AJOVY 225 mg raztopina za injiciranje v napolnjenem injekcijskem peresniku
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - AJOVY 225 mg
Zdravilo AJOVY je indicirano za profilakso migrene pri odraslih, ki imajo migreno vsaj 4 dni na mesec.
Zdravljenje mora uvesti zdravnik, ki ima izkušnje z diagnosticiranjem in zdravljenjem migrene.
Odmerjanje
Na voljo sta dve možnosti odmerjanja:
-
225 mg enkrat na mesec (mesečno odmerjanje) ali
-
675 mg vsake tri mesece (četrtletno odmerjanje).
Če zamenjamo režim odmerjanja, je treba prvi odmerek po novem režimu dati na datum načrtovanega naslednjega odmerka po prejšnjem režimu.
Pri uvedbi zdravljenja s fremanezumabom je treba zdravljenje za preprečevanje migrene nadaljevati, če zdravnik, ki zdravilo predpisuje, to oceni za potrebno (glejte poglavje 5.1).
Koristi zdravljenja je treba oceniti v 3 mesecih po uvedbi zdravljenja. Vsaka nadaljnja odločitev o nadaljevanju zdravljenja naj temelji na individualni oceni bolnika. Po tem se priporoča redna ocena potrebe po zdravljenju.
Izpuščeni odmerek
Če bolnik izpusti injiciranje fremanezumaba na predvideni datum, mora zdravljenje nadaljevati takoj, ko je to mogoče, z indiciranim odmerkom in režimom. Bolnik si ne sme injicirati dvojnega odmerka, če je izpustil prejšnji odmerek.
Posebne populacije
Starejši bolniki
Razpoložljivi podatki o uporabi fremanezumaba pri bolnikih, starih ≥ 65 let, so omejeni. Glede na rezultate populacijske farmakokinetične analize prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Ledvična ali jetrna okvara
Prilagajanje odmerka pri bolnikih z blago do zmerno ledvično okvaro ali jetrno okvaro ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila AJOVY pri otrocih in mladostnikih, starih manj kot 18 let, še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Subkutana uporaba.
Zdravilo AJOVY je namenjeno le za subkutano injiciranje. Zdravilo AJOVY se lahko injicira v predele trebuha, stegen ali nadlakti, ki niso občutljivi, poškodovani, pordeli ali otrdeli. Če damo več injekcij, je mesta injiciranja treba menjavati.
Bolniki si lahko zdravilo injicirajo sami, če jih je zdravstveni delavec poučil o tehniki subkutanega samoinjiciranja. Za podrobnejša navodila o dajanju zdravila glejte poglavje 6.6.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.
Resne preobčutljivostne reakcije
Pri uporabi fremanezumaba so redko poročali o anafilaktičnih reakcijah (glejte poglavje 4.8). Večina
reakcij se je pojavila v 24 urah po dajanju zdravila, nekatere reakcije pa so se pojavile pozneje. Bolnike je treba opozoriti na simptome, povezane s preobčutljivostnimi reakcijami. Če se pojavi resna preobčutljivostna reakcija, uvedite ustrezno zdravljenje in ne nadaljujte zdravljenja s fremanezumabom (glejte poglavje 4.3).
Hude srčno-žilne bolezni
Bolnike z nekaterimi hudimi srčno-žilnimi boleznimi so izključili iz kliničnih študij (glejte
poglavje 5.1). Podatki o varnosti za te bolnike niso na voljo.
Pomožne snovi
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.
Uradnih kliničnih študij medsebojnega delovanja z zdravilom AJOVY niso izvedli. Na podlagi značilnosti fremanezumaba se farmakokinetično medsebojno delovanje z zdravili ne pričakuje. Poleg tega sočasna uporaba zdravil za zdravljenje akutne migrene (natančneje analgetikov, alkaloidov ergot in triptanov) in zdravil za preprečevanje migrene v kliničnih študijah ni vplivala na farmakokinetiko fremanezumaba.
Nosečnost
Podatki o uporabi zdravila AJOVY pri nosečnicah so omejeni. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Iz previdnostnih razlogov se je med nosečnostjo uporabi zdravila AJOVY bolje izogibati.
Dojenje
Ni znano, ali se fremanezumab izloča v materino mleko. Znano je, da se humani IgG izloča v materino mleko v prvih dneh po rojstvu, nato pa se kmalu zmanjša na manjše koncentracije; posledično tveganja za dojenega otroka v tem kratkem času ne moremo izključiti. Po tem se lahko o uporabi fremanezumaba med dojenjem razmisli le, če je to klinično potrebno.
Plodnost
Podatki o plodnosti pri ljudeh niso na voljo. Razpoložljivi predklinični podatki ne kažejo učinka na
plodnost (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo AJOVY nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev.
Povzetek varnostnega profila
V registracijskih študijah so z zdravilom AJOVY zdravili skupno več kot 2.500 bolnikov (več kot
1.900 bolnikov-let). Več kot 1.400 bolnikov so zdravili najmanj 12 mesecev.
Neželeni učinki, o katerih so pogosto poročali, so bili lokalne reakcije na mestu injiciranja (bolečina
[24%], induracija [17 %], eritem [16 %] in pruritus [2 %]).
Preglednica neželenih učinkov
Neželeni učinki iz kliničnih študij in poročil iz obdobja trženja so predstavljeni glede na organske sisteme po MedDRA. Znotraj vsake skupine pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Pogostnosti temeljijo na naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do
< 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000). Znotraj vsakega organskega sistema so neželeni učinki razvrščeni po pogostnosti, pri čemer so najprej navedeni najpogostejši neželeni učinki.
Pri uporabi zdravila AJOVY so opazili spodaj navedene neželene učinke (preglednica 1).
Preglednica 1: Neželeni učinki
| Organski sistem po MedDRA | Pogostnost | Neželeni učinek |
| Bolezni imunskega sistema | občasni | preobčutljivostne reakcije, kot so izpuščaj, pruritus, urtikarijain otekanje |
| redki | anafilaktična reakcija | |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | zelo pogosti | bolečina na mestu injiciranja |
| induracija na mestu injiciranja | ||
| eritem na mestu injiciranja | ||
| pogosti | pruritus na mestu injiciranja | |
| občasni | izpuščaj na mestu injiciranja |
Opis izbranih neželenih učinkov
Reakcije na mestu injiciranja
Lokalne reakcije na mestu injiciranja, ki so jih najpogosteje opazili, so bile bolečina, induracija in eritem. Vse lokalne reakcije na mestu injiciranja so bile prehodne in v glavnem blage do zmerne. Bolečino, induracijo in eritem so običajno opazili takoj po injiciranju, medtem ko se je pruritus pojavil v medianem času 24 ur, izpuščaj pa v medianem času 48 ur. Vse reakcije na mestu injiciranja so izzvenele, večinoma v nekaj urah ali dneh. Zaradi reakcij na mestu injiciranja ponavadi ni bilo treba prekiniti zdravljenja.
Resne preobčutljivostne reakcije
Redko so poročali o anafilaktičnih reakcijah. Te reakcije so se večinoma pojavile v 24 urah po dajanju zdravila, nekatere reakcije pa so se pojavile pozneje.
Imunogenost
V s placebom nadzorovanih študijah so se pri 0,4 % bolnikov (6 od 1.701), zdravljenih s fremanezumabom, razvila protitelesa proti zdravilu. Titer protiteles je bil nizek. Pri enem od teh
6 bolnikov so se razvila nevtralizirajoča protitelesa. Pri 12-mesečnem zdravljenju so protitelesa proti zdravilu odkrili pri 2,3 % bolnikov (43 od 1.888), pri čemer so se pri 0,95 % teh bolnikov razvila nevtralizirajoča protitelesa. Razvoj protiteles proti zdravilu ni vplival na varnost in učinkovitost fremanezumaba.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
V kliničnih preskušanjih so intravensko injicirali odmerke do 2.000 mg brez toksičnega učinka, ki bi omejeval odmerek. V primeru prevelikega odmerjanja je priporočljivo, da bolnika spremljamo glede kakršnih koli znakov ali simptomov neželenih reakcij in po potrebi uvedemo ustrezno simptomatsko zdravljenje.
Farmakološke lastnosti - AJOVY 225 mg
Farmakoterapevtska skupina: analgetiki, antagonisti receptorja za peptid, povezan z genom za kalcitonin (CGRP). Oznaka ATC: N02CD03.
Mehanizem delovanja
Fremanezumab je humanizirano monoklonsko protitelo IgG2Δa/kapa, pridobljeno iz mišjega prekurzorja. Fremanezumab se selektivno veže na peptidni ligand, povezan z genom za kalcitonin (CGRP – calcitonin gene-related peptide), in prepreči vezavo obeh izooblik CGRP (α- in β-CGRP) na receptor za CGRP. Točen mehanizem delovanja, preko katerega fremanezumab preprečuje migrenske napade, ni znan, vendar domnevamo, da migreno prepreči z učinkom, ki ga ima na uravnavanje trigeminalnega sistema. Dokazano je, da se ravni CGRP med migreno pomembno povišajo, ko glavobol popusti, pa se vrnejo na normalno raven.
Fremanezumab se zelo specifično veže na CGRP in se ne veže na sorodne peptide iz iste družine (npr.
amilin, kalcitonin, intermedin in adrenomedulin).
Klinična učinkovitost in varnost
Učinkovitost fremanezumaba so ocenjevali v dveh randomiziranih, 12-tedenskih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah III. faze pri odraslih bolnikih z epizodno (študija 1) in kronično migreno (študija 2). Pri bolnikih, vključenih v študiji, se je že vsaj 12 mesecev pojavljala migrena (z avro ali brez nje) po diagnostičnih merilih mednarodne klasifikacije glavobolov (ICHD-III – International Classification of Headache Disorders). Starejše bolnike (> 70 let), bolnike, ki so uporabljali opioide ali barbiturate več kot 4 dni na mesec, in bolnike, pri katerih so se že kdaj pojavili miokardni infarkt, cerebrovaskularni insult in trombembolični dogodki, so izključili.
Študija pri epizodni migreni (študija 1)
Učinkovitost fremanezumaba pri epizodni migreni so ocenjevali v randomizirani, multicentrični,
12-tedenski, s placebom nadzorovani, dvojno slepi študiji (študija 1). V študijo so vključili odrasle z
epizodno migreno v anamnezi (manj kot 15 dni glavobola na mesec). Skupno 875 bolnikov
(742 žensk, 133 moških) so randomizirali v eno od treh skupin: 675 mg fremanezumaba vsake tri mesece (četrtletno, n = 291), 225 mg fremanezumaba enkrat na mesec (mesečno, n = 290) ali placebo enkrat na mesec (n = 294), ki so jih dajali s subkutanim injiciranjem. Demografske značilnosti in značilnosti bolezni ob izhodišču so bile v vseh treh proučevanih skupinah uravnotežene in primerljive. Mediana starost bolnikov je bila 42 let (razpon: od 18 do 70 let), 85 % je bilo žensk in 80 % je bilo belcev. Povprečna pogostnost migrene ob izhodišču je bila približno 9 migrenskih dni na mesec.
Bolniki so med študijo lahko uporabljali zdravila za zdravljenje akutnega glavobola. Podskupini bolnikov (21 %) so dovolili tudi uporabo enega pogosto uporabljanega sočasnega zdravila za preprečevanje migrene (antagonisti adrenergičnih receptorjev beta, zaviralci kalcijevih kanalčkov/benzociklohepten, antidepresivi, antikonvulzivi). Skupno 19 % bolnikov je predhodno uporabljalo topiramat. 12-tedensko dvojno slepo obdobje zdravljenja je dokončalo skupno
791 bolnikov.
Primarni opazovani dogodek za oceno učinkovitosti je bil povprečna sprememba povprečnega mesečnega števila migrenskih dni od izhodišča v 12-tedenskem obdobju zdravljenja. Ključni sekundarni opazovani dogodki so bili najmanj 50-odstotno zmanjšanje mesečnega števila migrenskih dni od izhodišča (50-odstotni odziv), povprečna sprememba rezultata, ki ga je bolnik dosegel na vprašalniku MIDAS, od izhodišča ter sprememba povprečnega mesečnega števila dni uporabe zdravil za zdravljenje akutnega glavobola. Tako mesečni kot četrtletni režim odmerjanja fremanezumaba sta povzročila statistično značilno in klinično pomembno izboljšanje od izhodišča v primerjavi s placebom pri ključnih opazovanih dogodkih (glejte preglednico 2). Poleg tega se je učinek pojavil že v prvem mesecu in se ohranil skozi celotno obdobje zdravljenja (glejte sliko 1).
Slika 1: Povprečna sprememba povprečnega mesečnega števila migrenskih dni od izhodišča v
študiji 1
Povprečje ob izhodišču (povprečno mesečno število migrenskih dni): placebo: 9,1, AJOVY četrtletno: 9,2, AJOVY mesečno: 8,9.
Preglednica 2: Ključni izidi za oceno učinkovitosti v študiji 1 pri epizodni migreni
| Opazovani dogodekza oceno učinkovitosti | Placebo(n = 290) | Fremanezumab 675 mg četrtletno(n = 288) | Fremanezumab 225 mg mesečno(n = 287) |
| MMDpovprečna spremembaa(95-odstotni IZ)TD (95-odstotni IZ)bizhodišče (SD) | –2,2 (–2,68, –1,71) –9,1 (2,65) | –3,4 (–3,94, –2,96)–1,2 (–1,74, –0,69)9,2 (2,62) | –3,7 (–4,15, –3,18)–1,4 (–1,96, –0,90)8,9 (2,63) |
| p-vrednost (v primerjavi splacebom)a | – | p < 0,0001 | p < 0,0001 |
| MHDpovprečna spremembaa(95-odstotni IZ)TD (95-odstotni IZ)bizhodišče (SD) | –1,5 (–1,88, –1,06) –6,9 (3,13) | –3,0 (–3,39, –2,55)–1,5 (–1,95, –1,02)7,2 (3,14) | –2,9 (–3,34, –2,51)–1,5 (–1,92, –0,99)6,8 (2,90) |
| p-vrednost (v primerjavi s placebom)a | – | p < 0,0001 | p < 0,0001 |
| 50-odstotni odziv pri MMDodstotek [%] | 27,9 % | 44,4 % | 47,7 % |
| p-vrednost (v primerjavi s placebom) | – | p < 0,0001 | p < 0,0001 |
| 75-odstotni odziv pri MMDodstotek [%] | 9,7 % | 18,4 % | 18,5 % |
| p-vrednost (v primerjavi s placebom) | – | p = 0,0025 | p = 0,0023 |
| Skupen rezultat na vprašalniku MIDAS povprečna spremembaa (95-odstotni IZ)izhodišče (SD) | –17,5 (–20,62, –14,47)37,3 (27,75) | –23,0 (–26,10, –19,82)41,7 (33,09) | –24,6 (–27,68, –21,45)38 (33,30) |
| p-vrednost (v primerjavi splacebom)a | – | p = 0,0023 | p < 0,0001 |
| MAHMDpovprečna spremembaa(95-odstotni IZ)TD (95-odstotni IZ)bizhodišče (SD) | –1,6 (–2,04, –1,20) –7,7 (3,60) | –2,9 (–3,34, –2,48)–1,3 (–1,73, –0,78)7,7 (3,70) | –3,0 (–3,41, –2,56)–1,3 (–1,81, –0,86)7,7 (3,37) |
| p-vrednost (vprimerjavi s placebom)a | – | p < 0,0001 | p < 0,0001 |
IZ = interval zaupanja; MAHMD = mesečno število dni uporabe zdravil za zdravljenje akutnega glavobola (monthly acute headache medication days); MHD = mesečno število dni glavobola (monthly headache days), ki je bil vsaj zmerno hud; MIDAS = vprašalnik za oceno zmanjšanih sposobnosti pri migreni (Migraine Disability Assessment); MMD = mesečno število migrenskih dni (monthly migraine days); SD = standardni odklon (standard deviation); TD = razlika zaradi zdravljenja (treatment difference)
a Povprečna sprememba in intervali zaupanja pri vseh opazovanih dogodkih temeljijo na modelu ANCOVA, ki je vključeval zdravljenje, spol, regijo in uporabo zdravil za preprečevanje migrene ob izhodišču (da/ne) kot fiksne učinke ter ustrezno izhodiščno vrednost in število let od prvega pojava migrene kot sospremenljivki.
b Razlika zaradi zdravljenja temelji na analizi MMRM z zdravljenjem, spolom, regijo, uporabo zdravil za preprečevanje migrene ob izhodišču (da/ne), mesecem in mesecem zdravljenja kot fiksnimi učinki ter ustrezno izhodiščno vrednostjo in številom let od prvega pojava migrene kot sospremenljivkama.
Pri bolnikih, ki so uporabljali eno drugo sočasno zdravilo za preprečevanje migrene, je razlika zaradi zdravljenja pri zmanjšanju števila migrenskih dni (MMD), ki so jo opazili med fremanezumabom v odmerku 675 mg četrtletno in placebom, znašala –1,8 dneva (95-odstotni IZ: –2,95, –0,55), med fremanezumabom v odmerku 225 mg mesečno in placebom pa –2,0 dneva (95-odstotni IZ: –3,21; – 0,86).
Pri bolnikih, ki so predhodno uporabljali topiramat, je razlika zaradi zdravljenja pri zmanjšanju števila migrenskih dni (MMD), ki so jo opazili med fremanezumabom v odmerku 675 mg četrtletno in placebom, znašala –2,3 dneva (95-odstotni IZ: –3,64, –1,00), med fremanezumabom v odmerku
225 mg mesečno in placebom pa –2,4 dneva (95-odstotni IZ: –3,61; –1,13).
Študija pri kronični migreni (študija 2)
Fremanezumab pri kronični migreni so ocenjevali v randomizirani, multicentrični, 12-tedenski, s placebom nadzorovani, dvojno slepi študiji (študija 2). Populacija v študiji je vključevala odrasle s kronično migreno v anamnezi (najmanj 15 dni z glavobolom na mesec). Skupno 1.130 bolnikov (991 žensk, 139 moških) so randomizirali v eno od treh skupin: začetni odmerek 675 mg fremanezumaba in nato 225 mg fremanezumaba enkrat na mesec (mesečno, n = 379), 675 mg
fremanezumaba vsake tri mesece (četrtletno, n = 376) ali placebo enkrat na mesec (n = 375), ki so jih dajali s subkutanim injiciranjem. Demografske značilnosti in značilnosti bolezni ob izhodišču so bile v vseh treh proučevanih skupinah uravnotežene in primerljive. Mediana starost bolnikov je bila 41 let (razpon: od 18 do 70 let), 88 % je bilo žensk in 79 % je bilo belcev. Povprečna pogostnost glavobolov ob izhodišču je bila približno 21 dni glavobola na mesec (od tega je bil 13 dni glavobol vsaj zmerno hud). Bolniki so med študijo lahko uporabljali zdravila za zdravljenje akutnega glavobola. Podskupini bolnikov (21 %) so dovolili tudi uporabo enega pogosto uporabljanega sočasnega zdravila za preprečevanje migrene (antagonisti adrenergičnih receptorjev beta, zaviralci kalcijevih kanalčkov/benzociklohepten, antidepresivi, antikonvulzivi). Skupno 30 % bolnikov je predhodno uporabljalo topiramat, 15 % pa onabotulinski toksin tipa A. 12-tedensko dvojno slepo obdobje zdravljenja je dokončalo skupno 1.034 bolnikov.
Primarni opazovani dogodek za oceno učinkovitosti je bil povprečna sprememba povprečnega mesečnega števila dni vsaj zmerno hudega glavobola od izhodišča v 12-tedenskem obdobju zdravljenja. Ključni sekundarni opazovani dogodki so bili najmanj 50-odstotno zmanjšanje mesečnega števila dni vsaj zmerno hudega glavobola od izhodišča (50-odstotni odziv), povprečna sprememba rezultata, ki ga je bolnik dosegel na vprašalniku HIT-6, od izhodišča ter sprememba povprečnega mesečnega števila dni uporabe zdravil za zdravljenje akutnega glavobola. Tako mesečni kot četrtletni režim odmerjanja fremanezumaba sta povzročila statistično značilno in klinično pomembno izboljšanje od izhodišča v primerjavi s placebom pri ključnih opazovanih dogodkih (glejte preglednico 3). Poleg tega se je učinek pojavil že v prvem mesecu in se ohranil skozi celotno obdobje zdravljenja (glejte sliko 2).
Slika 2: Povprečna sprememba povprečnega mesečnega števila dni vsaj zmerno hudega glavobola od izhodišča v študiji 2
Povprečje ob izhodišču (povprečno mesečno število dni vsaj zmerno hudega glavobola): placebo: 13,3, AJOVY
četrtletno: 13,2, AJOVY mesečno: 12,8.
Preglednica 3: Ključni izidi za oceno učinkovitosti v študiji 2 pri kronični migreni
| Opazovani dogodekza oceno učinkovitosti | Placebo(n = 371) | Fremanezumab 675 mg četrtletno(n = 375) | Fremanezumab 225 mg mesečno zzačetnim odmerkom675 mg(n = 375) |
| MHDpovprečna spremembaa(95-odstotni IZ)TD (95-odstotni IZ)bizhodišče (SD) | –2,5 (–3,06, –1,85) –13,3 (5,80) | –4,3 (–4,87, –3,66)–1,8 (–2,45, –1,13)13,2 (5,45) | –4,6 (–5,16, –3,97)–2,1 (–2,77, –1,46)12,8 (5,79) |
| p-vrednost (vprimerjavi s placebom)a | – | p < 0,0001 | p < 0,0001 |
| MMDpovprečna spremembaa(95-odstotni IZ)TD (95-odstotni IZ)bizhodišče (SD) | –3,2 (–3,86, –2,47) –16,3 (5,13) | –4,9 (–5,59, –4,20)–1,7 (–2,44, –0,92)16,2 (4,87) | –5,0 (–5,70, –4,33)–1,9 (–2,61, –1,09)16,0 (5,20) |
| p-vrednost (v primerjavi s placebom)a | – | p < 0,0001 | p < 0,0001 |
| 50-odstotni odziv pri MHDodstotek [%] | 18,1 % | 37,6 % | 40,8 % |
| p-vrednost (v primerjavi s placebom) | – | p < 0,0001 | p < 0,0001 |
| 75-odstotni odziv pri MHDodstotek [%] | 7,0 % | 14,7 % | 15,2 % |
| p-vrednost (v primerjavi s placebom) | – | p = 0,0008 | p = 0,0003 |
| Skupen rezultat na lestvici HIT-6 povprečna spremembaa (95-odstotni IZ)izhodišče (SD) | –4,5 (–5,38, –3,60)64,1 (4,79) | –6,4 (–7,31, –5,52)64,3 (4,75) | –6,7 (–7,71, –5,97)64,6 (4,43) |
| p-vrednost (v primerjavi splacebom)a | – | p = 0,0001 | p < 0,0001 |
| MAHMDpovprečna spremembaa(95-odstotni IZ)TD (95-odstotni IZ)bizhodišče (SD) | –1,9 (–2,48, –1,28) –13,0 (6,89) | –3,7 (–4,25, –3,06)–1,7 (–2,40, –1,09)13,1 (6,79) | –4,2 (–4,79, –3,61)–2,3 (–2,95, –1,64)13,1 (7,22) |
| p-vrednost (vprimerjavi s placebom)a | – | p < 0,0001 | p < 0,0001 |
IZ = interval zaupanja; HIT-6 = vprašalnik o vplivu glavobola (Headache Impact Test); MAHMD = mesečno število dni uporabe zdravil za zdravljenje akutnega glavobola (monthly acute headache medication days); MHD = mesečno število dni glavobola (monthly headache days), ki je bil vsaj zmerno hud; MMD = mesečno število migrenskih dni (monthly migraine days); SD = standardni odklon (standard deviation); TD = razlika zaradi zdravljenja (treatment difference)
a Povprečna sprememba in intervali zaupanja pri vseh opazovanih dogodkih temeljijo na modelu ANCOVA, ki je vključeval zdravljenje, spol, regijo in uporabo zdravil za preprečevanje migrene ob izhodišču (da/ne) kot fiksne učinke ter ustrezno izhodiščno vrednost in število let od prvega pojava migrene kot sospremenljivki.
b Razlika zaradi zdravljenja temelji na analizi MMRM z zdravljenjem, spolom, regijo, uporabo zdravil za preprečevanje migrene ob izhodišču (da/ne), mesecem in mesecem zdravljenja kot fiksnimi učinki ter ustrezno izhodiščno vrednostjo in številom let od prvega pojava migrene kot sospremenljivkama.
Pri bolnikih, ki so uporabljali eno drugo sočasno zdravilo za preprečevanje migrene, je razlika zaradi zdravljenja pri zmanjšanju števila dni vsaj zmerno hudega glavobola (MHD), ki so jo opazili med fremanezumabom v odmerku 675 mg četrtletno in placebom, znašala –1,3 dneva (95-odstotni IZ: – 2,66, 0,03), med fremanezumabom v odmerku 225 mg mesečno z začetnim odmerkom 675 mg in placebom pa –2,0 dneva (95-odstotni IZ: –3,27, –0,67).
Pri bolnikih, ki so predhodno uporabljali topiramat, je razlika zaradi zdravljenja pri zmanjšanju števila dni vsaj zmerno hudega glavobola (MHD), ki so jo opazili med fremanezumabom v odmerku 675 mg četrtletno in placebom, znašala –2,7 dneva (95-odstotni IZ: –3,88, –1,51), med fremanezumabom v odmerku 225 mg mesečno z začetnim odmerkom 675 mg in placebom pa –2,9 dneva (95-odstotni IZ: –4,10; –1,78). Pri bolnikih, ki so predhodno uporabljali onabotulinski toksin tipa A, je razlika zaradi zdravljenja pri zmanjšanju števila dni vsaj zmerno hudega glavobola (MHD), ki so jo opazili med fremanezumabom v odmerku 675 mg četrtletno in placebom, znašala –1,3 dneva (95-odstotni IZ: – 3,01, –0,37), med fremanezumabom v odmerku 225 mg mesečno z začetnim odmerkom 675 mg in placebom pa –2,0 dneva (95-odstotni IZ: –3,84; –0,22).
Približno 52 % bolnikov v študiji je zdravila za zdravljenje akutnega glavobola uporabljalo prekomerno. V nadaljevalni analizi je razlika zaradi zdravljenja pri zmanjšanju števila dni vsaj zmerno hudega glavobola (MHD), ki so jo opazili med fremanezumabom v odmerku 675 mg četrtletno in placebom, pri teh bolnikih znašala –2,2 dneva (95-odstotni IZ: –3,14, –1,22), med fremanezumabom v odmerku 225 mg mesečno z začetnim odmerkom 675 mg in placebom pa –2,7 dneva (95-odstotni
IZ: -3,71, –1,78).
Dolgoročna študija (študija 3)
V dolgoročni študiji (študiji 3), v kateri so bolniki prejemali 225 mg fremanezumaba mesečno ali 675 mg fremanezumaba četrtletno, se je pri vseh bolnikih z epizodno in kronično migreno učinkovitost ohranila do 12 dodatnih mesecev. 12-mesečno obdobje zdravljenje v študiji 3 je dokončalo 79 % bolnikov. Skupno so pri obeh režimih odmerjanja po 15 mesecih opazili zmanjšanje
mesečnega števila migrenskih dni za 6,6 dneva v primerjavi z izhodiščem v študiji 1 in študiji 2. 61 % bolnikov, ki so dokončali študijo 3, je doseglo 50-odstotni odziv v zadnjem mesecu študije. Med skupno 15-mesečnim obdobjem zdravljenja niso opazili nobenih varnostnih signalov.
Intrinzični in ekstrinzični dejavniki
Učinkovitost in varnost fremanezumaba so dokazali ne glede na starost, spol, raso, uporabo sočasnih zdravil za preprečevanje migrene (antagonisti adrenergičnih receptorjev beta, zaviralci kalcijevih kanalčkov/benzociklohepten, antidepresivi, antikonvulzivi), uporabo topiramata ali onabotulinskega toksina tipa A zaradi migrene v preteklosti in prekomerno uporabo zdravil za zdravljenje akutnega glavobola.
Podatki o uporabi fremanezumaba pri bolnikih, starih ≥ 65 let (2 % bolnikov), so omejeni.
Migrena, ki jo je težko zdraviti
Učinkovitost in varnost fremanezumaba pri skupaj 838 bolnikih z epizodno in kronično migreno ter potrjenim nezadostnim odzivom na dve do štiri skupine predhodnih zdravil za preprečevanje migrene so ocenjevali v randomizirani študiji (študija 4), ki je vključevala 12-tedensko dvojno slepo, s placebom nadzorovano obdobje zdravljenja, ki mu je sledilo 12-tedensko odprto obdobje.
Primarni opazovani dogodek za oceno učinkovitosti je bila povprečna sprememba povprečnega mesečnega števila migrenskih dni od izhodišča med 12-tedenskim dvojno slepim obdobjem zdravljenja. Ključni sekundarni opazovani dogodki so bili najmanj 50-odstotno zmanjšanje mesečnega števila migrenskih dni od izhodišča, povprečna sprememba povprečnega mesečnega števila dni vsaj zmerno hudega glavobola od izhodišča ter sprememba povprečnega mesečnega števila dni uporabe zdravil za zdravljenje akutnega glavobola od izhodišča. Tako mesečni kot četrtletni režim odmerjanja fremanezumaba sta povzročila statistično značilno in klinično pomembno izboljšanje od izhodišča v primerjavi s placebom pri ključnih opazovanih dogodkih. Zato so rezultati študije 4 skladni z glavnimi izsledki iz predhodnih študij učinkovitosti in poleg tega dokazujejo učinkovitost pri migreni, ki jo je težko zdraviti, vključno s povprečnim zmanjšanjem mesečnega števila migrenskih dni (MMD - monthly migraine days) za -3,7 (95-odstotni IZ: -4,38; -3,05) s fremanezumabom četrtletno in -4,1
(95-odstotni IZ: -4,73; -3,41) s fremanezumabom mesečno v primerjavi z -0,6 (95-odstotni IZ: -1,25; 0,07) pri bolnikih, zdravljenih s placebom. V 12-tedenskem obdobju zdravljenja je 34 % bolnikov, zdravljenih s fremanezumabom četrtletno in 34 % bolnikov, zdravljenih s fremanezumabom mesečno, doseglo vsaj 50-odstotno zmanjšanje MMD, v primerjavi z 9 % bolnikov, zdravljenih s placebom
(p < 0,0001). Poleg tega se je učinek pojavil že v prvem mesecu in se ohranil skozi celotno obdobje zdravljenja (glejte sliko 3). Med 6-mesečnim obdobjem zdravljenja niso opazili nobenih varnostnih signalov.
Slika 3: Povprečna sprememba povprečnega mesečnega števila migrenskih dni od izhodišča v
študiji 4
Povprečje ob izhodišču (povprečno mesečno število migrenskih dni): placebo: 14,4, AJOVY četrtletno: 14,1, AJOVY mesečno: 14,1.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom AJOVY za eno ali več podskupin pediatrične populacije za preprečevanje migrenskih glavobolov (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Po enkratnem subkutanem injiciranju 225 mg in 675 mg fremanezumaba je bil mediani čas do najvišjih koncentracij (tmax) pri zdravih preskušancih 5 do 7 dni. Absolutna biološka uporabnost fremanezumaba po subkutanem injiciranju 225 mg in 900 mg pri zdravih preskušancih je 55 % (± SD 23 %) do 66 % (± SD 26 %). Na podlagi populacijske farmakokinetike so opazili sorazmernost med odmerki od 225 mg do 675 mg. Stanje dinamičnega ravnovesja je bilo doseženo po približno 168 dneh (približno 6 mesecih) od uvedbe režimov odmerjanja 225 mg mesečno in 675 mg četrtletno. Mediani faktor akumulacije je pri režimu odmerjanja enkrat na mesec znašal približno 2,4, pri režimu odmerjanja enkrat na četrt leta pa približno 1,2.
Porazdelitev
Če predvidena, iz modela izpeljana ocenjena biološka razpoložljivost 66 % (± SD 26 %) za populacijo bolnikov drži, je bil volumen porazdelitve za običajnega bolnika 3,6 l (35,1 % KV) po subkutanem injiciranju 225 mg, 675 mg in 900 mg fremanezumaba.
Biotransformacija
Podobno kot pri drugih monoklonskih protitelesih je tudi pri fremanezumabu pričakovati encimsko proteolitično razgradnjo na majhne peptide in aminokisline.
Izločanje
Če predvidena, iz modela izpeljana ocenjena biološka razpoložljivost 66 % (± SD 26 %) za populacijo bolnikov drži, je bil osrednji očistek za običajnega bolnika 0,09 l/dan (23,4 % KV) po subkutanem injiciranju 225 mg, 675 mg in 900 mg fremanezumaba. Majhne peptide in aminokisline, ki nastanejo, lahko telo ponovno uporabi za sintezo beljakovin de novo ali pa se izločijo skozi ledvice. Ocenjeni razpolovni čas fremanezumaba je 30 dni.
Posebne populacije
S podatki, pridobljenimi pri 2.546 preskušancih, so izvedli populacijsko farmakokinetično analizo, v kateri so proučili vpliv starosti, rase, spola in telesne mase. V spodnjem kvartilu telesne mase (od 43,5 do 60,5 kg) je pričakovati približno dvakrat večjo izpostavljenost kot v zgornjem kvartilu telesne mase (od 84,4 do 131,8 kg). Vendar pa so analize odziva glede na izpostavljenost pri bolnikih z epizodno in kronično migreno pokazale, da telesna masa ni imela opaženega vpliva na klinično učinkovitost.
Prilagajanje odmerkov fremanezumaba ni potrebno. Podatki o razmerju med izpostavljenostjo in
učinkovitostjo pri preskušancih s telesno maso > 132 kg niso na voljo.
Ledvična ali jetrna okvara
Glede na to, da ni znano, da bi se monoklonska protitelesa izločala po ledvičnih poteh ali presnavljala v jetrih, ni pričakovati, da bi ledvična in jetrna okvara vplivali na farmakokinetiko fremanezumaba.
Bolnikov s hudo ledvično okvaro (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) niso preučili. Populacijska farmakokinetična analiza združenih podatkov iz kliničnih študij zdravila AJOVY ni pokazala razlik v farmakokinetiki fremanezumaba pri bolnikih z blago do zmerno ledvično okvaro ali jetrno okvaro v primerjavi s farmakokinetiko pri tistih z normalno ledvično ali jetrno funkcijo (glejte poglavje 4.2).
Farmacevtski podatki - AJOVY 225 mg
L-histidin
L-histidinijev klorid monohidrat saharoza
dinatrijeva etilendiaminotetraocetna kislina (EDTA) dihidrat polisorbat 80 (E 433)
voda za injekcije
V primeru pomanjkanja študij kompatibilnosti zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili.
Shranjujte v hladilniku (2 °C–8 °C). Ne zamrzujte.
Napolnjeno(-e) injekcijsko(-e) brizgo(-e) ali napolnjeni(-e) injekcijski(-e) peresnik(-e) shranjujte v
zunanji ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo.
Zdravilo AJOVY lahko shranjujete zunaj hladilnika do 7 dni pri temperaturi do 30 °C. Če je zdravilo AJOVY zunaj hladilnika dlje kot 7 dni, ga morate zavreči.
Po shranjevanju na sobni temperaturi zdravila ne smete dati nazaj v hladilnik.
Napolnjena injekcijska brizga
1,5 ml raztopine v 2,25-mililitrski injekcijski brizgi iz stekla tipa I z batnim zamaškom (iz bromobutilne gume) in iglo.
Pakiranja, ki vsebujejo 1 ali 3 napolnjene injekcijske brizge. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Napolnjeni injekcijski peresnik
Napolnjeni injekcijski peresnik vsebuje 1,5 ml raztopine v 2,25-mililitrski brizgi iz stekla tipa I z batnim zamaškom (iz bromobutilne gume) in iglo.
Pakiranja, ki vsebujejo 1 ali 3 napolnjene injekcijske peresnike. Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Navodila za uporabo
Podrobna navodila za uporabo, ki so na koncu navodila za uporabo, je treba natančno upoštevati korak za korakom.
Napolnjena injekcijska brizga in napolnjeni injekcijski peresnik sta namenjena le za enkratno uporabo. Zdravila AJOVY ne smete uporabiti, če je raztopina motna ali obarvana ali če vsebuje delce.
Zdravila AJOVY ne smete uporabiti, če je bila raztopina zamrznjena.
Napolnjene injekcijske brizge in napolnjenega injekcijskega peresnika ne smete stresati. Odstranjevanje
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.