Benmak 2,5 mg/ml prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Benmak 2,5 mg/ml
Zdravilo v prvi liniji zdravljenja kronične limfatične levkemije (stopnja B ali C po Binetu) pri bolnikih, pri katerih kemoterapija v kombinaciji s fludarabinom ni primerna.
Kot monoterapija pri bolnikih z indolentnim ne-Hodgkinovim limfomom, pri katerih je bolezen napredovala med zdravljenjem z rituksimabom ali režimom, ki vsebuje rituksimab, oz. v 6 mesecih po njem.
Prednostno zdravljenje multiplega mieloma (stopnja II po Durie-Salmonu z napredovanjem ali stopnja III) v kombinaciji s prednizonom pri bolnikih, starejših od 65 let, ki niso primerni za presaditev avtolognih matičnih celic ali ki imajo v času diagnoze klinično nevropatijo, ki izključuje uporabo shem zdravljenja s talidomidom ali bortezomibom.
Odmerjanje
Monoterapija pri kronični limfatični levkemiji
100 mg bendamustinijevega klorida na m² telesne površine prvi in drugi dan; vsake 4 tedne, do 6-krat.
Monoterapija pri indolentnihne-Hodgkinovih limfomih, neodzivnih za rituksimab
120 mg bendamustinijevega klorida na m² telesne površine prvi in drugi dan; vsake 3 tedne, vsaj 6- krat.
Multipli mielom
120 – 150 mg bendamustinijevega klorida na m² telesne površine prvi in drugi dan, 60 mg prednizona na m² telesne površine i.v. ali peroralno od prvega do četrtega dneva; vsake 4 tedne, vsaj 3-krat.
Okvara jeter
Na podlagi farmakokinetičnih podatkov prilagajanje odmerka ni potrebno pri bolnikih z blago okvaro jeter (bilirubin v serumu < 1,2 mg/dl). Pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (bilirubin v serumu 1,2 – 3,0 mg/dl) je priporočljivo 30 % zmanjšanje odmerka.
Podatkov za bolnike s hudo okvaro jeter (vrednosti bilirubina v serumu > 3,0 mg/dl) ni na razpolago (glejte poglavje 4.3).
Okvara ledvic
Na osnovi farmakokinetičnih podatkov prilagajanje odmerka ni potrebno pri bolnikih z očistkom kreatinina > 10 ml/min. Izkušnje pri bolnikih s hudo okvaro ledvic so omejene.
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost bendamustinijevega klorida pri otrocih še nista bili dokazani. Trenutno
razpoložljivi podatki ne zadoščajo za določitev priporočenega odmerjanja.
Starejši bolniki
Ni dokazov, da je pri starejših bolnikih potrebno prilagajanje odmerka (glejte tudi poglavje 5.2).
Način uporabe
Za intravensko infundiranje v 30 – 60 minutah (glejte poglavje 6.6).
Infuzija se daje samo pod nadzorom usposobljenega zdravnika, izkušenega pri uporabi kemoterapevtikov.
Slabo delovanje kostnega mozga je povezano s povečano hematološko toksičnostjo, ki jo povzroča kemoterapija. Zdravljenja ne smemo začeti, če se vrednosti levkocitov zmanjšajo na < 3.000/µl in/ali vrednosti trombocitov zmanjšajo na < 75.000/µl (glejte poglavje 4.3).
Zdravljenje prekinemo ali prestavimo, če se vrednosti levkocitov zmanjšajo na < 3.000/µl in/ali vrednosti trombocitov zmanjšajo na < 75.000/µl. Zdravljenje lahko nadaljujemo, ko se vrednosti levkocitov povečajo na > 4.000/µl, trombocitov pa na > 100.000/µl.
Najmanjše število levkocitov in trombocitov je doseženo po 14–20 dneh z regeneracijo po 3–5 tednih. Med obdobji brez zdravljenja je priporočljivo skrbno spremljanje krvne slike (glejte poglavje 4.4).
V primeru nehematološke toksičnosti mora zmanjšanje odmerka temeljiti na najslabši stopnji CTC (merila za toksičnost) v prejšnjem ciklu. Pri toksičnosti stopnje CTC 3 je priporočljivo 50 % zmanjšanje odmerka. Pri toksičnosti stopnje CTC 4 je priporočljivo zdravljenje prekiniti.
Če je pri bolniku potrebna sprememba odmerka, je treba dati zmanjšani odmerek, izračunan glede na posameznika, prvi in drugi dan zadevnega cikla zdravljenja.
Previdnostni ukrepi, potrebni pred ravnanjem z zdravilom ali dajanjem zdravila
Za navodila glede rekonstitucije in redčenja zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
-
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1;
-
dojenje;
-
huda okvara jeter (bilirubin v serumu > 3,0 mg/dl);
-
zlatenica;
-
huda supresija kostnega mozga in resne spremembe krvne slike (zmanjšanje vrednosti levkocitov na < 3.000/µl in/ali trombocitov na < 75.000/µl);
-
velik kirurški poseg manj kot 30 dni pred začetkom zdravljenja;
-
okužbe, predvsem tiste, ki vključujejo levkocitopenijo;
-
cepljenje proti rumeni mrzlici.
Mielosupresija
Pri bolnikih, ki se zdravijo z bendamustinijevim kloridom, se lahko pojavi mielosupresija. Pri mielosupresiji, povezani z zdravljenjem, moramo vsaj enkrat na teden spremljati koncentracije levkocitov, trombocitov, hemoglobina in nevtrofilcev. Pred začetkom naslednjega cikla zdravljenja so priporočlive naslednje vrednosti parametrov: vrednosti levkocitov > 4.000/µl in/ali trombocitov
> 100.000/µl.
Okužbe
Pri uporabi bendamustinijevega klorida so se pojavile hude in smrtno nevarne okužbe, vključno z bakterijskimi (sepsa, pljučnica) in oportunističnimi okužbami, kot so pljučnica, ki jo povzroča Pneumocystis jirovecii (PJP), virus varicella zoster (VVZ) in citomegalovirus (CMV). Po uporabi bendamustina (v glavnem v kombinaciji z rituksimabom ali obinutuzumabom) so poročali o primerih progresivne multifokalne levkoencefalopatije (PML), vključno s smrtnimi primeri. Zdravljenje z bendamustinijevim kloridom lahko povzroči podaljšano limfocitopenijo (< 600/μl) in nizko število CD4- pozitivnih celic T (T-celice pomagalke) (< 200/μl) za vsaj 7-9 mesecev po zaključku zdravljenja.
Limfocitopenija in izčrpavanje CD4-pozitivnih celic T je bolj izrazito, ko je bendamustin kombiniran z rituksimabom. Bolniki z limfopenijo in nizkim številom CD4-pozitivnih celic T so po zdravljenju z bendamustinijevim kloridom dovzetnejši za (oportunistične) okužbe. V primeru nizkega števila CD4- pozitivnih celic T (< 200/μl) je treba razmisliti o profilaksi za pljučnico, ki jo povzroča Pneumocystis jirovecii (PJP). Vsem bolnikom je treba ves čas zdravljenja spremljati respiratorne znake in simptome. Bolnikom je treba svetovati, naj nemudoma poročajo o morebitnih novih znakih okužbe, vključno s povišano telesno temperaturo ali respiratornimi simptomi. Če se pojavijo znaki (oportunističnih) okužb, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z bendamustinijevim kloridom.
Pri diferencialni diagnozi bolnikov z novimi ali poslabšanimi nevrološkimi, kognitivnimi ali vedenjskimi znaki ali simptomi je treba upoštevati verjetnost PML. Če obstaja sum na PML, je treba opraviti ustrezne diagnostične ocene, zdravljenje pa prekiniti, dokler se PML ne izključi.
Nemelanomski rak kože
V kliničnih študijah so pri bolnikih, ki so prejemali zdravljenje, ki je vključevalo bendamustin, opazili povečano tveganje za nastanek nemelanomskega raka kože (bazalnocelični karcinom in ploščatocelični karcinom). Za vse bolnike, zlasti za tiste z dejavniki tveganja za nastanek kožnega raka, se priporoča redne preglede kože.
Reaktivacija hepatitisa B
Reaktivacija hepatitisa B pri bolnikih, ki so kronični prenašalci tega virusa, se je pojavila, potem ko so ti bolniki prejeli bendamustinijev klorid. V nekaterih primerih je prišlo do akutne odpovedi jeter ali smrtnega izida. Bolnike je treba pred začetkom zdravljenja z bendamustinijevim kloridom testirati glede okužbe s HBV. Bolniki s pozitivnim testom na hepatitis B (vključno z bolniki z aktivno boleznijo) in bolniki, pri katerih je test za okužbo s HBV pozitiven med zdravljenjem, se morajo pred začetkom zdravljenja posvetovati s strokovnjaki za bolezni jeter in zdravljenje hepatitisa B. Pri prenašalcih HBV, ki potrebujejo zdravljenje z bendamustinijevim kloridom, je treba skrbno spremljati znake in simptome aktivne okužbe s HBV med zdravljenjem in nekaj mesecev po zaključku zdravljenja (glejte poglavje 4.8).
Kožne reakcije
Poročali so o številnih kožnih reakcijah. Ti dogodki so vključevali izpuščaj, hude kožne reakcije in bulozni eksantem. Pri uporabi bendamustinijevega klorida so poročali o primerih Stevens– Johnsonovega sindroma (SJS), toksične epidermalne nekrolize (TEN) in reakcije na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS - Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms), vključno z nekaj smrtnimi primeri. Zdravnik mora svetovati bolnikom glede znakov in
simptomov teh reakcij in jim povedati, da naj takoj poiščejo zdravniško pomoč, če se pojavijo ti simptomi. Nekatere reakcije so se pojavile, ko se je bendamustinijev klorid dajal v kombinaciji z drugimi učinkovinami proti raku, tako da natančna povezava ni gotova. Kadar se pojavijo kožne reakcije, so lahko progresivne, njihova resnost pa se z nadaljnjim zdravljenjem lahko poveča. Če so kožne reakcije progresivne, je treba zdravljenje z bendamustinijevim kloridom prestaviti ali prekiniti. Če se pojavijo hude kožne reakcije, za katere domnevamo, da jih je povzročila uporaba bendamustinijevega klorida, je treba zdravljenje prekiniti.
Bolezni srca
Pri bolnikih z boleznimi srca je treba med zdravljenjem z bendamustinijevim kloridom skrbno spremljati koncentracijo kalija v krvi. Če je koncentracija K+ < 3,5 mEq/l, moramo dati dodatek kalija
in opraviti meritev EKG.
Pri zdravljenju z bendamustinijevim kloridom so poročali o primerih miokardnega infarkta in srčnega popuščanja s smrtnim izidom. Bolnike z obstoječo boleznijo srca ali boleznijo srca v anamnezi je treba skrbno spremljati.
Navzea, bruhanje
Za simptomatsko zdravljenje navzee in bruhanja se lahko predpiše antiemetik.
Sindrom tumorske lize
Pri bolnikih v kliničnih preskušanjih so poročali o sindromu tumorske lize (TLS – tumor lysis syndrome), povezanim z zdravljenjem z bendamustinijevim kloridom. Navadno se pojavi v 48 urah po prejemu prvega odmerka bendamustinijevega klorida, brez intervencije pa lahko povzroči akutno odpoved ledvic in smrt. Pred zdravljenjem je treba razmisliti o preventivnih ukrepih, kot so zadostna hidriranost, skrbno spremljanje krvnih kemičnih parametrov, predvsem vrednosti kalija ter sečne kisline, ter o uporabi učinkovin, ki znižujejo sečno kislino (alopurinola in rasburikaze). Ob sočasnem jemanju bendamustina in alopurinola so poročali o nekaj primerih Stevens-Johnsonovega sindroma in toksične epidermalne nekrolize.
Anafilaksa
V kliničnih preskušanjih so bile pogoste reakcije po infundiranju bendamustinijevega klorida. Simptomi so navadno blagi in vključujejo povišano telesno temperaturo, mrzlico, srbenje in izpuščaj. V redkih primerih sta se pojavili huda anafilaktična in anafilaktoidna reakcija. Bolnike moramo po prvem ciklu zdravljenja povprašati o simptomih, ki kažejo na reakcije po infundiranju. Pri tistih, ki so imeli tovrstne reakcije, moramo pri nadaljnjih ciklih razmisliti o ukrepih za preprečevanje hudih reakcij, vključno z antihistaminiki, antipiretiki in kortikosteroidi.
Bolniki, ki so imeli reakcijo alergijske vrste tretje stopnje ali hujšo, navadno niso ponovno prejeli zdravila.
Kontracepcija
Bendamustinijev klorid je teratogen in mutagen.
Ženske med zdravljenjem ne smejo zanositi. Moški med zdravljenjem in do 6 mesecev po njem ne smejo spočeti otroka. Pred zdravljenjem z bendamustinijevim kloridom naj se posvetujejo o shranjevanju sperme zaradi morebitne ireverzibilne neplodnosti.
Ekstravazacija
Ekstravazalno injiciranje je treba takoj prekiniti. Iglo moramo odstraniti po kratki aspiraciji. Nato moramo prizadeto tkivo ohladiti in roko dvigniti. Dodatne oblike zdravljenja, kot je uporaba kortikosteroidov, nimajo jasnih koristi.
Študij medsebojnega delovanja in vivo niso izvedli.
Kadar se bendamustinijev klorid uporablja v kombinaciji z drugimi mielosupresivnimi učinkovinami, se učinek bendamustinijevega klorida in/ali sočasno uporabljenih zdravil na kostni mozeg lahko poveča. Kakršno koli zdravljenje, ki zmanjša bolnikovo stanje zmogljivosti ali oslabi delovanje kostnega mozga, lahko poveča toksičnost bendamustinijevega klorida.
Kombinacija bendamustinijevega klorida in ciklosporina ali takrolimusa lahko povzroči čezmerno imunosupresijo s tveganjem limfoproliferacije.
Citostatiki lahko zmanjšajo tvorbo protiteles po cepljenju z živim virusom in povečajo tveganje za okužbo, kar lahko povzroči smrt. Tveganje je povečano pri bolnikih z obstoječo imunosupresijo zaradi osnovne bolezni.
Presnova bendamustina vključuje izoencim 1A2 citokroma P450 (CYP) (glejte poglavje 5.2). Zato obstaja možnost medsebojnega delovanja z zaviralci CYP1A2, kot so fluvoksamin, ciprofloksacin, aciklovir ali cimetidin.
Pediatrična populacija
Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.
Nosečnost
O uporabi bendamustinijevega klorida pri nosečnicah ni zadostnih podatkov. V nekliničnih študijah je bil bendamustinijev klorid embrio-/fetoletalen, teratogen in genotoksičen (glejte poglavje 5.3).
Bendamustinijevega klorida se ne sme uporabljati med nosečnostjo, razen če je nujno potrebno. Mater je treba poučiti o tveganju za plod. Če je zdravljenje z bendamustinijevim kloridom med nosečnostjo nujno potrebno ali če ženska zanosi med zdravljenjem, je treba bolnico obvestiti o tveganjih za nerojenega otroka in jo skrbno spremljati. Treba je razmisliti o genetskem svetovanju.
Plodnost
Ženske v rodni dobi morajo pred zdravljenjem z bendamustinijevim kloridom in med njim uporabljati učinkovite metode kontracepcije.
Moškim, ki se zdravijo z bendamustinijevim kloridom, se priporoča, da med zdravljenjem in še
6 mesecev po njegovi prekinitvi ne spočnejo otroka. Pred zdravljenjem se jim priporoča posvet o shranjevanju sperme zaradi možnosti ireverzibilne neplodnosti, ki jo lahko povzroči bendamustinijev klorid.
Dojenje
Ni znano, ali bendamustin prehaja v materino mleko, zato je bendamustinijev klorid kontraindiciran med dojenjem (glejte poglavje 4.3). Med zdravljenjem z bendamustinijevim kloridom je treba prenehati z dojenjem.
Bendamustinijev klorid ima pomemben vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Med zdravljenjem z bendamustinijevim kloridom so poročali o ataksiji, periferni nevropatiji in somnolenci (glejte poglavje 4.8). Bolnikom je treba svetovati, naj se ob pojavu teh simptomov izogibajo morebitno nevarnim opravilom, kot sta vožnja in upravljanje strojev.
Povzetek varnostnega profila
Najpogostejši neželeni učinki bendamustinijevega klorida so hematološki neželeni učinki (levkocitopenija, trombocitopenija), dermatološke toksičnosti (alergijske reakcije), konstitucionalni simptomi (povišana telesna temperatura) in gastrointestinalni simptomi (navzea, bruhanje).
Seznam neželenih učinkov v preglednici
V spodnji preglednici so predstavljeni podatki, pridobljeni z bendamustinijevim kloridom.
| Organski sistem po MedDRA | Zelo pogosti≥ 1/10 | Pogosti≥1/100 do <1/10 | Občasni≥1/1.000 do<1/100 | Redki≥1/10.000 do<1/1.000 | Zelo redki<1/10.000 | Neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov) |
| Infekcijske in parazitske bolezni | okužba n. p. o.*, vključno z oportunistično okužbo (npr. herpes zoster, citomegalovirus,hepatitis B) | pljučnica, ki jo povzroča Pneumocystis jirovecii | sepsa | primarna, atipična pljučnica | ||
| Benigne, maligne in neopredeljene novotovorbe (vključno scistami in polipi) | sindrom tumorske lize | mielodisplasti čni sindrom, akutna mieloidna levkemija | ||||
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | levkopenija n.p.o*, trombocitopeni ja, limfopenija | krvavitev, anemija, nevtropenija | pancitopenija | odpoved kostnega mozga | hemoliza | |
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivostn. p. o.* | anafilaktična reakcija, anafilaktoidnareakcija | anafilaktičnišok | |||
| Bolezniživčevja | glavobol | insomnija, omotica | somnolenca, afonija | disgevzija, parestezija, periferna senzorična nevropatija, antiholiner- gični sindrom, nevrološke motnje, ataksija,encefalitis | ||
| Srčne bolezni | srčna disfunkcija, kot so palpitacije, anginapektoris, aritmija | perikardni izliv, miokardni infarkt, srčno popuščanje | tahikardija | atrijska fibrilacija | ||
| Žilne bolezni | hipotenzija, hipertenzija | akutni cirkulatornikolaps | flebitis | |||
| Bolezni dihal, | pljučna | pljučna | pnevmonitis |
| prsnega koša inmediastinalneg a prostora | disfunkcija | fibroza | , pljučna alveolarna hemoragija | |||
| Bolezni prebavil | navzea, bruhanje | diareja, obstipacija, stomatitis | hemoragični ezofagitis, krvavitev v prebavilih | |||
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | odpoved jeter | |||||
| Bolezni kože in podkožja | alopecija,bolezni kožen. p. o.*, urtikarija | eritem, dermatitis, pruritus, makulo- papulozni izpuščaj, hiperhidroza | Stevens- Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza (TEN),reakcija na zdravilo z eozinofilijo in sistemskimi simptomi(DRESS)* | |||
| Bolezni sečil | ledvična odpoved, nefrogeni diabetes insipidus | |||||
| Motnje reprodukcijein dojk | amenoreja | neplodnost | ||||
| Splošne težave in spremembena mestu aplikacije | vnetje sluznice,utrujenost, pireksija | bolečina, mrzlica,dehidracija, anoreksija | odpoved več organov | |||
| Preiskave | zmanjšanje vrednosti hemoglobina, povečanje vrednosti kreatinina, povečanje vrednostisečnine | povečanje vrednosti AST, ALT, alkalne fosfataze, bilirubina; hipokaliemija |
n. p. o. = ni posebej opredeljeno
* = kombinacija z rituksimabom
Opis izbranih neželenih učinkov
Obstajajo posamezna poročila o nekrozi po nenamerni ekstravaskularni uporabi zdravila, o sindromu tumorske lize in anafilaksi.
Pri bolnikih, ki se zdravijo z alkilirajočimi učinkovinami (vključno z bendamustinom), se tveganje za mielodisplastični sindrom in akutne mieloidne levkemije poveča. Sekundarna novotvorba se lahko razvije več let po koncu kemoterapije.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke
Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si
Po 30-minutnem infundiranju bendamustinijevega klorida enkrat na vsake tri tedne je bil največji toleriran odmerek 280 mg/m². Pojavili so se srčni dogodki stopnje CTC 2, ki so skladni z ishemičnimi spremembami EKG in zahtevajo omejitev odmerka.
V poznejši študiji s 30-minutnim infundiranjem bendamustinijevega klorida prvi in drugi dan vsake tri tedne so ugotovili, da je največji tolerirani odmerek 180 mg/m². Toksičnost za omejitev odmerka je bila trombocitopenija četrte stopnje. Pri tem režimu srčna toksičnost ni zahtevala omejitve odmerka.
Protiukrepi
Specifičnega antidota ni. Kot učinkovit protiukrep za nadzor hematoloških neželenih učinkov se lahko opravijo presaditev kostnega mozga in transfuzije (trombociti, koncentrirani eritrociti) ali uvede dajanje hematoloških rastnih faktorjev.
Bendamustinijev klorid in njegovi presnovki se lahko v majhni meri odstranijo z dializo.
Farmakološke lastnosti - Benmak 2,5 mg/ml
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), alkilirajoči citostatiki; oznaka ATC: L01AA09
Bendamustinijev klorid je alkilirajoča antitumorska učinkovina z edinstvenim delovanjem. Antineoplastični in citocidni učinki bendamustinijevega klorida temeljijo predvsem na medsebojnem povezovanju enojnih in dvojnih verig DNK z alkilacijo. Posledično je okvarjena funkcija matriksa DNK ter sinteza in popravljanje DNK. Protitumorski učinek bendamustinijevega klorida je bil prikazan v številnih in vitro študijah pri različnih humanih tumorskih celičnih linijah (rak dojke, nedrobnocelični in drobnocelični rak pljuč, karcinom jajčnika in različni tipi levkemije) in in vivo v različnih eksperimentalnih tumorskih modelih mišjega, podganjega in humanega izvora (melanom, rak dojke, sarkom, limfom, levkemija in drobnocelični rak pljuč).
Bendamustinijev klorid je pri humanih tumorskih celičnih linijah pokazal profil delovanja, ki je drugačen od drugih alkilirajočih učinkovin. Učinkovina ni pokazala nobene ali zelo majhno navzkrižno rezistenco pri humanih tumorskih celičnih linijah z različnimi mehanizmi rezistence vsaj deloma zaradi bolj persistentne interakcije z DNK. Poleg tega se je v kliničnih študijah pokazalo, da ni popolne navzkrižne rezistence bendamustina z antraciklini, alkilirajočimi učinkovinami ali rituksimabom.
Vendar pa je število ocenjenih bolnikov majhno.
Kronična limfatična levkemija
Indikacijo za uporabo pri kronični limfatični levkemiji podpira ena odprta študija, ki je primerjala bendamustin s klorambucilom. V prospektivno, multicentrično, randomizirano študijo je bilo vključenih 319 predhodno nezdravljenih bolnikov s kronično limfatično levkemijo s stopnje B ali C po Binetu, ki so potrebovali zdravljenje. Prvo linijo zdravljenja z bendamustinijevim kloridom 100 mg/m²
i.v. prvi in drugi dan (BEN) so primerjali z zdravljenjem s klorambucilom 0,8 mg/kg prvi in petnajsti dan (CLB); obe skupini za šest ciklov. Za preprečevanje sindroma tumorske lize so bolniki prejemali alopurinol.
Bolniki v skupini BEN imajo pomembno daljše mediano preživetje brez napredovanja kot bolniki v skupini CLB (21,5 v primerjavi z 8,3 meseci, p < 0,0001 pri zadnjem sledenju). Razlika pri skupnem preživetju ni bila statistično pomembna (mediana ni bila dosežena). Mediano trajanje remisije je
19 mesecev v skupini BEN in 6 mesecev v skupini CLB (p < 0,0001). Ocena varnosti pri obeh skupinah ni pokazala nobenih nepričakovanih neželenih učinkov glede njihove narave in pogostosti. Odmerek BEN so zmanjšali pri 34 % bolnikov. Zdravljenje z BEN pa so prekinili pri 3,9 % bolnikov zaradi alergijskih reakcij.
Indolentni ne-Hodgkinovi limfomi
Indikacija za indolentne ne-Hodgkinove limfome temelji na dveh nenadzorovanih preskušanjih druge faze. V ključni, prospektivni, multicentrični odprti študiji so 100 bolnikov z indolentnimi ne- Hodgkinovimi limfomi celic B, odpornimi proti monoterapiji ali kombiniranemu zdravljenju z rituksimabom, zdravili samo z bendamustinom (BEN). Bolniki so predhodno prejeli mediano tri kemoterapije ali cikle biološkega zdravljenja. Mediano število predhodnih ciklov, ki so vključevali rituksimab, je bilo 2. Pri teh bolnikih ni bilo odziva ali izboljšanja stanja v 6 mesecih po zdravljenju z rituksimabom. Načrtovani odmerek BEN je bil 120 mg/m² i.v. prvi in drugi dan, vsaj 6 ciklov. Trajanje zdravljenja je bilo odvisno od odziva (načrtovanih je bilo 6 ciklov). Celokupni odziv je bil 75 % in je vključeval 17 % popolnega (CR in CRu) in 58 % delnega odziva, kot ga je ocenila neodvisna pregledovalna komisija. Mediano trajanje remisije je bilo 40 tednov. V tem odmerku in shemi so bolniki BEN na splošno dobro prenašali.
Indikacijo nadalje podpira še ena prospektivna, multicentrična, odprta študija, v katero je bilo vključenih 77 bolnikov. Populacija bolnikov z indolentnim ne-Hodgkinovim limfomom ali ne- Hodgkinovim limfomom s spremenjenimi celicami B, je bila v tej raziskavi bolj heterogena, šlo je za bolnike odporne na monoterapijo ali kombinirano zdravljenje z rituksimabom, ki se niso odzvali na zdravljenje ali pri njih ni prišlo do izboljšanja stanja v 6 mesecih ter za bolnike z neželeno reakcijo na rituksimab. Bolniki v tej študiji so predhodno prejeli mediano 3 cikle kemoterapije ali biološkega zdravljenja. Mediana predhodnih ciklov, ki so vključevali rituksimab, je bila 2.
Celokupni odziv v študiji je bil 76 % z mediano trajanja odziva 5 mesecev (29 [95 % CI: 22,1– 43,1] tednov).
Multipli mielom
V prospektivno, multicentrično, randomizirano, odprto študijo je bilo vključenih 131 bolnikov z napredovalim multiplim mielomom (stopnje II po Durie-Salmonu z napredovanjem ali stopnje III). Prvo linijo zdravljenja z bendamustinijevim kloridom v kombinaciji s prednizonom (BP) so primerjali z zdravljenjem z melfalanom in prednizonom (MP). Toleranca v obeh skupinah je bila skladna z znanim varnostnim profilom zadevnih zdravil, pri čemer je bilo pomembno več zmanjšanj odmerka v skupini z BP. Odmerek je bil bendamustinijev klorid 150 mg/m² i.v. prvi in drugi dan ali melfalan
15 mg/m² i.v. prvi dan, vsak v kombinaciji s prednizonom. Trajanje zdravljenja je bilo odvisno od odziva, njegovo povprečje pa je bilo 6,8 v skupini z BP in 8,7 ciklov v skupini z MP.
Bolniki, zdravljeni z BP, imajo daljše mediano preživetje brez napredovanja bolezni kot bolniki, zdravljeni z MP (15 [95 % CI: 12–21] mesecev v primerjavi z 12 [95 % CI: 10–14] meseci)
(p = 0,0566). Mediana časa do neuspeha zdravljenja je bila 14 mesecev pri zdravljenju z BP in
9 mesecev pri MP. Trajanje remisije je 18 mesecev pri zdravljenju z BP in 12 mesecev pri MP. V
celokupnem preživetju ni pomembne razlike (35 mesecev pri BP v primerjavi s 33 meseci pri MP). Toleranca v obeh skupinah je bila skladna z znanim varnostnim profilom zadevnih zdravil, pri čemer je bilo pomembno več zmanjšanj odmerka v skupini z BP.
Porazdelitev
Razpolovni čas izločanja t1/2ß po 30-minutnem i.v. infundiranju 120 mg/m² telesne površine pri 12 preskušancih je bil 28,2 minute.
Po 30-minutnem i.v. infundiranju je bil osrednji volumen porazdelitve 19,3 l. Pri pogojih v stanju dinamičnega ravnovesja po i.v. bolusnem injiciranju je bil volumen porazdelitve 15,8 – 20,5 l.
Več kot 95 % učinkovine se veže na plazemske proteine (primarno albumin).
Biotransformacija
Glavna pot očistka bendamustina je hidroliza na monohidroksi- in dihidroksi-bendamustin. Tvorba N- desmetil-bendamustina in gama-hidroksi-bendamustina s presnovo v jetrih vključuje izoencim 1A2 citokroma P450 (CYP). Druga glavna pot presnove bendamustina vključuje konjugacijo z glutationom.
In vitro bendamustin ne zavira CYP 1A4, CYP 2C9/10, CYP 2D6, CYP 2E1 in CYP 3A4.
Izločanje
Srednji celokupni očistek po 30-minutnem i.v. infundiranju 120 mg/m² telesne površine je bil pri 12 preskušancih 639,4 ml/min. Približno 20 % danega odmerka se je izločilo z urinom v 24 urah. Količine, izločene z urinom, so bile v naslednjem vrstnem redu: monohidroksi-bendamustin > bendamustin > dihidroksi-bendamustin > oksidirani presnovek > N-desmetil-bendamustin. Polarni (konjugirani) presnovki se primarno izločajo z žolčem.
Okvara jeter
Pri bolnikih s 30- do 70-odstotno tumorsko infestacijo jeter in blago okvaro jeter (koncentracija serumskega bilirubina < 1,2 mg/dl) se farmakokinetične lastnosti niso spremenile. Pri bolnikih z normalnim delovanjem jeter in ledvic Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, volumen porazdelitve in očistek niso bili pomembno različni. AUC in celokupni telesni očistek bendamustina sta obratnosorazmerna z bilirubinom v serumu.
Okvara ledvic
Pri bolnikih z očistkom kreatinina > 10 ml/min, vključno z bolniki, odvisnimi od dialize, niso opazili pomembne razlike pri Cmax, tmax, AUC, t1/2ß, prostornini porazdelitve in očistku v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem jeter in ledvic.
Starejše osebe
V farmakokinetične študije so bili vključeni bolniki, stari do 84 let. Večja starost ne vpliva na farmakokinetiko bendamustina.
