Removab 10 mikrogramov koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Removab 10 mikrogramov
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Zdravilo Removab je indicirano za intraperitonealno zdravljenje malignega ascitesa pri odraslih s karcinomi, pozitivnimi na EpCAM, kjer standardne terapije ni ali ni več smiselna.
Zdravilo Removab se mora aplicirati pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z uporabo antineoplastičnih zdravil.
Odmerjanje
Pred intraperitonealnim infundiranjem se priporoča premedikacija z analgetiki/antipiretiki/nesteroidnimi antiflogistiki (glejte poglavje 4.4).
Režim odmerjanja zdravila Removab sestavljajo naslednje štiri intraperitonealne infuzije:
-
odmerek 10 mikrogramov na dan 0
-
odmerek 20 mikrogramov na dan 3
-
odmerek 50 mikrogramov na dan 7
-
odmerek 150 mikrogramov na dan 10
Zdravilo Removab se daje kot intraperitonealna infuzija s stalno hitrostjo s trajanjem infuzije vsaj
3 ure. V kliničnih študijah so preučevali 3 in 6-urno trajanje infuzij. Za prvega od štirih odmerkov se lahko odločite za 6-urno infundiranje, odvisno od bolnikovega zdravstvenega stanja.
Med dnevi infundiranja mora preteči interval vsaj dveh koledarskih dni brez infundiranja. Interval med dnevi infundiranja se lahko zaradi pomembnih neželenih učinkov podaljša. Skupno obdobje zdravljenja naj ne traja več kot 20 dni.
Nadziranje
Priporoča se ustrezno nadziranje bolnika po infundiranju zdravila Removab. V osrednji študiji so bolnike nadzirali 24 ur po vsakem infundiranju.
Posebne skupine bolnikov
Okvarjeno delovanje jeter
Pri bolnikih z okvaro delovanja jeter, ki presega zmerno, in/ali pri katerih je vsaj 70 % jeter metastaziranih in/ali s trombozo/obstrukcijo vene porte, raziskav niso opravili. Pred zdravljenjem teh bolnikov z zdravilom Removab je treba izčrpno analizirati razmerje med možnimi koristmi in možnimi tveganji (glejte poglavje 4.4).
Okvarjeno delovanje ledvic
Pri bolnikih z okvaro delovanja ledvic, ki presega blago, raziskav niso opravili. Pred zdravljenjem teh bolnikov z zdravilom Removab je treba izčrpno analizirati razmerje med možnimi koristmi in možnimi tveganji (glejte poglavje 4.4).
Pediatrična populacija
Zdravilo Removab ni primerno za uporabo pri pediatrični populaciji za odobreno indikacijo.
Način uporabe
Zdravilo Removab se mora dajati le kot intraperitonealna infuzija.
Zdravila Removab se ne sme dati v obliki intraperitonealnega bolusnega odmerka ali na kak drugačen način.
Za informacije o perfuzijskem sistemu, ki ga je treba uporabiti, glejte poglavje 4.4.
Previdnostni ukrepi potrebni pred dajanjem zdravila
Pred dajanjem se zdravilo Removab koncentrat za raztopino za infundiranje razredči v raztopini natrijevega klorida 9 mg/ml (0,9 %) za injiciranje. Razredčena raztopina se nato uporabi intraperitonealno z enakomerno hitrostjo infundiranja in s pomočjo ustreznega sistema črpalke.
Za navodila glede redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Preobčutljivost za beljakovine glodavcev (podgan in/ali miši).
Zdravila Removab se ne sme uporabljati kot bolusni odmerek ali na kakršen koli drugačen način kot intraperitonealno.
Simptomi, povezani s sproščanjem citokina
Ker povzroči vezava katumaksomaba na imunske celice in celice tumorja sproščanje vnetnih in citotoksičnih citokinov, so med in po uporabi zdravila Removab zelo pogosto poročali o kliničnih simptomih, povezanih s sproščanjem citokina, kot so zvišana telesna temperatura, navzea, bruhanje in mrzlice (glejte poglavje 4.8). Pogosto so opazili dispnejo, hipotenzijo ali hipertenzijo. V kliničnih študijah pri bolniki z malignim ascitesom so bolnikom pred uvedbo infundiranja zdravila Removab rutinsko invtravensko dali 1.000 mg paracetamola proti bolečini in za nadzor pireksije. Kljub taki premedikaciji so bolniki doživeli zgoraj opisane neželene učinke z intenzivnostjo do 3. stopnje po Terminološko poenotenih kriterijih za neželene učinke (CTCAE - Common Terminology Criteria for Adverse Events) Nacionalnega instituta za raka ZDA (US National Cancer Institute), različica 3.0.
Priporoča se druga ali dodatna standardna premedikacija z analgetiki/antipiretiki/nesteroidnimi antiflogistiki.
Tudi sindrom sistemskega vnetnega odziva (SIRS - Systemic Inflammatory Response Syndrome), ki se lahko pogosto razvije zaradi mehanizma delovanja katumaksomaba, se običajno razvije v 24 urah po infundiranju zdravila Removab s simptomi zvišane telesne temperature, tahikardije, tahipneje in levkocitoze (glejte poglavje 4.8). Za omejitev tveganja je ustrezna standardna terapija ali premedikacija, npr. z analgetiki/antipiretiki/nesteroidnimi antiflogistiki.
Bolečine v trebuhu
Bolečina v trebuhu je neželeni učinek, o katerem so pogosto poročali. Ta prehodni učinek je delno posledica intraperitonealnega načina uporabe.
Status telesne zmogljivosti in indeks telesne mase
Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Removab je potrebno oceniti status telesne zmogljivosti, izražen kot indeks telesne mase (BMI - Body Mass Index) (oceni se po drenaži ascitesa) in > 17 indeks po Karnofskem > 60.
Akutne okužbe
V prisotnosti dejavnikov, ki vplivajo na imunski sistem, še zlasti akutnih okužb, se uporaba zdravila Removab ne priporoča.
Drenaža ascitesa
Predpogoj za zdravljenje z zdravilom Removab je ustrezna zdravstvena oskrba drenaže ascitesa, da se zagotovi stabilno delovanje obtočil in ledvic. Vključevati mora vsaj drenažo ascitesa, dokler ne preneha spontano teči ali do ublažitve simptomov, in podporno nadomestitveno terapijo s kristaloidi in/ali koloidi, če je ustrezno.
Bolniki s hemodinamsko insuficienco, edemom ali hipoproteinemijo
Pred vsakim infundiranjem zdravila Removab je treba oceniti volumen krvi, beljakovine v krvi, krvni tlak, pulz in delovanje ledvic. Pred vsakim infundiranjem zdravila Removab je treba odpraviti stanja kot so hipovolemija, hipoproteinemija, hipotenzija, cirkulatorna dekompenzacija in okvara delovanja ledvic.
Okvara delovanja jeter ali tromboza/obstrukcija vene porte
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Pri bolnikih z okvaro delovanja jeter, ki presega zmerno, in/ali pri katerih je vsaj 70 % jeter metastaziranih in/ali s trombozo/obstrukcijo vene porte, raziskav niso opravili. Pred zdravljenjem teh bolnikov z zdravilom Removab je treba izčrpno analizirati razmerje med možnimi koristmi in možnimi tveganji.
Okvara delovanja ledvic
Pri bolnikih z okvaro delovanja ledvic, ki presega blago, raziskav niso opravili. Pred zdravljenjem teh bolnikov z zdravilom Removab je treba izčrpno analizirati razmerje med možnimi koristmi in možnimi tveganji.
Nosečnost
Podatkov o uporabi katumaksomaba pri nosečnicah ni oziroma so omejeni.
Ni dovolj študij na živalih o vplivu zdravila na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Zdravila Removab ne uporabljajte pri nosečnicah in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije.
Dojenje
Ni znano, ali se katumaksomab/presnovki izločajo v materino mleko. Tveganja za dojenega novorojenca/otroka ne moremo izključiti. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja z zdravilom Removab, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.
Plodnost
Podatkov o učinkih katumaksomaba na plodnost ni.
Zdravilo Removab ima blag do zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Bolnikom, ki imajo z infundiranjem povezane simptome, je treba odsvetovati vožnjo in upravljanje strojev, dokler simptomi ne izzvenijo.
Povzetek varnostnega profila
Neželeni učinki so izpeljani iz integrirane analize varnosti, ki je vključevala 12 kliničnih študij. 728 bolnikov je prejemalo katumaksomab intraperitonealno, 293 bolnikov v obliki 6-urne in 435 bolnikov v obliki 3-urne infuzije.
Za splošni varnostni profil zdravila Removab so značilni simptomi in gastrointestinalna reakcije, povezani s sproščanjem citokina.
Reakcije, povezane s sproščanjem citokina: sindrom sistemskega vnetnega odziva (SIRS - Systemic Inflammatory Response Syndrome), potencialno življenje ogrožajoča kombinacija tahikardije, zvišane telesne temperature in/ali dispneje, se lahko razvije v roku 24 ur od infundiranja katumaksomaba in izzveni s simptomatskim zdravljenjem. Zelo pogosto poročajo o drugih reakcijah, povezanih s sproščanjem citokina, kot so zvišana telesna temperatura, mrzlice, navzea in bruhanje, z intenzivnostjo 1. in 2. stopnje po Terminološko poenotenih kriterijih za neželene učinke (CTCAE - Common Terminology Criteria for Adverse Events US National Cancer Institute, različica 4.0). Ti simptomi odražajo mehanizem delovanja katumaksomaba in so v glavnem povsem reverzibilni.
Gastrointestinalne reakcije, kot so bolečina v trebuhu, navzea, bruhanje in driska so zelo pogoste in se običajno pojavijo s 1. ali 2. stopnjo po CTCAE, pri čemer so opazili tudi reakcije višje stopnje, in se odzivajo na ustrezno simptomatsko zdravljenje.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Varnostni profil katumaksomaba je po narav, pogostnosti in resnosti pri 3-urnem infundiranju primerljivi s 6-urnim. Opazili so povečano pogostnost nekaterih neželenih učinkov pri 3-urnem dajanju, vključno z mrzlicami in hipotenzijo (stopnje 1 / 2), drisko (vseh stopenj) in utrujenostjo (stopnje 1 / 2).
Seznam neželenih učinkov v obliki preglednice
V Preglednici 1 so neželeni učinki našteti po organskih sistemih. Skupine pogostnosti so opredeljene kot sledi: zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (≥1/1.000 do <1/100).
Preglednica 1 Neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih, zdravljenih s katumaksomabom
| Infekcijske in parazitske bolezni | |
| Pogosti | Okužba |
| Občasni | Indurirani eritem*, okužbe, povezane s pripomočkom* |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | |
| Pogosti | Anemija*, limfopenija, levkocitoza, nevtrofilija |
| Občasni | Trombocitopenija*, koagulopatija* |
| Bolezni imunskega sistema | |
| Pogosti | Sindrom sproščanja citokina*, preobčutljivost* |
| Presnovne in prehranske motnje | |
| Pogosti | Zmanjšanje apetita* / anoreksija, dehidracija*, hipokaliemija, hipoalbuminemija, hiponatriemija*, hipokalciemija*, hipoproteinemija |
| Psihiatrične motnje | |
| Pogosti | Anksioznost, nespečnost |
| Bolezni živčevja | |
| Pogosti | Glavobol, omotičnost. |
| Občasni | Konvulzije*. |
| Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta | |
| Pogosti | Vrtoglavica |
| Srčne bolezni | |
| Pogosti | Tahikardija*, vklj. s sinusno tahikardijo |
| Žilne bolezni | |
| Pogosti | Hipotenzija*, hipertenzija*, oblivanje |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | |
| Pogosti | Dispneja*, plevralna efuzija*, kašelj |
| Občasni | Pljučni embolizem*, hipoksija* |
| Bolezni prebavil | |
| Zelo pogosti | Bolečine v trebuhu*, navzea*, bruhanje*, driska* |
| Pogosti | Zaprtje*, dispepsija, trebušna distenzija, subileus*, flatulenca, želodčne motnje, ileus*, gastroezofagealna refluksna bolezen, suha usta |
| Občasni | Gastrointestinalne krvavitve*, obstrukcija črevesja* |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | |
| Pogosti | Holangitis*, hiperbilirubinemija |
| Bolezni kože in podkožja | |
| Pogosti | Izpuščaj*, eritem*, hiperhidroza, pruritus |
| Občasni | Kožne reakcije*, alergijski dermatitis* |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |
| Pogosti | Bolečine hrbta, mialgija, artralgija |
| Bolezni sečil | |
| Pogosti | Proteinurija |
| Občasni | Akutna ledvična odpoved* |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |
| Zelo pogosti | Pireksija*, utrujenost*, mrzlice* |
| Pogosti | Bolečine, astenija*, sindrom sistemskega vnetnega odziva*, edem, vključno s perifernim edemom*, splošno poslabšanje fizičnega zdravja*, bolečine v prsih, gripi podobna bolezen, slabo počutje*, eritem na mestu katetra |
| Občasni | Ekstravazacija*, vnetje mesta aplikacije* |
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
* o njih poročajo tudi kot o resnih neželenih učinkih
podčrtano: glejte poglavje „Opis izbranih neželenih učinkov“
Opis izbranih neželenih učinkov
Veljajo v nadaljevanju opredeljeni kriteriji CTCAE Nacionalnega inštituta za raka ZDA (US National Cancer Institute) (različica 4):
1. stopnje po CTCAE = blago, 2. stopnje po CTCAE = zmerno, 3. stopnje po CTCAE = resno,
4. stopnje po CTCAE = življenjsko nevarno.
Simptomi večje intenzitete, povezani s sproščanje citokina
Pri 5,1 % bolnikov je pireksija dosegla intenzivnost 3. stopnje po CTCAE, prav tako kot pri sindromu sproščanja citokina (1,0 %), mrzlici (0,8 %), navzei (3,4 %), bruhanju (4,4 %), dispneji (1,6 %) in hipotenziji/hipertenziji (2,1 % / 0,8 %). Pri enem bolniku (0,1 %) so poročali o dispneji in pri
3 bolnikih (0,4 %) so poročali o hipotenziji 4. stopnje po CTCAE. Simptome bolečin in pireksije je mogoče omiliti ali preprečiti s premedikacijo (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Sindrom sistemskega vnetnega odziva (SIRS)
Pri 3,8 % bolnikov so v 24 urah po infundiranju katumaksomaba opazili simptome SIRS. Pri treh bolnikih (0,4 %) so opazili CTCAE 4. stopnje. Reakcije so s simptomatskim zdravljenjem izzvenele.
Bolečine v trebuhu
Pri 43,7 % bolnikov so poročali o bolečinah v trebuhu kot o neželenem učinku, ki so dosegle
3. stopnjo pri 8,2 % bolnikov, vendar so s simptomatskim zdravljenjem izzvenele.
Jetrni encimi
Po uporabi zdravila Removab so pogosto opažali prehodno zvišanje jetrnih encimov. Na splošno spremembe laboratorijskih parametrov niso bile klinično pomembne in so se po koncu zdravljenja večinoma vrnile na izhodiščno vrednost.
Samo v primeru klinično pomembnega ali dlje časa trajajočega zvišanja je treba razmisliti o nadaljnji diagnostiki ali zdravljenju.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - Removab 10 mikrogramov
Farmakoterapevtska skupina: Antineoplastična zdravila, monoklonska protitelesa, oznaka ATC: L01XC09
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Mehanizem delovanja
Katumaksomab je trifunkcionalno monoklonsko protitelo hibrida podgane-miši, specifično usmerjeno proti adhezijski molekuli epitelijske celice (EpCAM) in antigenu CD3.
Antigen EpCAM je pri večini karcinomov preveč izražen (Preglednica 2). CD3 je izražen na zrelih T- celicah kot sestavni del receptorja T-celice. Tretja površina funkcionalne vezave na območju Fc katumaksomaba omogoča medsebojno delovanje z dodatnimi imunskimi celicami prek receptorjev Fcγ.
Zaradi katumaksomabove sposobnosti vezave se celice tumorja, T-celice in dodatne imunske celice zelo približajo. Zato se sproži usklajena imunska reakcija proti celicam tumorja, ki zajema različne mehanizme delovanja kot so aktiviranje T-celic, od protiteles odvisna celična citotoksičnost (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity - ADCC), komplementa odvisno citotoksičnost (complement-dependent cytotoxicity - CDC) in fagocitoza. Posledica je uničenje celic tumorja.
Preglednica 2 Izraženost EpCAM pri večini pomembnih vrst raka, ki povzročajo ascites| Podatki iz literature | Retrospektivni podatki iz študijeIP-CAT-AC-03 | |||||
| Vrste raka | Odstotek tumorjev z izraženim EpCAM | Odstotek efuzij, pozitivnih na EpCAM | Odstotek efuzij, pozitivnih na EpCAM | |||
| Rak jajčnikov | 90-92 | 79-100 | 98 | |||
| Rak želodca | 96 | 75-100 | 100 | |||
| Rak debelega črevesa | 100 | 87-100 | 100 | |||
| Rak trebušne slinavke | 98 | 83-100 | 80 | |||
| Rak dojke | 45*-81 | 71-100 | 86 | |||
| Rak maternične sluznice | 94 | 100 | 100 | |||
*= lobularni rak dojke
Farmakodinamični učinki
Delovanje katumaksomaba proti tumorjem je bilo dokazano in vitro in in vivo. Učinkovito smrt celic tumorja in vitro, ki jo posreduje katumaksomab, so opazili pri tarčnih celicah z malo in zelo izraženim antigenom EpCAM, neodvisno od primarne vrste tumorja. In vivo dejavnost katumaksomaba proti tumorjem je bila potrjena na imunološko okrnjenem mišjem modelu raka jajčnikov, pri katerem je razvoj tumorja upočasnilo intraperitonealno zdravljenje s katumaksomabom in humanimi mononuklearnimi celicami periferne krvi.
Klinična učinkovitost
Učinkovitost katumaksomaba so dokazali v dveh kliničnih študijah faze III. V tej klinični študiji niso bili vključeni bolniki, ki niso kavkaškega porekla.
IP-REM-AC-01
Ključno, dvokrako, randomizirano, odprto klinično preskušanje faze II/III z 258 bolniki s simptomatičnim malignim ascitesom zaradi karcinoma, pozitivnega na EpCAM, od katerih jih je bilo 170 naključno razvrščeno za zdravljenje s katumaksomabom v randomiziranem delu študije. V tej študiji so primerjali paracentezo in katumaksomab s samo paracentezo (kontrolna skupina).
Katumaksomab so dajali bolnikom, za katere standardne terapije ni bilo na voljo ali več ni bila smiselna, in katerih status telesne zmogljivosti izražen po Karnofskem je bil vsaj 60. Katumaksomab so dajali kot štiri intraperitonealne infuzije z zvišanjem odmerkov z 10 mikrogrami na dan 0,
20 mikrogrami na dan 3, 50 mikrogrami na dan 7 in 150 mikrogrami na dan 10 (glejte poglavje 4.2). V osrednji študiji IP-REM-AC-01 je bilo 98,1 % bolnikov hospitaliziranih za mediano 11 dni.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
V tej študiji je bila končna točka primarna učinkovitost preživetje brez punktiranja, ki je sestavljena končna točka, opredeljena kot čas do prve potrebe po terapevtskem punktiranju ascitesa ali smrti, kar je prej. Rezultati preživetja brez punktiranj in čas do prve potrebe po terapevtskem punktiranju ascitesa v smislu median in razmerij tveganja so predstavljeni v Preglednici 3. Ocena po Kaplan Meierju za čas do prve potrebe po terapevtskem punktiranju ascitesa so predstavljene v Sliki 1.
Preglednica 3 Rezultati učinkovitosti (preživetje brez punktiranja in čas do prve potrebe po terapevtskem punktiranju ascitesa) študije IP-REM-AC-01
| Spremenljivka | Paracenteza + katumaksomab (N = 170) | Paracenteza (kont. skupina) (N = 88) |
| Preživetje brez punktiranja | ||
| Mediano preživetje brez punktiranja (dni) | 44 | 11 |
| 95 % IZ za mediano (dni) | [31; 49] | [9; 16] |
| Vrednost p (test log-rank) | < 0,0001 | |
| Razmerje tveganja (RT) | 0,310 | |
| 95 % IZ za RT | [0,228; 0,423] | |
| Čas od prve potrebe po terapevtskem punktiranju ascitesa | ||
| Mediani čas do prve potrebe po terapevtskem punktiranju ascitesa (dni) | 77 | 13 |
| 95 % IZ za mediano (dni) | [62; 104] | [9; 17] |
| Vrednost p (test log-rank) | < 0,0001 | |
| Razmerje tveganja (RT) | 0,169 | |
| 95 % IZ za RT | [0,114; 0,251] | |
| Ocenjena verjetnost biti brez punkcije (%) | ||||||||||||||||||||||
| Č | s (d | |||||||||||||||||||||
| Zdravljenje: | Katumaksomab (N = 170) | |||||||||||||||||||||
| Kontrolna skupina (N = 88) | ||||||||||||||||||||||
Slika 1 Ocena po Kaplan-Meierju za čas do prve potrebe po terapevtskem punktiranju ascitesa v študiji IP-REM-AC-01
a nevi) do dogodka
N: število bolnikov v zdravljeni skupini.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Učinkovitost zdravljenja s paracentezo in katumaksomabom pri bolnikih z malignim ascitesom zaradi karcinomov, pozitivnih na EpCAM, je bila statistično značilno boljša od zdravljenja samo s paracentezo v smislu preživetja brez punktiranja in časa do potrebe za terapevtskim punktiranjem ascitesa.
Po zaključku študije so bolnike spremljali do konca njihovega življenja, da bi ocenili celokupno preživetje (Preglednica 4).
Preglednica 4 Celokupno preživetje študije IP-REM-AC-01 v fazi po študiji
| Paracenteza + katumaksomab (N = 170) | Paracenteza (kont. skupina) (N = 88) | |
| Razmerje tveganja (RT) | 0,798 | |
| 95 % IZ za RT | [0,606; 1,051] | |
| 6-mesečna stopnja preživetja | 27,5 % | 17,1 % |
| 1-letna stopnja preživetja | 11,4 % | 2,6 % |
| Mediano celokupno preživetje (dni) | 72 | 71 |
| 95 % IZ za mediano (dni) | [61; 98] | [54; 89] |
| Vrednost p (test log-rank) | 0,1064 | |
Skupaj je prešlo na aktivno zdravljenje s katumaksomabom 45 od 88 (51 %) bolnikov iz kontrolne skupine.
IP-CAT-AC-03
V tej potrditveni, dvokraki, randomizirani, odprti študiji faze IIIb z 219 bolniki z epitelnim rakom s simptomatičnim malignim ascitesom, ki so potrebovali terapevtsko punktiranje ascitesa, so raziskovali zdravljenje s premedikacijo s katumaksomabom in 25 mg prednizolona v primerjavi s samim katumaksomabom. Katumaksomab so dajali v obliki štirih 3-urnih i.p. infundiranj s stalno hitrostjo v odmerkih z 10 mikrogrami na dan 0, 20 mikrogrami na dan 3, 50 mikrogrami na dan 7 in
150 mikrogrami na dan 10 v obeh skupinah.
Skupina bolnikov je bila primerljiva s tisto v ključni študiji.
Da bi ocenili vpliv premedikacije s prednizolonom na varnost in učinkovitost, so raziskali primarni opazovani dogodek varnosti „sestavljena ocena varnosti“ in primarni opazovani dogodek učinkovitosti „preživetje brez punktiranja“.
Sestavljena ocena varnosti je ovrednotila pogostnost in resnost glavnih znanih neželenih učinkov pireksije, navzee, bruhanja in bolečin v trebuhu v obeh skupinah zdravljenja. Uporaba prednizolona kot premedikacije ni povzročila zmanjšanja teh neželenih učinkov.
Primarni opazovani dogodek učinkovitosti, preživetje brez punktiranja, je bil sestavljeni opazovani dogodek, opredeljen kot čas do prve potrebe po terapevtskem punktiranju ascitesa ali smrti, kar koli je nastopilo prej (identično s ključno študijo).
Preglednica 5 Rezultati učinkovitosti (preživetje brez punktiranja in čas do prve potrebe po terapevtskem punktiranju ascitesa) študije IP-CAT-AC-03
| Spremenljivka | Katumaksomab + prednizolon(N = 111) | Katumaksomab (N = 108) | Obe skupini bolnikov (N = 219) |
| Preživetje brez punktiranja | |||
| Mediano preživetje brez punktiranja (dni) | 30 | 37 | 35 |
| 95 % IZ za mediano (dni) | [23; 67] | [24; 61] | [26; 59] |
| Vrednost p (test log-rank) | 0,402 | ||
| Razmerje tveganja (RT) (katumaksomab v primerjavi s katumaksomabom + prednizolonom) | 1,130 | ||
| 95 % IZ za RT | [0 845; 1,511] | ||
| Čas od prve potrebe po terapevtskem punktiranju ascitesa | |||
| Mediani čas do prve potrebe po terapevtskem punktiranju ascitesa (dni) | 78 | 102 | 97 |
| 95 % IZ za mediano (dni) | [30; 223] | [69; 159] | [67; 155] |
| Vrednost p (test log-rank) | 0,599 | ||
| Razmerje tveganja (RT) (katumaksomab v primerjavi s katumaksomabom + prednizolonom) | 0,901 | ||
| 95 % IZ za RT | [0,608; 1,335] | ||
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Kot sekundarni opazovani dogodek so ocenili celokupno preživetje (Preglednica 6).
Preglednica 6 Celokupno preživetje študije IP-CAT-AC-03 v fazi po študiji
| Katumaksomab + prednizolon(N = 111) | Katumaksomab (N = 108) | Obe skupini bolnikov (N = 219) | |
| Mediano celokupno preživetje (dni) | 124 | 86 | 103 |
| 95 % IZ za mediano (dni) | [97.0; 169,0] | [72,0; 126,0] | [82; 133] |
| Vrednost p (test log-rank) | 0,186 | ||
| Razmerje tveganja (RT) (katumaksomab v primerjavi s katumaksomabom + prednizolonom) | 1,221 | ||
| 95 % IZ za RT | [0,907; 1,645] | ||
Imunogenost
Indukcija humanih protiteles proti glodavcem (podganam in/ali mišim) (HAMA/HARA) je učinek, lasten mišjim monoklonskim protitelesom. Razpoložljivi podatki o katumaksomabu, pridobljeni iz osrednje študije, kažejo, da je bilo le 5,6 % bolnikov (7/124 bolnikov) pozitivnih na HAMA pred
4. infundiranjem. HAMA so bili prisotni pri 94 % bolnikov en mesec po zadnjem infundiranju katumaksomaba. Preobčutljivostnih reakcij niso opazili.
Pri bolnikih, pri katerih so se razvila protitelesa HAMA 8 dni po zdravljenju s katumaksomabom, je bil klinični izid boljši v smislu meritev preživetja brez punktiranja, časa do naslednjega punktiranja in celokupnega preživetja, v primerjavi z bolniki, negativnimi na protitelesa HAMA.
V študiji izvedljivosti, kjer so ocenjevali drugi krog i.p. infundiranj, sestavljenem iz odmerkov z
10, 20, 50 in 150 mikrogrami katumaksomaba pri 8 bolnikih z malignim ascitesom zaradi karcinoma, (IP-CAT-AC-04), je bila adenozin deaminaza (ADA) pri presejalnem testiranju zaznavna v vseh razpoložljivih vzorcih ascitesa in plazme. Bolniki so ostali pozitivni za ADA med fazo zdravljenja in sledenjem. Kljub že obstoječim vrednostim ADA so vsi bolniki prejeli vse 4 infuzije katumaksomaba. Mediani čas preživetja brez punktiranja je bil 47,5 dni, mediani čas do prvega terapevtskega punktiranja 60,0 dni in mediani celokupni čas preživetja 406,5 dni. Vsi bolniki so imeli simptome, povezane z načinom delovanja katumaksomaba, z varnostnim profilom po naravi primerljivim s prvim krogom i.p. zdravljenja. Preobčutljivostnih reakcij niso opazili.
Pri 13 bolnikih s simptomatičnim malignim ascitesom zaradi karcinoma, pozitivnega na EpCAM, so raziskali farmakokinetiko katumaksomaba med štirimi intraperitonealnimi infuzijami s po 10, 20, 50 in 150 mikrogrami katumaksomaba in po njih.
Med osebami so opazili veliko spremenljivost. Geometrično povprečje Cmax v plazmi je bilo približno 0,5 ng/ml (razpon 0 do 2,3) in geometrično povprečje AUC v plazmi je bilo približno 1,7 dan*ng/ml (razpon < LLOQ (spodnja meja kvantifikacije) do 13,5). Geometrično povprečje navidezne končne razpolovne dobe iz plazme (t1/2) je bilo približno 2,5 dni (razpon od 0,7 do 17 dni).
Zdravilo nima več dovoljenja za promet
Katumaksomab je bil zaznaven v ascitesu in v plazmi. Koncentracije so se pri večini bolnikov s številom infuzij in uporabljenih odmerkom zvišale. Po doseženi največji vrednosti po vsakem odmerjanja so začele koncentracije v plazmi padati.
Posebne skupine bolnikov Študij niso izvajali.
