Zdravilo Implicor je indicirano za simptomatsko zdravljenje kronične stabilne angine pektoris kot nadomestna terapija pri odraslih z normalnim sinusnim ritmom, ki so že urejeni s sočasnim jemanjem metoprolola in ivabradina z enako kombinacijo jakosti.

Odmerjanje

Priporočljivi odmerek zdravila Implicor je ena tableta dvakrat dnevno, in sicer ena tableta zjutraj in ena zvečer.

Zdravilo Implicor se lahko daje samo bolnikom, ki so že urejeni s sočasnim jemanjem stalnega odmerka obeh učinkovin, kadar je metoprolol v optimalnem odmerku.

Priporočljivo je, da se za titriranje zdravila odločite na podlagi razpoložljivih zaporednih meritev srčne frekvence, EKG ali 24-urnega ambulantnega spremljanja. Titriranje morate izvesti s posameznima učinkovinama (metoprololom in ivabradinom), s čimer boste bolniku zagotovili vzdrževanje optimalnega odmerka metoprolola in ivabradina. Če se med zdravljenjem srčna frekvenca v mirovanju zniža pod 50 utripov na minuto ali če se pri bolniku pojavijo simptomi, povezani z bradikardijo, kot so omotica, utrujenost ali hipotenzija, je potrebno zmanjšati odmerek posameznih učinkovin (metoprolola in ivabradina) ter zagotoviti vzdrževanje bolnika na optimalnem odmerku metoprolola. Po zmanjšanju odmerka je potrebno spremljanje srčne frekvence (glejte poglavje 4.4).

Zdravljenje morate prekiniti, če srčna frekvenca ostane pod 50 utripov na minuto ali simptomi bradikardije vztrajajo kljub zmanjšanju odmerka.

Ledvična okvara

Pri bolnikih z ledvično okvaro in očistkom kreatinina nad 15 ml/min odmerka ni potrebno prilagajati (glejte poglavje 5.2).

Pri bolnikih z očistkom kreatinina pod 15 ml/min morate zdravilo Implicor uporabljati previdno.

Jetrna okvara

Zdravilo Implicor lahko uporabljate pri bolnikih z blago jetrno okvaro.

Pri dajanju zdravila Implicor pri bolnikih z zmerno jetrno okvaro je potrebna previdnost.

Zdravilo Implicor je kontraindicirano pri bolnikih s hudo jetrno okvaro (glejte poglavji 4.3 in 5.2).

Starejši

Zdravilo Implicor lahko dajete starejšim, vendar je pri uporabi potrebna previdnost (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Implicor pri otrocih in mladostnikih še nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Zdravilo Implicor je treba jemati peroralno dvakrat dnevno med jedjo. Izpostavljenost metoprololu se zveča, kadar se zdravilo jemlje s hrano (glejte poglavje 5.2). Slednje je treba upoštevati pri bolnikih, ki jemljejo metoprolol na tešče in preidejo na zdravljenje z zdravilom Implicor.

• preobčutljivost na učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1, ali na druge antagoniste adrenergičnih receptorjev beta (lahko se pojavi navzkrižna preobčutljivost med antagonisti adrenergičnih receptorjev beta),

• simptomatska bradikardija,

• kardiogeni šok,

• sindrom bolnega sinusnega vozla (vključno s sinoatrijskim blokom),

• atrioventrikularni blok 2. in 3. stopnje,

• akutni miokardni infarkt oz. bolniki s sumom na akutni miokardni infarkt z zapleti, kot so signifikantna bradikardija, srčni blok prve stopnje, sistolična hipotenzija (manj kot 100 mm Hg) in/ali hudo srčno popuščanje,

• huda hipotenzija (< 90/50 mm Hg) ali simptomatska hipotenzija,

• nestabilno ali akutno srčno popuščanje,

• bolniki, ki prejemajo intermitentno inotropno zdravljenje z agonistom adrenergičnih receptorjev beta,

• odvisnost od srčnega spodbujevalnika (srčna frekvenca, ki jo narekuje izključno srčni spodbujevalnik),

• nestabilna angina pektoris,

• huda periferna žilna bolezen,

• nezdravljen feokromocitom,

• hudo jetrno popuščanje,

• metabolna acidoza,

• kombinacija z močnimi zaviralci citokroma P450 3A4, kot so azolski antimikotiki (ketokonazol, itrakonazol), makrolidni antibiotiki (klaritromicin, eritromicin peroralno, josamicin, telitromicin), zaviralci proteaze virusa HIV (nelfinavir, ritonavir) in nefazodon (glejte poglavji 4.5 in 5.2),

• kombinacija z verapamilom ali diltiazemom, zmernima zaviralcema citokroma P450 3A4, ki imata lastnosti zniževanja srčne frekvence (glejte poglavje 4.5),

• nosečnost, dojenje in ženske v rodni dobi, ki ne uporabljajo zanesljivih kontracepcijskih metod (glejte poglavje 4.6).

Posebna opozorila

Pomanjkanje koristi za klinične izide pri bolnikih s simptomatsko kronično stabilno angino pektoris Zdravilo Implicor je indicirano samo za simptomatsko zdravljenje kronične stabilne angine pektoris, ker ivabradin nima koristnih učinkov na srčno-žilne izide (npr. miokardni infarkt ali srčno-žilno smrt) (glejte poglavje 5.1).

Merjenje srčne frekvence

Glede na to, da lahko srčna frekvenca precej niha, morate razmisliti o zaporednih meritvah srčne frekvence, EKG in 24-urnem ambulantnem spremljanju, ko določate srčno frekvenco v mirovanju pri bolnikih, ki jemljejo ivabradin in pri katerih menite, da je potrebno titrirati odmerek. To velja tudi za bolnike z nizko srčno frekvenco, zlasti kadar se srčna frekvenca zniža pod 50 utripov na minuto, ali po zmanjšanju odmerka (glejte poglavje 4.2).

Srčne aritmije

Ivabradin ni učinkovit pri zdravljenju ali preprečevanju srčnih aritmij in verjetno izgubi učinkovitost ob pojavu tahiaritmij (na primer ventrikularne ali supraventrikularne tahikardije). Zdravilo Implicor torej ni priporočljivo pri bolnikih z atrijsko fibrilacijo ali drugimi srčnimi aritmijami, ki motijo delovanje sinusnega vozla.

Pri bolnikih, ki jemljejo ivabradin, obstaja povečano tveganje za razvoj atrijske fibrilacije (glejte poglavje 4.8). Atrijska fibrilacija je bolj pogosta pri bolnikih, ki sočasno jemljejo amjodaron ali močne antiaritmike skupine I. Pri bolnikih, ki jemljejo zdravilo Implicor, je priporočljivo redno klinično spremljanje možnega pojava atrijske fibrilacije (vztrajne ali paroksizmalne), kar mora vključevati tudi elektrokardiogram, če je klinično indiciran (na primer pri bolnikih s poslabšanjem angine pektoris, palpitacijami, nerednim utripom). Bolnike morate poučiti o znakih in simptomih atrijske fibrilacije in jim svetovati, da v primeru njihovega pojava za pomoč prosijo svojega zdravnika.

Če se atrijska fibrilacija razvije med zdravljenjem, morate pazljivo pretehtati razmerje med koristmi in tveganji nadaljnjega zdravljenja z ivabradinom.

Bolnike s kroničnim srčnim popuščanjem z motnjami intraventrikularne prevodnosti (levokračni blok, desnokračni blok) in prekatno dissinhronijo je potrebno pozorno spremljati.

Uporaba pri bolnikih z nizko srčno frekvenco

Ivabradina ne smete uvajati pri bolnikih, ki imajo pred zdravljenjem srčno frekvenco med mirovanjem pod 70 utripov na minuto.

Če se med zdravljenjem srčna frekvenca v mirovanju vztrajno znižuje pod 50 utripov na minuto ali če imajo bolniki simptome, povezane z bradikardijo, kot so omotica, utrujenost ali hipotenzija, je potrebno zmanjšati odmerek po posameznih učinkovinah in zagotoviti vzdrževanje bolnika na optimalnem odmerku metoprolola ali zdravljenje prekiniti (glejte poglavje 4.2).

Kombinacija z zaviralci kalcijevih kanalčkov

Sočasno jemanje zdravila Implicor z zaviralci kalcijevih kanalčkov, ki znižujejo srčno frekvenco, kot sta verapamil in diltiazem, je kontraindicirano (glejte poglavji 4.3 in 4.5). Pri kombinaciji ivabradina z nitrati in dihidropiridinskimi zaviralci kalcijevih kanalčkov, kot je amlodipin, niso opažali težav z varnostjo. Dodatne učinkovitosti ivabradina v kombinaciji z dihidropiridinskimi zaviralci kalcijevih kanalčkov niso zasledili (glejte poglavje 5.1).

Kronično srčno popuščanje

Srčno popuščanje mora biti stabilno, preden se odločite za zdravljenje z ivabradinom. Zdravilo Implicor je treba uporabljati previdno pri bolnikih s srčnim popuščanjem IV. razreda po funkcijski razvrstitvi Newyorškega društva za srce (NYHA), ker za to skupino bolnikov ni dovolj podatkov.

Možganska kap

Jemanje zdravila Implicor takoj po možganski kapi ni priporočljivo, ker za ivabradin ni podatkov o tovrstnih stanjih.

Funkcija vida

Ivabradin vpliva na delovanje mrežnice. Ni dokazov, da bi imelo dolgotrajno zdravljenje z ivabradinom toksičen učinek na mrežnico (glejte poglavje 5.1). Če se pojavi kakršnokoli nepričakovano poslabšanje funkcije vida, razmislite o prekinitvi zdravljenja z zdravilom Implicor. Pri bolnikih s pigmentoznim retinitisom morate biti previdni.

Previdnostni ukrepi

Prekinitev zdravljenja

Izogibati se je treba nenadni prekinitvi zdravljenja z antagonistom adrenergičnih receptorjev beta, zlasti pri bolnikih z ishemično boleznijo srca. Bolniku morate takoj po prekinitvi zdravljenja dati odmerek metoprolola (posamezne učinkovine), s čimer boste zagotovili vzdrževanje bolnika na optimalnem odmerku. Če je potrebno, lahko prekinete z jemanjem ivabradina. Odmerek metoprolola (posamezne učinkovine) morate zmanjševati postopno: najbolje je v obdobju najmanj dveh tednov, ob hkratni uvedbi nadomestnega zdravljenja, če je to potrebno. Če se pri bolniku pojavijo kakršnikoli simptomi, morate odmerek zmanjševati še počasneje.

Bolniki s hipotenzijo

Podatki pri bolnikih z blago do zmerno hipotenzijo, ki se zdravijo z ivabradinom, so omejeni, zato morate pri njih zdravilo Implicor uporabljati previdno. Zdravilo Implicor je kontraindicirano pri bolnikih s hudo hipotenzijo (krvnim tlakom < 90/50 mm Hg) (glejte poglavje 4.3).

Atrijska fibrilacija - srčne aritmije

Ob vrnitvi na sinusni ritem pri sprožanju farmakološke kardioverzije pri bolnikih, ki jemljejo ivabradin, ni dokazov o tveganju za (preveliko) bradikardijo. Ker ni obsežnejših podatkov, razmislite o neurgentni kardioverziji z enosmernim tokom v 24 urah po zadnjem odmerku ivabradina.

Uporaba pri bolnikih, ki imajo prirojeni sindrom podaljšanega intervala QT ali jemljejo zdravila, ki ga podaljšujejo

Uporabi zdravila Implicor se moramo izogibati pri bolnikih, ki imajo prirojeni sindrom podaljšanega intervala QT ali jemljejo zdravila, ki ga podaljšujejo (glejte poglavje 4.5). Če se kombinacija zdi potrebna, morate pozorno spremljati delovanje srca.

Zniževanje srčne frekvence, ki ga povzroči ivabradin, lahko poslabša podaljšanje intervala QT, kar lahko povzroči hude aritmije, kot je Torsade de pointes.

Bolniki s hipertenzijo, ki potrebujejo spremembo zdravljenja zvišanega krvnega tlaka

V preskušanju SHIFT je imelo več bolnikov med zdravljenjem z ivabradinom obdobja zvišanega krvnega tlaka (7,1 %) v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (6,1 %). Ta obdobja so največkrat sledila kmalu po spremembi zdravljenja zvišanega krvnega tlaka, bila so prehodna in niso vplivala na učinek zdravljenja z ivabradinom. Kadar pri bolnikih s kroničnim srčnim popuščanjem, zdravljenih z ivabradinom, spremenite zdravljenje, je treba v primernem intervalu spremljati krvni tlak.

Bronhialna astma in kronična obstruktivna pljučna bolezen

Čeprav je metoprolol kardioselektivni antagonist adrenergičnih receptorjev beta, je potrebna previdnost pri bolnikih z bronhialno astmo in kronično obstruktivno pljučno boleznijo.

Če je potrebno, lahko zdravnik hkrati predpiše bronhodilatatorje, ki selektivno stimulirajo adrenergične receptorje beta-2, kot je npr. terbutalin. Če se bolnik že zdravi s stimulansom adrenergičnih receptorjev beta-2, bo v nekaterih primerih morda potrebno prilagoditi odmerek.

Huda periferna arterijska bolezen

Pri bolnikih s periferno arterijsko boleznijo (Raynaudova bolezen ali Raynaudov sindrom, arteritis ali kronična okluzivna arterijska bolezen spodnjih udov) lahko antagonisti adrenergičnih receptorjev beta poslabšajo stanje. V takšnem primeru morate prekiniti zdravljenje z zdravilom Implicor in titrirati odmerka posameznih učinkovin. Primernejši je kardioselektivni antagonist adrenergičnih receptorjev beta z delnim agonističnim delovanjem, vendar ga je treba uporabljati previdno.

Feokromocitom

Pri bolnikih z znanim feokromocitomom ali sumom nanj je treba antagoniste adrenergičnih receptorjev beta vedno uporabljati v kombinaciji z antagonistom adrenergičnih receptorjev alfa.

Bolniki s sladkorno boleznijo

Pri bolnikih s sladkorno boleznijo, še posebej tistih, ki uporabljajo insulin ali peroralna antidiabetična zdravila, je pri jemanju zdravila Implicor potrebna previdnost. Priporočljivo je, da sladkornim bolnikom poveste, da zaviranje adrenergičnih receptorjev beta lahko prikrije tahikardijo, ki je posledica simptomov hipoglikemije; vendar pa ni nujno, da se zmanjšajo ostali znaki hipoglikemije, kot sta zaspanost in potenje, pojavi se lahko povečano potenje.

Prinzmetalova angina pektoris

Antagonisti adrenergičnih receptorjev beta lahko povečajo število in trajanje napadov pri bolnikih s Prinzmetalovo angino pektoris. Uporaba kardioselektivnih antagonistov adrenergičnih receptorjev beta- 1 je mogoča v blagih in podobnih oblikah pod pogojem, da se zdravilo daje skupaj z vazodilatatorjem.

Psoriaza

Pri uporabi antagonistom adrenergičnih receptorjev beta so poročali o poslabšanju psoriaze. Pri bolnikih s psoriazo ali bolnikih, ki imajo psoriazo v anamnezi, smete antagoniste adrenergičnih receptorjev beta uporabljati le po predhodnem tehtnem premisleku o razmerju med koristmi in tveganji.

Tirotoksikoza

Antagonisti adrenergičnih receptorjev beta lahko prikrijejo simptome tirotoksikoze.

Splošna anestezija

Dolgoročnega zdravljenja z antagonisti adrenergičnih receptorjev beta ne smete rutinsko ukiniti pred večjim kirurškim posegom. Zmanjšana zmožnost srca za odzivanje na stimulacijo adrenergičnih receptorjev beta lahko poveča tveganja pri splošni anesteziji in kirurških posegih. Pred kakršnim koli kirurškim posegom, za katerega je potrebna splošna anestezija, je treba anesteziologa obvestiti, da bolnik jemlje antagoniste adrenergičnih receptorjev beta. Če menite, da je treba pred kirurškim posegom ukiniti terapijo z antagonisti adrenergičnih receptorjev beta, morate to storiti postopoma in postopek ukinjanja zdravila zaključiti približno 48 ur pred splošno anestezijo.

Starejši

Starejše je treba skrbno spremljati, saj lahko preveliko znižanje krvnega tlaka ali srčne frekvence zaradi uporabe antagonistov adrenergičnih receptorjev beta povzroči nezadosten dotok krvi v življenjsko pomembne organe.

Alergijske reakcije

Previdni morate biti pri bolnikih s hudimi preobčutljivostnimi reakcijami v anamnezi in bolnikih, ki prejemajo desenzibilizacijsko zdravljenje, saj pri njih obstaja tveganje za hujše anafilaktične reakcije. Metoprolol lahko poveča tako občutljivost na alergene kot tudi jakost anafilaktičnih reakcij. Pri posameznih bolnikih, ki jemljejo antagoniste adrenergičnih receptorjev beta, zdravljenje z adrenalinom ne prinese vedno pričakovanega terapevtskega učinka (glejte tudi poglavje 4.5).

Interakcij med metoprololom in ivabradinom v študijah o medsebojnih delovanjih pri zdravih prostovoljcih niso opazili. Informacije o interakcijah z drugimi zdravili, ki so znane za posamezni učinkovini, so navedene spodaj.

Kontraindikacije za sočasno jemanje

Povezano z ivabradinom

Sočasno jemanje močnih zaviralcev citokroma P450 3A4, kot so azolski antimikotiki (ketokonazol, itrakonazol), makrolidnih antibiotikov (klaritromicin, eritromicin peroralno, josamicin, telitromicin), zaviralcev proteaze virusa HIV (nelfinavir, ritonavir) in nefazodona, je kontraindicirano (glejte poglavje 4.3). Močna zaviralca citokroma P450 3A4, ketokonazol (200 mg enkrat na dan) in josamicin (1 g dvakrat na dan), sta povečala srednjo izpostavljenost ivabradinu v plazmi za od 7- do 8-krat.

Povezano z ivabradinom in metoprololom

• Zmerni zaviralci citokroma P450 3A4: specifične študije o medsebojnih delovanjih pri zdravih prostovoljcih in bolnikih so pokazale, da je kombinacija ivabradina z zdravili, ki znižujejo srčno frekvenco, kot sta diltiazem ali verapamil, povečala izpostavljenost ivabradinu (od 2- do 3-kratno povečanje površine pod krivuljo (AUC)) ter dodatno znižala srčno frekvenco za 5 utripov na minuto. Sočasno jemanje ivabradina s tovrstnimi zdravili je kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).

• Zaviralci kalcijevih kanalčkov, kot sta diltiazem ali verapamil, ki se uporabljajo intravensko, lahko povečajo sedativni učinek antagonistov adrenergičnih receptorjev beta na krvni tlak, srčno frekvenco, krčljivost miokarda in atrioventrikularno prevajanje. Pojavi se lahko povečanje negativnih inotropnih in kronotropnih učinkov, zato teh zdravil ne smete intravensko dajati bolnikom, ki jemljejo antagoniste adrenergičnih receptorjev beta (glejte poglavje 4.3).

Sočasno jemanje ni priporočljivo

Povezano z ivabradinom

• Zdravila, ki podaljšujejo interval QT:

  • zdravila za bolezni srca in ožilja, ki podaljšujejo interval QT (na primer kinidin, dizopiramid, bepridil, sotalol, ibutilid, amjodaron).

  • zdravila, ki niso indicirana za zdravljenje srčno-žilnih bolezni in podaljšujejo interval QT (na primer pimozid, ziprasidon, sertindol, meflokin, halofantrin, pentamidin, cisaprid, eritromicin intravensko).

    Sočasni uporabi katerih koli zdravil, ki podaljšujejo interval QT, se morate ob ivabradinu izogibati, saj se podaljšanje intervala QT lahko poslabša z zniževanjem srčne frekvence. Če se kombinacija zdi potrebna, morate pozorno spremljati delovanje srca (glejte poglavje 4.4).

• Grenivkin sok: izpostavljenost ivabradinu se je 2-kratno povečala po sočasnem jemanju z grenivkinim sokom. Uživanju grenivkinega soka se je torej treba izogibati.

Povezano z metoprololom

Izogibati se morate naslednjim kombinacijam z metoprololom:

• derivati barbiturne kisline: barbiturati (preučevali so pentobarbital) prek indukcije encimov sprožijo presnovo metoprolola. Pri uporabi fenobarbitala so opažali znižanje plazemske koncentracije metoprolola skupaj z zmanjšanjem njegove klinične učinkovitosti (hitrejša jetrna presnova).

• antihipertenzivi, ki delujejo na osrednje živčevje (npr. klonidin).

• pri nenadni prekinitvi zdravljenja z antihipertenzivi, ki delujejo na osrednje živčevje, se lahko pomembno zviša krvni tlak. Izogibajte se nenadni prekinitvi zdravljenja z antihipertenzivom, ki deluje na osrednje živčevje. Nagla ukinitev zdravljenja, še posebej pred ukinitvijo antagonistov adrenergičnih receptorjev beta, lahko poveča tveganje za pojav ''povratne hipertenzije''.

• sočasna uporaba klonidina in neselektivnih antagonistov adrenergičnih receptorjev beta in verjetno tudi selektivnih antagonistov adrenergičnih receptorjev beta poveča tveganje za pojav povratne hipertenzije. Ob sočasni uporabi klonidina morate zdravljenje s klonidinom nadaljevati še nekaj časa po ukinitvi zdravljenja z antagonisti adrenergičnih receptorjev beta.

• antiaritmiki I. skupine (npr. kinidin, tokainid, prokainamid, ajmalin, amjodaron, flekainid in dizopiramid).

• antagonisti adrenergičnih receptorjev beta lahko povečajo negativni inotropni učinek antiaritmikov in njihov učinek na čas atrioventrikularnega prevajanja. Sočasna uporaba amjodarona, še posebej pri bolnikih z že obstoječo boleznijo sinusnega vozla, lahko povzroči dodatne elektrofiziološke učinke, ki vključujejo bradikardijo, sinusni zastoj in atrioventrikularni blok. Amjodaron ima zelo dolg razpolovni čas (približno 50 dni), kar pomeni, da se interakcije lahko pojavijo še dolgo časa po ukinitvi zdravila. Antiaritmiki, kot so kinidin, tokainid, prokainamid, ajmalin, amjodaron, flekainid in dizopiramid lahko povečajo učinek metoprolola na srčno frekvenco in atrioventrikularno prevajanje.

Sočasno jemanje ob previdnostnih ukrepih

Povezano z ivabradinom

• Diuretiki, ki povzročijo izgubo kalija (tiazidni diuretiki in diuretiki zanke): hipokaliemija lahko poveča tveganje za aritmijo. Ker ivabradin lahko povzroči bradikardijo, je nastala kombinacija hipokaliemije in bradikardije dejavnik tveganja za nastanek hudih aritmij, zlasti pri bolnikih s sindromom podaljšanega intervala QT, ki je bodisi prirojen bodisi povzročen z učinkovino.

• Zmerni zaviralci citokroma P450 3A4: o sočasnem jemanju ivabradina z drugimi zmernimi zaviralci citokroma P450 3A4 (na primer flukonazolom) se lahko odločate ob začetnem odmerku 2,5 mg dvakrat na dan in če je srčna frekvenca med mirovanjem nad 70 utripov na minuto, ob spremljanju srčne frekvence.

• Induktorji citokroma P450 3A4: induktorji citokroma P450 3A4 (na primer rifampicin, barbiturati, fenitoin, Hypericum perforatum [šentjanževka]) lahko zmanjšujejo izpostavljenost ivabradinu in njegovo aktivnost. Sočasno jemanje zdravil, ki inducirajo citokrom P450 3A4, lahko zahteva prilagajanje odmerka ivabradina. Opazili so, da kombinacija ivabradina 10 mg dvakrat na dan s šentjanževko zmanjšuje njegovo površino pod krivuljo (AUC) za polovico. Uživanje šentjanževke morate med zdravljenjem z ivabradinom omejiti.

Povezano z metoprololom

Metoprolol služi kot substrat za CYP2D6, izoencim citokroma P450.

Zdravila, ki inducirajo ali zavirajo encime, lahko vplivajo na koncentracijo metoprolola v plazmi.

• Rifampicin zniža plazemsko koncentracijo metoprolola.

• Cimetidin, alkohol in hidralazin lahko zvišajo plazemsko koncentracijo metoprolola. Metoprolol se presnovi predvsem, ne pa samo, z jetrnim encimom citokroma CYP2D6 (glejte tudi poglavje 5.2).

• Učinkovine, ki zavirajo CYP2D6, npr. zaviralci ponovnega privzema serotonina, kot so paroksetin, fluoksetin in sertralin ter tudi difenhidramin, hidroksiklorokin, celekoksib, terbinafin, nevroleptična zdravila (npr. klorpromazin, triflupromazin, klorprotiksen) in morda tudi propafenon, lahko zvišajo koncentracijo metoprolola v plazmi.

O zaviralnem učinku na CYP2D6 so poročali tudi za amjodaron in kinidin (antiaritmika). Metoprolol lahko zmanjša izločanje drugih zdravil (npr. lidokaina).

Pri bolnikih, ki prejemajo antagoniste adrenergičnih receptorjev beta, lahko uporaba inhalacijskih anestetikov zveča bradikardni učinek antagonistov beta.

Ob uvedbi zdravljenja s temi zdravili pri bolnikih, ki jemljejo metoprolol, bo morda potrebno zmanjšati odmerek metoprolola:

• nitrati lahko zvečajo hipotenzivni učinek metoprolola;

• digitalisovi glikozidi (digoksin) v kombinaciji z antagonisti adrenergičnih receptorjev beta lahko podaljšajo čas atrioventrikularnega prevajanja in povzročijo bradikardijo;

• antagonisti adrenergičnih receptorjev beta (npr. kapljice za oko) ali zaviralci MAO;

  Če hkrati uporabite metoprolol in druge antagoniste adrenergičnih receptorjev beta (npr. kapljice za oko) ali zaviralce MAO, morate bolnikovo stanje natančno spremljati. Sočasna uporaba antagonistov adrenergičnih receptorjev beta utegne povzročiti bradikardijo in okrepljen hipotenzivni učinek.

• adrenalin: če bolnik med zdravljenjem z antagonisti adrenergičnih receptorjev beta v določenih okoliščinah dobi adrenalin, vplivajo kardioselektivni antagonisti na regulacijo krvnega tlaka bistveno manj kot neselektivni (glejte tudi poglavje 4.4);

• parasimpatomimetiki: Sočasna uporaba parasimpatomimetikov dolgoročno lahko povzroči bradikardijo.

• nesteroidna protivnetna in antirevmatična zdravila (NSAID): Sočasna uporaba nesteroidnih protivnetnih zdravil, kot je indometacin, lahko zmanjša antihipertenzivni učinek metoprolola.

• insulin in peroralni antidiabetiki: Metoprolol lahko poveča njihov hipoglikemični učinek in prikrije simptome hipoglikemije. V tem primeru morate prilagoditi odmerek peroralnega antidiabetičnega zdravila.

Kombinacije, ki jih morate upoštevati

Povezano z ivabradinom

Specifične študije o medsebojnih delovanjih z zdravili niso pokazale klinično signifikantnega učinka naslednjih zdravil na farmakokinetiko in farmakodinamiko ivabradina: zaviralcev protonske črpalke (omeprazola, lansoprazola), sildenafila, zaviralcev reduktaze HMG CoA (simvastatina), dihidropiridinskih zaviralcev kalcijevih kanalčkov (amlodipina, lacidipina), digoksina in varfarina. Poleg tega ivabradin ni imel klinično signifikantnega učinka na farmakokinetiko simvastatina, amlodipina in lacidipina, na farmakokinetiko ter farmakodinamiko digoksina in varfarina ter na farmakodinamiko acetilsalicilne kisline.

V ključnih kliničnih študijah III. faze so naslednja zdravila rutinsko kombinirali z ivabradinom, ne da bi opažali težave z varnostjo: zaviralce angiotenzinske konvertaze, antagoniste angiotenzina II, antagoniste adrenergičnih receptorjev beta, diuretike, antagoniste aldosterona, kratko- in dolgodelujoče nitrate, zaviralce reduktaze HMG CoA, fibrate, zaviralce protonske črpalke, peroralne antidiabetike, acetilsalicilno kislino ter druga antitrombocitna zdravila.

Citokrom P450 3A4 (CYP3A4)

Ivabradin se presnavlja samo preko citokroma P450 3A4 in je njegov zelo blag zaviralec. Dokazali so, da ivabradin ne vpliva na presnovo drugih substratov citokroma P450 3A4 in njihove koncentracije v plazmi (blagih, zmernih in močnih zaviralcev). Zaviralci in induktorji citokroma P450 3A4 lahko medsebojno delujejo z ivabradinom ter klinično signifikantno vplivajo na njegovo presnovo in farmakokinetiko. Študije o medsebojnih delovanjih z zdravili so pokazale, da zaviralci citokroma P450 3A4 povišujejo koncentracijo ivabradina v plazmi, medtem ko jo induktorji znižujejo. Povišana koncentracija ivabradina v plazmi je lahko povezana s tveganjem za preveliko bradikardijo (glejte poglavje 4.4).

Povezano z metoprololom

Triciklični antidepresivi in nevroleptična zdravila: povečanje antihipertenzivnega učinka in tveganja za ortostatsko hipotenzijo (aditiven učinek).

Meflokin: tveganje za preveliko bradikardijo (aditiven bradikardni učinek). Dipiridamol (intravensko): povečanje antihipertenzivnega učinka.

Antagonisti adrenergičnih receptorjev alfa z delovanjem na urološki sistem (alfuzosin, doksazosin, prazosin, tamsulosin, terazosin): povečajo hipotenzivni učinek. Večje tveganje za ortostatsko hipotenzijo.

Ergotamin: povečan vazokonstrikcijski učinek.

Relaksanti skeletnih mišic: mišični relaksant kurarinske vrste (ojačanje nevromuskularnega bloka).

Floktafenin: antagonisti adrenergičnih receptorjev beta lahko ovirajo kompenzatorne srčno-žilne reakcije, povezane s hipotenzijo ali šokom, ki ju lahko povzroči floktafenin.

Antacid: pri sočasnem dajanju z antacidom so opažali povišanje koncentracij metoprolola v plazmi.

Pediatrična populacija

Povezano z ivabradinom

Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo v času zdravljenja uporabljati zanesljive kontracepcijske metode (glejte poglavje 4.3).

Nosečnost

Na podlagi obstoječih podatkov o posameznih učinkovinah je uporaba zdravila Implicor med nosečnostjo kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Podatkov o uporabi ivabradina pri nosečnicah ni oziroma so omejeni.

Študije na živalih z ivabradinom so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja. Te študije so pokazale embriotoksične in teratogene učinke (glejte poglavje 5.3). Morebitno tveganje pri ljudeh ni znano, zato je ivabradin kontraindiciran med nosečnostjo.

Podatkov o uporabi metoprolola pri nosečnicah ni oziroma so omejeni (manj kot 300 izpostavljenih nosečnosti). Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Med nosečnostjo lahko metoprolol uporabite le, kadar je to nujno potrebno. Antagonisti adrenergičnih receptorjev beta zmanjšujejo prekrvavljenost placente ter lahko povzročijo intrauterino smrt ploda, spontani splav ali prezgodnji porod. Poleg tega lahko na plod in novorojenčka vplivajo neželeni učinki, kot so hipoglikemija, bradikardija, hipotenzija in težave z dihanjem. Tveganje za srčne in pljučne zaplete se poveča v poporodnem obdobju. Če zdravljenje poteka med nosečnostjo, je treba plod skrbno spremljati in s spremljanjem nadaljevati še nekaj dni po rojstvu.

Dojenje

Zdravilo Implicor je kontraindicirano med dojenjem (glejte poglavje 4.3).

Študije na živalih kažejo, da se ivabradin izloča v materino mleko. Ženske, ki potrebujejo zdravljenje z ivabradinom, naj prenehajo z dojenjem ter izberejo drug način hranjenja otroka. Koncentracija metoprolola v materinem mleku je približno trikrat višja kot v materini plazmi.

Plodnost

Podatkov o plodnosti pri uporabi zdravila Implicor ni na voljo.

Študije na podganah z ivabradinom in metoprololom niso pokazale učinka na plodnost pri samcih in samicah (glejte poglavje 5.3).

Na podlagi obstoječih podatkov o posameznih učinkovinah zdravila Implicor lahko njegova uporaba vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.

Ivabradin lahko vpliva na sposobnost vožnje. Bolnike morate opozoriti, da lahko ivabradin povzroči prehodne pojave svetlikanja (ki zajemajo predvsem fosfene). Nastanek tovrstnih pojavov svetlikanja je

možen predvsem v pogojih, kjer se lahko nenadno spreminja jakost svetlobe, zlasti med vožnjo ponoči. Ivabradin nima vpliva na sposobnost upravljanja s stroji. V obdobju trženja zdravila pa so poročali o primerih zmanjšane sposobnosti vožnje zaradi simptomov motenj vida.

Metoprolol lahko vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Bolnike morate opozoriti, da se med zdravljenjem lahko pojavijo glavobol, omotica ali utrujenost. Ti učinki so lahko še močnejši v primeru sočasnega pitja alkoholnih pijač ali po prehodu na drugo zdravilo.

Varnostni profil zdravila Implicor, ki je naveden v nadaljevanju, temelji na znanem profilu varnosti posameznih učinkovin.

Povzetek varnostnega profila

Najpogostejša neželena učinka ivabradina, pojavi svetlikanja (fosfeni) in bradikardija, sta odvisna od odmerka in povezana s farmakološkim delovanjem zdravila. Najpogosteje poročani neželeni učinki metoprolola so bradikardija, nočne more, glavobol, somnolenca, nespečnost, vrtoglavica, palpitacije, ortostatska hipotenzija, hladne okončine, Raynaudova bolezen, dispneja ob naporu, navzea, zaprtje, diareja, bolečine v trebuhu, bruhanje, utrujenost in motnje libida.

Tabelarični seznam neželenih učinkov

Spodaj našteti neželeni učinki, ki so jih opazili med zdravljenjem z ivabradinom in metoprololom, ki so ju dajali ločeno, so razvrščeni po organskih sistemih glede na klasifikacijo MedDRA in po naslednjih pogostnostih:

zelo pogosti (≥1/10); pogosti (≥1/100 do <1/10); občasni (≥1/1.000 do <1/100); redki (≥1/10.000 do

<1/1.000); zelo redki (<1/10.000); neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

*Pogostnost neželenih učinkov iz spontanega poročanja je izračunana na podlagi podatkov iz kliničnih študij.

Opis izbranih neželenih učinkov

O pojavih svetlikanja (fosfenih) so poročali pri 14,5 % bolnikov, opisujejo pa jih kot prehodno povečanje svetlosti na omejenem področju vidnega polja. Običajno jih sprožijo nenadne spremembe v jakosti svetlobe. Fosfene lahko opišemo tudi kot svetle kolobarje, razgradnje slike (stroboskopski ali kalejdoskopski učinki), obarvane svetle luči ali pomnožene slike (vztrajnost mrežnice). Fosfeni se večinoma pojavljajo v prvih dveh mesecih zdravljenja in nato se lahko večkrat ponovijo. Fosfeni so bili na splošno blage do zmerne jakosti. Vsi fosfeni so ponehali med zdravljenjem ali po njem, in sicer večina med zdravljenjem (77,5 %). Manj kot 1 % bolnikov je zaradi fosfenov spremenilo svojo vsakdanjo rutino ali prekinilo zdravljenje.

O bradikardiji so poročali pri 3,3 % bolnikov, zlasti v prvih 2 do 3 mesecih po uvedbi zdravljenja. 0,5 % bolnikov je doživelo hudo bradikardijo s 40 utripi na minuto ali manj.

V študiji SIGNIFY so opažali atrijsko fibrilacijo pri 5,3 % bolnikov, ki so jemali ivabradin, v primerjavi s 3,8 % bolnikov, ki so prejemali placebo. V združeni analizi vseh dvojno slepih nadzorovanih kliničnih preskušanj II. ter III. faze, ki so trajale najmanj 3 mesece, in v katere je bilo vključenih več kot 40.000 bolnikov, je bila pojavnost atrijske fibrilacije 4,86 % pri bolnikih, ki so jemali ivabradin, v primerjavi s 4,08 % pojavnostjo v kontrolni skupini, kar ustreza razmerju tveganja 1,26, 95% IZ [1,15-1,39].

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Javno agencijo Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Sektor za farmakovigilanco, Nacionalni center za farmakovigilanco, Slovenčeva ulica 22, SI-1000 Ljubljana, tel: +386 (0)8 2000

500, faks: +386 (0)8 2000 510, e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si, spletna stran: www.jazmp.si.

O prevelikem odmerjanju z zdravilom Implicor pri ljudeh ni podatkov

Simptomi

Povezani z ivabradinom

Preveliko odmerjanje lahko privede do hude in podaljšane bradikardije.

Povezani z metoprololom

Zastrupitev zaradi prevelikega odmerjanja metoprolola lahko povzroči hudo hipotenzijo, sinusno bradikardijo, atrioventrikularni blok, srčno popuščanje, kardiogeni šok, zastoj srca, bronhospazem, motnje zavesti, komo, navzeo, bruhanje in cianozo.

Simptomi se lahko poslabšajo ob sočasnem uživanju alkohola, zdravil za zniževanje krvnega tlaka ali barbituratov.

Prvi simptomi se običajno pojavijo od dvajset minut do dve uri po zaužitju zdravila.

Zdravljenje

Poleg splošnih previdnostnih ukrepov (izpiranje želodca je primerno v 4 urah po zaužitju zdravila, v primeru resne zastrupitve pa uporaba aktivnega oglja) je treba bolnike premestiti v enoto za intenzivno nego, kjer poteka spremljanje, in če je potrebno, korigiranje vitalnih parametrov.

Bolnike s hudo bradikardijo morate zdraviti simptomatsko. Če imajo bolniki bradikardijo s slabim hemodinamičnim prenašanjem, razmislite o simptomatskem zdravljenju, vključno z intravenskimi spodbujevalci receptorjev beta, kot je izoprenalin. Če je potrebno, lahko uvedete začasno električno spodbujanje srca.

Potencialni antidoti za metoprolol so med drugim orciprenalin (od 0,5 do 1 mg) intravensko, atropin (od 0,5 do 2 mg) intravensko, in sprva glukagon (od 1 do 5 mg - maksimalno 10 mg) intravensko. Poleg tega lahko uporabite beta simpatomimetične učinkovine z natančnimi odmerki, ki so odvisni od telesne mase in učinka (npr. dobutamin, izoprenalin, orciprenalin in adrenalin). Morda bo potrebno odmerjanje nad priporočeno terapevtsko ravnijo.

V primeru pojava epileptičnih napadov je priporočljivo počasno intravensko dajanje diazepama.