anevrizme in disekcije arterij | |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalne ga prostora | rinoreja, disfonija | intersticijski pljučni bolezni podobna stanja* (pljučnica, pljučnica zaradiobsevanja, akutna dihalna stiska, itd.) | |||
| Bolezniprebavil | driska, navzea, bruhanje, zaprtje | stomatitis (suha usta in glosodinija), dispepsija, disfagija, gastroezofagealnirefluks | vnetje trebušne slinavke, gastritis, gastrointestinalne perforacije* |
| Organski sistem | Zelo pogosti | Pogosti | Občasni | Redki | Neznana pogostnost |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | zvečanje vrednosti bilirubina in zlatenica,holecistitis, holangitis | hepatitis zaradi zdravil* | |||
| Bolezni kože in podkožja | suha koža, izpuščaji, alopecija, kožne reakcije na dlaneh in podplatih**, rdečina, srbenje | keratoakantom/ ploščatocelični karcinom kože, eksfoliantni dermatitis, akne, luščenje kože, hiperkeratoza | ekcem, multiformni eritem | dermatitis zaradi obsevanja, Stevens-Johnsonov sindrom, levkocito-klastični vaskulitis, toksična epidermalnanekroliza* | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema invezivnega tkiva | artralgija | mialgija, mišični spazmi | rabdomioliza | ||
| Bolezni sečil | ledvična odpoved, proteinurija | nefrotski sindrom | |||
| Motnje reprodukcijein dojk | erektilnadisfunkcija | ginekomastija | |||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | utrujenost, bolečine (v ustih, trebuhu in kosteh, bolečina v predelu tumorja in glavobol), zvišana telesnatemperatura | astenija,gripi podobno bolezensko stanje,vnetje sluznice | |||
| Preiskave | zmanjšanje telesne mase, zvečanje vrednosti amilaz v krvi, zvečanje vrednosti lipaz | prehodno zvečanje vrednosti transaminaz | prehodno zvečanje vrednosti alkalne fosfataze v krvi, nenormalna vrednost INR, nenormalna vrednostprotrombina |
* Neželeni učinki lahko ogrozijo življenje ali povzročijo smrt. Ti dogodki se pojavljajo občasno ali celo manj pogosto kot občasno.
** Kožne reakcije na dlaneh in podplatih ustrezajo sindromu palmarno-plantarne eritrodisestezije po klasifikaciji MedDRA.
° O primerih so poročali v obdobju trženja zdravila.
Dodatni podatki o izbranih neželenih učinkih
Kongestivno srčno popuščanje
V kliničnih študijah pod pokroviteljstvom farmacevtskega podjetja, so o kongestivnem srčnem popuščanju kot neželenem učinku poročali pri 1,9 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom (N=2276). V študiji 11213 (karcinom ledvičnih celic) so poročali o kongestivnem srčnem popuščanju pri 1,7 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom, in 0,7 % bolnikov, ki so prejemali placebo. V študiji 100554 (karcinom jetrnih celic) so o teh učinkih poročali pri 0,99 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom, in pri 1,1 % bolnikov, ki so prejemali placebo.
Dodatne informacije o posebnih skupinah bolnikov
V kliničnih preskušanjih so se nekateri neželeni učinki kot na primer kožne reakcije na dlaneh in podplatih, driska, alopecija, zmanjšanje telesne mase, hipertenzija, hipokalciemija in keratoakantom/ploščatocelični karcinom kože pojavljali pogosteje pri bolnikih z diferenciranim karcinomom ščitnice kot pri bolnikih s karcinomom ledvičnih celic ali karcinomom jetrnih celic.
Nenormalne vrednosti laboratorijskih preiskav pri bolnikih s karcinomom jetrnih celic (študija 3) in karcinomom ledvičnih celic (študija 1)
Zelo pogosto so poročali o zvečanih vrednostih lipaz in amilaz. V študiji 1 (karcinom ledvičnih celic) so se vrednosti lipaz zvečale na 3. ali 4. stopnjo po CTCAE pri 11 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom, in 7 % bolnikov, ki so prejemali placebo, v študiji 3 (karcinom jetrnih celic) pa pri 9 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom, in 9 % bolnikov, ki so prejemali placebo.
Vrednosti amilaz so se v študiji 1 zvečale na 3. ali 4. stopnjo po CTCAE pri 1 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom, in pri 3 % bolnikov, ki so prejemali placebo, v študiji 3 pa pri 2 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom, in 3 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Klinični pankreatitis se je v študiji 1 pojavil pri dveh od 451 bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom (4. stopnje po CTCAE), v študiji 3 pri enem od 297 bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom (2. stopnje po CTCAE), in v študiji 1 pri enem od 451 bolnikov, ki so prejemali placebo (2. stopnje po CTCAE).
Laboratorijsko so zelo pogosto ugotovili hipofosfatemijo: v študiji 1 se je pojavila pri 45 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom, in 12 % bolnikov, ki so prejemali placebo, v študiji 3 pa pri 35 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom, in 11 % bolnikov, ki so prejemali placebo.
Hipofosfatemija 3. stopnje po CTCAE (1 mg/dl do 2 mg/dl) se je v študiji 1 pojavila pri 13 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom, in 3 % bolnikov, ki so prejemali placebo, v študiji 3 pa pri 11 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom, in 2 % bolnikov, ki so prejemali placebo. V študiji 1 se v nobeni skupini bolnikov ni pojavila hipofosfatemija 4. stopnje po CTCAE (< 1 mg/dl), v študiji 3 pa se je pojavila pri enem bolniku v skupini bolnikov, ki so prejemali placebo. Vzrok hipofosfatemije, povezane z uporabo sorafeniba, ni znan.
Nenormalne vrednosti laboratorijskih preiskav 3. ali 4. stopnje po CTCAE (limfopenija in nevtropenija) so se pojavile pri ≥ 5 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom.
O hipokalciemiji so v študiji 1 poročali pri 12 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom v primerjavi s 7,5 % bolnikov, ki so prejemali placebo, v študiji 3 pa pri 26,5 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom v primerjavi s 14,8 % bolnikov, ki so prejemali placebo. V večini poročil je bila hipokalciemija nizke stopnje (1. in 2. stopnje po CTCAE). Hipokalciemija 3. stopnje po CTCAE (6,0 mg/dl – 7,0 mg/dl) se je v študiji 1 pojavila pri 1,1 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom, in pri 0,2 % bolnikov, ki so prejemali placebo, v študiji 3 pa se je pojavila pri 1,8 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom, in 1,1 % bolnikov, ki so prejemali placebo.
Hipokalciemija 4. stopnje po CTCAE (< 6,0 mg/dl) se je v študiji 1 pojavila pri 1,1 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom, in pri 0,5 % bolnikov, ki so prejemali placebo, v študiji 3 pa se je pojavila pri 0,4 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom, in pri 0 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Vzrok hipokalciemije, povezane z uporabo sorafeniba, ni znan.
V študiji 1 so opazili zmanjšanje koncentracije kalija pri 5,4 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom, oziroma 0,7 % bolnikov, ki so prejemali placebo. V študiji 3 so opazili zmanjšanje koncentracije kalija pri 9,5 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom, oziroma 5,9 % bolnikov, ki
so prejemali placebo. V večini poročil je bila hipokaliemija nizke stopnje (1. stopnje po CTCAE). V študiji 1 se je hipokaliemija 3. stopnje po CTCAE pojavila pri 1,1 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom, oziroma pri 0,2 % bolnikov, ki so prejemali placebo. V študiji 3 se je hipokaliemija 3. stopnje po CTCAE pojavila pri 0,4 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom, oziroma pri 0,7 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Poročil o hipokaliemiji 4. stopnje po CTCAE ni bilo.
Nenormalne vrednosti laboratorijskih preiskav pri bolnikih z diferenciranim karcinomom ščitnice (študija 5)
O hipokalciemiji so poročali pri 35,7 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom, v primerjavi z 11,0 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Večinoma so poročali o hipokalciemiji nizke stopnje. Hipokalciemija 3. stopnje po CTCAE se je pojavila pri 6,8 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom, in pri 1,9 % bolnikov v skupini bolnikov, ki so prejemali placebo, hipokalciemija 4. stopnje po CTCAE pa se je pojavila pri 3,4 % bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom, in pri 1,0 % bolnikov v skupini, ki je prejemala placebo.
Druge klinično pomembne nenormalne vrednosti laboratorijskih preiskav, ki so jih opazili v študiji 5, so prikazane v preglednici 2.
Preglednica 2: Nenormalne vrednosti laboratorijskih preiskav, o katerih so poročali med zdravljenjem bolnikov z diferenciranim karcinomom ščitnice (študija 5) v dvojno slepem obdobju.
| Laboratorijski kazalec (v % preučevanih vzorcev) | sorafenib N = 207 | placebo N = 209 | ||||
| vse stopnje* | stopnja 3* | stopnja 4* | vse stopnje* | stopnja 3* | stopnja 4* | |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | ||||||
| anemija | 30,9 | 0,5 | 0 | 23,4 | 0,5 | 0 |
| trombocitopenija | 18,4 | 0 | 0 | 9,6 | 0 | 0 |
| nevtropenija | 19,8 | 0,5 | 0,5 | 12 | 0 | 0 |
| limfopenija | 42 | 9,7 | 0,5 | 25,8 | 5,3 | 0 |
| Presnovne in prehranske motnje | ||||||
| hipokaliemija | 17,9 | 1,9 | 0 | 2,4 | 0 | 0 |
| hipofosfatemija** | 19,3 | 12,6 | 0 | 2,4 | 1,4 | 0 |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | ||||||
| zvečana vrednost bilirubina | 8,7 | 0 | 0 | 4,8 | 0 | 0 |
| zvečana vrednost ALT | 58,9 | 3,4 | 1,0 | 24,4 | 0 | 0 |
| zvečana vrednost AST | 53,6 | 1,0 | 1,0 | 14,8 | 0 | 0 |
| Preiskave | ||||||
| zvečana vrednost amilaze | 12,6 | 2,4 | 1,4 | 6,2 | 0 | 1,0 |
| zvečana vrednost lipaze | 11,1 | 2,4 | 0 | 2,9 | 0,5 | 0 |
* terminološko poenoteni kriteriji za neželene učinke (CTCAE – Common Terminology Criteria for Adverse Events), različica 3.0
** vzrok hipofosfatemije, povezane z uporabo sorafeniba, ni znan.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke
Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si
Pri prevelikem odmerjanju sorafeniba ni specifičnega zdravljenja. V kliničnih preskušanjih je bil največji odmerek sorafeniba 800 mg dvakrat na dan. Neželeni učinki, ki so se pojavili po zaužitju največjega odmerka, so bili predvsem driska in kožne spremembe. V primeru suma na preveliko odmerjanje je treba zdravljenje s sorafenibom prenehati in začeti z ustreznim podpornim zdravljenjem, če je potrebno.
Farmakološke lastnosti - Sorafenib 200 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), zaviralci protein
kinaz, oznaka ATC: L01EX02
Sorafenib je multikinazni zaviralec, ki in vitro ter in vivo deluje antiproliferacijsko in
antiangiogeno.
Mehanizem delovanja in farmakodinamični učinki
Sorafenib je multikinazni zaviralec, ki zmanjša proliferacijo tumorskih celic in vitro. Zavira rast širokega spektra humanih tumorskih presadkov pri atimičnih miših, hkrati pa zmanjšuje tumorsko angiogenezo. Sorafenib zavira delovanje različnih tarč v tumorski celici (CRAF, BRAF, V600E BRAF, c-KIT in FLT-3) in tumorskem žilju (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 in PDGFR-ß). Kinaze RAF so serin/treonin-kinaze, medtem ko so c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 in PDGFR-ß receptorske tirozin-kinaze.
Klinična učinkovitost
Klinično varnost in učinkovitost sorafeniba so preučevali pri bolnikih s karcinomom jetrnih celic, pri bolnikih z napredovalim karcinomom ledvičnih celic in pri bolnikih z diferenciranim karcinomom ščitnice.
Karcinom jetrnih celic
Študija 3 (študija 100554) je bila mednarodna, multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija III. faze pri 602 bolnikih s karcinomom jetrnih celic. Demografske značilnosti in izhodiščne značilnosti bolezni so bile med skupino bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom in skupino bolnikov, ki so prejemali placebo primerljive glede na stanje po ECOG (stanje 0: 54 % v primerjavi s 54 %; stanje 1: 38 % v primerjavi z 39 %; stanje 2: 8 % v primerjavi s 7 %), stadij TNM (stadij I: < 1 % v primerjavi z < 1 %; stadij II: 10,4 % v primerjavi z 8,3 %; stadij III: 37,8 % v primerjavi s 43,6 %; stadij IV: 50,8 % v primerjavi s 46,9 %) in stadij BCLC (stadij B: 18,1 % v primerjavi s 16,8 %; stadij C: 81,6 % v primerjavi s 83,2 %; stadij D: < 1 % v primerjavi z 0 %).
Študija je bila ustavljena po načrtovani vmesni analizi celokupnega preživetja, ker je bila presežena vnaprej določena meja učinkovitosti. Kar zadeva celokupno preživetje, je analiza pokazala statistično značilno prednost sorafeniba pred placebom (razmerje ogroženosti: 0,69, p = 0,00058, glejte preglednico 3).
Iz te študije je na voljo le malo podatkov o bolnikih z okvaro jeter Child Pugh razred B, medtem ko je bil z okvaro jeter Child Pugh razred C vključen le en bolnik.
Preglednica 3: Izsledki o učinkovitosti iz študije 3 (študija 100554) pri karcinomu jetrnih celic
| Parameteručinkovitosti | sorafenib(N = 299) | placebo(N = 303) | vrednost p | RO(95-% IZ) |
| Celokupno preživetje [mediana, tedni(95-% IZ)] | 46,3(40,9, 57,9) | 34,4(29,4, 39,4) | 0,00058* | 0,69(0,55, 0,87) |
| Čas do napredovanja [mediana, tedni(95-% IZ)]** | 24,0(18,0, 30,0) | 12,3(11,7, 17,1) | 0,000007 | 0,58(0,45, 0,74) |
IZ = interval zaupanja, RO = razmerje ogroženosti (sorafenib v primerjavi s placebom)
* statistično značilno, ker je bila vrednost p pod vnaprej določeno vrednostjo O’Brien-Flemingove zgornje meje 0,0077
** neodvisna ocena radioloških posnetkov
Z drugo mednarodno, multicentrično, randomizirano, dvojno slepo, s placebom nadzorovano študijo III. faze (študija 4, 11849) so ocenili klinično koristnost sorafeniba pri 226 bolnikih z napredovalim karcinomom jetrnih celic. Študija, ki je potekala na Kitajskem, v Koreji in Tajvanu je potrdila ugotovitve iz študije 3; razmerje med koristmi in tveganji je bilo v prid uporabi sorafeniba (razmerje ogroženosti (celokupno preživetje): 0,68, p = 0,01414).
Pri vnaprej določenih stratifikacijskih faktorjih (stanje po ECOG, prisotnost ali odsotnost makroskopske žilne prizadetosti in/ali širjenje tumorja zunaj jeter) iz študij 3 in 4 je bilo razmerje ogroženosti vedno v prid sorafeniba v primerjavi s placebom. Analiza podskupin je nakazala, da je pri bolnikih s prisotnimi oddaljenimi zasevki na začetku zdravljenja učinek zdravljenja manj izrazit.
Karcinom ledvičnih celic
Varnost in učinkovitost sorafeniba pri zdravljenju napredovalega karcinoma ledvičnih celic so preučevali v dveh kliničnih študijah:
Študija 1 (študija 11213) je bila multicentrična, randomizirana, dvojno slepa, s placebom nadzorovana študija III. faze, v katero so bili vključeni 903 bolniki. Vključeni so bili samo bolniki s svetloceličnim karcinomom ledvičnih celic in z majhnim ali zmernim tveganjem po kriterijih MSKCC (Memorial Sloan Kettering Cancer Center). Primarna cilja študije sta bila celokupno preživetje in preživetje brez napredovanja bolezni – angl. PFS (Progression-free Survival).
Približno polovica bolnikov je imela oceno stanja zmogljivosti po ECOG 0 in polovica jih je bila po kriterijih MSKCC razvrščena v prognostično skupino z majhnim tveganjem.
PFS je bilo ovrednoteno s slepo neodvisno oceno radioloških posnetkov po kriterijih RECIST. Analiza PFS je bila pri 769 bolnikih izvedena po 342 dogodkih. Mediana PFS je bila pri bolnikih, ki so se zdravili s sorafenibom 167 dni in pri tistih, ki so prejemali placebo 84 dni (RO = 0,44; 95-
% IZ: 0,35 – 0,55; p < 0,000001). Starost, prognoza po kriterijih MSKCC, ECOG PS in predhodno zdravljenje niso vplivali na terapevtski učinek.
Vmesna analiza (druga vmesna analiza) celokupnega preživetja je bila pri 903 bolnikih izvedena po 367 smrtnih dogodkih. Nominalna alfa vrednost te analize je bila 0,0094. Mediana preživetja je bila 19,3 mesecev pri bolnikih, ki so se zdravili s sorafenibom, in 15,9 mesecev pri tistih, ki so prejemali placebo (RO = 0,77; 95-% IZ: 0,63 - 0,95; p = 0,015). V tem času je približno 200 bolnikov iz skupine bolnikov, ki so prejemali placebo, prešlo na zdravljenje s sorafenibom.
Študija 2 je bila izključitvena študija II. faze, v katero so bili vključeni bolniki z različnimi vrstami rakavih bolezni z metastazami, tudi s karcinomom ledvičnih celic. Bolniki, pri katerih je bilo pri zdravljenju s sorafenibom stanje stabilno so bili randomizirani v skupino bolnikov, ki so prejemali placebo ali skupino, ki je nadaljevala zdravljenje s sorafenibom. Pri bolnikih s karcinomom
ledvičnih celic, ki so jemali sorafenib, je bilo preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) značilno daljše (163 dni), kot pri tistih, ki so prejemali placebo (41 dni) (p = 0,0001, RO = 0,29).
Diferencirani karcinom ščitnice
Študija 5 (študija 14295) je bilo mednarodno, multicentrično, randomizirano, dvojno slepo, s placebom nadzorovano preskušanje III. faze pri 417 bolnikih z lokalno napredovalim ali metastatskim, diferenciranim karcinomom ščitnice, odpornim na radioaktivni jod. Primarni končni izid študije je bilo preživetje brez napredovanja (PFS), ovrednoteno s slepo neodvisno oceno radioloških posnetkov po kriterijih RECIST. Sekundarni končni izid študije je vključeval celokupno preživetje (OS – Overall Survival), stopnjo odziva tumorja in trajanje odziva. Po napredovanju so bolnikom dovolili prehod na sorafenib.
Bolniki so bili v študijo vključeni, če se je napredovanje pojavilo v zadnjih 14 mesecih pred vključitvijo in če so imeli diferencirani karcinom ščitnice, odporen na radioaktivni jod (RAI - radioactive iodine). Diferencirani karcinom ščitnice, odporen na radioaktivni jod, je bil opredeljen kot lezija brez privzema joda na slikanju z radioaktivnim jodom, ali kumulativna izpostavljenost RAI ≥ 22,2 GBq ali napredovanje po zdravljenju z radioaktivnim jodom v zadnjih 16 mesecih pred vključitvijo ali po dveh zdravljenjih z radioaktivnim jodom v razmaku 16 mesecev.
Demografske značilnosti in izhodiščne značilnosti bolnikov so bile za obe skupini bolnikov primerljive. Zasevki so bili prisotni v pljučih pri 86 %, limfnih žlezah pri 51 % in v kosteh pri 27 % bolnikov. Mediana dovedena kumulativna radioaktivnost joda pred vključitvijo je bila približno 14,8 GBq. Večina bolnikov je imela papilarni karcinom (56,8 %), nato pa sta sledila folikularni (25,4 %) in slabo diferencirani karcinom (9,6 %).
Mediani PFS je bil 10,8 mesecev v skupini bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom v primerjavi s 5,8 meseci v skupini bolnikov, ki so prejemali placebo (RO = 0,587; 95-% IZ: 0,454, 0,758; enostranski p < 0,0001). Učinek sorafeniba na PFS je bil dosledno neodvisen od geografskega območja, starosti nad ali pod 60 leti, spola, histološkega podtipa in prisotnosti ali odsotnosti zasevkov v kosteh.
V analizi celokupnega preživetja, ki so jo izvedli 9 mesecev po prenehanju zbiranja podatkov za končno analizo PFS ni bilo statistično značilne razlike v celokupnem preživetju med zdravljenima skupinama (RO = 0,884; 95-% IZ: 0,633; 1,236, enostranska p-vrednost 0,236). Mediana celokupnega preživetja ni bila dosežena v skupini bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom in je bila 36,5 mesecev v skupini bolnikov, ki so prejemali placebo. 157 (75 %) bolnikov je bilo randomiziranih v skupino bolnikov, ki so prejemali placebo in 61 (30 %) bolnikov v skupino, ki je prejemala sorafenib.
Mediana trajanja zdravljenja med dvojno slepim obdobjem je bila 46 tednov (razpon 0,3 – 135) za bolnike, ki so prejemali sorafenib, in 28 tednov (razpon 1,7–132) za bolnike, ki so prejemali placebo.
Popolnega odziva (CR, complete response) po kriterijih RECIST niso opazili. Stopnja celokupnega odziva (CR + delni odziv (PR, partial response), ovrednotena z neodvisno oceno radioloških posnetkov je bila višja za skupino bolnikov, ki so se zdravili s sorafenibom (24 bolnikov, 12,2 %) kot za skupino bolnikov, ki so prejemali placebo (1 bolnik, 0,5 %), enostranski p < 0,0001.
Mediana trajanja odziva je bila 309 dni (95-% IZ: 226; 505 dni) pri bolnikih, ki so se zdravili s
sorafenibom in so imeli PR.
Analiza post-hoc podskupine glede na največjo velikost tumorja je pokazala učinek zdravljenja na PFS v korist sorafeniba v primerjavi s placebom pri bolnikih z največjo velikostjo tumorja 1,5 cm ali več (RO 0,54 (95-% IZ: 0,41–0,71)), medtem ko so pri bolnikih z največjo velikostjo tumorja manj kot 1,5 cm (RO 0,87 (95-% IZ: 0,40 – 1,89) poročali o številčno manjšem učinku.
Analiza post-hoc podskupine glede na simptome karcinoma ščitnice na začetku zdravljenja je
pokazala učinek zdravljenja na PFS v korist sorafeniba v primerjavi s placebom tako pri simptomatskih kot asimptomatskih bolnikih. Razmerje ogroženosti za preživetje brez napredovanja je bilo 0,39 (95-% IZ: 0,21 – 0,72) pri bolnikih s simptomi na začetku zdravljenja in 0,60 (95-% IZ: 0,45 – 0,81) pri bolnikih brez simptomov na začetku zdravljenja.
Podaljšanje intervala QT
V študijah klinične farmakologije, so opravili meritve intervala QT/QTc pri 31 bolnikih na začetku in na koncu zdravljenja. Po 28-dnevnem ciklusu zdravljenja, je bil v času največje koncentracije sorafeniba, interval QTcB daljši za 4 + 19 msec in interval QTcF za 9 + 18 msec kot pri tistih, ki so na začetku zdravljenja prejemali placebo. Po koncu zdravljenja ni bil v EKG pri nobenem bolniku interval QTcB ali QTcF > 500 msec (glejte poglavje 4.4).
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveze za predložitev rezultatov študij za vse skupine pediatrične populacije, pri ledvičnem karcinomu in karcinomu ledvičnega meha (razen pri nefroblastomu, nefroblastomozi, sarkomu svetlih celic, mezoblastnemu nefromu, karcinomu ledvičnega parenhima in rabdomiosarkomu) in jetrnem karcinomu in karcinomu intrahepatičnih žolčnih vodov (razen pri hepatoblastomu) in diferenciranemu karcinomu ščitnice (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija in porazdelitev
Srednja relativna biološka uporabnost sorafeniba v obliki tablet je v primerjavi s peroralno raztopino 38- do 49-odstotna. Absolutna biološka uporabnost ni znana. Po peroralni uporabi je največja plazemska koncentracija sorafeniba dosežena v približno treh urah. Če je bil sorafenib zaužit hkrati z zelo mastno hrano, je bila njegova absorpcija v primerjavi s tisto po zaužitju na tešče manjša za 30 %.
Pri odmerkih več kot 400 mg dvakrat na dan, se povprečna Cmax in AUC nista zvečali sorazmerno z
odmerki. In vitro se na humane plazemske beljakovine veže 99,5 % sorafeniba.
Po sedemdnevnem večkratnem odmerjanju sorafeniba se je pojavilo 2,5 do 7-kratno kopičenje v primerjavi z enkratnim odmerkom. Sorafenib doseže koncentracijo v stanju dinamičnega ravnovesja v sedmih dneh; razmerje med največjo in najmanjšo povprečno koncentracijo je manj kot 2.
Koncentracije sorafeniba v stanju dinamičnega ravnovesja po dajanju odmerkov 400 mg dvakrat na dan so ocenili pri bolnikih z diferenciranim karcinomom ščitnice, karcinomom ledvičnih celic in karcinomom jetrnih celic. Največjo povprečno koncentracijo so opazili pri bolnikih z diferenciranim karcinomom ščitnice (približno dvakrat večjo od opažene pri bolnikih s karcinomom ledvičnih celic in karcinomom jetrnih celic), vendar je bila variabilnost pri vseh vrstah tumorjev velika. Razlog za večjo koncentracijo pri bolnikih z diferenciranim karcinomom ščitnice ni znan.
Biotransformacija in izločanje
Razpolovni čas sorafeniba je približno 25 do 48 ur. Sorafenib se presnavlja predvsem v jetrih, in sicer z oksidacijo, pri kateri posreduje CYP3A4, in glukuronidacijo, pri kateri posreduje UGT1A9. Konjugati sorafeniba se lahko s pomočjo bakterijske glukuronidazne aktivnosti v prebavilih razcepijo, kar omogoča reabsorpcijo nekonjugirane učinkovine. Sočasna uporaba neomicina, ki vpliva na ta proces, zmanjša povprečno biološko uporabnost sorafeniba za 54 %.
V stanju dinamičnega ravnovesja kroži v plazmi približno 70 do 85 % presnovkov sorafeniba. Odkrili so osem presnovkov, pet od njih v plazmi. In vitro sta si učinka glavnega presnovka sorafeniba v plazmi, piridin N-oksida in sorafeniba, podobna. V stanju dinamičnega ravnovesja ta presnovek predstavlja približno 9 do 16 % presnovkov v krvnem obtoku.
Po peroralnem zaužitju odmerka 100 mg raztopine sorafeniba so po 14 dneh zbrali 96 % odmerka;
77 % se ga je izločilo z blatom, 19 % pa s sečem v obliki glukuronidnih presnovkov. Nespremenjeni sorafenib, tj. 51 % odmerka, so odkrili v blatu, ne pa tudi v urinu, kar kaže na to, da nespremenjena učinkovina, ki se izloča z žolčem, morda prispeva k celokupnemu izločanju sorafeniba.
Farmakokinetika pri posebnih skupinah bolnikov
Analize demografskih podatkov kažejo, da ni povezave med farmakokinetiko in bolnikovo starostjo (do 65 let), spolom ali telesno maso.
Pediatrična populacija
Farmakokinetičnih študij sorafeniba pri otrocih niso izvedli.
Rasa
Med preiskovanci bele in azijske rase ni klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki. Okvara ledvic
V štirih kliničnih preskušanjih I. faze je bila izpostavljenost sorafenibu v stabilnem stanju pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic podobna kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic. V študiji klinične farmakologije (posamezen odmerek 400 mg sorafeniba) niso opazili povezanosti med izpostavljenostjo sorafenibu in delovanjem ledvic niti pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic niti pri tistih z blago, zmerno ali hudo okvaro ledvic. Podatkov o bolnikih, ki potrebujejo dializo, ni na voljo.
Okvara jeter
Pri bolnikih s karcinomom jetrnih celic (HCC – hepatocellular carcinoma) in blago do zmerno okvaro jeter (Child Pugh razred A ali B) so bile izpostavljenosti primerljive in v okviru tistih, ki so jih ugotovili pri bolnikih brez okvare jeter. Farmakokinetika (PK) sorafeniba pri bolnikih z okvaro jeter (Child Pugh razred A in B) brez karcinoma jetrnih celic je bila podobna farmakokinetiki pri zdravih prostovoljcih. Podatkov o bolnikih s hudo okvaro jeter (Child Pugh razred C) ni na voljo. Sorafenib se izloča v glavnem skozi jetra, zato se pri teh bolnikih izpostavljenost sorafenibu lahko zveča.
Farmacevtski podatki - Sorafenib 200 mg
Jedro tablete:
hipromeloza 2910 (E 464)
natrijev karmelozat, premreženi (E 468) celuloza, mikrokristalna (E 460) magnezijev stearat (E 470b)
natrijev lavrilsulfat (E 514)
Obloga tablete:
hipromeloza 2910 (E 464) titanov dioksid (E 171) makrogol (E 1521)
rdeči železov oksid (E 172)
Aluminij-OPA/Alu/PVC pretisni omoti:
3 leta
Aluminij-PVC/PE/PVDC pretisni omoti:
3 leta
Aluminij-OPA/Alu/PVC pretisni omoti:
Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.
Aluminij-PVC/PE/PVDC pretisni omoti:
Shranjujte pri temperaturi do 30 °C.
Škatle z 28, 56, 112 filmsko obloženimi tabletami v Aluminij-PVC/PE/PVDC pretisnih omotih. Škatle s 56 x 1, 112 x 1 filmsko obloženimi tabletami v Aluminij-PVC/PE/PVDC perforiranih deljivih pretisnih omotih s posameznimi odmerki.
Škatle s 60 filmsko obloženimi tabletami v Aluminij-OPA/Alu/PVC pretisnih omotih. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.