Kymriah 1,2 x 10^6 - 6 x 10^8 celic, disperzija za infundiranje

Zdravilo Kymriah je indicirano za zdravljenje:

• pediatričnih in mladih odraslih bolnikov, ki so stari do vključno 25 let in imajo B-celično akutno limfoblastno levkemijo (ALL), ki je neodzivna, v relapsu po presaditvi ali v drugem ali kasnejšem relapsu;

• odraslih bolnikov z relapsom ali neodzivno obliko difuznega velikoceličnega limfoma B (DLBCL - diffuse large B-cell lymphoma) po dveh ali več linijah sistemskega zdravljenja;

• odraslih bolnikov z relapsom ali neodzivno obliko folikularnega limfoma (FL) po dveh ali več

  linijah sistemskega zdravljenja.

Zdravilo Kymriah je treba uporabljati v kvalificiranem zdravstvenem centru. Zdravljenje je treba uvesti po navodilu in pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z zdravljenjem hematoloških malignih bolezni ter je usposobljen za uporabo zdravila in obravnavo bolnikov, zdravljenih s tem zdravilom.

V primeru sindroma sproščanja citokinov (CRS-cytokine release syndrome) morata biti pred infundiranjem za vsakega bolnika na voljo najmanj en odmerek tocilizumaba in oprema za nujno pomoč. Zdravstveni center mora imeti dostop do dodatnih odmerkov tocilizumaba v 8 urah. V izjemnih primerih, ko tocilizumab ni dosegljiv zaradi motnje v preskrbi, ki je navedena v katalogu Evropske agencije za zdravila (European Medicines Agency shortage catalogue), morajo biti pred začetkom infundiranja namesto tocilizumaba na voljo ustrezni drugi ukrepi za zdravljenje v primeru sindroma sproščanja citokinov.

Izdelava in sproščanje zdravila Kymriah običajno traja 3 do 4 tedne. Odmerjanje

Zdravilo Kymriah je namenjeno samo za avtologno uporabo (glejte poglavje 4.4).

Zdravljenje je sestavljeno iz enega odmerka za infundiranje, ki vsebuje disperzijo za infundiranje CAR-pozitivnih viabilnih celic T v eni ali več infuzijskih vrečah.

Odmerek pri pediatričnih in mladih odraslih bolnikih z B-celično akutno limfoblastno levkemijo

Koncentracija CAR-pozitivnih viabilnih celic T je odvisna od indikacije in bolnikove telesne mase.

• Za bolnike s telesno maso 50 kg ali manj: odmerek naj bo v razponu od 0,2 do 5 × 10⁶ CAR-pozitivnih viabilnih celic T na kg telesne mase.

• Za bolnike s telesno maso več kot 50 kg: odmerek naj bo v razponu od 0,1 do 2,5 × 10⁸ CAR-pozitivnih viabilnih celic T (ne glede na telesno maso).

  Odmerek pri odraslih bolnikih z difuznim velikoceličnim limfomom B ali folikularnim limfomom

• Odmerek naj bo v razponu od 0,6 do 6 × 10⁸ CAR-pozitivnih viabilnih celic T (ne glede na telesno maso).

  Za dodatne informacije o odmerku glejte priloženi dokument, ki je specifičen za serijo.

  Predhodno zdravljenje (kemoterapija za limfodeplecijo)

  Pred uvedbo režima za limfodeplecijo je treba potrditi, da je zdravilo Kymriah na razpolago. Pri indikacijah B-celične akutne limfoblastne levkemije in difuznega velikoceličnega limfoma B je zdravilo Kymriah priporočeno infundirati 2 do 14 dni po zaključku izvajanja kemoterapije za limfodeplecijo. Pri folikularnem limfomu je zdravilo Kymriah priporočeno infundirati 2 do 6 dni po zaključku izvajanja kemoterapije za limfodeplecijo.

  Kemoterapije za limfodeplecijo ni potrebno izvesti v primeru pomembne citopenije, na primer če ima bolnik v zadnjem tednu pred infundiranjem zdravila Kymriah število levkocitov ≤1000 celic/µl.

  Če med zaključkom izvajanja kemoterapije za limfodeplecijo in infundiranjem mine več kot 4 tedne, število levkocitov pri bolniku pa presega 1000 celic/μl, je treba pri bolniku pred prejemom zdravila Kymriah kemoterapijo za limfodeplecijo ponovno izvesti.

  B-celična akutna limfoblastna levkemija

  Priporočen je naslednji režim kemoterapije za limfodeplecijo:

• fludarabin (intravensko 30 mg/m² na dan 4 dni) in ciklofosfamid (intravensko 500 mg/m² na dan 2 dni, z začetkom skupaj s prvim odmerkom fludarabina).

  Če je ciklofosfamid pri bolniku predhodno že povzročil hemoragični cistitis 4. stopnje ali je pri bolniku ugotovljena neodzivnost na režim kemoterapije, ki vsebuje ciklofosfamid, in ga je bolnik prejel malo pred izvajanjem kemoterapije za limfodeplecijo, je treba uporabiti naslednji režim:

• citarabin (intravensko 500 mg/m² na dan 2 dni) in etopozid (intravensko 150 mg/m² na dan 3 dni, z začetkom skupaj s prvim odmerkom citarabina).

  Difuzni velikocelični limfom B in folikularni limfom

  Priporočen je naslednji režim kemoterapije za limfodeplecijo:

• fludarabin (intravensko 25 mg/m² na dan 3 dni) in ciklofosfamid (intravensko 250 mg/m² na dan 3 dni, z začetkom skupaj s prvim odmerkom fludarabina).

  Če je ciklofosfamid pri bolniku predhodno že povzročil hemoragični cistitis 4. stopnje ali je pri bolniku ugotovljena neodzivnost na režim kemoterapije, ki vsebuje ciklofosfamid, in ga je bolnik prejel malo pred izvajanjem kemoterapije za limfodeplecijo, je treba uporabiti naslednji režim:

• bendamustin (intravensko 90 mg/m² na dan 2 dni). Premedikacija

  Za zmanjševanje možnosti za akutno infuzijsko reakcijo je priporočljivo, da se pri bolniku uporabi premedikacija s paracetamolom in difenhidraminom ali drugim H1 antihistaminikom v času približno 30 do 60 minut pred infundiranjem zdravila Kymriah. Kortikosteroidov se ne sme uporabljati, razen v nujnem primeru, ko je ogroženo življenje bolnika (glejte poglavje 4.4).

  Klinični pregled pred infundiranjem

  Pri nekaterih rizičnih skupinah bolnikov je treba zdravljenje z zdravilom Kymriah odložiti (glejte

  poglavje 4.4).

  Spremljanje bolnika po prejemu infuzije

• V prvem tednu po infuziji je treba po presoji zdravnika bolnike pregledati 2- do 3-krat ali še pogosteje glede znakov in simptomov morebitnega sindroma sproščanja citokinov, nevroloških dogodkov in drugih toksičnih učinkov.

• Če zdravnik meni, da je potrebno, je treba bolnika spremljati tudi po preteku prvega tedna po infuziji.

• Zdravniki naj razmislijo o možnosti hospitalizacije bolnika pri pojavu prvih znakov ali simptomov sindroma sproščanja citokinov in/ali nevroloških dogodkov.

• Bolnikom je treba naročiti, naj najmanj 4 tedne po prejemu infuzije ostanejo v bližini

kvalificiranega zdravstvenega centra (tako da se lahko v 2 urah vrnejo na to mesto).

Posebne skupine bolnikov

Starostniki

B-celična akutna limfoblastna levkemija

Varnost in učinkovitost zdravila Kymriah pri tej skupini bolnikov nista dokazani.

Difuzni velikocelični limfom B in folikularni limfom

Pri bolnikih, ki so stari več kot 65 let, prilagajanje odmerjanja ni potrebno.

Bolniki, ki so seropozitivni na virus hepatitisa B (HBV), virus hepatitisa C (HCV) ali virus humane imunske pomanjkljivosti (HIV)

Zaenkrat ni izkušenj z izdelovanjem zdravila Kymriah za bolnike s pozitivnim izvidom testa na okužbo z virusom HIV, na aktivno okužbo z virusom HBV ali na aktivno okužbo z virusom HCV. Levkaferezni material teh bolnikov ne bo sprejet za izdelavo zdravila Kymriah. Pred odvzemom celic za izdelavo zdravila je treba pri bolniku opraviti presejalno testiranje na okužbe z virusom

hepatitisa B, hepatitisa C in virusom HIV v skladu s kliničnimi smernicami.

Pediatrična populacija

B-celična akutna limfoblastna levkemija

Pri pediatričnih bolnikih, ki so stari manj kot 3 leta, je na voljo le malo izkušenj z uporabo zdravila

Kymriah. Trenutno razpoložljivi podatki za to starostno skupino so opisani v poglavjih 4.8 in 5.1.

Difuzni velikocelični limfom B

Varnost in učinkovitost zdravila Kymriah pri otrocih in mladostnikih, starih manj kot 18 let, še nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavju 5.1, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.

Folikularni limfom

Varnost in učinkovitost zdravila Kymriah pri otrocih in mladostnikih, starih manj kot 18 let, še nista

bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Zdravilo Kymriah je namenjeno samo intravenski uporabi.

Priprava bolnika na infundiranje

Zdravilo Kymriah je namenjeno samo za avtologno uporabo. Pred uporabo je treba potrditi, da se identiteta bolnika ujema z edinstvenimi informacijami o bolniku na infuzijskih vrečah z zdravilom Kymriah in spremni dokumentaciji. Skupno število infuzijskih vreč, ki jih je treba uporabiti, mora biti potrjeno tudi z informacijami za posameznega bolnika v dokumentu, ki je specifičen za serijo (glejte poglavje 4.4).

Odtaljevanje zdravila Kymriah je treba časovno uskladiti z infundiranjem (prosimo, glejte poglavje 6.6).

Dajanje zdravila

Zdravilo Kymriah je treba dati v obliki intravenske infuzije s pomočjo intravenskega sistema za infundiranje, ki ne vsebuje lateksa, brez filtra za odstranjevanje levkocitov, s hitrostjo infundiranja približno 10 do 20 ml na minuto s težnostnim pretokom.

Če je količina zdravila Kymriah, ki ga je treba dati, enaka ali manjša od 20 ml, je kot alternativno metodo dajanja mogoče uporabiti intravenski bolus.

Za podrobna navodila o pripravi, uporabi, ukrepih, ki jih je treba sprejeti v primeru nenamerne izpostavljenosti, in odstranjevanju zdravila Kymriah glejte poglavje 6.6.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1 (glejte poglavje 4.4).

Upoštevati je treba kontraindikacije za kemoterapijo za limfodeplecijo.

Sledljivost

Upoštevati je treba zahteve glede sledljivosti zdravil za napredno zdravljenje na osnovi celic. Za zagotovitev sledljivosti je treba ime zdravila, številko serije in ime zdravljenega bolnika hraniti 30 let po datumu izteka roka uporabnosti zdravila.

Avtologna uporaba

Zdravilo Kymriah je namenjeno samo za avtologno uporabo in se v nobenem primeru ne sme dajati drugim bolnikom. Zdravilo Kymriah se ne sme uporabiti, če se informacije na ovojnini zdravila in dokumentu, ki je specifičen za serijo, ne ujemajo z identiteto bolnika.

Razlogi za odložitev zdravljenja

Zaradi tveganj, ki so povezana z zdravljenjem s tisagenleklevcelom, bolnik ne sme prejeti infuzije, dokler je pri njem prisotno katero od naslednjih stanj:

• neobvladani resni neželeni učinki predhodnih kemoterapij (zlasti učinki na pljuča in srce ali

  hipotenzija),

• aktivna neobvladana okužba,

• aktivna bolezen presadka proti gostitelju (GVHD - graft-versus-host disease),

• pomembno klinično poslabšanje levkemičnega bremena ali hitro napredovanje limfoma po izvajanju kemoterapije za limfodeplecijo.

Prenos povzročiteljev okužbe

Čeprav je zdravilo Kymriah testirano glede sterilnosti in mikoplazme, obstaja tveganje prenosa povzročiteljev okužbe. Zdravstveni delavci, ki uporabljajo zdravilo Kymriah, morajo zato bolnike po zdravljenju spremljati glede znakov in simptomov okužb ter jih po potrebi ustrezno zdraviti.

Darovanje krvi, organov, tkiva in celic

Bolniki, zdravljeni z zdravilom Kymriah, ne smejo darovati krvi, organov, tkiv in celic za presaditev. Te informacije so navedene na opozorilni kartici za bolnika, ki jo je po zdravljenju treba dati bolniku.

Aktivna levkemija ali limfom centralnega živčevja

Z uporabo zdravila Kymriah pri bolnikih z aktivno levkemijo centralnega živčevja ali aktivnim limfomom centralnega živčevja je na voljo le malo izkušenj, zato razmerje med tveganji in koristmi uporabe zdravila Kymriah pri teh dveh skupinah bolnikov ni ugotovljeno.

Sindrom sproščanja citokinov

Po prejemu infuzije zdravila Kymriah so pogosto opažali sindrom sproščanja citokinov (CRS - cytokine release syndrome), vključno s smrtnimi primeri in življenjsko nevarnimi dogodki (glejte poglavje 4.8). V skoraj vseh primerih se je CRS pri pediatričnih in mladih odraslih bolnikih z B-celično akutno limfoblastno levkemijo razvil v času od 1 do 10 dni (z začetkom mediano v 3 dneh) po infuziji zdravila Kymriah, pri odraslih z difuznim velikoceličnim limfomom B v času od 1 do 9 dni (z začetkom mediano v 3 dneh) po infuziji zdravila Kymriah in pri odraslih s folikularnim limfomom v

času od 1 do 14 dni (z začetkom mediano v 4 dneh) po infuziji zdravila Kymriah. V nekaterih primerih je do razvoja CRS prišlo po navedenem obdobju. Mediani čas za izzvenitev sindroma sproščanja citokinov je bil pri bolnikih z B-celično akutno limfoblastno levkemijo 8 dni, pri bolnikih z difuznim velikoceličnim limfomom B 7 dni in pri bolnikih s folikularnim limfomom 4 dni.

Bolnike je treba skrbno spremljati glede znakov in simptomov CRS, poleg tega pa je treba bolnike in njihove negovalce seznaniti z možnostjo poznega pojavljanja znakov ali simptomov in jim podati ustrezna navodila. Simptomi CRS lahko vključujejo visoko telesno temperaturo, okorelost, mialgijo, artralgijo, navzeo, bruhanje, diarejo, prekomerno znojenje, izpuščaj, anoreksijo, utrujenost, glavobol, hipotenzijo, dispnejo, tahipnejo, hipoksijo in tahikardijo. Opazili so tudi disfunkcijo posameznih organov, kar vključuje prehodno kardialno insuficienco, ledvično insuficienco in okvaro jeter s spremljajočim zvišanjem vrednosti aspartat-aminotransferaze (AST), zvišanjem vrednosti alanin-aminotransferaze (ALT) ali zvišanjem vrednosti celokupnega bilirubina. V nekaterih primerih lahko v okviru CRS pride tudi do diseminirane intravaskularne koagulacije (DIC - disseminated intravascular coagulation) z nizkimi vrednostmi fibrinogena, sindroma povečane prepustnosti kapilar (CLS - capillary leak syndrome), sindroma aktivacije makrofagov (MAS - macrophage activation syndrome) in hemofagocitne limfohistiocitoze (HLH - haemophagocytic lymphohistiocytosis).

Dejavniki tveganja za hudo obliko CRS pri pediatričnih in mladih odraslih bolnikih z B-celično akutno limfoblastno levkemijo so: veliko tumorsko breme pred prejemom infuzije, nenadzorovano ali povečano tumorsko breme po izvajanju kemoterapije za limfodeplecijo, aktivna okužba in zgodnje pojavljanje zvišane telesne temperature ali CRS po prejemu infuzije zdravila Kymriah. Dejavnik tveganja za razvoj hude oblike sindroma sproščanja citokinov, ki so ga ugotovili pri odraslih bolnikih z difuznim velikoceličnim limfomom B, je veliko tumorsko breme pred prejemom infuzije zdravila Kymriah.

Pri pediatričnih in mladih odraslih bolnikih z B-celično akutno limfoblastno levkemijo je treba pred

odmerjanjem zdravila Kymriah poskrbeti za zmanjšanje in nadzor bolnikovega tumorskega bremena.

Pri vseh indikacijah je treba zagotoviti ustrezno profilakso in zdravljenje okužb ter obstoječe okužbe popolnoma odpraviti. Okužbe se lahko pojavljajo tudi med potekom sindroma sproščanja citokinov in povečujejo tveganje za smrtni izid.

Zdravljenje sindroma sproščanja citokinov v povezavi z zdravilom Kymriah

Za zmanjševanje tveganja za razvoj ali za obvladovanje zapletov CRS (glejte zgoraj) lahko bolniki, zdravljeni z zdravilom Kymriah, kot interventno zdravljenje prejmejo zdravilo, ki deluje proti interlevkinu-6, (npr. tocilizumab) skupaj s kortikosteroidnim zdravljenjem ali brez njega. Strategije zdravljenja CRS je mogoče uvesti na osnovi zadnjih relevantnih smernic zdravljenja, kar vključuje ustrezne lokalne smernice, sprejete v ustanovi, oziroma akademsko sprejete smernice.

Za vsakega bolnika mora biti pred infundiranjem zdravila Kymriah na razpolago in pripravljen za uporabo en odmerek tocilizumaba. Zdravstveni center mora imeti v 8 urah urejeno možnost dostopa do dodatnih odmerkov tocilizumaba. V izjemnih primerih, ko tocilizumab ni dosegljiv zaradi motnje v preskrbi, ki je navedena v katalogu Evropske agencije za zdravila (European Medicines Agency shortage catalogue), morajo biti pred začetkom infundiranja v zdravstvenem centru v primeru sindroma sproščanja citokinov namesto tocilizumaba na voljo ustrezni drugi ukrepi za zdravljenje.

Po odmerjanju tocilizumaba in kortikosteroidov se ekspanzija tisagenleklevcela nadaljuje in ta ostaja prisoten v telesu. Bolnike z medicinsko pomembno disfunkcijo srca je treba zdraviti v skladu s standardi obravnave bolnikov v kritičnem stanju in razmisliti o dodatnih ukrepih, kot je pregled z ehokardiografijo. Pri zdravljenju CRS zaradi zdravila Kymriah uporaba zaviralcev dejavnika tumorske nekroze (TNF - tumour necrosis factor) ni priporočena.

Nevrološki neželeni učinki

Pri zdravljenju z zdravilom Kymriah pogosto pride do nevroloških dogodkov, imenovanih tudi

sindrom nevrotoksičnosti, povzročene z imunskimi efektorskimi celicami (ICANS - immune effector

cell-associated neurotoxicity syndrome), zlasti do encefalopatije, stanja zmedenosti ali delirija, ki so lahko močno izraženi oziroma življenjsko nevarni (glejte poglavje 4.8). Drugi pojavi so vključevali zmanjšano stopnjo zavesti, konvulzije, afazijo in motnje govora. Večina nevroloških dogodkov se je pojavila v prvih 8 tednih po infundiranju zdravila Kymriah in je bila prehodne narave. V nekaterih primerih je do nastopa nevroloških dogodkov prišlo po navedenem obdobju. Mediani čas do nastopa prvih nevroloških dogodkov, ki so nastopili kadarkoli po prejemu infuzije zdravila Kymriah, je bil

9 dni pri B-celični akutni limfoblastni levkemiji, 6 dni pri difuznem velikoceličnem limfomu B in 9 dni pri folikularnem limfomu. Mediani čas do izzvenetja težav je bil 7 dni pri B-celični akutni limfoblastni levkemiji, 13 dni pri difuznem velikoceličnem limfomu B in 2 dni pri folikularnem limfomu. Nevrološki dogodki se lahko pojavijo sočasno s sindromom sproščanja citokinov, po umiritvi simptomov tega sindroma ali v odsotnosti sindroma sproščanja citokinov.

Bolnike je treba opazovati glede nevroloških dogodkov, poleg tega pa je treba bolnike in njihove negovalce seznaniti z možnostjo poznega nastopa dogodkov in jim podati ustrezna navodila. Za zmanjševanje tveganja za razvoj ali za obvladovanje nevroloških toksičnih učinkov (kar vključuje ICANS) (glejte zgoraj), lahko bolniki, zdravljeni z zdravilom Kymriah, prejmejo podporno zdravljenje na osnovi zadnjih relevantnih smernic, kar vključuje ustrezne lokalne smernice, sprejete v ustanovi, oziroma akademsko sprejete smernice.

Okužbe in febrilna nevtropenija

Pri bolnikih z aktivno oziroma neobvladano okužbo se ne sme začeti zdravljenja z zdravilom Kymriah, dokler okužba ni odpravljena. Pred infundiranjem zdravila Kymriah je treba izvesti profilakso proti okužbam v skladu s standardnimi smernicami na osnovi stopnje predhodne imunosupresije.

Po prejemu infuzije zdravila Kymriah je pri bolnikih pogosto prihajalo do resnih okužb, med katerimi so bile tudi življenjsko nevarne in smrtne, v nekaterih primerih s poznim pojavom (glejte

poglavje 4.8). Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov okužbe in jih ustrezno zdraviti. Kadar je potrebno, mora bolnik prejeti profilaktično antibiotično terapijo, izvajati pa je treba tudi kontrolna testiranja pred zdravljenjem z zdravilom Kymriah in med njim. Znano je, da okužbe dodatno zapletejo potek in zdravljenje sočasnega sindroma sproščanja citokinov. Pri bolnikih z nevrološkimi neželenimi dogodki je treba pomisliti na možnost oportunističnih okužb centralnega živčevja in v takih primerih izvesti ustrezne diagnostične preiskave.

Po prejemu infuzije zdravila Kymriah so pri bolnikih pogosto opažali febrilno nevtropenijo (glejte poglavje 4.8), ki lahko poteka sočasno s sindromom sproščanja citokinov. V primeru febrilne nevtropenije je treba okužbo opredeliti in bolnika ustrezno zdraviti z antibiotiki širokega spektra, nadomeščanjem tekočin in drugimi ukrepi podporne oskrbe v skladu z medicinskimi indikacijami.

Pri bolnikih, ki po prejemu zdravila Kymriah dosežejo popolno remisijo, lahko posledična nizka raven imunoglobulinov poveča tveganje za okužbe. V tem času je potrebna pozornost na znake in simptome okužbe v skladu s starostjo bolnika in standardnimi specifičnimi smernicami.

Dolgotrajne citopenije

Citopenije lahko pri bolnikih vztrajajo več tednov po kemoterapiji za limfodeplecijo in prejemu infuzije zdravila Kymriah, bolnike je treba zdraviti v skladu s standardnimi smernicami. Pri večini bolnikov, ki so imeli 28. dan po odmerjanju zdravila Kymriah citopenijo, se je ta umirila najmanj do

2. stopnje v roku treh mesecev po zdravljenju pri pediatričnih bolnikih z akutno limfoblastno levkemijo ali difuznim velikoceličnim limfomom B oziroma v roku šestih mesecev pri bolnikih s folikularnim limfomom. Dolgotrajna nevtropenija je povezana s povečanim tveganjem za okužbe. Uporaba dejavnikov, ki spodbujajo razvoj granulocitov, zlasti granulocitne in makrofagne kolonije stimulirajočih faktorjev (GM-CSF), lahko poslabša simptome sindroma sproščanja citokinov in ni priporočljiva v prvih 3 tednih po prejemu infuzije zdravila Kymriah oziroma dokler ne izzveni sindrom sproščanja citokinov.

Sekundarne maligne novotvorbe, vključno s tistimi, ki so T-celičnega izvora

Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Kymriah, lahko pride do razvoja sekundarnih malignih novotvorb ali do ponovitve predhodnega raka. O malignih novotvorbah T-celičnega izvora so poročali po zdravljenju hematoloških malignih bolezni s CAR T-celično terapijo, usmerjeno proti BCMA ali CD19, vključno z zdravilom Kymriah. O malignih novotvorbah T-celičnega izvora, vključno s CAR-pozitivnimi malignimi novotvorbami, so poročali v tednih in tudi več let po dajanju CAR T-celične terapije, usmerjene proti BCMA ali CD19. Znani so smrtni primeri. Bolnike je treba doživljenjsko spremljati glede pojavljanja sekundarnih malignih novotvorb. Če pride do razvoja sekundarnega malignoma, je treba pridobiti navodila za odvzem bolnikovih vzorcev za preiskave.

Hipogamaglobulinemija

Pri bolnikih lahko po prejemu zdravila Kymriah pride do hipogamaglobulinemije oziroma agamaglobulinemije. Po zdravljenju z zdravilom Kymriah je treba pri bolniku spremljati raven imunoglobulinov. Pri bolnikih z nizkimi vrednostmi imunoglobulinov je treba proaktivno začeti z ukrepi, kot so preventiva pred okužbami, profilaksa z antibiotiki in nadomeščanje imunoglobulinov v skladu s starostjo bolnika in standardnimi smernicami.

Sindrom tumorske lize

Občasno so opažali pojavljanje sindroma tumorske lize, ki je lahko močno izražen. Za zmanjševanje tveganja za sindrom tumorske lize morajo bolniki, ki imajo zvišane vrednosti sečne kisline ali veliko tumorsko breme, pred prejemom infuzije zdravila Kymriah prejeti alopurinol ali drugo profilaktično zdravilo. Znake in simptome sindroma tumorske lize je treba spremljati in zaplete zdraviti v skladu s standardnimi smernicami.

Sočasna prisotnost drugih bolezni

Bolniki, ki so imeli v anamnezi aktivno bolezen centralnega živčevja ali nezadostno delovanje ledvic, jeter, pljuč ali srca, niso bili vključeni v študije. Ti bolniki so po vsej verjetnosti bolj dovzetni za posledice spodaj opisanih neželenih učinkov in potrebujejo posebno pozornost.

Predhodna presaditev matičnih celic

Dajanje zdravila Kymriah v obdobju 4 mesecev po homologni presaditvi matičnih celic ni priporočljivo, ker obstaja tveganje, da zdravilo Kymriah poslabša bolezen presadka proti gostitelju (GVHD - graft versus host disease). Levkafereze za izdelavo zdravila Kymriah se ne sme izvajati prej kot 12 tednov po homologni presaditvi matičnih celic.

Serološko testiranje

Zaenkrat ni izkušenj z izdelovanjem zdravila Kymriah pri bolnikih, ki so pozitivni na okužbo z virusom hepatitisa B (HBV), virusom hepatitisa C (HCV) ali virusom humane imunske pomanjkljivosti (virusom HIV).

Pred odvzemom celic za izdelavo zdravila je treba pri bolniku opraviti presejalno testiranje na okužbe

z virusom hepatitisa B oziroma hepatitisa C in virusom HIV v skladu s kliničnimi smernicami.

Reaktivacija virusov

Pri bolnikih, ki prejemajo zdravila, usmerjena proti limfocitom B, lahko pride do reaktivacije virusa hepatitisa B (HBV), kar lahko povzroči fulminantni hepatitis, odpoved jeter in smrt.

Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom Kymriah, ki so prejeli predhodno zdravljenje z drugimi imunosupresivnimi zdravili, so poročali o reaktivaciji virusa John Cunningham (JC), kar je privedlo do progresivne multifokalne levkoencefalopatije (PML). Poročali so o primerih s smrtnim izidom.

CD19-negativna B-celična akutna limfoblastna levkemija

Pri bolnikih s CD19-negativno B-celično akutno limfoblastno levkemijo ali z nepotrjenim statusom CD19 uporaba zdravila Kymriah ni priporočena.

Predhodna uporaba zdravil proti antigenu CD19

Pri bolnikih, ki so bili že prej izpostavljeni zdravljenju, usmerjenemu proti antigenu CD19, je izkušenj z uporabo zdravila Kymriah malo. Opažali so določeno aktivnost tisagenleklevcela, vendar je podatkov zaenkrat premalo, da bi lahko ustrezno ocenili profil koristi in tveganj pri teh bolnikih. Če pri bolniku pride do relapsa s CD19-negativno levkemijo po predhodnem zdravljenju proti antigenu CD19, uporaba zdravila Kymriah ni priporočena.

Interferenca z virološkimi testi

Ker imata virus HIV in lentivirusni vektor, ki ga uporabljamo za izdelavo zdravila Kymriah, omejene in kratke odseke DNA z identično informacijo, lahko pride do lažno pozitivnih rezultatov pri nekaterih komercialnih testih na prisotnost virusa HIV z metodo zaznavanja pomnoženih nukleinskih kislin virusa (NAT - Nucleic Acid Techniques).

Preobčutljivostne reakcije

Poročali so o resnih preobčutljivostnih reakcijah, vključno z anafilaksijo, ki so lahko posledica dimetilsulfoksida (DMSO) in dekstrana 40 v zdravilu Kymriah. Vse bolnike je treba v času infundiranja skrbno opazovati.

Dolgoročno spremljanje

Za boljše razumevanje dolgoročne varnosti in učinkovitosti zdravila Kymriah se pričakuje, da bodo bolniki vključeni v register.

Vsebnost natrija in kalija

To zdravilo vsebuje 24,3 do 121,5 mg natrija na odmerek, kar je enako 1 do 6 % največjega dnevnega

vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2 g.

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (39 mg) kalija na odmerek, kar v bistvu pomeni ‘brez kalija’.

S tisagenleklevcelom niso izvedli farmakokinetičnih ali farmakodinamičnih študij medsebojnega delovanja niti pri pediatrični niti pri odrasli populaciji. Sočasnega odmerjanja zdravil, za katera je znano, da zavirajo delovanje celic T, niso formalno proučevali. Dajanje nizkih odmerkov kortikosteroidov po algoritmu zdravljenja sindroma sproščanja citokinov ne vpliva na ekspanzijo in obstojnost CAR-pozitivnih celic T. Sočasnega odmerjanja zdravil, ki spodbujajo delovanje celic T, niso raziskovali in učinki sočasnega zdravljenja niso znani.

Živa cepiva

Varnosti imunizacije z živimi cepivi med zdravljenjem ali po zdravljenju z zdravilom Kymriah niso preučili. Iz previdnostnih razlogov se cepljenje z živimi cepivi ne priporoča najmanj 6 tednov pred začetkom kemoterapije za limfodeplecijo, med zdravljenjem z zdravilom Kymriah in do imunskega okrevanja po zdravljenju.

Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri moških in ženskah

Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Kymriah je pri ženskah v rodni dobi treba preveriti status nosečnosti.

Za informacije o potrebnosti uporabe učinkovite kontracepcije pri bolnikih, ki prejemajo kemoterapijo

za limfodeplecijo, glejte navodila za predpisovanje kemoterapevtikov za limfodeplecijo.

Podatkov o izpostavljenosti zdravilu je premalo, da bi lahko podali priporočila, kako dolgo po

zdravljenju z zdravilom Kymriah je treba uporabljati kontracepcijo.

Nosečnost

Podatkov o uporabi tisagenleklevcela pri nosečnicah ni. Za oceno toksičnosti tisagenleklevcela na plod, če ga prejme nosečnica, študij na živalih niso izvedli(glejte poglavje 5.3). Ni znano, ali se tisagenleklevcel lahko preko placente prenese v plod in ali lahko deluje toksično na plod ter med drugim povzroči B-celično limfocitopenijo. Zdravila Kymriah ne uporabljajte pri nosečnicah in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije.

Nosečnice je treba opozoriti na možno tveganje za plod. O nosečnosti po zdravljenju z zdravilom Kymriah se je treba pogovoriti z lečečim zdravnikom. Pri nosečnicah, ki so prejele zdravilo Kymriah, lahko pride do hipogamaglobulinemije. Pri novorojencih mater, ki so prejele zdravilo Kymriah, je indicirano določanje koncentracije imunoglobulinov.

Dojenje

Ni znano, ali se celice tisagenleklevcela izločajo v materino mleko. Tveganja za dojenega otroka ne moremo izključiti. Ženske, ki dojijo, je treba opozoriti na možno tveganje za dojenega otroka.

Po odmerjanju zdravila Kymriah se je o dojenju treba pogovoriti z lečečim zdravnikom.

Plodnost

Na voljo ni nobenih podatkov o vplivu zdravila Kymriah na plodnost. Vpliva zdravila Kymriah na

plodnost pri moških in ženskah v študijah na živalih niso ocenjevali.

Zdravilo Kymriah ima pomemben vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.

Zaradi možnosti pojavljanja nevroloških dogodkov, med drugim spremenjenega psihičnega stanja ali konvulzij, so bolniki, ki prejemajo zdravilo Kymriah, 8 tednov po prejemu infuzije v nevarnosti, da pri njih pride do stanj spremenjene ali zmanjšane zavesti ali zmanjšane sposobnosti koordinacije gibov, zato se morajo v tem času izogibati vožnji ali upravljanju težkih in potencialno nevarnih strojev.

Povzetek varnostnih lastnosti zdravila

Ocena varnosti temelji na podatkih skupno 424 bolnikov, ki so prejemali zdravilo Kymriah v treh multicentričnih ključnih kliničnih študijah (s pediatričnimi in mladimi odraslimi bolniki z B-celično akutno limfoblastno levkemijo, z difuznim velikoceličnim limfomom B oziroma s folikularnim limfomom).

B-celična akutna limfoblastna levkemija

Neželene učinke, ki so navedeni v tem poglavju, so opisali pri 212 bolnikih, ki so jim infundirali zdravilo Kymriah v ključni klinični študiji CCTL019B2202 in v podpornih študijah CCTL019B2205J in CCTL019B2001X.

Najbolj pogosti nehematološki neželeni učinki so bili sindrom sproščanja citokinov (75 %), okužbe (70 %), hipogamaglobulinemija (49 %), zvišana telesna temperatura (43 %) in zmanjšanje apetita (28 %).

Najbolj pogoste hematološke laboratorijske nenormalne vrednosti so bile zmanjšano število levkocitov (100 %), znižana vrednost hemoglobina (99 %), zmanjšano število nevtrofilcev (98 %), zmanjšano število limfocitov (98 %) in zmanjšano število trombocitov (95 %).

O neželenih učinkih stopnje 3 oziroma 4 so poročali pri 86 % bolnikov. Najbolj pogost nehematološki neželeni učinek stopnje 3 oziroma 4 je bil sindrom sproščanja citokinov (37 %).

Najbolj pogoste hematološke laboratorijske nenormalne vrednosti stopnje 3 oziroma 4 so bile zmanjšano število levkocitov (97 %), zmanjšano število limfocitov (94 %), zmanjšano število nevtrofilcev (96 %), zmanjšano število trombocitov (70 %) in znižana vrednost hemoglobina (46 %).

Neželene učinke stopnje 3 oziroma 4 so opažali pogosteje v prvih 8 tednih po prejemu infuzije (pri 78 % bolnikov) kot v obdobju po preteku 8 tednov po prejemu infuzije (pri 49 % bolnikov).

Difuzni velikocelični limfom B

Neželene učinke, ki so navedeni v tem poglavju, so opisali pri 115 bolnikih, ki so jim infundirali zdravilo Kymriah v eni globalni multicentrični mednarodni študiji: gre za ključno klinično študijo CCTL019C2201, ki še poteka.

Najbolj pogosti nehematološki neželeni učinki so bili sindrom sproščanja citokinov (57 %), okužbe (58 %), zvišana telesna temperatura (35 %), diareja (31 %), navzea (29 %), utrujenost (27 %) in hipotenzija (25 %).

Najbolj pogoste hematološke laboratorijske nenormalne vrednosti so bile zmanjšano število limfocitov (100 %), zmanjšano število levkocitov (99 %), znižana vrednost hemoglobina (99 %), zmanjšano število nevtrofilcev (97 %) in zmanjšano število trombocitov (95 %).

O neželenih učinkih stopnje 3 oziroma 4 so poročali pri 88 % bolnikov. Najbolj pogosti nehematološki neželeni učinki stopnje 3 oziroma 4 so bili okužbe (34 %) in sindrom sproščanja citokinov (23 %).

Najbolj pogoste (>25 %) hematološke laboratorijske nenormalne vrednosti stopnje 3 oziroma 4 so bile zmanjšano število limfocitov (95 %), zmanjšano število nevtrofilcev (82 %), zmanjšano število levkocitov (78 %), znižana vrednost hemoglobina (59 %) in zmanjšano število trombocitov (56 %).

Neželene učinke stopnje 3 oziroma 4 so opažali pogosteje v prvih 8 tednih po prejemu infuzije (pri 82 % bolnikov) kot v obdobju po preteku 8 tednov po prejemu infuzije (pri 48 % bolnikov).

Folikularni limfom

Neželene učinke, ki so navedeni v tem poglavju, so opisali pri 97 bolnikih, ki so jim infundirali zdravilo Kymriah v eni globalni multicentrični mednarodni študiji: gre za ključno klinično študijo CCTL019E2202, ki še poteka.

Najpogostejši nehematološki neželeni učinki (>25 %) so bili sindrom sproščanja citokinov (50 %),

okužbe (50 %) in glavobol (26 %).

Najpogostejše hematološke laboratorijske nenormalne vrednosti so bile znižana vrednost hemoglobina (94 %), zmanjšano število limfocitov (92 %), zmanjšano število levkocitov (91 %), zmanjšano število nevtrofilcev (89 %) in zmanjšano število trombocitov (89 %).

O neželenih učinkih stopnje 3 oziroma 4 so poročali pri 75 % bolnikov. Najbolj pogosti nehematološki neželeni učinki stopnje 3 oziroma 4 so bile okužbe (16 %).

Najpogostejše (>25 %) hematološke laboratorijske nenormalne vrednosti stopnje 3 oziroma 4 so bile zmanjšano število limfocitov (87 %), zmanjšano število levkocitov (74 %), zmanjšano število nevtrofilcev (71 %), zmanjšano število trombocitov (26 %) in znižana vrednost hemoglobina (25 %).

Neželene učinke stopnje 3 oziroma 4 so opažali pogosteje v prvih 8 tednih po prejemu infuzije (pri 70 % bolnikov) kot v obdobju po preteku 8 tednov po prejemu infuzije (pri 40 % bolnikov).

Preglednica neželenih učinkov

Neželene učinke, ki so navedeni v tem poglavju, so ugotavljali pri 79 bolnikih v multicentrični ključni klinični študiji CCTL019B2202, pri 115 bolnikih v multicentrični ključni klinični študiji CCTL019C2201, pri 97 bolnikih v multicentrični ključni klinični študiji CCTL019E2202 (vse tri študije še potekajo) ter pri 64 in 69 bolnikih v podpornih študijah (CCTL019B2205J in CCTL019B2001X) in v okviru poročanja v obdobju trženja. Neželeni učinki (preglednica 1) so navedeni po organskih sistemih klasifikacije MedDRA. V vsaki skupini po organskem sistemu so neželeni učinki razvrščeni po pogostnosti, pri čemer so najpogostejši učinki navedeni najprej, in sicer po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥1/10); pogosti (≥1/100 do <1/10); občasni (≥1/1000 do

<1/100); redki (≥1/10 000 do <1/1000); zelo redki (<1/10 000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V vsaki kategoriji pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 1 Neželeni učinki zdravila

11) Izraz encefalopatija vključuje avtomatizme, kognitivne motnje, stanje zmedenosti, zmanjšano stopnjo zavesti, motnje pozornosti, encefalopatijo, letargijo, motnje spomina, spremembe psihičnega stanja, metabolično encefalopatijo, somnolenco in motnje mišljenja. Encefalopatija je skupaj z drugimi simptomi poglavitna značilnost sindroma nevrotoksičnosti, povzročene z imunskimi efektorskimi celicami (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS).

12) Izraz omotica vključuje omotico, presinkopo in sinkopo.

13) Izraz periferna nevropatija vključuje disestezijo, hiperestezijo, hipestezijo, periferno nevropatijo, parestezije in periferno senzorično nevropatijo.

14) Izraz tremor vključuje diskinezijo in tremor.

15) Izraz motorična disfunkcija vključuje mišične spazme, trzanje mišic, mioklonus in miopatijo.

16) Izraz konvulzije vključuje generalizirane tonično klonične krče, konvulzije in epileptični

status.

17) Izraz motnje govora vključuje afazijo, disartrijo in motnje govora.

18) Izraz nevralgija vključuje nevralgijo in išias.

19) Izraz ataksija vključuje ataksijo in dismetrijo.

20) Izraz okvara vida vključuje zamegljen vid in okvaro vida.

21) Izraz tahikardija vključuje sinusno tahikardijo, supraventrikularno tahikardijo in tahikardijo.

22) Izraz srčno popuščanje vključuje srčno popuščanje, kongestivno srčno popuščanje, disfunkcijo levega prekata in disfunkcijo desnega prekata.

23) Izraz krvavitev vključuje analno krvavitev, krvav mehurček, prisotnost krvi v urinu, krvavitev iz vstopnega mesta katetra, možgansko krvavitev, konjunktivalno krvavitev, kontuzijo, hemoragični cistitis, diseminirano intravaskularno koagulacijo, krvavitev iz duodenalnega ulkusa, ekhimozo, epistakso, kontuzijo očesa, gastrointestinalno krvavitev, krvavitev iz dlesni, hemartrozo, hematemezo, hematohezijo, hematom, hematurijo, hemoptizo, močno menstrualno krvavitev, hematom na mestu injiciranja, intermenstrualno krvavitev, krvavitev iz debelega črevesa, krvavitev iz ustnice, meleno, krvavitev v ustih, sluznično krvavitev, krvav mehurček v ustih, periorbitalni hematom, peritonealni hematom, petehije, faringealno krvavitev, krvavitev po posegu, krvavitev v pljučih, purpuro, rektalno krvavitev, mrežnično krvavitev, krvavitev na mestu stome, podkožni hematom, subduralni hematom, subduralno krvavitev, krvavitev iz rane po ekstrakciji zoba, trahealna krvavitev, travmatski hematom, krvavitev iz tumorja, krvavitev iz zgornjega dela gastrointestinalnega trakta in vaginalno krvavitev.

24) Izraz hipotenzija vključuje hipotenzijo in ortostatsko hipotenzijo.

25) Izraz tromboza vključuje globoko vensko trombozo, embolijo, pljučno embolijo, trombozo,

trombozo vene kave in vensko trombozo.

26) Izraz kašelj vključuje kašelj, produktivni kašelj in sindrom kašlja zgornjih dihalnih poti.

27) Izraz dispneja vključuje akutno dihalno odpoved, dispnejo, dispnejo ob naporu, dihalno stisko

in dihalno odpoved.

28) Izraz orofaringealna bolečina vključuje bolečine v ustih in orofaringealno bolečino.

29) Izraz pljučni edem vključuje akutni pljučni edem in pljučni edem.

30) Bolečine v trebuhu vključujejo neprijeten občutek v trebuhu, bolečine v trebuhu, bolečine v spodnjem delu trebuha, bolečine v zgornjem delu trebuha in gastrointestinalne bolečine.

31) Izraz izpuščaj vključuje dermatitis, akneiformni dermatitis, kontaktni dermatitis, izpuščaj, makulopapulozni izpuščaj, papulozni izpuščaj in srbeč izpuščaj.

32) Izraz mišičnoskeletne bolečine vključuje bolečine v hrbtu, bolečine v kosteh, ledveno bolečino, mišičnoskeletne bolečine v prsnem košu, mišičnoskeletne bolečine, bolečine v vratu in nekardialno bolečino v prsnem košu.

33) Izraz akutna okvara ledvic vključuje akutno okvaro ledvic, anurijo, azotemijo, nenormalno vrednost kreatinina v krvi, zvišano vrednost kreatinina v krvi, zvišano vrednost sečnine v krvi, ledvično odpoved, disfunkcijo ledvičnih tubulov in tubulno nekrozo.

34) Izraz utrujenost vključuje utrujenost in splošno slabo počutje.

35) Izraz edem vključuje edem obraza, zastajanje tekočine, generaliziran edem, hipervolemijo, lokalizirani edem, periferni edem, periorbitalni edem in periferno otekanje.

36) Izraz bolečine vključuje bolečine in bolečine v okončini.

37) Izraz zvišane vrednosti jetrnih encimov vključuje zvišano vrednost alanin aminotransferaze, zvišano vrednost aspartat aminotransferaze, zvišano vrednost alkalne fosfataze v krvi, zvišane

Opis izbranih neželenih učinkov

Sindrom sproščanja citokinov

V kliničnih študijah s pediatričnimi in mladimi odraslimi bolniki z B-celično akutno limfoblastno levkemijo (N=212) so o sindromu sproščanja citokinov poročali pri 75 % bolnikov (pri 37 % stopnje 3 oziroma 4 in pri 0,5 % bolnikov [pri 1 bolniku] s smrtnim izidom).

V klinični študiji, ki še poteka in v katero so vključeni bolniki z difuznim velikoceličnim limfomom B (N=115), so o sindromu sproščanja citokinov poročali pri 57 % bolnikov (pri 23 % stopnje 3

oziroma 4).

V kliničnih študijah, ki še poteka in v katero so vključeni bolniki s folikularnim limfomom (N=97), so o sindromu sproščanja citokinov poročali pri 50 % bolnikov. Pri nobenem od bolnikov niso poročali o dogodkih stopnje 3 oziroma 4.

V študiji s pediatričnimi in mladimi odraslimi bolniki z B-celično akutno limfoblastno levkemijo ali difuznim velikoceličnim limfomom B so stopnje sindroma sproščanja citokinov opredelili po kriterijih Penn takole: stopnja 1: blage reakcije, reakcije, pri katerih je potrebna podporna oskrba;

stopnja 2: zmerne reakcije, reakcije, pri katerih je potrebno intravensko zdravljenje; stopnja 3: hude reakcije, reakcije, pri katerih je potrebno zdravljenje z nizkimi odmerki vazokonstriktorjev ali dovajanje kisika; stopnja 4: življenjsko nevarne reakcije, reakcije, pri katerih je potrebno zdravljenje z visokimi odmerki vazokonstriktorjev ali intubacija; stopnja 5: smrt.

V študiji s folikularnim limfomom so stopnje sindroma sproščanja citokinov opredelili po kriterijih Lee takole: stopnja 1: blagi splošni simptomi, pri katerih je potrebno simptomatsko zdravljenje; stopnja 2: simptomi, pri katerih so potrebni zmerni ukrepi, kot sta dovajanje kisika z nizkim pretokom ali nizki odmerki vazokonstriktorja; stopnja 3: simptomi, pri katerih so potrebni agresivni ukrepi, kot sta dovajanje kisika z visokim pretokom in visoki odmerki vazokonstriktorja; stopnja 4: življenjsko nevarni simptomi, pri katerih je potrebna intubacija; stopnja 5: smrt.

Za informacije o kliničnem obvladovanju sindroma sproščanja citokinov glejte poglavje 4.4.

Okužbe in febrilna nevtropenija

Pri bolnikih z B-celično akutno limfoblastno levkemijo je po infuziji zdravila Kymriah do hudih okužb (stopnje 3 ali več), ki so lahko življenjsko nevarne ali smrtne, prišlo pri 36 % bolnikov. Celokupna pogostnost (okužb vseh stopenj izraženosti) je bila 70 % (neopredeljenih 55 %, virusnih 31 %, bakterijskih 24 % in glivičnih 12 %) (glejte poglavje 4.4). V obdobju 8 tednov po prejemu infuzije Kymriah je do okužbe katerekoli vrste prišlo pri 41 % bolnikov.

Pri bolnikih z difuznim velikoceličnim limfomom B je do hudih okužb (stopnje 3 ali več), ki so lahko življenjsko nevarne ali smrtne, prišlo pri 34 % bolnikov. Celokupna pogostnost (okužb vseh stopenj izraženosti) je bila 58 % (neopredeljenih 48 %, bakterijskih 15 %, glivičnih 11 % in virusnih 11 %) (glejte poglavje 4.4). V 8 tednih je do okužbe katerekoli vrste prišlo pri 37 % bolnikov.

Pri bolnikih s folikularnim limfomom je do hudih okužb (stopnje 3 ali 4) prišlo pri 16 % bolnikov. Celokupna pogostnost (okužb vseh stopenj izraženosti) je bila 50 % (neopredeljenih 36 %, virusnih 17 %, bakterijskih 6 % in glivičnih 2 %) (glejte poglavje 4.4). V 8 tednih je do okužbe katerekoli vrste prišlo pri 19 % bolnikov.

Hudo febrilno nevtropenijo (stopnje 3 ali 4) so opažali pri 26 % pediatričnih in mladih odraslih bolnikov z B-celično akutno limfoblastno levkemijo, pri 17 % bolnikov z difuznim velikoceličnim limfomom B in pri 12 % bolnikov s folikularnim limfomom. Za informacije o zdravljenju febrilne nevtropenije pred prejemom infuzije zdravila Kymriah oziroma po njej glejte poglavje 4.4.

Dolgotrajne citopenije

Citopenije so zelo pogoste zaradi predhodno prejete kemoterapije in zdravila Kymriah.

Pri vseh pediatričnih in mladih odraslih bolnikih z B-celično akutno limfoblastno levkemijo je v določenem času po prejemu zdravila Kymriah prišlo do citopenije stopnje 3 oziroma 4. Citopenije stopnje 3 oziroma 4, ki na osnovi laboratorijskih izvidov niso izzvenele do 28. dne po infuziji zdravila Kymriah, so vključevale zmanjšano število levkocitov (50 %), nevtrofilcev (56 %), limfocitov (43 %) in trombocitov (32 %) ter znižano vrednost hemoglobina (11 %).

Pri vseh odraslih bolnikih z difuznim velikoceličnim limfomom B je v določenem času po prejemu zdravila Kymriah prišlo do citopenije stopnje 3 oziroma 4. Citopenije stopnje 3 oziroma 4, ki na osnovi laboratorijskih izvidov niso izzvenele do 28. dne, so vključevale zmanjšano število trombocitov (39 %), limfocitov (29 %), nevtrofilcev (25 %) in levkocitov (21 %) ter znižano vrednost hemoglobina (14 %).

Pri odraslih bolnikih s folikularnim limfomom je v določenem času po prejemu infuzije zdravila Kymriah prišlo do citopenije stopnje 3 oziroma 4 pri 99 % bolnikov. Citopenije stopnje 3 oziroma 4, ki na osnovi laboratorijskih izvidov niso izzvenele do 28. dne po infuziji zdravila Kymriah, so vključevale zmanjšano število limfocitov (23 %), trombocitov (17 %), nevtrofilcev (16 %), levkocitov (13 %) in znižano vrednost hemoglobina (3 %).

Nevrološki neželeni učinki

Večina nevrotoksičnih dogodkov se je pojavila v prvih 8 tednih po prejemu infuzije in je bila prehodne narave.

Pri pediatričnih in mladih odraslih bolnikih z B-celično akutno limfoblastno levkemijo je do resnih nevroloških neželenih učinkov vključno s klinično sliko encefalopatije in/ali delirija v prvih 8 tednih po prejemu infuzije zdravila Kymriah prišlo pri 32 % bolnikov (10 % jih je bilo stopnje 3 oziroma 4). Pri bolnikih z difuznim velikoceličnim limfomom B je do klinične slike encefalopatije in/ali delirija v prvih 8 tednih po prejemu infuzije zdravila Kymriah prišlo pri 20 % bolnikov (11 % jih je bilo stopnje 3 oziroma 4). Pri bolnikih s folikularnim limfomom je v prvih 8 tednih po prejemu infuzije zdravila Kymriah do takih dogodkov prišlo pri 9 % bolnikov (1 % jih je bilo stopnje 3 oziroma 4). Od nevrotoksičnih dogodkov je pri bolnikih s folikularnim limfomom prišlo do sindroma nevrotoksičnosti, povzročene z imunskimi efektorskimi celicami (ICANS, immune effector cell-

associated neurotoxicity syndrome), pri 4 % bolnikov (pri 1 % stopnje 3 oziroma 4), v vseh primerih v prvih 8 tednih po prejemu infuzije zdravila Kymriah.

Za informacije o kliničnem obvladovanju nevroloških neželenih učinkov glejte poglavje 4.4.

Hipogamaglobulinemija

Med bolniki, ki so prejeli zdravilo Kymriah, so o hipogamaglobulinemiji poročali pri 49 % bolnikov z relapsom ali neodzivno obliko akutne limfoblastne levkemije, pri 17 % bolnikov z relapsom ali neodzivno obliko difuznega velikoceličnega limfoma B in pri 17 % bolnikov z relapsom ali neodzivno obliko folikularnega limfoma.

Pri nosečnicah, ki so prejele zdravilo Kymriah, lahko pride do hipogamaglobulinemije. Pri

novorojencih mater, ki so prejele zdravilo Kymriah, je treba izmeriti koncentracije imunoglobulinov.

Imunogenost

V kliničnih študijah so humoralno imunogenost tisagenleklevcela merili z določanjem protiteles proti murinemu antigenu CAR19 (anti-mCAR19) v serumu pred odmerjanjem zdravila in po njem. Večina bolnikov je imela pred odmerjanjem zdravila pozitiven izvid testiranja na prisotnost protiteles anti-

mCAR19, tako pri pediatričnih in mladih odraslih bolnikih z akutno limfoblastno levkemijo (v študijah B2202, B2205J in B2001X, 84,0 %) kot pri odraslih bolnikih z difuznim velikoceličnim limfomom B (v študiji C2201, 93,9 %) in pri odraslih bolnikih s folikularnim limfomom (v študiji E2202, 66,0 %).

Z zdravljenjem povzročena protitelesa anti-mCAR19 so ugotovili pri 40,5 % pediatričnih in mladih odraslih bolnikov z akutno limfoblastno levkemijo (v študiji B2202), pri 8,7 % odraslih bolnikov z difuznim velikoceličnim limfomom B in pri 28,7 % odraslih bolnikov s folikularnim limfomom. Niti predhodno prisotna niti z zdravljenjem povzročena protitelesa niso vplivala na klinični odziv ali na ekspanzijo in obstojnost tisagenleklevcela. Nobenih znakov ni, da bi predhodno prisotna ali z zdravljenjem povzročena protitelesa anti-mCAR19 vplivala na varnost ali učinkovitost zdravila Kymriah.

Odzivov T-celične imunogenosti niso opažali niti pri pediatričnih in mladih odraslih bolnikih z B-celično akutno limfoblastno levkemijo niti pri odraslih bolnikih z relapsom ali neodzivno obliko difuznega velikoceličnega limfoma B ali pri odraslih bolnikih s folikularnim limfomom.

Pediatrična populacija

Varnost uporabe tisagenleklevcela pri pediatričnih bolnikih, ki imajo relaps ali neodzivno obliko B-celične akutne limfoblastne levkemije in so stari 3 leta ali več, so ocenjevali pri 212 bolnikih v ključni študiji B2202 in v podpornih študijah B2205J in B2001X, v katerih je bila večina bolnikov (81 %) stara manj kot 18 let (65/79 v študiji B2202, 54/64 v študiji B2205J in 52/69 v študiji B2001X).

Pogostnosti, vrste in izraženosti neželenih učinkov pri pediatričnih bolnikih so prikazane v besedilu

pod naslovom “Povzetek varnostnih lastnosti zdravila” in v preglednici 1 zgoraj.

Varnost uporabe tisagenleklevcela pri pediatričnih bolnikih, ki imajo relaps ali neodzivno obliko B-celične akutne limfoblastne levkemije in so stari manj kot 3 leta, so ocenjevali v opazovalni študiji B2401 (n=43), v kateri so se celotne varnostne izkušnje večinoma ujemale z znanim varnostnim profilom tisagenleklevcela.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

O prevelikem odmrejanju niso poročali.

V primeru prevelikega odmerjanja je potencialno tveganje povečana možnost za razvoj sindroma sproščanja citokinov, vključno s hudo obliko sindroma sproščanja citokinov. Za natančno spremljanje glejte poglavje 4.2, za simptome in zdravljenje sindroma sproščanja citokinov glejte poglavje 4.4.