FRUZAQLA 5 mg trde kapsule

Zdravilo FRUZAQLA je indicirano kot monoterapija za zdravljenje odraslih bolnikov z metastatskim kolorektalnim rakom (mKRR), ki so bili predhodno zdravljeni z razpoložljivimi standardnimi oblikami zdravljenja, vključno s kemoterapijami na osnovi fluoropirimidina, oksaliplatina in irinotekana, zaviralci žilnega endotelijskega rastnega dejavnika (VEGF – Vascular Endothelial Growth Factor) in zaviralci receptorjev za epidermalni rastni dejavnik (EGFR – Epidermal Growth

Factor Receptor), ter pri katerih je bolezen napredovala po zdravljenju s trifluridin/tipiracilom ali regorafenibom ali ki takega zdravljenja ne prenašajo.

Zdravilo FRUZAQLA mora uvesti zdravnik, ki ima izkušnje z uporabo zdravil za zdravljenje raka. Odmerjanje

Priporočeni odmerek frukintiniba je 5 mg (ena 5 mg kapsula) enkrat dnevno ob približno istem času vsak dan za 21 zaporednih dni, čemur sledi 7-dnevno obdobje brez zdravljenja, kar tvori popoln cikel 28 dni.

Trajanje zdravljenja

Zdravljenje s frukintinibom je treba nadaljevati do napredovanja bolezni ali pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov.

Izpuščeni odmerki ali bruhanje

Če od takrat, ko bi moral bolnik vzeti odmerek, mine manj kot 12 ur, naj ga vzame, naslednji odmerek pa vzame, kot je načrtovano.

Če od takrat, ko bi moral bolnik vzeti odmerek, mine več kot 12 ur, naj ga izpusti, naslednji odmerek pa vzame, kot je načrtovano.

Če bolnik po zaužitju odmerka bruha, odmerka ne sme ponovno vzeti v istem dnevu, temveč naslednji dan nadaljuje z običajnim odmerjanjem, kot je predpisano.

Prilagajanje odmerka zaradi neželenih učinkov

Odmerek je treba prilagoditi na osnovi podatkov o varnosti in prenašanju. Zdravljenje s frukintinibom je treba trajno ukiniti pri bolnikih, ki ne prenesejo odmerka 3 mg enkrat na dan. Priporočeni razpored zmanjševanja odmerka zaradi neželenih učinkov je podan v preglednici 1.

Preglednica 1: Priporočeni razpored zmanjševanja odmerka zdravila FRUZAQLA

Priporočene prilagoditve odmerka zaradi neželenih učinkov so podane v preglednici 2.

Preglednica 2: Priporočena prilagoditev odmerka zdravila FRUZAQLA zaradi neželenih učinkov

• Prekinite, če hipertenzija stopnje 3 vztraja kljub uvedbi ali prilagoditvi antihipertenzivnega zdravljenja.

• Če se hipertenzija vrne na stopnjo 1 ali v izhodišče, nadaljujte z zmanjšanim odmerkom skladno s preglednico 1.

• Prekinite, dokler krvavitve popolnoma ne prenehajo oz. se ne vrnejo na stopnjo 1.

• Nadaljujte z zmanjšanim odmerkom skladno s preglednico 1.

• Prekinite, dokler proteinurija popolnoma ne preneha oz. ni < 1 g / 24 ur (stopnja 1).

• Nadaljujte z zmanjšanim odmerkom skladno s preglednico 1.

• Prekinite, dokler se nenormalnosti testov delovanja jeter ne vrnejo na stopnjo 1 ali v izhodišče.

• Nadaljujte z zmanjšanim odmerkom skladno s preglednico 1.

• Uvedite podporno zdravljenje.

• Prekinite, dokler se PPES ne vrne na stopnjo 1 ali v izhodišče.

• Nadaljujte z enakim odmerkom

• Uvedite podporno zdravljenje.

• Prekinite, dokler se PPES ne vrne na stopnjo 1 ali v izhodišče.

• Nadaljujte z zmanjšanim odmerkom skladno s preglednico 1.

• Prekinite, dokler se neželeni učinek ne vrne na stopnjo 1 ali v izhodišče.

• Nadaljujte z zmanjšanim odmerkom skladno s preglednico 1.

1Stopnje v skladu s poenoteno terminologijo neželenih učinkov ameriškega Nacionalnega inštituta za raka, različica 5.0 (NCI CTCAE v5).

Posebne populacije

Okvara ledvic

Pri bolnikih z blago, zmerno ali hudo okvaro ledvic odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).

Okvara jeter

Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter odmerka ni treba prilagajati (glejte poglavje 5.2).

Uporaba zdravila FRUZAQLA pri bolnikih s hudo okvaro jeter ni priporočljiva, ker zdravila FRUZAQLA pri tej populaciji niso preučevali.

Starejši

Pri bolnikih, starih 65 let ali več, odmerka ni treba prilagajati.

Pediatrična populacija

Zdravilo FRUZAQLA ni namenjeno za uporabo pri pediatrični populaciji za indikacijo metastatskega kolorektalnega raka.

Način uporabe

Zdravilo FRUZAQLA je namenjeno za peroralno uporabo.

Kapsule je mogoče jemati s hrano ali brez nje in jih je treba pogoltniti cele.

Kapsul se ne sme žvečiti, raztapljati ali odpirati, saj potencialni učinki teh sprememb niso znani.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Hipertenzija

Pri bolnikih, ki so se zdravili s frukintinibom, so poročali o hipertenziji, vključno s hipertenzivno krizo (glejte poglavje 4.8). Obstoječa hipertenzija mora biti spremljana in ustrezno urejena v skladu s standardno zdravniško prakso pred začetkom zdravljenja s frukintinibom.

Hipertenzijo je treba zdraviti z antihipertenzivi in prilagoditi odmerek frukintiniba, če je potrebno (glejte poglavje 4.2). Frukintinib je treba trajno ukiniti pri hipertenziji, ki je ni mogoče urediti z antihipertenzivnem zdravljenjem, ali pri bolnikih s hipertenzivno krizo.

Hemoragični dogodki

Pri bolnikih, ki so se zdravili s frukintinibom, so poročali o hemoragičnih dogodkih, vključno z dogodki v gastrointestinalnem (GI) traktu (glejte poglavje 4.8). Pri bolnikih po zdravljenju s frukintinibom so poročali o resnih krvavitvah in v nekaterih primerih o krvavitvah s smrtnim izidom.

Pri bolnikih s tveganjem za krvavitve, vključno z bolniki, ki se zdravijo z antikoagulanti ali sočasno uporabljajo druga zdravila, ki povečujejo tveganje za krvavitve, je treba spremljati hematološke in koagulacijske profile v skladu s standardno zdravniško prakso. V primeru hude krvavitve, pri kateri je potrebna takojšnja zdravniška pomoč, je treba uporabo frukintiniba trajno ukiniti (glejte poglavje 4.2).

Gastrointestinalna perforacija

Pri bolnikih, ki so se zdravili s frukintinibom, so poročali o dogodkih gastrointestinalne perforacije, vključno z dogodki s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8).

Med zdravljenjem s frukintinibom je treba bolnike redno spremljati glede simptomov gastrointestinalne perforacije.

Pri bolnikih, pri katerih nastane gastrointestinalna perforacija, je treba frukintinib trajno ukiniti. Proteinurija

Pri bolnikih, ki so se zdravili s frukintinibom, so poročali o dogodkih proteinurije.

Pred uvedbo in med zdravljenjem s frukintinibom je treba spremljati proteinurijo v skladu s standardno zdravniško prakso. Če se z merilnimi paličicami za urin odkrije proteinurijo ≥ 2 g / 24 ur, bo morda potrebna prekinitev, prilagoditev ali ukinitev odmerjanja. Frukintinib je treba trajno ukiniti pri bolnikih, pri katerih se razvije nefrotski sindrom (glejte poglavje 4.2).

Sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije (PPES)

PPES je dermatološki neželeni učinek, o katerem so najpogosteje poročali (glejte poglavje 4.8).

Če se odkrijejo kožne reakcije stopnje ≥ 2, bo morda potrebna prekinitev, prilagoditev ali ukinitev odmerjanja (glejte poglavje 4.2).

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)

V kliničnih študijah so poročali o PRES pri 1 bolniku (0,1 %), zdravljenim s frukintinibom (glejte tudi poglavje 4.8). PRES je redka nevrološka bolezen, ki se lahko kaže z glavobolom, epileptičnimi napadi, letargijo, zmedenostjo, spremembami duševnega delovanja, slepoto in drugimi motnjami vida ali nevrološkimi motnjami, s povezano hipertenzijo ali brez nje. Diagnozo PRES je treba potrditi s slikanjem možganov, po možnosti s slikanjem z magnetno resonanco (MRI). Pri bolnikih, pri katerih

se razvije PRES, se priporoča ukinitev frukintiniba, skupaj z ureditvijo hipertenzije in podpornim zdravljenjem drugih simptomov.

Slabše celjenje ran

V kliničnih študijah so pri 1 bolniku (0,1 %), zdravljenim s frukintinibom, poročali o slabšem celjenju ran.

Priporočeno je, da bolniki prekinejo jemanje frukintiniba najmanj 2 tedna pred kirurških posegom. Z jemanjem frukintiniba se ne sme nadaljevati najmanj 2 tedna po kirurškem posegu, kot je klinično indicirano, ko obstajajo dokazi o primernem celjenju ran.

Arterijski in venski trombembolični dogodki

Priporočljivo je, da zdravljenja s frukintinibom ne uvedete pri bolnikih z anamnezo trombemboličnih dogodkov (vključno z globoko vensko trombozo in pljučno embolijo) v zadnjih 6 mesecih ali anamnezo možganske kapi in/ali tranzitorne ishemične atake v zadnjih 12 mesecih. Če obstaja sum na arterijsko trombozo, je treba frukintinib takoj ukiniti.

Pomožne snovi

1 mg kapsule frukintiniba vsebujejo barvilo tartrazin (E 102) in barvilo sončno rumeno FCF (E 110), ki lahko povzročita alergijske reakcije.

5 mg kapsule frukintiniba vsebujejo barvilo alura rdeče AC (E 129), ki lahko povzroči alergijske reakcije.

Vpliv drugih zdravil na farmakokinetiko frukintiniba

Induktorji CYP3A

Sočasno dajanje frukintiniba z rifampicinom (močan induktor CYP3A) 600 mg enkrat na dan je zmanjšalo AUCinf frukintiniba za 65 % in Cmax za 12 %. Sočasni uporabi frukintiniba z močnimi in zmernimi induktorji CYP3A se je treba izogibati.

Zaviralci CYP3A

Sočasno dajanje frukintiniba z itrakonazolom (močan zaviralec CYP3A) 200 mg dvakrat na dan ni povzročilo klinično pomembnih sprememb v površini pod krivuljo koncentracija-čas (AUC-area under the concentration-time curve) in Cmax frukintiniba. Med sočasno uporabo z zaviralci CYP3A prilagajanje odmerka frukintiniba ni potrebno.

Sredstva, ki zmanjšujejo želodčno kislino

Sočasno dajanje frukintiniba z rabeprazolom (zaviralec protonske črpalke) 40 mg enkrat na dan ni povzročilo klinično pomembnih sprememb v površini pod krivuljo AUC frukintiniba. Med sočasno uporabo s sredstvi, ki zmanjšujejo želodčno kislino, prilagajanje odmerka frukintiniba ni potrebno.

Vpliv frukintiniba na farmakokinetiko drugih zdravil

Zdravila, ki so substrati P-glikoproteina (P-gp)

Sočasno dajanje enega odmerka dabigatran eteksilata 150 mg (substrat P-gp) z enim odmerkom frukintiniba 5 mg je zmanjšalo AUC dabigatrana za 9 %. Med sočasno uporabo s frukintinibom prilagajanje odmerka substratov P-gp ni priporočljivo.

Zdravila, ki so substrati proteina odpornosti pri raku dojke (BCRP)

Sočasno dajanje enega odmerka 10 mg rosuvastatina (substrat BCRP) z enim odmerkom 5 mg frukintiniba je zmanjšalo AUC rosuvastatina za 19 %. Med sočasno uporabo s frukintinibom prilagajanje odmerka substratov BCRP ni priporočljivo.

Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri ženskah

Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj uporabljajo visokoučinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in še najmanj 2 tedna po zadnjem odmerku frukintiniba.

Nosečnost

Kliničnih podatkov o uporabi frukintiniba pri nosečnicah ni.

Na podlagi mehanizma delovanja bi frukintinib potencialno lahko škodoval plodu. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na razmnoževanje, vključno z malformacijami ploda (glejte poglavje 5.3). Zdravila FRUZAQLA ne smete uporabljati med nosečnostjo, razen če klinično stanje nosečnice zahteva zdravljenje s frukintinibom.

Če se frukintinib uporablja med nosečnostjo ali če bolnica zanosi med zdravljenjem, ji je treba pojasniti možno tveganje za plod.

Dojenje

Varne uporabe frukintiniba med dojenjem niso dokazali. Ni znano, ali se frukintinib ali njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Podatkov o izločanju frukintiniba z živalskim mlekom ni. Tveganja za dojenega novorojenčka/otroka ni mogoče izključiti.

Med zdravljenjem in še 2 tedna po zadnjem odmerku je treba prenehati z dojenjem. Plodnost

Podatkov o vplivu frukintiniba na plodnost pri ljudeh ni. Rezultati študij na živalih kažejo, da frukintinib lahko vpliva na plodnost pri samcih ali samicah (glejte poglavje 5.3).

Frukintinib ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Po jemanju frukintiniba se lahko pojavi utrujenost (glejte poglavje 4.8).

Povzetek varnostnega profila

Najpogostejši neželeni učinki so hipertenzija (49,3 %), anoreksija (35,6 %), proteinurija (35,5 %), PPES (34,6 %), hipotiroidizem (32,4 %), disfonija (28,6 %), diareja (26,3 %) in astenija (24,5 %).

Najpogostejša neželena učinka stopnje ≥ 3 sta hipertenzija (19,1 %) in PPES (8,3 %).

Najpogostejši resni neželeni učinki so gastrointestinalna krvavitev (1,5 %), pljučnica (1,5 %), hipertenzija (1,5 %) in gastrointestinalna perforacija (1,3 %).

Pogostnost ukinitve zdravljenja zaradi neželenih učinkov je 7,6 %. Najpogostejši neželeni učinek, ki je vodil v ukinitev zdravljenja, je proteinurija (1,6 %).

Pogostnost zmanjševanja odmerka zaradi neželenih učinkov je 20,5 %. Najpogostejši neželeni učinki, ki so privedli do zmanjšanja odmerka, so PPES (6,4 %), hipertenzija (3,7 %) in proteinurija (3,4 %).

Seznam neželenih učinkov v preglednici

Pogostnosti neželenih učinkov temeljijo na združenih podatkih iz kliničnih študij z 911 bolniki s predhodno zdravljenim metastatskim kolorektalnim rakom. Bolniki so bili izpostavljeni najmanj

1 odmerku (5 mg) monoterapije s frukintinibom (5 mg enkrat na dan 3 tedne jemanja/1 teden premora) za mediani čas 3,68 meseca.

Neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnih študijah ali iz obdobja trženja frukintiniba , so navedeni v preglednici 3 po organskih sistemih MedDRA in po pogostnosti. Znotraj vsakega organskega sistema so neželeni učinki razvrščeni po pogostnosti, tako da so najpogostejši učinki navedeni najprej. Pogostnosti so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000); neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov po pridobitvi dovoljenja za promet). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

Preglednica 3: Neželeni učinki, o katerih so poročali pri bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom, ki so bili zdravljeni s frukintinibom (N = 911)

Podatki o varnosti temeljijo na vseh bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom, ki so prejeli najmanj 1 odmerek (5 mg) monoterapije s frukintinibom (5 mg enkrat na dan 3 tedne jemanja/1 teden premora) v naslednjih združenih študijah:

2012-013-00CH1; 2013-013-00CH1/FRESCO; 2019-013-GLOB1/FRESCO-2 vključno z odprto kohorto varnostnega uvajanja na Japonskem; 2009-013-00CH1; 2012-013-00CH3; 2015-013-00US1.

*O neželenem učinku so poročali v kliničnih študijah in v obdobju trženja .

†O neželenem učinku so poročali v obdobju trženja.

Naslednji izrazi predstavljajo skupino povezanih dogodkov, ki opisujejo zdravstveno stanje in ne en sam dogodek:

1Okužba zgornjih dihal vključuje nazofaringitis, faringitis, okužbo zgornjih dihal

²Bakterijske okužbe vključujejo astimptomatsko bakteriurijo, bakterijsko okužbo, bakteriurijo, celulitis, kolitis s clostridium difficile, okužbo s clostridium difficile, okužbo z enterobaktrom, okužbo sečil z ešerihijo (escherichia), folikulitis, furunkel, zanohtnico, streptokokni faringitis, streptokokno bakteriemijo, bakterijsko okužbo sečil, stafilokokno okužbo sečil ³Trombocitopenija vključuje zmanjšano število trombocitov, trombocitopenijo

4Levkopenija vključuje levkopenijo, zmanjšano število levkocitov

5Nevtropenija vključuje nevtropenijo, zmanjšano število nevtrofilcev

6Hipotiroidizem vključuje zvišanje tiroideo-stimulirajočega hormona v krvi, hipotiroidizem

7Anoreksija vključuje zmanjšan apetit, izgubo telesne mase

8Hipertenzija vključuje zvišan diastolični krvni tlak, zvišan krvni tlak, diastolično hipertenzijo, hipertenzijo, hipertenzivno krizo

9Disfonija vključuje afonijo, disfonijo

10Bolečina v grlu vključuje laringealno nelagodje, laringealno bolečino, orofaringealno nelagodje, orofaringealno bolečino

11Stomatitis vključuje aftozni ulkus, razjede dlesni, razjede v ustih, stomatitis, razjede na jeziku

12Gastrointestinalna krvavitev vključuje analno krvavitev, anastomozno krvavitev, krvavitev v želodcu, gastrointestinalno krvavitev, hematohezijo, krvavitev iz hemoroidov, intestinalno krvavitev, krvavitev v spodnjem delu prebavil, krvavitev iz rektuma, krvavitev iz zgornjih prebavil

13Gastrointestinalna perforacija vključuje perforacijo želodca, perforacijo želodčnega ulkusa, gastrointestinalno perforacijo, intestinalno perforacijo, perforacijo debelega črevesa, perforacijo rektuma, perforacijo tankega črevesa

14Povečane koncentracije encimov trebušne slinavke vključujejo povečane vrednosti amilaze, hiperamilazemijo, hiperlipazemijo, povečane vrednosti lipaze

15Bolečine v ustni votlini vključujejo bolečino v dlesnih, bolečine v ustni votlini, zobobol

16Pankreatitis vključuje pankreatitis, akutni pankreatitis

17Zvišana raven skupnega bilirubina vključuje zvišano raven konjugiranega bilirubina, zvišano raven bilirubina v krvi, zvišano raven nekonjugiranega bilirubina v krvi, hiperbilirubinemijo, zlatenico, holestatsko zlatenico

18Holecistitis vključuje holecistitis, akutni holecistitis, infekcijski holecistitis

19Izpuščaj vključuje izpuščaj, eritematozen izpuščaj, makularen izpuščaj, makulopapulozen izpuščaj, papulozen izpuščaj, srbeč izpuščaj

20Mišično-skeletno nelagodje vključuje bolečine v kosteh, mišične krče, mišično-skeletne bolečine v prsnem košu, mišično-skeletne bolečine, bolečine v vratu, bolečine v okončinah

21Proteinurija vključuje albuminurijo, prisotnost beljakovin v urinu, proteinurijo

22Slabše celjenje ran vključuje slabše celjenje, dehiscenco rane

Opis izbranih neželenih učinkov

Podatki za naslednje izbrane neželene učinke temeljijo na bolnikih, ki so prejeli najmanj 1 odmerek (5 mg) frukintiniba (5 mg enkrat na dan 3 tedne jemanja/1 teden premora) v treh randomiziranih s

placebom nadzorovanih študijah (2012-013-00CH1; 2013-013-00CH1/FRESCO;

2019-013-GLOB1/FRESCO-2). Smernice za obravnavo teh neželenih učinkov so opisane v poglavju 4.4.

Hipertenzija

O hipertenziji so poročali pri 47,4 % bolnikov v kraku s frukintinibom. Približno polovica teh dogodkov se je pojavila v prvih 2 tednih po uvedbi zdravljenja s frukintinibom. Pri 18,4 % bolnikov v kraku s frukintinibom so poročali o dogodkih hipertenzije stopnje ≥ 3. Mediani čas do pojava pri bolnikih, zdravljenih s frukintinibom, je bil 15 dni (razpon: 1 dan do 7,6 meseca). Trije bolniki

(0,4 %), zdravljeni s frukintinibom, so doživeli hipertenzivno krizo. Večina dogodkov je izginila ali izzvenela po prekinitvi ali zmanjšanju odmerka, kar se je zgodilo pri 3,1 % oziroma 3,7 % bolnikov. Pri 0,5 % bolnikov je hipertenzija vodila v trajno ukinitev zdravljenja.

Hemoragični dogodki

O hemoragičnih dogodkih so poročali pri 26,5 % bolnikov v kraku s frukintinibom in pri 14,6 % bolnikov v kraku s placebom. Večina hemoragičnih dogodkov pri bolnikih, zdravljenih s frukintinibom, je bila blagih do zmernih v resnosti (incidenca hemoragičnih dogodkov stopnje ≥ 3 je bila 2,0 % v kraku s frukintinibom). Mediani čas do pojava pri bolnikih, zdravljenih s frukintinibom, je bil 23 dni (razpon: 1 dan do 9,8 meseca). Pri 0,5 % bolnikov v kraku s frukintinibom so poročali o hemoragičnih dogodkih s smrtnim izidom. Incidenca hemoragičnih dogodkov, ki so privedli do ukinitve odmerjanja, je bila 1,2 %. Najpogostejše hemoragični reakciji sta bili gastrointestinalna krvavitev (7 %) in epistaksa (5,6 %). Resen hemoragični dogodek, o katerem so najpogosteje poročali, je bila gastrointestinalna krvavitev, o kateri so poročali pri 1,5 % bolnikov v kraku s frukintinibom v primerjavi z 0,5 % bolnikov v kraku s placebom.

Gastrointestinalna (GI) perforacija

Pri 1,5 % bolnikov v kraku s frukintinibom so poročali o dogodkih gastrointestinalne perforacije. Pri 0,1 % bolnikov, zdravljenih s frukintinibom, so poročali o gastrointestinalni perforaciji s smrtnim izidom. Najpogostejši dogodek gastrointestinalne perforacije je bil intestinalna perforacija (0,8 %). Incidenca dogodkov gastrointestinalne perforacije, ki so privedli do ukinitve odmerjanja, je bila 1,0 %.

Proteinurija

O proteinuriji so poročali pri 32,9 % bolnikov v kraku s frukintinibom. Večina dogodkov proteinurije pri bolnikih, zdravljenih s frukintinibom, je bila blagih do zmernih v resnosti (incidenca dogodkov proteinurije stopnje ≥ 3 je bila 2,8 % v kraku s frukintinibom). Mediani čas do nastopa pri bolnikih, zdravljenih s frukintinibom, je bil 28 dni (razpon: 6 dni do 1,3 leta). Večina dogodkov je izginila ali izzvenela po prekinitvi ali zmanjšanju odmerka. Pri 1,8 % bolnikov, zdravljenih s frukintinibom, je proteinurija vodila v trajno ukinitev zdravljenja.

Sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije (PPES)

O sindromu palmarno-plantarne eritrodisestezije so poročali pri 32,7 % bolnikov v kraku s frukintinibom. Incidenca palmarno-plantarne eritrodisestezije stopnje ≥ 3 v kraku s frukintinibom je bila 8,5 %. Mediani čas do nastopa pri bolnikih, zdravljenih s frukintinibom, je bil 20 dni (razpon:

1 dan do 7,4 meseca). Večina dogodkov je izginila ali izzvenela po prekinitvi ali zmanjšanju odmerka, kar se je zgodilo pri 6,4 % oziroma 6,3 % bolnikov. Pri 0,5 % bolnikov, zdravljenih s frukintinibom, je palmarno-plantarna eritrodisestezija vodila v trajno ukinitev zdravljenja.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)

O enem primeru (0,1 %) PRES (stopnja 4) so poročali pri bolnikih, ki so prejemali monoterapijo s frukintinibom v kliničnih študijah. O PRES so poročali tudi v obdobju trženja zdravila. Vsi dogodki PRES so izginili po prekinitvi ali zmanjšanju odmerka.

Hipotiroidizem

O hipotiroidizmu so poročali pri 31,5 % bolnikov v kraku s frukintinibom. Incidenca motenj delovanja ščitnice stopnje ≥ 3 v kraku s frukintinibom je bila nizka (0,3 %). Mediani čas do nastopa pri bolnikih, zdravljenih s frukintinibom, je bil 56 dni (razpon: 18 dni do 1,4 leta). Noben dogodek ni vodil do zmanjšanja odmerka ali ukinitve zdravila.

Okužbe

O okužbah so poročali pri 23,4 % bolnikih v skupini s frukintinibom in 13,3 % bolnikih v skupini s placebom. Večina dogodkov okužbe pri bolnikih, zdravljenih s frukintinibom, je bila blagih do zmernih (incidenca okužb stopnje ≥ 3 je bila 6 % v skupini s frukintinibom). O resnih okužbah so

poročali pri 4,1 % bolnikov, o dogodkih okužbe s smrtnim izidom pa so poročali pri 1,0 % bolnikov v skupini s frukintinibom. Incidenca okužb, ki so zahtevale ukinitev odmerka, je bila 0,9 %.

Najpogostejša infekcijska reakcija je bila okužba zgornjih dihal (5,0 %). Najpogosteje poročana resna okužba je bila pljučnica (1,4 %).

Nenormalnosti testov delovanja jeter

O nenormalnosti testov delovanja jeter so poročali pri 36,4 % bolnikov v skupini s frukintinibom in 23,5 % v skupini s placebom. Večina bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov pri bolnikih, zdravljenih

s frukintinibom, je bila blagih do zmernih (incidenca nenormalnosti testov delovanja jeter stopnje ≥ 3 je bila 8,8 % v skupini s frukintinibom). Najpogostejši dogodki nenormalnosti testov delovanja jeter so bili zvišanje ravni AST (18,1 %), zvišanje ravni celokupnega bilirubina (18,3 %) in zvišanje ravni ALT (15,5 %). Mediana časa do pojava pri bolnikih, zdravljenih s frukintinibom, je bila 28 dni (razpon: od 4 dni do 12 mesecev). O resnih nenormalnostih testov delovanja jeter so poročali pri 2,3 % bolnikov v skupini s frukintinibom, o nenormalnosti testov jetrnega delovanja s smrtnim izidom pa so poročali pri 0,3 % bolnikov v skupini s frukintinibom. Nenormalnosti testov delovanja jeter so privedle do prekinitve odmerjanja pri 4,6 % bolnikov, zmanjšanja odmerka pri 2,0 % bolnikov in trajne prekinitve zdravljenja pri 1,5 % bolnikov.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Najvišji odmerek frukintiniba, ki so ga proučevali v kliničnih študijah, je bil 6 mg na dan.

Učinki prevelikega odmerjanja frukintiniba niso znani in ni znanega antidota za preveliko odmerjanje frukintiniba. V primeru prevelikega odmerjanja prekinite dajanje frukintiniba, izvedite splošne podporne ukrepe in opazujte, dokler ni dosežena klinična stabilizacija.