Rivaroksaban Accord 2,5 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Rivaroksaban 2,5 mg
Zdravilo Rivaroksaban Accord, ki se jemlje sočasno samo z acetilsalicilno kislino ali z acetilsalicilno kislino in klopidogrelom ali tiklopidinom, je indicirano za preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov pri odraslih bolnikih po akutnem koronarnem sindromu (AKS) s povišanimi vrednostmi srčnih biokemičnih označevalcev (glejte poglavja 5.1).
Zdravilo Rivaroksaban Accord, ki se jemlje sočasno z acetilsalicilno kislino, je indicirano za preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov pri odraslih bolnikih s koronarno boleznijo (KB) ali simptomatsko periferno arterijsko boleznijo (PAB) z velikim tveganjem za ishemične dogodke.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek je 2,5 mg dvakrat na dan.
-
Akutni koronarni sindrom
Bolniki, ki jemljejo zdravilo Rivaroksaban Accord 2,5 mg dvakrat na dan, naj jemljejo tudi dnevni odmerek 75 - 100 mg acetilsalicilne kisline ali dnevni odmerek 75 - 100 mg acetilsalicilne kisline poleg dnevnega odmerka 75mg klopidogrela ali standardnega dnevnega odmerka tiklopidina.
Pri posameznem bolniku je treba redno ocenjevati zdravljenje in pretehtati tveganje za ishemični dogodek glede na tveganje za krvavitve. Podaljšanje zdravljenja na več kot 12 mesecev je treba pretehtati pri vsakem bolniku, ker je izkušenj z zdravljenjem, daljšim od 24 mesecev, malo (glejte poglavje 5.1).
Zdravljenje z rivaroksabanom je treba začeti takoj ko je mogoče po stabilizaciji AKS (vključno s postopkom revaskularizacije); najprej 24 ur po sprejemu v bolnišnico in nato takrat, ko se parenteralno antikoagulacijsko zdravilo običajno ukine.
-
Koronarna bolezen/simptomatska periferna arterijska bolezen
Bolniki, ki jemljejo zdravilo Rivaroksaban Accord 2,5 mg dvakrat na dan, naj jemljejo tudi dnevni odmerek 75 - 100 mg acetilsalicilne kisline.
Pri bolnikih po uspešnem revaskularizacijskem posegu na spodnji okončini (kirurški ali endovaskularni poseg, vključno s hibridnimi tehnikami) zaradi simptomatske periferne arterijske bolezni se zdravljenja ne sme začeti, dokler ni dosežena hemostaza (glejte poglavje 5.1).
Trajanje zdravljenja je treba določiti za vsakega posameznega bolnika na podlagi rednih ocen tveganja
za trombotične dogodke v primerjavi s tveganjem za krvavitve.
-
Akutni koronarni sindrom, koronarna bolezen/simptomatska periferna arterijska bolezen
Sočasna uporaba z antiagregacijskimi zdravili
Pri bolnikih z akutnim trombotičnim dogodkom ali posegom na žilah, pri katerih je potrebno dvojno antiagregacijsko zdravljenje je treba nadaljevanje zdravljenja z zdravilom Rivaroksaban Accord
2,5 mg dvakrat na dan oceniti glede na vrsto dogodka ali posega in režima odmerjanja antitrombotikov.
Varnost in učinkovitost uporabe rivaroksabana 2,5 mg dvakrat na dan v kombinaciji z dvojnim antiagregacijskim zdravljenjem so preučevali pri bolnikih:
-
z nedavnim AKS, v kombinaciji z acetilsalicilno kislino in klopidogrelom/tiklopidinom (glejte poglavje 4.1) in
-
po nedavnem revaskularizacijskem posegu na spodnji okončini zaradi simptomatske periferne arterijske bolezni, v kombinaciji z acetilsalicilno kislino in, kadar je primerno, kratkotrajno uporabo klopidogrela (glejte poglavji 5.1).
Izpuščeni odmerek
Če bolnik pozabi vzeti odmerek zdravila Rivaroksaban Accord, mora nadaljevati zdravljenje z rednim odmerkom, kot je priporočeno, ob naslednjem predvidenem času. Bolnik naj ne vzame dvojnega odmerka, da bi nadomestil izpuščeni odmerek.
Zamenjava antagonistov vitamina K (AVK) z rivaroksabanom
Vrednosti mednarodnega umerjenega razmerja (INR - International Normalized Ratio) so pri bolnikih, ki prehajajo z zdravljenja z antagonisti vitamina K na zdravljenje z rivaroksabanom, lahko lažno povišane po jemanju rivaroksabana. Določanje vrednosti INR ni ustrezno merilo za merjenje antikoagulacijskega učinka rivaroksabana, zato se ga ne sme uporabljati (glejte poglavje 4.5).
Zamenjava rivaroksabana z antagonisti vitamina K (AVK)
Obstaja možnost za neustrezno antikoagulacijsko zaščito pri zamenjavi rivaroksabana z antagonisti vitamina K. Pri zamenjavi z drugim antikoagulacijskim zdravilom je treba zagotoviti stalno ustrezno antikoagulacijo. Treba je poudariti, da lahko rivaroksaban vpliva na povišanje vrednosti INR.
Pri bolnikih, ki prehajajo z rivaroksabana na antagoniste vitamina K, je treba rivaroksaban in antagoniste vitamina K jemati sočasno, dokler niso vrednosti INR ≥ 2,0.
Prva dva dni po uvedbi antagonista vitamina K je treba uporabiti standardni začetni odmerek antagonista vitamina K, nato pa nadaljevati z odmerjanjem antagonista vitamina K glede na vrednosti INR. Medtem ko bolniki prejemajo hkrati rivaroksaban in antagonist vitamina K, se vrednosti INR ne sme določiti prej kot 24 ur po zadnjem odmerku rivaroksabana, vendar pa pred naslednjim odmerkom rivaroksabana. Ko se zdravilo Rivaroksaban Accord preneha uporabljati, se vrednosti INR lahko zanesljivo določijo šele 24 ur po zadnjem odmerku (glejte poglavji 5.2).
Zamenjava parenteralnega antikoagulacijskega zdravila z rivaroksabanom
Za bolnike, ki prejemajo parenteralno antikoagulacijsko zdravilo, se zdravljenje s parenteralnim zdravilom preneha in se 0 do 2 uri pred tem, ko bi bil čas za naslednji odmerek parenteralnega zdravila (npr. nizkomolekularnega heparina) ali ob ukinitvi parenteralnega zdravila, če ga bolnik prejema neprekinjeno (npr. intravenski nefrakcionirani heparin), uvede rivaroksaban.
Zamenjava rivaroksabana s parenteralnim antikoagulacijskim zdravilom
Prvi odmerek parenteralnega antikoagulacijskega zdravila je treba dati takrat, ko je čas za naslednji
odmerek rivaroksabana. Posebne populacije
Okvara ledvic
Omejeni klinični podatki pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina 15 - 29 ml/min) kažejo, da je koncentracija rivaroksabana v plazmi pomembno povečana. Zato je treba zdravilo Rivaroksaban Accord pri teh bolnikih uporabljati previdno. Uporabe se ne priporoča pri bolnikih z očistkom kreatinina < 15 ml/min (glejte poglavji 5.2).
Bolnikom z blago (očistek kreatinina 50 - 80 ml/min) ali zmerno (očistek kreatinina 30 - 49 ml/min) okvaro ledvic odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Uporaba zdravila Rivaroksaban Accord je kontraindicirana pri bolnikih z boleznijo jeter, ki imajo hkrati motnje koagulacije in klinično pomembno tveganje za krvavitve, vključno z bolniki z jetrno cirozo razreda Child-Pugh B in C (glejte poglavji 5.2).
Starejša populacija
Odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavji 5.2)
Tveganje za krvavitve se povečuje s starostjo (glejte poglavje 4.4).
Telesna masa
Odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavji 5.2)
Spol
Odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2)
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost rivaroksabana pri otrocih, starih 0 do 18 let, nista bili dokazani. Podatki niso na voljo, zato se uporabe zdravila Rivaroksaban Accord pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, ne priporoča.
Način uporabe
Zdravilo Rivaroksaban Accord je namenjeno za peroralno uporabo. Tablete se jemljejo skupaj s hrano ali brez nje (glejte poglavji 5.2).
Zdrobljene tablete
Pri bolnikih, ki cele tablete ne morejo pogoltniti, se lahko tableto zdravila Rivaroksaban Accord tik pred peroralno uporabo zdrobi in zmeša z vodo ali jabolčno čežano.
Zdrobljeno tableto se lahko daje tudi po želodčni sondi (glejte poglavji 5.2 in 6.6).
-
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Aktivna klinično pomembna krvavitev.
Poškodbe ali stanja, za katere se meni, da predstavljajo pomembno tveganje za velike krvavitve. To lahko vključuje aktivno ali nedavno razjedo v prebavilih, prisotne maligne neoplazme z visokim tveganjem za krvavitve, nedavno poškodbo možganov ali hrbtenice, nedavni kirurški poseg na možganih, hrbtenici ali očeh, nedavno intrakranialno krvavitev, prisotnost varic požiralnika ali sum nanje, arteriovenske nepravilnosti, žilne anevrizme ali velike intraspinalne ali intracerebralne žilne nepravilnosti.
Sočasno zdravljenje s katerim koli drugim antikoagulantom, npr. nefrakcioniranim heparinom, nizkomolekularnimi heparini (enoksaparin, dalteparin in drugi), derivati heparina (fondaparinuks in drugi), peroralnimi antikoagulanti (varfarin, dabigatran eteksilat, apiksaban in drugi) razen v posebnih primerih zamenjave antikoagulacijskega zdravljenja (glejte poglavje 4.5).
Sočasno zdravljenje AKS z antitrombotiki pri bolnikih s predhodno možgansko kapjo ali prehodnim ishemičnim napadom (TIA - Transient Ischaemic Attack) (glejte poglavje 4.4).
Sočasno zdravljenje KB/PAB z acetilsalicilno kislino pri bolnikih, ki so predhodno doživeli hemoragično ali lakunarno možgansko kap ali katero koli drugo možgansko kap v zadnjem mesecu (glejte poglavje 4.4).
Bolezen jeter, povezana z motnjami koagulacije in klinično pomembnim tveganjem za krvavitve,
vključno z jetrno cirozo razreda Child-Pugh B in C (glejte poglavje 5.2).
Nosečnost in dojenje (glejte poglavje 4.6).
Pri bolnikih z AKS so učinkovitost in varnost rivaroksabana 2,5 mg dvakrat na dan preučevali v kombinaciji z antitrombotiki, kot so samo acetilsalicilna kislina ali acetilsalicilna kislina in klopidogrel oz. tiklopidin.
Pri bolnikih s KB/PAB in visokim tveganjem za ishemične dogodke so učinkovitost in varnost
rivaroksabana 2,5 mg dvakrat na dan preučevali v kombinaciji z acetilsalicilno kislino.
Pri bolnikih po nedavnem revaskularizacijskem posegu na spodnji okončini zaradi simptomatske periferne arterijske bolezni so učinkovitost in varnost rivaroksabana 2,5 mg dvakrat na dan preučevali v kombinaciji z antiagregacijskimi zdravili, npr. samo acetilsalicilno kislino ali acetilsalicilno kislino in kratkotrajno uporabo klopidogrela. Če je potrebno, mora biti dvojno antiagregacijsko zdravljenje s klopidogrelom kratkotrajno; dolgotrajnemu dvojnemu antiagregacijskemu zdravljenju se je treba izogibati (glejte poglavje 5.1).
Zdravljenja v kombinaciji z drugimi antiagregacijskimi zdravili, npr. prasugrelom ali tikagrelorjem, niso preučevali in se ga ne priporoča.
Ves čas zdravljenja se priporoča klinično spremljanje v skladu s smernicami vodenja
antikoagulacijskega zdravljenja.
Tveganje za krvavitve
Kot pri uporabi drugih antikoagulantov, je treba bolnike, ki jemljejo zdravilo Rivaroksaban Accord, skrbno nadzorovati glede znakov krvavitve. Priporočljivo je, da se zdravilo uporablja previdno, če je tveganje za krvavitve povečano. Zdravljenje z zdravilom Rivaroksaban Accord je treba prenehati, če se pojavijo hude krvavitve (glejte poglavje 4.9).
V kliničnih preskušanjih so med dolgotrajnim zdravljenjem z rivaroksabanom poleg enojnega ali dvojnega antiagregacijskega zdravljenja pogosteje opazili krvavitve iz sluznic (tj. iz nosu, dlesni, prebavil, rodil in sečil, vključno z nenormalnimi krvavitvami iz nožnice ali močnejšimi menstrualnimi krvavitvami) in anemijo. Poleg ustreznega kliničnega spremljanja se za odkrivanje prikritih krvavitev in ovrednotenje kliničnega pomena očitnih krvavitev lahko laboratorijsko določijo vrednosti hemoglobina/hematokrita, če se to presodi kot potrebno.
Pri številnih podskupinah bolnikov, ki so podrobno opredeljene v nadaljevanju, obstaja povečano tveganje za krvavitve. Zato je treba pri bolnikih, kjer obstaja večje tveganje za krvavitve, pretehtati uporabo rivaroksabana v kombinaciji z dvojnim antiagregacijskim zdravljenjem glede na koristi preprečevanja aterotrombotičnih dogodkov. Poleg tega je treba te bolnike po uvedbi zdravljenja skrbno spremljati glede znakov in simptomov krvavitev in anemije (glejte poglavje 4.8).
Če se vrednost hemoglobina ali krvni tlak brez jasnega vzroka znižata, je treba pomisliti na možnost
krvavitve in iskati njen izvor.
Čeprav pri zdravljenju z rivaroksabanom ni potrebno rutinsko spremljanje koncentracije rivaroksabana v krvi, je lahko v izjemnih primerih, ko bi lahko podatki o koncentraciji rivaroksabana v krvi pomagali pri klinični odločitvi (npr. pri prekomernem odmerjanju in nujnem kirurškem posegu), v pomoč določanje vrednosti rivaroksabana s kalibriranim kvantitativnim merjenjem aktivnosti anti-FXa (glejte poglavji 5.2).
Okvara ledvic
Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) so lahko vrednosti rivaroksabana v plazmi pomembno povečane (1,6-kratna povprečna vrednost), kar lahko poveča tveganje za krvavitve. Pri bolnikih z očistkom kreatinina 15 - 29 ml/min je pri uporabi zdravila Rivaroksaban Accord potrebna previdnost. Uporabe se ne priporoča pri bolnikih z očistkom kreatinina < 15 ml/min (glejte poglavji 5.2).
Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina 30 - 49 ml/min), ki sočasno prejemajo druga zdravila, ki povečajo plazemsko koncentracijo rivaroksabana, je treba rivaroksaban uporabljati previdno (glejte poglavje 4.5).
Interakcije z drugimi zdravili
Uporabe zdravila Rivaroksaban Accord se ne priporoča pri bolnikih, ki sočasno jemljejo tudi azolne antimikotike za sistemsko zdravljenje (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol in posakonazol) ali zaviralce proteaz HIV (npr. ritonavir). Te učinkovine močno zavirajo CYP3A4 in P-gp ter lahko klinično pomembno (2,6-kratna povprečna vrednost) povečajo plazemske koncentracije rivaroksabana, kar lahko poveča tveganje za krvavitve (glejte poglavje 4.5).
Če bolniki sočasno prejemajo zdravila, ki vplivajo na hemostazo, npr. nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID), acetilsalicilno kislino, zaviralce agregacije trombocitov ali selektivne zaviralce ponovnega privzema serotonina (SSRI - Selective Serotonin Reuptake Inhibitors) in zaviralce ponovnega privzema serotonina in noradrenalina (SNRI - Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitors), je potrebna previdnost. Pri bolnikih, pri katerih obstaja tveganje za pojav razjed v prebavilih, je treba razmisliti tudi o ustreznem profilaktičnem zdravljenju (glejte poglavji 5.1).
Bolniki, zdravljeni z rivaroksabanom in antiagregacijskimi zdravili, smejo sočasno prejemati NSAID
samo, če koristi pretehtajo možna tveganja za krvavitve.
Drugi dejavniki tveganja za krvavitve
Tako kot pri drugih antitrombotikih, se uporabe rivaroksabana ne priporoča pri bolnikih s povečanim tveganjem za krvavitve, če imajo/so imeli:
-
prirojene ali pridobljene motnje strjevanja krvi,
-
neurejeno hudo arterijsko hipertenzijo,
-
druge bolezni prebavil, brez aktivne razjede, ki lahko privedejo do zapletov s krvavitvami (npr. vnetna črevesna bolezen, ezofagitis, gastritis in gastroezofagealna refluksna bolezen),
-
okvare žil na mrežnici,
-
bronhiektazije ali v anamnezi krvavitev v pljučih.
Zdravilo je treba previdno uporabljati pri bolnikih z AKS in KB/PAB, ki:
-
so stari ≥ 75 let in sočasno prejemajo samo acetilsalicilno kislino ali acetilsalicilno kislino in klopidogrel oz. tiklopidin. Za posameznega bolnika je treba redno ocenjevati razmerje med tveganji in koristmi zdravljenja.
-
imajo nižjo telesno maso (< 60 kg), če sočasno prejemajo samo acetilsalicilno kislino ali
acetilsalicilno kislino in klopidogrel oz. tiklopidin.
-
Bolniki s KB s hudim simptomatskim popuščanjem srca. Podatki iz študij kažejo, da je za te bolnike zdravljenje z rivaroksabanom lahko manj koristno (glejte poglavje 5.1).
Bolniki z rakom
Pri bolnikih z maligno boleznijo lahko hkrati obstaja večje tveganje za krvavitve in trombozo. Za
vsakega posameznika je treba pretehtati korist zdravljenja z antitrombotiki in tveganje za krvavitve pri
bolnikih z aktivno rakavo boleznijo, odvisno od lokacije tumorja, antineoplastičnega zdravljenja in stadija bolezni. Pri bolnikih s tumorji v prebavilih in urogenitalnem traktu obstaja med zdravljenjem z rivaroksabanom povezava s povečanim tveganjem za krvavitve.
Pri bolnikih z malignimi novotvorbami z visokim tveganjem za krvavitve je uporaba rivaroksabana kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
Bolniki z umetnimi zaklopkami
Rivaroksaban se ne sme uporabljati za tromboprofilakso pri bolnikih, ki so pred kratkim prestali transkatetrsko zamenjavo aortne zaklopke (TAVR- transcatheter aortic valve replacement). Varnosti in učinkovitosti rivaroksabana niso preučevali pri bolnikih z umetnimi srčnimi zaklopkami, zato ni podatkov, ki bi potrdili da uporaba rivaroksabana zagotavlja ustrezno antikoagulacijo pri tej populaciji bolnikov. Zdravljenja z zdravilom Rivaroksaban Accord se pri teh bolnikih ne priporoča.
Bolniki s predhodno možgansko kapjo in/ali TIA
Bolniki z akutnim koronarnim sindromom
Uporaba rivaroksabana 2,5 mg je kontraindicirana za zdravljenje AKS pri bolnikih s predhodno možgansko kapjo ali TIA (glejte poglavje 4.3). Preučevali so nekaj bolnikov z AKS, ki so predhodno imeli možgansko kap ali TIA, vendar malo podatkov o učinkovitosti, ki so na voljo, kaže da tem bolnikom zdravljenje ne koristi.
Bolniki s koronarno boleznijo/periferno arterijsko boleznijo
Bolnikov s KB/PAB, ki so predhodno doživeli hemoragično ali lakunarno možgansko kap ali ishemično nelakunarno možgansko kap v zadnjem mesecu, niso preučevali (glejte poglavje 4.3). Bolnikov po nedavnem revaskularizacijskem posegu na spodnji okončini zaradi simptomatske PAB s predhodno možgansko kapjo ali TIA niso preučevali. Pri teh bolnikih, ki prejemajo dvojno antiagregacijsko zdravljenje, se je treba zdravljenju z zdravilom Rivaroxaban Accord 2,5 mg izogibati.
Bolniki z antifosfolipidnim sindromom
Uporaba peroralnih antikoagulantov z neposrednim delovanjem, vključno z rivaroksabanom/apiksabanom/edoksabanom/dabigatran eteksilatom, pri bolnikih z anamnezo tromboze in diagnozo antifosfolipidnega sindroma ni priporočljiva. Zlasti pri trojno pozitivnih bolnikih (za lupusni antikoagulant, protitelesa proti kardiolipinu in protitelesa proti beta 2- glikoproteinu I) je zdravljenje s peroralnimi antikoagulanti z neposrednim delovanjem v primerjavi z zdravljenjem z antagonisti vitamina K lahko povezano s povečano pogostnostjo ponavljajočih se trombotičnih dogodkov.
Spinalna/epiduralna anestezija ali punkcija
Pri bolnikih, ki za preprečevanje trombemboličnih zapletov prejemajo antitrombotike, med nevraksialno (spinalno/epiduralno) anestezijo ali spinalno/epiduralno punkcijo obstaja tveganje za nastanek epiduralnega ali spinalnega hematoma. Takšni hematomi lahko povzročijo dolgotrajno ali trajno paralizo. Tveganje za te zaplete se poveča pri pooperativni uporabi epiduralnih katetrov ali sočasnem jemanju zdravil, ki vplivajo na hemostazo. Tveganje lahko povečajo tudi travmatska punkcija ali ponavljajoče epiduralne ali spinalne punkcije. Bolnike je treba stalno nadzorovati glede znakov in simptomov nevrološke okvare (npr. omrtvelosti ali šibkosti nog ter motenega delovanja črevesja ali mehurja). Ob nastopu nevrološke simptomatike je potrebna takojšnja diagnostična obravnava in zdravljenje. Pred uporabo nevroaksialne anestezije je potrebna skrbna presoja tveganja in koristi pri bolnikih, ki prejemajo antikoagulacijska zdravila oz. naj bi prejemali antikoagulacijsko zaščito. Kliničnih izkušenj z uporabo zdravila Rivaroxaban Accord 2,5 mg in antiagregacijskimi zdravili pri teh stanjih ni. Z uporabo zaviralcev agregacije trombocitov je treba prenehati v skladu s priporočili proizvajalca v navodilih za uporabo.
Za zmanjšanje potencialnega tveganja za krvavitve, povezanega z nevraksialno (epiduralno/spinalno) anestezijo ali spinalno punkcijo in sočasno uporabo rivaroksabana, je treba upoštevati farmakokinetični profil rivaroksabana. Vstavitev ali odstranitev epiduralnega katetra ali lumbalno punkcijo je najbolje opraviti, kadar se oceni, da je antikoagulacijski učinek rivaroksabana majhen (glejte poglavje 5.2). Natančen čas, ko je dosežen zadosti majhen antikoagulacijski učinek pri posameznem bolniku, ni znan.
Priporočila za odmerjanje pred invazivnimi postopki in kirurškimi posegi in po njih
Če je potreben invazivni postopek ali kirurški poseg, je treba, če je mogoče, in glede na klinično presojo zdravnika, zdravljenje z zdravilom Rivaroksaban Accord 2,5 mg prenehati vsaj 12 ur pred posegom. Če je pri bolniku načrtovan kirurški poseg in učinek na trombocite ni zaželen, je treba prenehati z uporabo zaviralcev agregacije trombocitov, kot je priporočeno v navodilih za uporabo teh zdravil.
Če postopka ni mogoče odložiti, je treba pretehtati povečanje tveganja za krvavitve in nujnost posega. Po invazivnem postopku ali kirurškem posegu je treba zdravilo Rivaroksaban Accord ponovno uvesti takoj, ko je mogoče, glede na klinično sliko in ko je po presoji lečečega zdravnika vzpostavljena ustrezna hemostaza (glejte poglavje 5.2).
Starejša populacija
S starostjo se tveganje za krvavitve lahko poveča (glejte poglavji 5.2).
Dermatološke reakcije
V obdobju trženja so poročali o hudih kožnih reakcijah, tudi Stevens-Johnsonovem sindromu / toksični epidermalni nekrolizi in sindromu DRESS, ki so bile povezane z uporabo rivaroksabana (glejte poglavje 4.8). Zdi se, da je pri bolnikih tveganje za te reakcije največje na začetku zdravljenja, v večini primerov se reakcije pojavijo v prvih tednih zdravljenja. Zdravljenje z rivaroksabanom je treba prekiniti ob prvem pojavu hudega kožnega izpuščaja (tj. obsežen, intenziven in/ali mehurjast izpuščaj) ali katerega koli znaka probčutljivosti, ki se pojavi hkrati s spremembami na sluznicah.
Informacije o pomožnih snoveh
Zdravilo Rivaroksaban Accord vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na tableto, kar v bistvu pomeni »brez natrija«.
Zaviralci CYP3A4 in P-gp
Sočasna uporaba rivaroksabana in ketokonazola (400 mg enkrat na dan) oz. ritonavira (600 mg dvakrat na dan) je povzročila 2,6- oz. 2,5-kratno povečanje povprečne AUC rivaroksabana ter 1,7- oz. 1,6-kratno povečanje povprečne Cmax rivaroksabana, kar pomembno poveča farmakodinamične učinke, in tako lahko poveča tveganje za krvavitve. Pri bolnikih, ki so sočasno sistemsko zdravljeni z azolnimi antimikotiki kot so ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol in posakonazol ali zaviralci proteaz HIV se uporabe rivaroksabana ne priporoča. Te učinkovine močno zavirajo CYP3A4 in P-gp (glejte poglavje 4.4).
Učinkovine, ki močno zavrejo samo eno od poti izločanja rivaroksabana, bodisi CYP3A4 bodisi P-gp, lahko v manjši meri povečajo koncentracijo rivaroksabana v plazmi. Klaritromicin (500 mg dvakrat na dan), ki močno zavira CYP3A4 in je zmeren zaviralec P-gp, je povzročil 1,5-kratno povečanje povprečne AUC rivaroksabana in 1,4-kratno povečanje Cmax. Medsebojno delovanje s klaritromicinom pri večini bolnikov najverjetneje ni klinično pomembno, vendar je lahko potencialno pomembno pri bolnikih z visokim tveganjem (bolniki z okvaro ledvic: glejte poglavje 4.4).
Eritromicin (500 mg trikrat na dan), ki zmerno zavira CYP3A4 in P-gp, je povzročil 1,3-kratno povečanje povprečne AUC in Cmax rivaroksabana. Medsebojno delovanje z eritromicinom pri večini bolnikov najverjetneje ni klinično pomembno, vendar je lahko potencialno pomembno pri bolnikih z visokim tveganjem.
Eritromicin (500 mg trikrat na dan) je povzročil 1,8-kratno povečanje povprečne AUC za rivaroksaban in 1,6-kratno povečanje Cmax pri bolnikih z blago okvaro ledvic v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic. Pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic je eritromicin povzročil 2,0-kratno povečanje povprečne AUC za rivaroksaban in 1,6-kratno povečanje Cmax v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic. Eritromicin dodatno poveča učinek okvare ledvic (glejte poglavje 4.4).
Flukonazol (400 mg enkrat na dan), ki zmerno zavira CYP3A4, je povzročil 1,4-kratno povečanje povprečne AUC in 1,3-kratno povečanje povprečne Cmax rivaroksabana. Medsebojno delovanje s flukonazolom pri večini bolnikov najverjetneje ni klinično pomembno, vendar je lahko potencialno pomembno pri bolnikih z visokim tveganjem (uporaba pri bolnikih z okvaro ledvic: glejte
poglavje 4.4).
Kliničnih podatkov z dronedaronom je malo, zato se je treba izogibati sočasni uporabi dronedarona in
rivaroksabana.
Antikoagulacijska zdravila
Pri sočasni uporabi odmerkov enoksaparina (40 mg na posamezni odmerek) in rivaroksabana (10 mg na posamezni odmerek) so opazili aditivno zaviranje faktorja Xa brez dodatnega učinka na teste strjevanja krvi (PČ, aPTČ). Enoksaparin ni vplival na farmakokinetiko rivaroksabana.
Zaradi večjega tveganja za krvavitve je pri bolnikih, ki sočasno prejemajo druga antikoagulacijska
zdravila, potrebna previdnost (glejte poglavji 4.4).
NSAID/zaviralci agregacije trombocitov
Po sočasni uporabi rivaroksabana (15 mg) in naproksena (500 mg) niso opazili klinično pomembnega podaljšanja časa krvavitve. Kljub temu je lahko farmakodinamični odziv pri nekaterih posameznikih izrazitejši.
Med sočasno uporabo rivaroksabana in acetilsalicilne kisline (500 mg) niso opazili klinično pomembnega farmakokinetičnega ali farmakodinamičnega medsebojnega delovanja.
Med klopidogrelom (300-mg začetni odmerek in nato 75-mg vzdrževalni odmerek) in rivaroksabanom (15 mg) ni bilo farmakokinetičnih interakcij. V podskupini bolnikov se je pomembno podaljšal čas krvavitve; sprememba ni bila povezana z agregacijo trombocitov, niti z vrednostjo P-selektina ali receptorja GPIIb/IIIa.
Med sočasno uporabo rivaroksabana in NSAID (tudi acetilsalicilne kisline) ali zaviralcev agregacije trombocitov je potrebna previdnost, ker ta zdravila povečajo tveganje za krvavitve (glejte
poglavje 4.4).
SSRI/SNRI
Tako kot pri drugih antikoagulantih se lahko zaradi učinka na trombocite, o katerem so poročali, pri bolnikih, ki sočasno uporabljajo SSRI ali SNRI, poveča tveganje za krvavitve. Kadar so jih v kliničnem programu z rivaroksabanom uporabljali sočasno, so pri vseh skupinah bolnikov opazili pogostejše velike ali klinično pomembne majhne krvavitve.
Varfarin
Pri prehodu bolnikov z varfarina, antagonista vitamina K, (INR 2,0 do 3,0) na rivaroksaban (20 mg) ali z rivaroksabana (20 mg) na varfarin (INR 2,0 do 3,0) je bilo podaljšanje protrombinskega časa/INR (Neoplastin) več kot aditivno (pri posameznikih je mogoče opaziti vrednosti INR do 12), medtem ko so bili učinki na aPTČ, zaviranje aktivnosti faktorja Xa in endogeni potencial trombina aditivni.
Če je treba v prehodnem obdobju preveriti farmakodinamične učinke rivaroksabana, se lahko določi aktivnost anti-FXa, PiCT (Prothrombinase-induced Clotting Time) in Heptest, saj varfarin na te preiskave ne vpliva. Četrti dan po zadnjem odmerku varfarina so vsi izvidi (vključno s PČ, aPTČ, zaviranjem aktivnosti faktorja Xa in ETP (Endogenous Thrombin Potential)) kazali samo še učinke rivaroksabana.
Za preiskavo farmakodinamičnih učinkov varfarina v prehodnem obdobju se lahko izmeri vrednosti INR pri najnižji koncentraciji rivaroksabana (24 ur po predhodnem odmerku rivaroksabana), saj v tem času rivaroksaban le malo vpliva na to preiskavo.
Farmakokinetičnih interakcij med varfarinom in rivaroksabanom niso opazili.
Induktorji CYP3A4
Sočasna uporaba rivaroksabana in rifampicina, ki je močan induktor CYP3A4, zmanjša povprečno AUC rivaroksabana za približno 50 %, hkrati zmanjša njegove farmakodinamične učinke.
Koncentracija rivaroksabana v plazmi se lahko zmanjša tudi pri sočasni uporabi drugih močnih induktorjev CYP3A4 (npr. fenitoina, karbamazepina, fenobarbitala ali šentjanževke (Hypericum
perforatum)). Zato se je treba sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4 izogibati, razen če se
bolnika skrbno spremlja glede znakov in simptomov tromboze.
Druga sočasno uporabljena zdravila
Med sočasno uporabo rivaroksabana in midazolama (substrat CYP3A4), digoksina (substrat P-gp), atorvastatina (substrat CYP3A4 in P-gp) ali omeprazola (zaviralec protonske črpalke) niso ugotovili klinično pomembnega farmakokinetičnega ali farmakodinamičnega medsebojnega delovanja.
Rivaroksaban niti ne zavira niti ne inducira nobene pomembne izooblike CYP, npr. CYP3A4.
Klinično pomembnih interakcij s hrano niso opazili (glejte poglavje 4.2).
Laboratorijske vrednosti
Rivaroksaban vpliva na teste strjevanja krvi (npr. PČ, aPTČ, HepTest), kar je pričakovano glede na njegov način delovanja (glejte poglavje 5.1).
Nosečnost
Varnost in učinkovitost rivaroksabana pri nosečnicah nista bili dokazani. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Zaradi možnega vpliva na sposobnost razmnoževanja, tveganja za krvavitve in dokazov, da rivaroksaban prehaja skozi placento, je uporaba rivaroksabana med nosečnostjo kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).
Ženske v rodni dobi naj se med zdravljenjem z rivaroksabanom izogibajo zanositvi.
Dojenje
Varnost in učinkovitost rivaroksabana pri doječih materah nista bili dokazani. Podatki pri živalih kažejo, da se rivaroksaban izloča v mleko. Uporaba rivaroksabana je med dojenjem kontraindicirana (glejte poglavje 4.3). Odločiti se je treba ali prenehati z dojenjem ali prenehati oz. vzdržati se zdravljenja.
Plodnost
Posebnih študij o vplivu rivaroksabana na plodnost pri ljudeh niso izvedli. V študiji na samcih in samicah podgan niso opazili vpliva na plodnost (glejte poglavje 5.3).
Rivaroksaban ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Poročali so o neželenih učinkih, kot sta sinkopa (pogostnost: občasno) in omotica (pogostnost: pogosto) (glejte poglavje 4.8). Bolniki, pri katerih se pojavijo ti neželeni učinki, ne smejo voziti ali upravljati strojev.
Povzetek podatkov o varnosti zdravila
Varnost rivaroksabana so ocenili v trinajstih ključnih kliničnih preskušanjih III. faze (glejte preglednico 1).
Skupno je bilo rivaroksabanu izpostavljenih 69.608 odraslih bolnikov v devetnajstih študijah III. faze in 488 pediatričnih bolnikov v dveh študijah II. faze in dveh študijah III. faze.
Preglednica 1: Število preizkušanih bolnikov, skupni dnevni odmerek in najdaljši čas zdravljenja v kliničnih preskušanjih III. faze pri odraslih in otrocih
| Indikacija | Številobolnikov* | Skupni dnevni odmerek | Najdaljši časzdravljenja |
| Preprečevanje venske trombembolije(VTE) pri odraslih bolnikih po | 6.097 | 10 mg | 39 dni |
| načrtovani kirurški zamenjavi kolka alikolena | |||
| Preprečevanje venske trombembolije pri internističnih bolnikih | 3.997 | 10 mg | 39 dni |
| Zdravljenje globoke venske tromboze (GVT), pljučne embolije (PE) in preprečevanje ponovne GVT in PE | 6.790 | 1. - 21. dan: 30 mg22. dan in naprej: 20 mgpo vsaj 6 mesecih:10 mg ali 20 mg | 21 mesecev |
| Zdravljenje VTE in preprečevanje ponovne VTE pri donošenih novorojenčkih in otrocih, mlajših od 18 let, po uvedbi standardnega antikoagulacijskega zdravljenja | 329 | Na telesno maso prilagojeni odmerek za doseganje podobne izpostavljenosti, kot je bila opažena pri odraslih, zdravljenih zaradi GVT z 20 mg rivaroksabana enkratna dan | 12 mesecev |
| Preprečevanje možganske kapi in sistemske embolije pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo | 7.750 | 20 mg | 41 mesecev |
| Preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov pri bolnikih po akutnem koronarnem sindromu (AKS) | 10.225 | 5 mg oz. 10 mg, sočasno z acetilsalicilno kislino ali kombinacijo acetilsalicilne kisline in klopidogrela ali tiklopidina | 31 mesecev |
| Preprečevanje aterotrombotičnihdogodkov pri bolnikih s KB/PAB | 18.244 | 5 mg sočasno z acetilsalicilno kislino ali samo 10 mg | 47 mesecev |
| 3.256** | 5 mg sočasno zacetilsalicilno kislino | 42 mesecev |
* bolniki, ki so prejeli vsaj en odmerek rivaroksabana
** iz študije VOYAGER PAD
Najpogostejši neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih, ki so prejemali rivaroksaban, so bile
krvavitve (preglednica 2) (glejte tudi poglavje 4.4 in "Opis izbranih neželenih učinkov" spodaj). Krvavitve, o katerih so najpogosteje poročali, so bile epistaksa (4,5 %) in krvavitve v prebavilih (3,8 %).
Preglednica 2: Pogostnost krvavitev* in anemij pri bolnikih, izpostavljenih rivaroksabanu v
zaključenih preskušanjih III. faze pri odraslih in otrocih
| Indikacija | Katera koli krvavitev | Anemija |
| Preprečevanje VTE pri odraslih bolnikih po načrtovani kirurškizamenjavi kolka ali kolena | 6,8 % bolnikov | 5,9 % bolnikov |
| Preprečevanje VTE pri internističnihbolnikih | 12,6 % bolnikov | 2,1 % bolnikov |
| Zdravljenje GVT, PE in preprečevanjeponovne GVT in PE | 23 % bolnikov | 1,6 % bolnikov |
| Zdravljenje VTE in preprečevanje ponovne VTE pri donošenih novorojenčkih in otrocih, mlajših od 18 let, po uvedbi standardnegaantikoagulacijskega zdravljenja | 39,5 % bolnikov | 4,6 % bolnikov |
| Preprečevanje možganske kapi insistemske embolije pri bolnikih z nevalvularno atrijsko fibrilacijo | 28 na 100 bolnikov-let | 2,5 na 100 bolnikov-let |
| Preprečevanje aterotrombotičnihdogodkov pri bolnikih po akutnem koronarnem sindromu | 22 na 100 bolnikov-let | 1,4 na 100 bolnikov-let |
| Preprečevanje aterotrombotičnihdogodkov pri bolnikih s KB/PAB | 6,7 na 100 bolnikov-let | 0,15 na 100 bolnikov- let** |
| 8,38 na 100 bolnikov-let# | 0,74 na 100 bolnikov-let***# |
* Zbrali, poročali in presojali so o vseh krvavitvah iz vseh študij z rivaroksabanom.
** V študiji COMPASS je nizka incidenca anemije, ker je bil uporabljen selektivni pristop k
zbiranju neželenih dogodkov.
*** Uporabljen je bil selektivni pristop k zbiranju neželenih dogodkov.
# iz študije VOYAGER PAD
Tabelarični pregled neželenih učinkov
Pogostnosti neželenih učinkov, o katerih so poročali pri zdravljenju z rivaroksabanom pri odraslih in pediatričnih bolnikih, so povzete v Preglednici 3 in prikazane po organskih sistemih (MedDRA) in pogostnosti.
Po pogostnosti so neželeni učinki opredeljeni kot sledi: zelo pogosti (≥ 1/10)
pogosti (≥ 1/100 do < 1/10) občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100) redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000) zelo redki (< 1/10.000)
neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov)
Preglednica 3: Vsi neželeni učinki, o katerih so poročali pri odraslih bolnikih v kliničnih študijah III. faze ali v obdobju trženja zdravila* ter v dveh študijah II. faze in dveh študijah
III. faze pri pediatričnih bolnikih
| Pogosti | Občasni | Redki | Zelo redki | Neznana pogostnost |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | ||||
| anemija (tudi ustrezni laboratorijski parametri) | trombocitoza (vključno s povečanim številom trombocitov)A,trombocitopenija | |||
| Bolezni imunskega sistema | ||||
| alergijska reakcija, alergijski dermatitis, angioedem inalergijski edem | anafilaktične reakcije vključno z anafilaktičnimšokom | |||
| Bolezni živčevja | ||||
| omotica, glavobol | cerebralna in intrakranialna krvavitev,sinkopa | |||
| Očesne bolezni | ||||
| krvavitev v očesu(tudi krvavitve vočesno veznico) | ||||
| Srčne bolezni | ||||
| tahikardija | ||||
| Žilne bolezni | ||||
| hipotenzija, hematom | ||||
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | ||||
| epistaksa, hemoptiza | eozinofilnapljučnica | |||
| Bolezni prebavil | ||||
| krvavitve iz dlesni, krvavitve v prebavilih (tudi rektalne krvavitve), bolečine v prebavilih in trebuhu, dispepsija, navzea, zaprtjeA, driska,bruhanjeA | suha usta | |||
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | ||||
| povečane vrednostitransaminaz | okvara jeter, povečane vrednosti bilirubina, povečane vrednosti alkalne fosfataze v krviA, povečane vrednosti GGTA | zlatenica, povečane vrednosti konjugiranega bilirubina (z ali brez sočasnega povečanja vrednosti ALT), holestaza, hepatitis (vključno s hepatocelularnopoškodbo) | ||
| Bolezni kože in podkožja | ||||
| pruritus (tudi občasni primeri generaliziranega pruritusa), osip, ekhimoza,krvavitve v koži inpodkožju | urtikarija | Stevens-Johnsonov sindrom/toksična epidermalna nekroliza, sindrom DRESS | ||
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | ||||
| bolečine v udihA | hemartroza | krvavitve v mišicah | utesnitveni sindrom, sekundarno pokrvavitvi | |
| Bolezni sečil | ||||
| krvavitve v urogenitalnem traktu (tudi hematurija in menoragijaB), okvara ledvic (tudi povečane vrednosti kreatinina v krvi, povečane vrednosti sečnine v krvi) | odpoved ledvic/ sekundarna akutna odpoved ledvic po krvavitvi, ki povzroči hipoperfuzijo, nefropatija, povezana zantikoagulanti | |||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | ||||
| zvišana telesna temperaturaA, periferni edem, splošna oslabelost in pomanjkanje energije (tudi utrujenost,astenija) | slabo počutje (tudioslabelost) | lokaliziran edemA | ||
| Preiskave | ||||
| povečane vrednosti LDHA, povečane vrednosti lipazeA, povečane vrednostiamilazeA | ||||
| Poškodbe in zastrupitve in zapleti pri posegih | ||||
| krvavitev po posegu (tudi pooperativna anemija in krvavitev iz rane),kontuzija,sekrecija iz raneA | vaskularna psevdoanevrizmaC | |||
A: opazili pri preprečevanju VTE po načrtovani kirurški zamenjavi kolka ali kolena pri odraslih
bolnikih
B: opazili zelo pogosto pri ženskah < 55 let pri zdravljenju GVT, PE ali preprečevanju ponovne
GVT ali PE
C: opazili občasno pri preprečevanju aterotrombotičnih dogodkov pri bolnikih po AKS (po perkutanem koronarnem posegu)
* Uporabljen je bil predhodno določen selektivni pristop k zbiranju neželenih dogodkov v izbranih študijah III. faze. Po analizi teh študij se pogostnost neželenih učinkov ni povečala in niso opazili nobenega novega neželenega učinka na zdravilo.
Opis izbranih neželenih učinkov
Zaradi farmakološkega načina delovanja lahko uporabo rivaroksabana spremlja večje tveganje za prikrite ali očitne krvavitve iz tkiv ali organov, ki lahko povzročijo posthemoragično anemijo. Znaki, simptomi in resnost (vključno s smrtnim izidom) so odvisni od mesta, stopnje ali obsežnosti krvavitve in/ali anemije (glejte poglavje 4.9 Ukrepi pri krvavitvah). V kliničnih preskušanjih so med dolgotrajnim zdravljenjem z rivaroksabanom pogosteje opazili krvavitve iz sluznic (tj. iz nosu, dlesni, prebavil, rodil in sečil, vključno z nenormalnimi krvavitvami iz nožnice ali močnejšimi menstrualnimi krvavitvami) in anemijo kot pri zdravljenju z antagonisti vitamina K. Poleg ustreznega kliničnega spremljanja se za odkrivanje prikritih krvavitev in ovrednotenje kliničnega pomena očitnih krvavitev lahko laboratorijsko določijo vrednosti hemoglobina/hematokrita, če se to presodi kot potrebno.
Tveganje za krvavitve je lahko večje v določenih skupinah bolnikov, npr. pri bolnikih z nenadzorovano hudo arterijsko hipertenzijo in/ali sočasnim zdravljenjem, ki vpliva na hemostazo (glejte poglavje 4.4 Tveganje za krvavitve). Menstrualna krvavitev je lahko močnejša in/ali daljša. Krvavitev se lahko kaže z oslabelostjo, bledico, omotico, glavobolom ali otekanjem iz nepojasnjenega vzroka, dispnejo in šokom iz nepojasnjenega vzroka. V nekaterih primerih so kot posledico anemije opazili simptome ishemije srca, kot so bolečine v prsnem košu ali angina pektoris.
Pri uporabi rivaroksabana so poročali o znanih sekundarnih zapletih po hudi krvavitvi kot sta utesnitveni sindrom in odpoved ledvic zaradi hipoperfuzije, ali nefropatiji, povezani z antikoagulanti. Pri vsakem bolniku, ki prejema antikoagulacijska zdravila, je ob nastopu opisanih simptomov ali znakov treba pomisliti na možnost krvavitve.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Poročali so o redkih primerih prevelikega odmerjanja z odmerki do 1960 mg. V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnike skrbno spremljati glede zapletov s krvavitvijo ali drugih neželenih učinkov (glejte poglavje Ukrepi pri krvavitvah). Zaradi omejene absorpcije se pričakuje plato učinek brez nadaljnjega povečanja povprečne izpostavljenosti v plazmi pri supraterapevtskih odmerkih po 50 mg rivaroksabana ali več.
Na voljo je specifična protiučinkovina (andeksanet alfa), ki izniči farmakodinamične učinke
rivaroksabana (glejte povzetek glavnih značilnosti zdravila za andeksanet alfa).
Za zmanjšanje absorpcije se pri prevelikem odmerjanju rivaroksabana lahko uporabi aktivno oglje.
Ukrepi pri krvavitvah
Če se pri bolniku, ki prejema rivaroksaban, pojavi krvavitev, je treba naslednji odmerek rivaroksabana odložiti ali prekiniti zdravljenje, kot je ustrezno. Razpolovni čas rivaroksabana je približno 5 do 13 ur (glejte poglavje 5.2). Ukrepi pri krvavitvah morajo biti prilagojeni posamezniku glede na resnost in mesto krvavitve. Po potrebi se lahko uvede ustrezno simptomatsko zdravljenje, kot je mehanska kompresija (npr. v primeru hude epistakse), kirurška hemostaza s postopki za nadzor krvavitev, nadomeščanje tekočine in hemodinamska podpora, dajanje krvnih pripravkov (koncentrirani eritrociti ali sveža zamrznjena plazma, odvisno od prisotnosti anemije ali koagulopatije) ali trombocitov.
Če ogrožajoče krvavitve ni mogoče obvladati z naštetimi ukrepi, je treba razmisliti o uvedbi specifične protiučinkovine za zaviralce faktorja Xa (andeksanet alfa), ki izniči farmakodinamične učinke rivaroksabana ali specifične prokoagulacijske učinkovine, kot je koncentrat protrombinskega kompleksa (PCC - Prothrombin Complex Concentrate), aktivirani koncentrat protrombinskega kompleksa (APCC - Activated Prothrombin Complex Concentrate) ali rekombinantni faktor VIIa (r- FVIIa). Do sedaj je zelo malo izkušenj z uporabo teh zdravil pri bolnikih, ki prejemajo rivaroksaban. Priporočila temeljijo tudi na omejenem številu predkliničnih podatkov. Razmisliti je treba o spremembi odmerka rekombinantnega faktorja VIIa; odmerek je odvisen od izboljšanja kazalcev koagulacije. Odvisno od lokalne dostopnosti zdravniške službe je treba v primeru velikih krvavitev razmisliti o posvetu z zdravnikom, ki ima izkušnje z antikoagulantnim zdravljenjem (glejte
poglavje 5.1).
Ni pričakovati, da bi protaminijev sulfat in vitamin K vplivala na antikoagulacijski učinek rivaroksabana. Pri osebah, ki prejemajo rivaroksaban, je malo izkušenj s traneksamično kislino in ni izkušenj z aminokaprojsko kislino in aprotininom. Koristi uporabe sistemskega hemostatika dezmopresina pri osebah, ki prejemajo rivaroksaban, niso strokovno utemeljene, prav tako ni izkušenj z njegovo uporabo. Rivaroksaban se veže na beljakovine v plazmi, zato ni verjetno, da bi se dializiral.
Farmakološke lastnosti - Rivaroksaban 2,5 mg
Farmakoterapevtska skupina: antitrombotiki, direktni zaviralci faktorja Xa, oznaka ATC: B01AF01 Mehanizem delovanja
Rivaroksaban je zelo selektiven direkten peroralno učinkovit zaviralec faktorja Xa. Zaviranje
faktorja Xa poteka po intrinzični in ekstrinzični poti koagulacije krvi in zavira aktivacijo trombina in s tem nastanek krvnega strdka. Rivaroksaban ne zavira delovanja trombina (aktivirani faktor II) in ne deluje na trombocite.
Farmakodinamični učinki
Pri ljudeh je zaviranje faktorja Xa odvisno od odmerka. Vpliv rivaroksabana na protrombinski čas (PČ) je odvisen od odmerka in je v tesni povezavi s koncentracijo v plazmi (r = 0,98). Podatek velja za meritve z Neoplastin-om, ne pa za druge reagente, ki bi lahko dali drugačne izvide. Protrombinski čas je treba odčitati v nekaj sekundah, kajti INR je kalibriran in validiran samo za kumarine in se ga ne more uporabljati za meritve učinkov drugih antikoagulacijskih zdravil.
V klinični farmakološki študiji so ovrednotili učinke posameznih odmerkov (50 i.e./kg) dveh različnih tipov PCC, 3-faktorski PCC (faktorji II, IX in X) in 4-faktorski PCC (faktorji II, VII, IX in X) na spremembo farmakodinamike rivaroksabana pri zdravih odraslih (n= 22). 3-faktorski PCC je zmanjšal srednje vrednosti PČ (Neoplastin) za približno 1,0 sekundo v 30 minutah v primerjavi s približno
3,5 sekund, ki so jih opazili pri 4-faktorskem PCC. Vendar pa ima 3-faktorski PCC večji in hitrejši
celokupni vpliv na tvorbo endogenega trombina kot 4-faktorski PCC (glejte poglavje 4.9). Podaljšanje aktiviranega parcialnega tromboplastinskega časa (aPTČ) in HepTest sta prav tako odvisna od odmerka; preiskavi nista priporočljivi za ocenjevanje farmakodinamičnega učinka rivaroksabana. V vsakdanji praksi med zdravljenjem z rivaroksabanom ni potrebno spremljanje
kazalcev koagulacije. Če je klinično indicirano, se lahko vrednosti rivaroksabana določi s kalibriranim kvantitativnim merjenjem aktivnosti anti-FXa (glejte poglavje 5.2).
Klinična učinkovitost in varnost
Akutni koronarni sindrom
Klinični program rivaroksabana je bil zasnovan tako, da dokaže učinkovitost rivaroksabana pri preprečevanju kardiovaskularne (KV) smrti, miokardnega infarkta (MI) ali možganske kapi pri bolnikih z nedavnim AKS (miokardnega infarkta z elevacijo spojnice ST [STEMI], miokardnega infarkta brez elevacije spojnice ST [NSTEMI] ali nestabilno angino pektoris). V ključni dvojno slepi študiji ATLAS ACS 2 TIMI 51 so 15.526 bolnikov naključno razdelili po shemi 1:1:1 v eno od treh skupin zdravljenja: zdravljenje z rivaroksabanom 2,5 mg peroralno dvakrat na dan, 5 mg peroralno dvakrat na dan ali skupino, ki je prejemala placebo dvakrat na dan sočasno samo z acetilsalicilno kislino ali z acetilsalicilno kislino in tienopiridinom (klopidogrel ali tiklopidin). Bolniki z AKS, mlajši od 55 let so morali imeti sladkorno bolezen ali pa so preboleli miokardni infarkt. Mediana trajanja zdravljenja je bila 13 mesecev in skupno je zdravljenje trajalo skoraj 3 leta. 93,2 % bolnikov je sočasno prejemalo acetilsalicilno kislino in tienopiridin in 6,8 % bolnikov samo acetilsalicilno kislino. Med bolniki, ki so prejemali dvojno antiagregacijsko zdravljenje, jih je 98,8 % prejemalo klopidogrel, 0,9 % tiklopidin in 0,3 % prasugrel. Bolniki so prvi odmerek rivaroksabana prejeli vsaj po 24 urah in do 7. dne (povprečje 4,7 dni) po sprejemu v bolnišnico, vendar takoj, ko je bilo mogoče po stabilizaciji AKS, vključno s postopkom revaskularizacije in ko se parenteralno antikogulacijsko zdravljenje običajno ukine.
Poleg standardnega antiagregacijskega zdravljenja sta bila oba režima, tako 2,5 mg rivaroksabana dvakrat na dan kot 5 mg rivaroksabana dvakrat na dan, učinkovita pri nadaljnjem zmanjševanju incidence kardiovaskularnih dogodkov. Zdravljenje z rivaroksabanom 2,5 mg dvakrat na dan je zmanjšalo smrtnost in obstajajo dokazi, da je bilo tveganje za krvavitve pri manjšem odmerku manjše, zato se za preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov pri odraslih bolnikih z AKS zvišanimi vrednostmi srčnih biokemičnih označevalcev priporoča rivaroksaban 2,5 mg dvakrat na dan sočasno samo z acetilsalicilno kislino ali z acetilsalicilno kislino in tienopiridinom (klopidogrel ali tiklopidin). V primerjavi s placebom je rivaroksaban pomembno zmanjšalo primarni sestavljen opazovani izid (kardiovaskularna smrt, miokardni infarkt ali možganska kap). Korist zdravljenja se je pokazala z zmanjšanjem števila kardiovaskularnih smrti in miokardnih infarktov. Učinek se je pojavil kmalu in je bil konstanten v celotnem obdobju zdravljenja (glejte preglednico 4 in sliko 1). Tudi prvi sekundarni opazovani izid (smrt zaradi vseh vzrokov, miokardni infarkt ali možganska kap) se je pomembno zmanjšal. Dodatna retrospektivna analiza je pokazala nominalno pomembno zmanjšanje incidence tromboze stenta v primerjavi s placebom (glejte preglednico 4). Incidenca glavnega varnostnega izida (velika krvavitev po TIMI, ki ni v povezavi z operacijo aortokoronarnih obvodov (CABG - Coronary Artery Bypass Graft)) je bila višja pri bolnikih, zdravljenih z rivaroksabanom, kot pri bolnikih, ki so prejemali placebo (glejte preglednico 6). Vendar pa je bila incidenca posameznih komponent sestavljenega opazovanega dogodka med rivaroksabanom in placebom uravnotežena: krvavitev s smrtnim izidom, hipotenzija, ki jo je bilo treba zdraviti z intravenskimi inotropnimi učinkovinami in kirurški poseg zaradi trajajoče krvavitve.
V preglednici 5 so prikazani izsledki glede učinkovitosti pri bolnikih po perkutanem koronarnem posegu. Izsledki glede varnosti v podskupini bolnikov po perkutanem koronarnem posegu so primerljivi z izsledki glede splošne varnosti.
Bolniki s povečanimi vrednostmi biokemičnih označevalcev (troponin ali CK-MB) in brez predhodne
možganske kapi/prehodnega ishemičnega napada (TIA) predstavljajo 80 % preizkušane populacije.
Izvidi pri tej populaciji so v skladu s splošno učinkovitostjo in izsledki glede varnosti.
Preglednica 4: Izsledki glede učinkovitosti v kliničnem preskušanju III. faze ATLAS TIMI 51
| Preizkušana populacija | Bolniki z nedavnim akutnim koronarnim sindromom a) | |
| Odmerek zdravila | rivaroksaban 2,5 mg dvakrat na dan, n = 5.114n (%)razmerje tveganja (HR - Hazard Ratio) (95-odstotni interval zaupanja) vrednost p b) | placebo n = 5.113 n (%) |
| Kardiovaskularna smrt, miokardniinfarkt ali možganska kap | 313 (6,1 %)0,84 (0,72; 0,97) p = 0,020* | 376 (7,4 %) |
| Smrt zaradi vseh vzrokov, miokardniinfarkt ali možganska kap | 320 (6,3 %)0,83 (0,72; 0,97) p = 0,016* | 386 (7,5 %) |
| Kardiovaskularna smrt | 94 (1,8 %)0,66 (0,51; 0,86) p = 0,002** | 143 (2,8 %) |
| Smrt zaradi vseh vzrokov | 103 (2,0 %)0,68 (0,53; 0,87) p = 0,002** | 153 (3,0 %) |
| Miokardni infarkt | 205 (4,0 %)0,90 (0,75; 1,09) p = 0,270 | 229 (4,5 %) |
| Možganska kap | 46 (0,9 %)1,13 (0,74; 1,73) p = 0,562 | 41 (0,8 %) |
| Tromboza stenta | 61 (1,2 %)0,70 (0,51; 0,97) p = 0,033** | 87 (1,7 %) |
-
modificirana analiza z namenom zdravljenja (skupna analiza z namenom zdravljenja tromboze stenta)
-
v primerjavi s placebom; p-vrednost Log-Rank
-
statistično boljše
** statistično značilno
Preglednica 5: Izsledki glede učinkovitosti v kliničnem preskušanju III. faze ATLAS ACS 2 TIMI
51 pri bolnikih po perkutanem koronarnem posegu
Preizkušana populacija Bolniki z nedavnim akutnim koronarnim sindromom a) Odmerek zdravila rivaroksaban 2,5 mg, dvakrat na dan, n = 3.114n (%)razmerje tveganja (95-odstotni interval zaupanja) vrednost p b) placebo n = 3.096 n (%) Kardiovaskularna smrt, miokardniinfarkt ali možganska kap 153 (4,9 %)0.94 (0,75; 1,17) p = 0,572 165 (5,3 %) Kardiovaskularna smrt 24 (0,8 %)0,54 (0,33; 0,.89) p = 0,013** 45 (1,5 %) Smrt zaradi vseh vzrokov 31 (1,0 %)0,64 (0,41; 1,01) p = 0,053 49 (1,6 %) Miokardni infarkt 115 (3,7 %)1,03 (0,79; 1,33) p = 0,829 113 (3,6 %) Možganska kap 27 (0,9 %)1,30 (0.74; 2,31) p = 0,360 21 (0,7 %) Tromboza stenta 47 (1,5 %)0,66 (0,46; 0,95) p = 0,026** 71 (2,3 %) -
modificirana analiza z namenom zdravljenja (skupna analiza z namenom zdravljenja tromboze stenta)
-
v primerjavi s placebom; p-vrednost Log-Rank
** statistično značilno
Preglednica 6: Izsledki glede varnosti v kliničnem preskušanju III. faze ATLAS ACS 2 TIMI 51
Preizkušana populacija Bolniki z nedavnim akutnim koronarnim sindromom a) Odmerek zdravila rivaroksaban 2,5 mg, dvakrat na dan, n = 5.115n (%)razmerje tveganja (95-odstotni interval zaupanja) vrednost p b) placebo n = 5.125 n (%) Velika krvavitev, ki ni povezana s CABG TIMI 65 (1,3 %)3,46 (2,08; 5,77) p = < 0,001* 19 (0,4 %) Krvavitev s smrtnim izidom 6 (0,1 %)0,67 (0,24; 1,89) p = 0,450 9 (0,2 %) Simptomatska intrakranialna krvavitev 14 (0,3 %)2,83 (1,02; 7,86) p = 0,037 5 (0,1 %) Hipotenzija, ki jo je bilo treba zdraviti z intravenskimi inotropnimiučinkovinami 3 (0,1 %) 3 (0,1 %) Kirurški poseg zaradi obstoječekrvavitve 7 (0,1 %) 9 (0,2 %) Transfuzija 4 ali več enot krvi vobdobju 48 ur 19 (0,4 %) 6 (0,1 %) -
populacija iz študije varnosti, med zdravljenjem
-
v primerjavi s placebom; p-vrednost Log-Rank
-
-
statistično značilno
Rivaroksaban 2,5 mg dvakrat na dan placebo
št. bolnikov, pri katerih obstaja tveganje
rivaroksaban placebo
relativni dnevi od randomizacijeRazmerje ogroženosti: 0,84
95% IZ: (0,72, 0,97)
vrednost p = 0,020*
kumulativna hitrost dogodkov (%)
Slika 1: Čas do prvega pojava primarnega končnega izida (kardiovaskularna smrt, miokardni infarkt ali možganska kap)
Koronarna bolezen/periferna arterijska bolezen
Študija III. faze COMPASS (27.395 bolnikov, 78,0 % moških, 22,0 % žensk) je dokazala učinkovitost in varnost rivaroksabana pri preprečevanju dogodkov sestavljenih iz kardiovaskularne smrti, miokardnega infarkta in možganske kapi pri bolnikih s KB ali simptomatsko PAB in visokim tveganjem za ishemične dogodke. Mediana dolžine spremljanja bolnikov je bila 23 mesecev, največ pa 3,9 let.
Osebe, pri katerih ni potrebe za neprekinjeno zdravljenje z zaviralci protonske črpalke so randomizirali v skupini, ki sta prejemali pantoprazol ali placebo. Vse bolnike so nato naključno razdelili po shemi 1:1:1 v skupino, ki je prejemala rivaroksaban 2,5 mg dvakrat na dan in acetilsalicilno kislino 100 mg enkrat na dan, skupino, ki je prejemala rivaroksaban 5 mg dvakrat na dan ali skupino, ki je prejemala samo acetilsalicilno kislino 100 mg enkrat na dan, in v ustrezne skupine s placebom.
Bolniki s KB so imeli večžilno KB in/ali predhodni miokardni infarkt. Bolniki, mlajši od 65 let so imeli aterosklerozo na vsaj dveh žilnih povirjih ali vsaj dva dodatna dejavnika tveganja za kardiovaskularno bolezen.
Bolniki s PAB so imeli predhodno posege, kot je obvodna operacija ali perkutana transluminalna angioplastika ali amputacija okončine ali stopala zaradi arterijske vaskularne bolezni ali intermitentne klavdikacije z gleženjskim indeksom < 0,90 in/ali pomembne stenoze periferne arterije ali predhodne karotidne revaskularizacije ali asimptomatske stenoze karotidne arterije ≥ 50 %.
Med izključitvenimi kriteriji so bili potreba po dvojnem antiagregacijskem zdravljenju ali drugem antagregacijskem ali peroralnem antikoagulantnem zdravljenju brez acetilsalicilne kisline, visoko tveganje za krvavitve, srčno popuščanje z iztisnim deležem < 30 %, III . ali IV. razred po klasifikaciji NYHA (New York Heart Association), ali ishemična, nelakunarna možganska kap v zadnjem mesecu ali hemorhagična ali lakunarna možganska kap v anamnezi.
Zdravljenje z rivaroksabanom 2,5 mg dvakrat na dan v kombinaciji z acetilsalicilno kislino 100 mg enkrat na dan se je pri zmanjšanju primarnega sestavljenega končnega izida (kardiovaskularna smrt, miokardni infarkt, možganska kap) izkazalo boljše kot zdravljenje z acetilsalicilno kislino 100 mg (glejte preglednico 7 in sliko 2).
Opazili so pomembno povečanje primarnega varnostnega izida (velike krvavitve po prirejenih merilih združenja ISTH) pri bolnikih, ki so se zdravili z rivaroksabanom 2,5 mg dvakrat na dan v kombinaciji z acetilsalicilno kislino 100 mg enkrat na dan, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali acetilsalicilno kislino 100 mg (glejte preglednico 8).
Za primarni izid učinkovitosti rivaroksabana 2,5 mg dvakrat na dan in acetilsalicilne kisline 100 mg enkrat na dan v primerjavi z acetilsalicilno kislino 100 mg enkrat na dan je bilo razmerje tveganja 0,89 (95 % IZ 0,7 – 1,1) pri bolnikih ≥ 75 let (incidenca: 6,3 % oziroma 7, 0 %) in 0,70 (95 % IZ 0,6 – 0,8) pri bolnikih < 75 let (3,6 % oziroma 5,0 %). Za velike krvavitve po prirejenih merilih združenja ISTH je bilo opaženo povečanje razmerja tveganja 2,12 (95 % IZ 1,5 – 3,0) pri bolnikih ≥ 75 let (5,2 % oziroma 2,5 %) in 1,53 (95 % IZ 1,2 – 1,9) pri bolnikih < 75 let (2,6 % oziroma 1,7 %).
Uporaba 40 mg pantoprazola enkrat na dan poleg antitrombotičnega preiskušanega zdravila pri bolnikih, pri katerih ni klinično potrebna uporaba zaviralca protonske črpalke, ni pokazala koristi pri preprečevanju dogodkov v zgornjem delu prebavil (kar obsega krvavitve v zgornjem delu prebavil, razjede v zgornjem delu prebavil, obstrukcijo ali perforacijo zgornjega dela prebavil); incidenca dogodkov v zgornjem delu prebavil je bila 0,39/100 bolnikov-let v skupini, ki je prejemala 40 mg pantoprazola enkrat na dan in 0,44/100 bolnikov-let v skupini, ki je prejemala placebo enkrat na dan.
Preglednica 7: Izsledki glede učinkovitosti v kliničnem preskušanju III. faze COMPASS
| Preizkušanapopulacija | Bolniki s KB/PAB a) | |||||
| Odmerek zdravila | rivaroksaban 2,5 mg dvakrat na dan v kombinaciji z acetilsalicilno kislino 100 mg enkrat na dan | acetilsalicilna kislina 100 mg enkrat na dan | ||||
| n = 9.152 | n = 9.126 | |||||
| bolniki z | % KM | bolniki z | % KM | razmerje | p-vrednost b) | |
| dogodki | dogodki | tveganja | ||||
| (95- | ||||||
| odstotni | ||||||
| interval | ||||||
| zaupanja) | ||||||
| Možganska kap, miokardni infarkt ali kardiovaskularnasmrt | 379 (4,1 %) | 5,20 % | 496 (5,4 %) | 7,17 % | 0,76(0,66; 0,86) | p = 0,00004* |
| - Možganskakap | 83 (0,9 %) | 1,17 % | 142 (1,6 %) | 2,23 % | 0,58(0,44; 0,76) | p = 0,00006 |
| - Miokardni infarkt | 178 (1,9 %) | 2,46 % | 205 (2,2 %) | 2,94 % | 0,86(0,70;1,05) | p = 0,14458 |
| - Kardiovasku larna smrt | 160 (1,7 %) | 2,19 % | 203 (2,2 %) | 2,88 % | 0,78(0,64; 0,96) | p = 0,02053 |
| Smrt zaradi vseh vzrokov | 313 (3,4 %) | 4,50 % | 378 (4,1 %) | 5,57 % | 0,82(0,71; 0,96) | |
| Akutna ishemijauda | 22 (0,2 %) | 0,27 % | 40 (0,4 %) | 0,60 % | 0,55(0,32; 0,92) | |
-
analiza z namenom zdravljenja, primarne analize
-
v primerjavi s 100 mg acetilsalicilne kisline; p-vrednost Log-Rank
* Zmanjšanje primarnega izida učinkovitosti je bilo statistično boljše.
% KM: ocena kumulativnega tveganja po metodi Kaplan-Meier, izračunana na 900 dni
Preglednica 8: Izsledki glede varnosti iz študije COMPASS faze III
| Preizkušana populacija | Bolniki s KB/PAB a) | ||
| Odmerek zdravila | rivaroksaban 2,5 mg dvakrat na dan v kombinaciji z acetilsalicilno kislino 100 mg enkrat na dan,n = 9.152n (% kumulativnega tveganja) | acetilsalicilna kislina 100 mg enkrat na dann = 9.126n (% kumulativnega tveganja) | razmerje tveganja (95-odstotni interval zaupanja)p-vrednost b) |
| Velike krvavitve po prirejenih | 288 (3,9 %) | 170 (2,5 %) | 1,70 (1,40; 2,05) |
| merilih združenja ISTH | p < 0,00001 | ||
| - Krvavitev s smrtnim izidom | 15 (0,2 %) | 10 (0,2 %) | 1,49 (0,67; 3,33)p = 0,32164 |
| - Simptomatska krvavitev vkritični organ (brez smrtnega izida) | 63 (0,9 %) | 49 (0,7 %) | 1,28 (0,88; 1,86)p = 0,19679 |
| - Krvavitev na mestu | 10 (0,1 %) | 8 (0,1 %) | 1,24 (0,49; 3,14) |
| kirurškega posega, ki | |||
| zahteva ponovni kirurški | p = 0,65119 | ||
| poseg (brez smrnega izida, | |||
| ne v kritični organ) | |||
| - Krvavitev, zaradi katere je potrebna hospitalizacija (brez smrtnega izida, ne v kritični organ, ponovnikirurški poseg ni potreben) | 208 (2,9 %) | 109 (1,6 %) | 1,91 (1,51; 2,41)p < 0,00001 |
| - Prenočitev | 172 (2,3 %) | 90 (1,3 %) | 1,91 (1,48; 2,46)p < 0,00001 |
| - Brez prenočitve | 36 (0,5 %) | 21 (0,3 %) | 1,70 (0,99; 2,92)p = 0,04983 |
| Velika krvavitev v prebavilih | 140 (2,0 %) | 65 (1,1 %) | 2,15 (1,60; 2,89)p < 0,00001 |
| Velika intrakranialna krvavitev | 28 (0,4 %) | 24 (0,3 %) | 1,16 (0,67; 2,00)p = 0,59858 |
-
analiza z namenom zdravljenja, primarne analize
-
v primerjavi s 100 mg acetilsalicilne kisline; p-vrednost Log-Rank kumulativno tveganje (ocena po metodi Kaplan-Meier) po 30 mesecih
ISTH: Mednarodno združenje za trombozo in hemostazo – International Society on Thrombosis and Haemostasis
Slika 2: Čas do prvega pojava primarnega končnega izida (možganska kap, miokardni infarkt
rivaroksaban 2,5 mg dvakrat na dan + acetilsalicilna kislina 100 mg enkrat na dan acetilsalicilna kislina 100 mg enkrat na dan
Primerjava
rivaroksaban 2,5 mg dvakrat na dan, acetilsalicilna kislina Razmerje ogroženosti (95% IZ)
100 mg enkrat na dan vs. acetilsalicilna kislina 100 mg enkrat 0,76 (0,66 do 0,86) na dan
rivaroksaban 2,5 mg dvakrat na dan + acetilsalicilna kislina 100 mg enkrat na dan
acetilsalicilna kislina 100 mg enkrat na dan
število dni od randomizacije
št. oseb, pri katerih obstaja tveganje
Ocena po metodi Kaplan-Meier (5) po 30 mesecih: rivaroksaban 2,5 mg dvakrat na dan + acetilsalicilna kislina 100 mg enkrat na dan: 5,2 (4.7–5.8)
acetilsalicilna kislina 100 mg enkrat na dan: 7,2 (6,5–7,9)
Kumulativna verjetnost (%)ali kardiovaskularna smrt) v kliničnem preskušanju COMPASS
IZ – interval zaupanja
Bolniki po nedavnem revaskularizacijskem posegu na spodnji okončini zaradi simptomatske PAB V ključnem dvojno slepem preskušanju VOYAGER PAD III. faze so 6.564 bolnikov po nedavnem uspešnem revaskularizacijskem posegu na spodnji okončini (kirurški ali endovaskularni poseg,
vključno s hibridnimi tehnikami) zaradi simptomatske PAB naključno razdelili v eno od dveh skupin za antitrombotično zdravljenje, in sicer v skupino z rivaroksabanom 2,5 mg dvakrat na dan v kombinaciji z acetilsalicilno kislino 100 mg enkrat na dan oz. v skupino z acetilsalicilno kislino
100 mg enkrat na dan, po shemi 1 : 1. Bolniki so lahko dodatno prejemali standardni odmerek klopidogrela enkrat na dan do 6 mesecev. Cilj študije je bil dokazati učinkovitost in varnost rivaroksabana v kombinaciji z acetilsalicilno kislino za preprečevanje miokardnega infarkta, ishemične možganske kapi, kardiovaskularne smrti, akutne ishemije okončin ali večje amputacije zaradi žilnega vzroka pri bolnikih po nedavnem uspešnem revaskularizacijskem posegu na spodnjih okončinah zaradi simptomatske PAB. Vključeni so bili bolniki, stari ≥ 50 let, z dokumentirano zmerno do hudo simptomatsko aterosklerotično PAB spodnjih okončin, dokazano tako klinično (tj. funkcionalne omejitve) kot tudi anatomsko (tj. slikovni dokazi PAB distalno od zunanje iliakalne arterije) in hemodinamsko (gleženjsko-brahialni indeks [ABI, ankle-brachial-index] ≤ 0,80 ali prstnobrahialni indeks [TBI, toe-brachial-index] ≤ 0,60 za bolnike brez predhodne anamneze revaskularizacije okončin ali ABI ≤ 0,85 ali TBI ≤ 0,65 za bolnike s predhodno anamnezo revaskularizacije okončin). Bolniki, ki potrebujejo dvojno antiagregacijsko zdravljenje več kot
6 mesecev ali katero koli dodatno antiagregacijsko zdravljenje, razen acetilsalicilne kisline in klopidogrela, ali peroralno antikoagulantno zdravljenje, pa tudi bolniki z anamnezo intrakranialne krvavitve, možganske kapi ali TIA ter bolniki z eGFR < 15 ml/min so bili izključeni.
Povprečno trajanje spremljanja je bilo 24 mesecev, najdlje pa 4,1 leta. Povprečna starost vključenih bolnikov je bila 67 let, 17 % bolnikov pa je bilo starih > 75 let. Mediani čas od indeksnega revaskularizacijskega posega do začetka zdravljenja v študiji je bil v celotni populaciji 5 dni (6 dni po kirurški in 4 dni po endovaskularni revaskularizaciji, vključno s hibridnimi tehnikami). Skupno je 53,0 % bolnikov prejemalo kratkotrajno osnovno zdravljenje s klopidogrelom z medianim časom
zdravljenja 31 dni. V skladu s protokolom študije je bilo zdravljenje mogoče začeti čim prej, vendar najpozneje 10 dni po uspešnem ustreznem revaskularizacijskem posegu in po vzpostavitvi hemostaze. Rivaroksaban 2,5 mg dvakrat na dan v kombinaciji z acetilsalicilno kislino 100 mg enkrat na dan je bil v primerjavi s samo acetilsalicilno kislino superioren pri zmanjševanju pojavnosti primarnega končnega izida, sestavljenega iz miokardnega infarkta, ishemične možganske kapi, kardiovaskularne smrti, akutne ishemije okončin in večje amputacije zaradi žilnega vzroka (glejte preglednico 9).
Pojavnost primarnega varnostnega izida večjih krvavitev po merilih TIMI se je povečala pri bolnikih, zdravljenih z rivaroksabanom in acetilsalicilno kislino, brez povečanja števila smrtnih ali intrakranialnih krvavitev (glejte preglednico 10).
Sekundarni izidi učinkovitosti so bili testirani v vnaprej določenem, hierarhičnem vrstnem redu (glejte preglednico 9).
Preglednica 9: Izsledki glede učinkovitosti iz študije III. faze VOYAGER PAD
| Preizkušana populacija | Bolniki po nedavnem revaskularizacijskem posegu na spodnjiokončini zaradi simptomatske PAB a) | ||
| Odmerek zdravila | 2,5 mg rivaroksabana dvakrat na dan v kombinaciji z acetilsalicilno kislino 100 mg enkrat na dan,N=3.286n (% kumulativnega tveganja)c) | 100 mg acetilsalicilne kisline enkrat na danN=3.278n (% kumulativnega tveganja) c) | razmerje ogroženosti (95-odstotni interval zaupanja) d) |
| Primarni izidučinkovitostib) | 508 (15,5 %) | 584 (17,8 %) | 0,85 (0,76;0,96)p = 0,0043 e)* |
| - MI | 131 (4,0 %) | 148 (4,5 %) | 0,88 (0,70; 1,12) |
| - Ishemična možganskakap | 71 (2,2 %) | 82 (2,5 %) | 0,87 (0,63; 1,19) |
| - Kardiovaskularna smrt | 199 (6,1 %) | 174 (5,3 %) | 1,14 (0,93; 1,40) |
| - Akutna ishemija okončinef) | 155 (4,7 %) | 227 (6,9 %) | 0,67 (0,55; 0,82) |
| - Večja amputacija zaradižilnega vzroka | 103 (3,1 %) | 115 (3,5 %) | 0,89 (0,68; 1,16) |
| Sekundarni izidučinkovitosti | |||
| Nenačrtovana revaskularizacija indeksne okončine zaradi ponavljajoče se ishemije okončine | 584 (17,8 %) | 655 (20,0 %) | 0,88 (0,79; 0,99) p = 0,0140 e)* |
| Hospitalizacija zaradi koronarnega ali perifernega vzroka (katera koli spodnja okončin) trombotične narave | 262 (8,0 %) | 356 (10,9 %) | 0,72 (0,62; 0,85) p < 0,0001 e)* |
| Smrt zaradi vseh vzrokov | 321 (9,8 %) | 297 (9,1 %) | 1,08 (0,92; 1,27) |
| VTE | 25 (0,8 %) | 41 (1,3 %) | 0,61 (0,37; 1,00) |
a) analizni nabor z namenom zdravljenja, primarne analize; ocena glede na ICAC
b) sestavljen iz MI, ishemične možganske kapi, kardiovaskularne smrti in smrti zaradi neznanega vzroka), akutne ishemije okončin in večje amputacije zaradi žilnega vzroka
c) upošteva se le prvi pojav analiziranega izida v okviru obsega podatkov pri preizkušancu
d) Razmerje ogroženosti (95-% IZ) temelji na Coxovem modelu sorazmernih tveganj, stratificiranem po vrsti posega in uporabi klopidogrela, kjer je edina sospremenljivka vrsta zdravljenja.
e) Enostranska p-vrednost temelji na testu log-rank, stratificiranem po vrsti posega in uporabi klopidogrela, kjer je faktor vrsta zdravljenja.
f) akutna ishemija okončin je opredeljena kot nenadno znatno poslabšanje perfuzije okončin, bodisi z novim pulznim deficitom ali potrebo po terapevtskem posegu (tj. tromboliza ali trombektomija ali urgentna revaskularizacija), ki zahteva hospitalizacijo
* Zmanjšanje pojavnosti izida učinkovitosti je bilo statistično superiorno.
IZ: interval zaupanja; MI: miokardni infarkt; ICAC: Neodvisni odbor za klinično presojo (Independent
Clinical Adjudication Committee)
Preglednica 10: Izsledki glede varnosti iz študije III. faze VOYAGER PAD
| Preizkušana populacija | Bolniki po nedavnem revaskularizacijskem posegu na spodnjiokončini zaradi simptomatske PAB a) | ||
| Odmerek zdravila | 2,5 mg rivaroksabana dvakrat na dan v kombinaciji z acetilsalicilno kislino 100 mg enkrat na dan,N=3.256n (% kumulativnega tveganja)b) | 100 mg acetilsalicilne kisline enkrat na danN=3.248n (% kumulativnega tveganja)b) | razmerje ogroženosti (95- odstotni interval zaupanja) c)p-vrednost d) |
| Velike krvavitve po merilih TIMI (v povezavi s CABG/ni v povezavi s CABG) | 62 (1,9 %) | 44 (1,4 %) | 1,43 (0,97; 2,10)p = 0,0695 |
| - Krvavitev s smrtnim izidom | 6 (0,2 %) | 6 (0,2 %) | 1,02 (0,33; 3,15) |
| - Intrakranialna krvavitev | 13 (0,4 %) | 17 (0,5 %) | 0,78 (0,38; 1,61) |
| - Prikrita krvavite, povezana z zmanjšanjem vrednosti Hb ≥ 5 g/dl / Hct ≥ 15 % | 46 (1,4 %) | 24 (0,7 %) | 1,94 (1,18; 3,17) |
| Velike krvavitve po merilihzdruženja ISTH | 140 (4,3 %) | 100 (3,1 %) | 1,42 (1,10; 1,84)p = 0,0068 |
| - Krvavitev s smrtnim izidom | 6 (0,2 %) | 8 (0,2 %) | 0,76 (0,26; 2,19) |
| - Krvavitev v kritičniorgan brez smrtnega izida | 29 (0,9 %) | 26 (0,8 %) | 1,14 (0,67; 1,93) |
| Klinično pomembna, ne velika krvavitev po merilih združenja ISTH | 246 (7,6 %) | 139 (4,3 %) | 1,81 (1,47; 2,23) |
a) Varnostni analizni nabor (vsi randomizirani preizkušanci z vsaj enim odmerkom študijskega
zdravila), ICAC: Neodvisni odbor za klinično presojo (Independent Clinical Adjudication Committee)
b) n = število preizkušancev z dogodki, N = število preizkušancev, izpostavljenih tveganju, % = 100 * n/N, n/100 b-let = razmerje med številom preizkušancev z incidenčnimi dogodki/kumulativnim časom izpostavljenosti tveganju
c) Razmerje ogroženosti (95-IZ) temelji na Coxovem modelu sorazmernih tveganj, stratificiranem po vrsti posega in uporabi klopidogrela, kjer je edina sospremenljivka vrsta zdravljenja.
d) Dvostranska p-vrednost temelji na testu log-rank, stratificiranem po vrsti posega in uporabi klopidogrela, kjer je faktor vrsta zdravljenja.
Koronarna bolezen s srčnim popuščanjem
V študijo COMMANDER HF je bilo vključenih 5.022 bolnikov s srčnim popuščanjem in pomembno koronarno boleznijo (KB), ki so bili hospitalizirani zaradi dekompenzacije srčnega popuščanja.
Naključno so bili razvrščeni v eno od dveh zdravljenih skupin bolnikov: skupino, ki je bila zdravljena z rivaroksabanom 2,5 mg dvakrat na dan (n = 2.507) oziroma skupino, ki je prejemala placebo
(n = 2.515). Celotna mediana trajanja študije je bila 504 dni.
Bolniki so morali imeti simptomatsko srčno popuščanje najmanj 3 mesece in iztisni delež levega prekata (LVEF - left ventricular ejection fraction) ≤ 40 % v enem letu pred vključitvijo. Ob randomizaciji je bila mediana iztisnega deleža 34 % (IQR: 28 % - 38 %) in 53 % preiskovancev je bilo razvrščenih v III. ali IV. razred po klasifikaciji NYHA.
Analize primarne učinkovitosti (t.j. smrt zaradi vseh vzrokov, miokardni infarkt ali možganska kap) so pokazale, da ni statistično pomembne razlike med skupino bolnikov zdravljenih z rivaroksabanom
2,5 mg dvakrat na dan in skupino bolnikov, ki je prejemala placebo z HR = 0,94 (95 % IZ 0,84 – 1,05), p = 0,270. Pri smrti zaradi vseh vzrokov ni bilo razlike med rivaroksabanom in placebom glede števila dogodkov (pogostnost dogodkov na 100 bolnikov-let; 11,41 v primerjavi z 11,63, HR: 0,98; 95 IZ: 0,87 do 1,10; p = 0,743). Pogostnost miokardnega infarkta na 100 bolnikov-let (rivaroksaban v
primerjavi s placebom) je bila 2,08 v primerjavi z 2,52 (HR 0,83; 95 % IZ: 0,63 do 1,08; p = 0,165) in
pogostnost možganske kapi na 100 bolnikov-let 1,08 v primerjavi z 1,62 (HR: 0,66; 95 % IZ: 0,47 do 0,95, p = 0,023). Glavni varnostni izid (tj. Krvavitev s smrtnim izidom ali krvavitev v kritični organ z možnostjo za trajno okvaro) se je pojavil pri 18 (0,7 %) bolnikih, v skupini bolnikov, ki so bili zdravljeni z rivaroksabanom 2,5 mg dvakrat na dan, in pri 23 (0,9 %) bolnikih v v skupini, ki je prejemala placebo (HR = 0,80 (95 % IZ 0,43 - 1,49), p = 0,484). V skupini, ki je bila zdravljena z rivaroksabanom je bilo statistično pomembno povečanje velikih krvavitev po merilih združenja ISTH v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo (pogostnost dogodkov na 100 bolnikov-let: 2,04 v primerjavi z 1,21, HR 1,68; 95 % IZ: 1,18 do 2,39; p = 0,003).
Pri bolnikih z blagim in zmernim srčnim popuščanjem so bili učinki zdravljenja v podskupini študije COMPASS podobni učinkom v celotni preizkušani populaciji (glejte poglavje KB/PAB).
Bolniki z visoko tveganim trojno pozitivnim antifosfolipidnim sindromom
V randomizirani, odprti multicentrični študiji s slepo presojo opazovanega dogodka, ki so jo sponzorirali raziskovalci, so rivaroksaban primerjali z varfarinom pri bolnikih z anamnezo tromboze in diagnozo antifosfolipidnega sindroma ter z visokim tveganjem za trombembolične dogodke (pozitivnih pri vseh treh antifosfolipidnih preiskavah: za lupusni antikoagulant, protitelesa proti kardiolipinu in protitelesa proti beta 2-glikoproteinu I). Preskušanje so po vključitvi 120 bolnikov predčasno prekinili zaradi prevelikega števila dogodkov pri bolnikih v skupini, ki je prejemala rivaroksaban. Povprečno trajanje spremljanja je bilo 569 dni. 59 bolnikov so randomizirali na rivaroksaban v jakosti 20 mg (15 mg pri bolnikih z očistkom kreatinina (CrCl) < 50 ml/min), 61 pa na varfarin (INR 2,0–3,0). Trombembolični dogodki so se pojavili pri 12 % bolnikov, randomiziranih na rivaroksaban (4 ishemične možganske kapi in 3 miokardni infarkti). Pri bolnikih, randomiziranih na varfarin, niso poročali o nobenem dogodku. V skupini, ki je prejemala rivaroksaban, se je večja krvavitev pojavila pri 4 bolnikih (7 %), v skupini, ki je prejemala varfarin, pa pri 2 bolnikih (3 %).
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveze za predložitev rezultatov kliničnih preskušanj z referenčnim zdravilom, ki vsebuje rivaroksaban, za vse skupine pediatrične populacije pri preprečevanju trombembolij (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Rivaroksaban se hitro absorbira in doseže največjo koncentracijo (Cmax) v 2 do 4 urah po zaužitju
tablete.
Absorpcija rivaroksabana po peroralni uporabi je skoraj popolna in biološka uporabnost 2,5 in 10 mg tablete je visoka (80 - 100 %), ne glede na to, ali se vzame na tešče ali s hrano. Pri 2,5 mg ali 10 mg odmerku hrana ne vpliva na AUC ali Cmax rivaroksabana. Tablete po 2,5 mg in 10 mg rivaroksabana se lahko jemljejo skupaj s hrano ali brez nje.
Farmakokinetika rivaroksabana je skoraj linearna do odmerka približno 15 mg enkrat na dan. Pri večjih odmerkih rivaroksabana je absorpcija odvisna od raztapljanja. Z večanjem odmerka se biološka uporabnost in hitrost absorpcije zmanjšujeta. To je bolj izrazito pri jemanju rivaroksabana na tešče kot skupaj s hrano. Variabilnost farmakokinetike rivaroksabana je zmerna; interindividualna variabilnost (koeficient variacije %) je od 30 % do 40 %.
Absorpcija rivaroksabana je odvisna od mesta sproščanja v prebavilih. Pri sproščanju rivaroksabana iz granulata v zgornjem delu tankega črevesa so poročali o zmanjšanju AUC za 29 % in Cmax za 56 % v primerjavi s tableto. Izpostavljenost se dodatno zmanjša, če se rivaroksaban sprosti v spodnjem delu tankega črevesa ali v ascendentnem delu debelega črevesa. Zato se je treba dajanju rivaroksabana za
želodcem izogibati, saj lahko to povzroči manjšo absorpcijo in s tem povezano manjšo izpostavljenost rivaroksabanu.
Biološka uporabnost (AUC in Cmax) 20 mg rivaroksabana, uporabljenega peroralno v obliki zdrobljene tablete pomešane z jabolčno čežano ali raztopljenega v vodi in danega po želodčni sondi pred tekočim obrokom je bila primerljiva z biološko uporabnostjo cele tablete. Glede na predvidljiv, z odmerkom sorazmerni farmakokinetični profil rivaroksabana, je verjetno, da rezultati biološke uporabnosti iz te študije veljajo tudi za manjše odmerke rivaroksabana.
Porazdelitev
Vezava na beljakovine v plazmi je pri ljudeh velika (približno 92 do 95 %). V glavnem se veže na
serumski albumin. Volumen porazdelitve je zmerno velik; Vss je približno 50 litrov.
Biotransformacija in izločanje
Približno dve tretjini uporabljenega odmerka se presnovi; od tega se polovica izloči skozi ledvice in druga polovica z blatom. Ena tretjina uporabljenega odmerka se kot nespremenjena učinkovina izloči v seču, v glavnem z aktivno ledvično sekrecijo.
Rivaroksaban se presnovi s CYP3A4, CYP2J2 in z mehanizmi, ki niso odvisni od CYP. Biotransformacija poteka v glavnem preko oksidativne razgradnje morfolinonske skupine in hidrolize amidnih vezi. Študije in vitro kažejo, da je rivaroksaban substrat transportnih beljakovin P-gp (P- glikoprotein) in Bcrp (Breast cancer resistance protein).
V humani plazmi je rivaroksaban najbolj učinkovit v nespremenjeni obliki; pomembnih ali aktivnih presnovkov v krvnem obtoku ni. Sistemski očistek rivaroksabana je približno 10 l/uro, kar ga uvršča med snovi z majhnim očistkom. Po intravenski uporabi 1 mg odmerka je razpolovni čas izločanja 4,5 ur. Po peroralni uporabi je izločanje odvisno od hitrosti absorpcije. Rivaroksaban se iz plazme
izloči s končnim razpolovnim časom 5 do 9 ur pri mlajših osebah in s končnim razpolovnim časom 11
do 13 ur pri starejših.
Posebne skupine bolnikov
Spol
Med bolniki in bolnicami ni bilo klinično pomembnih razlik v farmakokinetiki in farmakodinamiki.
Starejša populacija
Koncentracije v plazmi so bile pri starejših bolnikih večje kot pri mlajših. Pri starejših je bila povprečna AUC približno 1,5-krat večja, predvsem zaradi manjšega (navideznega) celotnega in ledvičnega očistka. Odmerka ni treba prilagajati.
Skupine glede na telesno maso
Zelo nizka ali visoka telesna masa (< 50 kg ali > 120 kg) je le malo (manj kot 25 %) vplivala na koncentracije rivaroksabana v plazmi. Odmerka ni treba prilagajati.
Razlike med etničnimi skupinami
Med belci, Afroameričani, hispani, Japonci in Kitajci niso opazili klinično pomembnih medetničnih
razlik v farmakokinetiki in farmakodinamiki rivaroksabana.
Okvara jeter
Pri bolnikih z jetrno cirozo in blago okvaro jeter (Child-Pugh A) je bila farmakokinetika rivaroksabana le malo spremenjena (v povprečju 1,2-kratno povečanje AUC rivaroksabana) in skoraj primerljiva s kontrolno skupino zdravih oseb. Pri bolnikih z jetrno cirozo in zmerno okvaro jeter (Child-Pugh B) se je povprečna AUC rivaroksabana pomembno povečala in bila 2,3-krat večja kot pri zdravih prostovoljcih. Nevezana AUC je bila povečana 2,6-krat. Pri teh bolnikih je bilo izločanje rivaroksabana skozi ledvice zmanjšano, podobno kot pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic.
Podatkov o bolnikih s hudo okvaro jeter ni.
Zavrtje aktivnosti faktorja Xa je bilo pri bolnikih z zmerno okvaro jeter 2,6-krat večje kot pri zdravih prostovoljcih. Podobno (2,1-krat) se je podaljšal PČ. Bolniki z zmerno okvaro jeter so bolj občutljivi na rivaroksaban, kar je razvidno iz razmerja PK/PD med koncentracijo in PČ.
Uporaba rivaroksabana je kontraindicirana pri bolnikih z boleznijo jeter, ki imajo hkrati motnje koagulacije in klinično pomembno tveganje za krvavitve, vključno z bolniki z jetrno cirozo razreda Child-Pugh B in C (glejte poglavje 4.3).
Okvara ledvic
Povečanje koncentracije rivaroksabana v plazmi je bilo povezano z zmanjšanim delovanjem ledvic,
ocenjenim z očistkom kreatinina. Pri bolnikih z blago okvaro ledvic (očistek kreatinina
50 - 80 ml/min) so ugotovili 1,4-kratno povečanje koncentracije rivaroksabana v plazmi (AUC), pri bolnikih z zmerno okvaro (očistek kreatinina 30 - 49 ml/min) 1,5-kratno in pri bolnikih s hudo okvaro (očistek kreatinina < 15 - 29 ml/min) 1,6-kratno povečanje. Povečanje farmakodinamičnih učinkov je bilo bolj izrazito. Pri bolnikih z blago okvaro ledvic je bilo zavrtje aktivnosti faktorja Xa 1,5-krat, pri bolnikih z zmerno okvaro 1,9-krat in pri bolnikih s hudo okvaro 2,0-krat večje kot pri zdravih prostovoljcih. Podaljšanje PČ je bilo pri bolnikih z blago okvaro 1,3-krat, pri bolnikih z zmerno okvaro 2,2-krat in pri bolnikih s hudo okvaro 2,4-krat večje kot pri zdravih prostovoljcih. Podatkov o bolnikih z ledvičnim očistkom < 15 ml/min ni na voljo.
Ker se rivaroksaban veže na beljakovine v plazmi, ni pričakovati, da bi se dializiral.
Uporabe se ne priporoča pri bolnikih z očistkom kreatinina < 15 ml/min. Rivaroksaban je treba
uporabljati previdno pri bolnikih z očistkom kreatinina med 15 - 29 ml/min (glejte poglavje 4.4).
Farmakokinetični podatki za bolnike
Pri bolnikih, ki so prejemali rivaroksaban 2,5 mg dvakrat na dan za preprečevanje aterotrombotičnih dogodkov pri bolnikih z AKS, je bila geometrična povprečna koncentracija (90 % napovedanega intervala odmerjanja) 2 do 4 ure oziroma približno 12 ur po odmerku (v grobem predstavlja največje in najmanjše koncentracije med odmerki) 47 (13 - 123) oziroma 9,2 (4,4 - 18) mikrogramov/l.
Farmakokinetično/farmakodinamsko razmerje
Farmakokinetično/farmakodinamsko razmerje (PK/PD) med plazemsko koncentracijo rivaroksabana in posameznimi farmakodinamičnimi končnimi točkami (zavrtje faktorja Xa, PČ, aPTČ, HepTest) so ocenjevali po uporabi več odmerkov (5 - 30 mg dvakrat na dan). Razmerje med koncentracijo rivaroksabana in aktivnostjo faktorja Xa je najbolje opisana z modelom Emax. Za PČ je bolj primeren linearni model. Krivulje se pomembno razlikujejo glede na različne uporabljene PČ reagente. Kadar je bil uporabljen Neoplastin, je bil izhodiščni PČ približno 13 sekund in naklon krivulje približno 3 do
4 s/(100 mikrogramov/l). Izsledki PK/PD analiz iz kliničnih preskušanj II. in III. faze so skladni z izsledki, ki so jih ugotovili pri zdravih osebah.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost nista bili dokazani za indikaciji AKS in KB/PAB pri otrocih in mladostnikih,
mlajših od 18 let.
