Nivestim 30 M e./0,5 ml raztopina za injiciranje/infundiranje

Filgrastim je indiciran za skrajšanje trajanja nevtropenije in pri nastanku febrilne nevtropenije pri bolnikih, zdravljenih z uveljavljeno citotoksično kemoterapijo zaradi malignoma (z izjemo kronične mieloične levkemije in mielodisplastičnih sindromov), ter za skrajšanje trajanja nevtropenije pri bolnikih, ki se zdravijo z mieloablativnim zdravljenjem, ki mu sledi presaditev kostnega mozga, pri katerih obstaja tveganje za pojav daljše hude nevtropenije.

Varnost in učinkovitost filgrastima sta podobni pri odraslih in otrocih, ki so prejemali citotoksično kemoterapijo.

Filgrastim je indiciran za mobilizacijo krvotvornih matičnih celic v periferno kri (»peripherial blood progenitor cells« - PBPCs).

Pri bolnikih - otrocih ali odraslih s hudo prirojeno, ciklično ali idiopatsko nevtropenijo z absolutnim številom nevtrofilcev (»absolute neutrophil count« - ANC) ≤ 0,5 × 10⁹/l in hudimi ali ponavljajočimi se okužbami v anamnezi je indicirana dolgotrajna uporaba filgrastima za povečanje števila nevtrofilcev in zmanjšanje pojavnosti in trajanja z okužbami povezanih dogodkov.

Filgrastim je indiciran tudi za zdravljenje dolgotrajne nevtropenije (vrednost ANC manjša ali enaka 1,0 × 10⁹/l) pri bolnikih z napredovalo okužbo s HIV, z namenom zmanjšanja tveganja za bakterijske okužbe, kadar so druge možnosti za zdravljenje nevtropenije neprimerne.

Zdravljenje s filgrastimom je treba izvajati izključno v sodelovanju z onkološkim centrom, ki ima izkušnje na področju zdravljenja z G-CSF in hematologije ter ima tudi vso potrebno diagnostično opremo. Mobilizacijo in aferezne postopke je treba opravljati v sodelovanju z onkološko-hematološkim centrom, ki ima sprejemljive izkušnje na tem področju in v katerem je mogoče pravilno spremljanje krvotvornih matičnih celic.

Uveljavljena citotoksična kemoterapija

Odmerjanje

Priporočeni odmerek filgrastima je 0,5 M e. (5 µg)/kg/dan. Bolnik sme prejeti prvi odmerek filgrastima najmanj 24 ur po citotoksični kemoterapiji. V randomiziranih kliničnih študijah so uporabili subkutani odmerek 230 µg/m²/dan (4,0 do 8,4 µg/kg/dan).

Dnevni odmerek filgrastima je treba uporabljati, dokler se število nevtrofilcev ne premakne s pričakovane najnižje vrednosti in se povrne v območje normalnih vrednosti. Pričakovati je, da bo po uveljavljeni kemoterapiji za trdne tumorje, limfome in limfatično levkemijo zdravljenje, ki je potrebno za izpolnitev teh pogojev, trajalo do 14 dni. Po indukcijski in konsolidacijski fazi zdravljenja akutne mieloične levkemije je lahko trajanje zdravljenja bistveno daljše (do 38 dni), odvisno od vrste, odmerka in sheme uporabljene citotoksične kemoterapije.

Pri bolnikih, ki prejemajo citotoksično kemoterapijo, je običajno opaziti prehodno povečanje števila nevtrofilcev od 1 do 2 dni po uvedbi zdravljenja s filgrastimom, vendar pa se za doseganje trajnejšega terapevtskega odziva zdravljenja s filgrastimom ne sme prekiniti, dokler se število nevtrofilcev ne premakne s pričakovane najnižje vrednosti in se povrne v območje normalnih vrednosti. Tudi prezgodnja prekinitev zdravljenja s filgrastimom, pred pojavom pričakovanega najmanjšega števila nevtrofilcev, ni priporočljiva.

Način uporabe

Filgrastim lahko dajemo dnevno v obliki subkutane injekcije ali v obliki 30-minutne intravenske infuzije zdravila, razredčenega s 5-odstotno raztopino glukoze (glejte poglavje 6.6). Subkutana pot uporabe je v večini primerov najprimernejša. Obstajajo dokazi iz študije o uporabi enkratnih odmerkov, ki kažejo, da je lahko pri intravenskem dajanju zdravila trajanje učinka krajše. Klinični pomen te ugotovitve pri uporabi večkratnih odmerkov ni jasen. Izbira poti uporabe zdravila naj bo odvisna od kliničnih okoliščin pri posamezniku.

Pri bolnikih, ki se zdravijo z mieloablativno terapijo, ki ji sledi presaditev kostnega mozga

Odmerjanje

Priporočeni začetni odmerek filgrastima je 1,0 M e. (10 µg)/kg/dan. Prvi odmerek filgrastima se sme uporabiti vsaj 24 ur po citotoksični kemoterapiji in vsaj 24 ur po infundiranju kostnega mozga.

Ko preide obdobje najmanjšega števila nevtrofilcev, je treba dnevni odmerek filgrastima prilagoditi glede na odziv nevtrofilcev na zdravljenje, kot sledi:

ANC = absolutno število nevtrofilcev (absolute neutrophil count)

Način uporabe

Filgrastim lahko dajemo v obliki 30-minutne ali 24-urne intravenske infuzije ali v obliki kontinuirane 24-urne subkutane infuzije. Filgrastim je treba razredčiti z 20 ml 5-odstotne raztopine glukoze (glejte poglavje 6.6).

Za mobilizacijo PBPC pri bolnikih, zdravljenih z mielosupresivno ali mieloablativno terapijo, ki ji sledi avtologna presaditev PBPC.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek filgrastima za mobilizacijo krvotvornih matičnih celic v periferno kri pri samostojni uporabi je 1,0 M e. (10 µg)/kg/dan od 5 do 7 zaporednih dni. Časovni razpored levkafereze: pogosto zadostujeta ena ali dve levkaferezi 5. in 6. dan, v drugačnih okoliščinah pa je lahko potrebna dodatna levkafereza. Filgrastim naj bolnik prejema vse do zadnje levkafereze.

Priporočeni odmerek filgrastima za mobilizacijo krvotvornih matičnih celic v periferno kri po mielosupresivni kemoterapiji je 0,5 M e. (5 µg)/kg/dan, od prvega dne po zaključku kemoterapije in dokler se število nevtrofilcev ne premakne s pričakovane najnižje vrednosti in se povrne v območje normalnih vrednosti. Levkaferezo je treba opravljati v času, ko se vrednost ANC poveča z < 0,5 × 10⁹/l na > 5,0 × 10⁹/l. Za bolnike, ki niso imeli obsežne kemoterapije, pogosto zadostuje ena levkafereza, v drugačnih okoliščinah pa je priporočljiva dodatna levkafereza.

Način uporabe

Filgrastim za mobilizacijo PBPC pri samostojni uporabi:

Filgrastim lahko dajemo v obliki 24-urne kontinuirane subkutane infuzije ali subkutane injekcije. Za infundiranje je treba filgrastim razredčiti z 20 ml 5-odstotne raztopine glukoze (glejte poglavje 6.6).

Filgrastim za mobilizacijo PBPC po mielosupresivni kemoterapiji: Filgrastim je treba dajati v obliki subkutane injekcije.

Za mobilizacijo PBPC pri normalnih darovalcih pred alogensko presaditvijo PBPC

Odmerjanje

Za mobilizacijo krvotvornih matičnih celic v periferno kri pri normalnih darovalcih je treba filgrastim bolniku dajati v odmerku 1,0 M.e. (10 µg)/kg/dan 4 do 5 zaporednih dni. Levkaferezo je treba začeti

Način uporabe

Filgrastim je treba dajati v obliki subkutane injekcije.

Pri bolnikih s hudo kronično nevtropenijo (SCN – »severe chronic neutropenia«)

Odmerjanje

Prirojena nevtropenija: priporočeni začetni odmerek je 1,2 M e. (12 µg)/kg/dan v obliki enkratnega odmerka ali deljenih odmerkov.

Idiopatska ali ciklična nevtropenija: priporočeni začetni odmerek je 0,5 M e. (5 μg)/kg/dan v obliki enkratnega odmerka ali deljenih odmerkov.

Prilagoditev odmerka: filgrastim je treba bolniku dajati vsak dan v obliki subkutane injekcije, dokler število nevtrofilcev ne doseže vrednosti 1,5 × 10⁹/l in ga je mogoče vzdrževati nad to vrednostjo. Ko je dosežen odziv, je treba določiti minimalni učinkoviti odmerek za ohranjanje te vrednosti. Za ohranjanje zadostnega števila nevtrofilcev je potrebna vsakodnevna dolgotrajna uporaba zdravila. Po 1 ali 2 tednih zdravljenja je možno začetni odmerek podvojiti ali razpoloviti, odvisno od bolnikovega odziva. Nato je možno odmerek individualno prilagajati na 1 do 2 tedna, za ohranjanje povprečnega števila nevtrofilcev med 1,5 × 10⁹/l in 10 × 10⁹/l. Pri bolnikih, ki imajo hude okužbe, je možno premisliti o hitrejšem povečevanju odmerka. V kliničnih preskušanjih je imelo 97 % bolnikov, ki so se odzvali na zdravljenje, popoln odziv pri odmerkih ≤ 24 µg/kg/dan. Varnost dolgotrajne uporabe filgrastima v odmerkih večjih od 24 µg/kg/dan pri bolnikih s SCN še ni bila ugotovljena.

Način uporabe

Prirojena, idiopatska ali ciklična nevtropenija: filgrastim je treba dajati v obliki subkutane injekcije. Pri bolnikih, ki so okuženi z virusom HIV

Odmerjanje

Za odpravljanje nevtropenije:

Priporočeni začetni odmerek filgrastima je 0,1 M e. (1 µg)/kg/dan, s titracijo odmerka do največ 0,4 M e. (4 µg)/kg/dan, dokler ni doseženo normalno število nevtrofilcev in ga je mogoče ohranjati (vrednost ANC > 2,0 × 10⁹/l). V kliničnih študijah se je > 90 % bolnikov odzvalo na zdravljenje pri teh odmerkih, pri čemer je bila nevtropenija odpravljena v 2 dneh (mediana vrednost).

Pri majhnem številu bolnikov (< 10 %) so bili za odpravo nevtropenije potrebni odmerki do 1,0 M e. (10 µg)/kg/dan.

Za ohranjanje normalnega števila nevtrofilcev:

Ko je nevtropenija odpravljena, je treba določiti minimalni še učinkoviti odmerek za ohranjanje normalnega števila nevtrofilcev. Priporočena je prilagoditev začetnega odmerka na 30 M e.

(300 µg)/dan, vsak drugi dan. Za vzdrževanje števila nevtrofilcev na ravni > 2,0 × 10⁹/l bodo morda

potrebne tudi nadaljnje prilagoditve odmerka, kar je odvisno od vrednosti ANC pri posameznem bolniku. V kliničnih študijah je bilo potrebno odmerjanje po 30 M e. (300 µg)/dan v obdobju 1 do 7 dni na teden za ohranjanje vrednosti ANC > 2,0 × 10⁹/l, pri čemer je bila mediana pogostnost odmerjanja 3 dni na teden. Za ohranjanje vrednosti ANC > 2,0 × 10⁹/l bo morda potrebna dolgotrajna uporaba zdravila.

Način uporabe

Odpravljanje nevtropenije ali ohranjanje normalnega števila nevtrofilcev: filgrastim je treba dajati v obliki subkutane injekcije.

Starostniki

V klinična preskušanja s filgrastimom je bilo vključeno majhno število starejših bolnikov, vendar pri tej skupini niso bile opravljene posebne študije, zato ni mogoče podati posebnih priporočil za odmerjanje.

Okvara ledvic ali jeter

Študije uporabe filgrastima pri bolnikih s hudo okvaro delovanja ledvic ali jeter kažejo, da ima podoben farmakokinetični in farmakodinamični profil, kot so ga ugotavljali pri normalnih posameznikih. V teh primerih ni potrebna prilagoditev odmerka.

Pediatrična uporaba zdravila v primeru SCN in rakavih obolenj

Petinšestdeset odstotkov bolnikov, vključenih v program preskušanja za zdravljenje hude kronične nevtropenije, je bilo mlajših od 18 let. V tej starostni skupini so bili večinoma bolniki s prirojeno nevtropenijo; učinkovitost zdravljenja je bila pri njih dokazana. Razlik v profilih varnosti za pediatrične bolnike, zdravljene zaradi SCN, ni bilo.

Podatki iz kliničnih študij pri pediatričnih bolnikih kažejo, da sta varnost in učinkovitost filgrastima podobni pri odraslih in otrocih, ki prejemajo citotoksično kemoterapijo.

Priporočila za odmerjanje zdravila pri pediatričnih bolnikih so enaka kot za odrasle, ki prejemajo mielosupresivno citotoksično kemoterapijo.

Preobčutljivost na učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Sledljivost

Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.

Posebna opozorila in previdnostni ukrepi pri vseh indikacijah

Preobčutljivost

Pri bolnikih, ki so bili zdravljeni s filgrastimom, so poročali o preobčutljivosti, vključno z anafilaktičnimi reakcijami, ki se pojavijo med začetnim ali nadaljnjim zdravljenjem. Pri bolnikih s klinično pomembno preobčutljivostjo je treba zdravljenje s filgrastimom trajno prekiniti. Ne dajajte filgrastima bolnikom, ki imajo v anamnezi preobčutljivost na filgrastim ali pegfilgrastim.

Neželeni učinki na pljučih

Po uporabi G-CSF so poročali o neželenih učinkih na pljučih, še posebno o intersticijski bolezni pljuč. Tveganje je lahko večje pri bolnikih z nedavno anamnezo pljučnih infiltratov ali pljučnice. Pojav pljučnih znakov, kot so kašelj, zvišana telesna temperatura in dispneja v povezavi z radiološkimi znaki pljučnih infiltratov in poslabšanjem pljučne funkcije, so lahko preliminarni znaki sindroma akutne dihalne stiske (ARDS – Acute Pulmonary Distress Syndrome). V takšnih primerih je treba zdravljenje s filgrastimom prekiniti in uvesti ustrezno zdravljenje.

Glomerulonefritis

Pri bolnikih, ki so prejemali filgrastim in pegfilgrastim, so poročali o glomerulonefritisu. Na splošno so dogodki glomerulonefritisa izzveneli po zmanjšanju odmerka ali prenehanju dajanja filgrastima ali pegfilgrastima. Priporočljivo je spremljanje s preiskavami urina.

Sindrom kapilarne prepustnosti

Po uporabi granulocitne kolonije stimulirajočega faktorja so poročali o sindromu kapilarne prepustnosti, ki je lahko smrtno nevaren, če zdravljenje ni pravočasno. Zanj so značilni hipotenzija, hipoalbuminemija, edemi in hemokoncentracija.Bolnike, ki se jim pojavijo simptomi sindroma kapilarne prepustnosti, je treba skrbno spremljati, prejeti pa morajo tudi standardno simptomatsko zdravljenje, ki lahko vključuje potrebo po intenzivni negi (glejte poglavje 4.8).

Splenomegalija in ruptura vranice

Pri zdravih darovalcih in pri bolnikih so po uporabi filgrastima poročali o običajno asimptomatskih primerih splenomegalije in o primerih rupture vranice. Nekateri primeri rupture vranice so bili smrtni, zato je treba velikost vranice skrbno spremljati (npr. s kliničnim pregledom, ultrazvokom). Na diagnozo rupture vranice je treba pomisliti pri darovalcih in/ali pri bolnikih, ki tožijo o bolečinah v zgornjem levem delu trebuha ali o bolečinah na vrhu rame. Ugotovili so, da zmanjšanje odmerka filgrastima pri bolnikih s hudo kronično nevtropenijo upočasni ali zaustavi napredovanje povečevanja vranice; pri 3 % bolnikov je bila potrebna splenektomija.

Rast malignih celic

Granulocitne kolonije spodbujajoči faktor lahko spodbuja rast mieloičnih celic in vitro, podobne učinke pa je možno opaziti tudi pri nekaterih nemieloičnih celicah in vitro.

Mielodisplastični sindrom ali kronična mieloična levkemija

Varnost in učinkovitost uporabe filgrastima pri bolnikih z mielodisplastičnim sindromom ali s kronično mieloično levkemijo še nista bili ugotovljeni. Filgrastim ni indiciran za uporabo pri teh boleznih. Posebno pozornost je treba nameniti razlikovanju diagnoze blastne transformacije pri kronični mieloični levkemiji od akutne mieloične levkemije.

Akutna mieloična levkemija

Glede na omejene podatke o varnosti in učinkovitosti uporabe pri bolnikih s sekundarno AML je treba filgrastim uporabljati previdno. Varnost in učinkovitost uporabe filgrastima pri bolnikih z na novo nastalo AML, starih < 55 let, in dobro citogenetiko (t(8;21), t(15;17), ter inv(16)) še nista bili ugotovljeni.

Trombocitopenija

Pri bolnikih, ki so prejemali filgrastim, so poročali o trombocitopeniji. Število trombocitov je treba skrbno spremljati, še posebej v prvih nekaj tednih zdravljenja s filgrastimom. Pri bolnikih s hudo

kronično nevtropenijo, pri katerih se pojavi trombocitopenija (število trombocitov < 100 × 10⁹/l), je treba razmisliti o začasni prekinitvi zdravljenja ali zmanjšanju odmerka filgrastima.

Levkocitoza

Število belih krvničk 100 × 10⁹/l ali več so ugotovili pri manj kot 5 % bolnikov z rakom, ki so prejemali filgrastim v odmerkih večjih od 0,3 M e./kg/dan (3 µg/kg/dan). Poročali niso o nobenih neželenih učinkih, ki bi jih lahko neposredno pripisali tej stopnji levkocitoze, vendar je treba glede na potencialno tveganje, povezano s pojavom hude levkocitoze, pri teh bolnikih med zdravljenjem s filgrastimom redno določati število belih krvničk. Če po doseženem pričakovanem najnižjem številu levkocitov le-to potem preseže 50 × 10⁹/l, je treba takoj prenehati z dajanjem filgrstima. Kadar filgrastim dajemo za mobilizacijo krvotvornih matičnih celic v periferno kri, je treba prenehati z dajanjem filgrastima oziroma zmanjšati njegov odmerek, če se število levkocitov poveča na

> 70 × 10⁹/l.

Imunogenost

Kot pri vseh terapevtskih beljakovinah obstaja možnost imunogenosti. Stopnja nastajanja protiteles proti filgrastimu je na splošno nizka. Vezavna protitelesa se pojavijo po pričakovanjih pri vseh bioloških zdravilih, vendar jih doslej niso povezovali z nevtralizacijskim delovanjem.

Aortitis

Po dajanju G-CSF zdravim osebam in bolnikom z rakom so poročali o aortitisu. Simptomi, ki so se pojavili, vključujejo zvišano telesno temperaturo, bolečine v trebuhu, slabo počutje, bolečine v hrbtu in povišane vrednosti vnetnih označevalcev (npr. C-reaktivnega proteina in števila belih krvnih celic). Aortitis so v večini primerov diagnosticirali s slikanjem s CT, na splošno pa je izzvenel po ukinitvi

G-CSF (glejte poglavje 4.8).

Posebna opozorila in previdnostni ukrepi, povezani s sočasnimi boleznimi

Posebni previdnostni ukrepi pri bolnikih z genetsko predispozicijo za srpaste celice in pri anemiji srpastih celic

Pri uporabi filgrastima pri bolnikih z genetsko predispozicijo za srpaste celice ali z anemijo srpastih celic so poročali o srpastoceličnih krizah, ki so bile v nekaterih primerih smrtne. Zdravniki morajo biti previdni, ko predpisujejo filgrastim pri bolnikih z genetsko predispozicijo za srpaste celice ali z anemijo srpastih celic.

Osteoporoza

Pri bolnikih z osteoporotičnimi obolenji kosti, ki se neprekinjeno zdravijo s filgrastimom dlje kot 6 mesecev, je lahko indicirano spremljanje gostote kosti.

Posebni previdnostni ukrepi pri bolnikih z rakom

Filgrastima se ne sme uporabljati za povečanje odmerka citotoksične kemoterapije preko uveljavljenih shem odmerjanja.

Tveganja, povezana s povečanimi odmerki kemoterapije

Posebna previdnost je potrebna tudi pri zdravljenju bolnikov, ki prejemajo kemoterapijo v velikih odmerkih, ker ni bil dokazan boljši izid kar zadeva tumorje in lahko večji odmerki kemoterapevtikov vodijo do povečane toksičnosti, vključno s srčnimi, pljučnimi, nevrološkimi in dermatološkimi učinki (glejte navodila za predpisovanje posameznih kemoterapevtikov).

Učinek kemoterapije na eritrocite in trombocite

Zdravljenje samo s filgrastimom ne preprečuje pojava trombocitopenije in anemije, ki se pojavita zaradi mielosupresivne kemoterapije. Zaradi možnosti prejemanja večjih odmerkov kemoterapije (npr. polnih odmerkov po predpisani shemi), je lahko bolnik bolj ogrožen zaradi trombocitopenije in anemije. Priporočljivo je redno spremljanje števila trombocitov in hematokrita. Posebna previdnost je potrebna pri uporabi enega kemoterapevtika ali kombinacije kemoterapevtikov, za katere je znano, da povzročajo hudo trombocitopenijo.

Ugotovljeno je bilo, da krvotvorne matične celice, ki so bile mobilizirane s filgrastimom, zmanjšajo stopnjo in trajanje trombocitopenije po mielosupresivni ali mieloablativni kemoterapiji.

Mielodisplastični sindrom in akutna mieloična levkemija pri bolnikih z rakom dojke in rakom pljuč

V opazovalni študiji v obdobju trženja zdravila sta bila mielodisplastični sindrom (MDS) in akutna mieloična levkemija (AML) povezana z uporabo pegfilgrastima, drugega G-CSF zdravila, skupaj s kemoterapijo in/ali radioterapijo pri bolnikih z rakom dojke in rakom pljuč. Podobne povezave med filgrastimom in MDS/AML niso opazili. Kljub temu je treba bolnike z rakom dojke in rakom pljuč spremljati glede znakov in simptomov MDS/AML.

Drugi previdnostni ukrepi

Učinki filgrastima pri bolnikih z znatno zmanjšanim številom mieloičnih matičnih celic še niso bili preučeni. Pri povečevanju števila nevtrofilcev deluje filgrastim predvsem na predhodnike nevtrofilcev in tako poveča število nevtrofilcev. Zaradi tega je pri bolnikih z zmanjšanim številom predhodnikov nevtrofilcev (na primer pri tistih, ki se zdravijo z obsežno radioterapijo ali kemoterapijo, oziroma pri tistih s tumorsko infiltracijo kostnega mozga) odziv števila nevtrofilcev lahko manjši.

Pri bolnikih, ki so prejemali velike odmerke kemoterapije, ki jim je sledila avtologna presaditev kostnega mozga, so občasno poročali o žilnih boleznih, vključno z venookluzivno boleznijo in motnjami volumna tekočin.

Obstajajo poročila o reakcijah presadka proti gostitelju (»Graft versus Host Disease« - GvHD) in o smrtnih primerih pri bolnikih, ki so prejemali G-CSF po alogenski presaditvi kostnega mozga (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

Povečano hematopoetska aktivnost kostnega mozga, kot odziv na zdravljenje z rastnim faktorjem, je bila povezana s prehodno nenormalnimi izvidi slikanja kosti. To je treba upoštevati pri interpretaciji izvidov slikanja kosti.

Posebni previdnostni ukrepi pri bolnikih, pri katerih poteka mobilizacija PBPC

Mobilizacija

Prospektivnih randomiziranih primerjav priporočenih metod mobilizacije (z uporabo filgrastima samega, ali v kombinaciji z mielosupresivno kemoterapijo) pri isti populaciji bolnikov ni. Stopnja variabilnosti med posameznimi bolniki in med laboratorijskimi preiskavami za določanje števila CD34⁺ celic pomeni, da je neposredna primerjava med različnima študijama težavna. Zaradi tega je težko priporočiti optimalno metodo. Pri izbiri mobilizacijske metode je treba upoštevati splošne cilje zdravljenja pri posameznem bolniku.

Predhodna izpostavljenost citotoksičnim zdravilom

Pri bolnikih, ki so imeli zelo obsežno predhodno mielosupresivno zdravljenje, morda ne bo prišlo do zadostne mobilizacije krvotvornih matičnih celic v periferno kri, da bi dosegli najmanjši priporočeni delež celic (≥ 2,0 × 10⁶ CD34⁺ celic/kg) oziroma pospešili povečevanje števila trombocitov v enaki meri.

Nekatera citotoksična zdravila so še posebno toksična za krvotvorne matične celice in lahko negativno vplivajo na njihovo mobilizacijo. Dolgotrajnejša uporaba zdravil, kot so melfalan, karmustin (BCNU) in karboplatin pred poskusom mobilizacije krvotvornih matičnih celic lahko zmanjša pričakovani delež teh celic. Vendar je bilo ugotovljeno, da je uporaba melfalana, karboplatina ali BCNU skupaj s filgrastimom učinkovita pri mobilizaciji krvnih matičnih celic. Če je predvidena presaditev PBPC, je priporočljivo, da je postopek mobilizacije matičnih celic načrtovan v zgodnjem obdobju zdravljenja bolnika. Posebno pozornost je treba posvetiti številu matičnih celic, ki jih je možno mobilizirati pri teh bolnikih preden prejmejo kemoterapijo v velikih odmerkih. Če so deleži celic po zgoraj navedenih kriterijih nezadostni, je treba premisliti o drugih oblikah zdravljenja, ki ne zahtevajo predhodne podpore matičnih celic.

Ocena deležev matičnih celic

Pri oceni števila matičnih celic, zbranih pri bolnikih, ki se zdravijo s filgrastimom, je treba posvetiti posebno pozornost kvantifikacijski metodi. Rezultati meritev števila celic CD34⁺ s pretočno citometrijo se med seboj razlikujejo glede na dejansko uporabljeno metodologijo, zato je treba priporočila o številu celic, ki temeljijo na študijah v drugih laboratorijih, interpretirati previdno.

Statistična analiza razmerja med številom ponovno infundiranih celic CD34⁺ in hitrostjo vračanja števila trombocitov na normalo po kemoterapiji v velikih odmerkih je pokazala zapleteno, a stalno medsebojno odvisnost.

Najmanjši priporočeni deleži ≥ 2,0 × 10⁶ CD34⁺ celic/kg temeljijo na objavljenih podatkih, po katerih so dosegli zadostno hematološko obnovo. Zdi se, da so deleži, večji od teh najmanjših deležev, povezani s hitrejšo obnovo, manjši deleži pa s počasnejšo obnovo.

Posebni previdnostni ukrepi pri normalnih darovalcih, pri katerih poteka mobilizacija PBPC

Mobilizacija krvotvornih matičnih celic v periferno kri nima neposrednih kliničnih koristi za normalne darovalce, zato naj bi se jo uporabljalo samo pri alogenski presaditvi matičnih celic.

Mobilizacijo matičnih celic v periferno kri je možno uporabiti le pri tistih darovalcih, ki ustrezajo normalnim kliničnim in laboratorijskim kriterijem primernosti za darovanje matičnih celic. Pri tem je treba nameniti posebno pozornost hematološkim vrednostim in infekcijskim boleznim.

Varnosti in učinkovitosti uporabe filgrastima še niso ovrednotili pri normalnih darovalcih, mlajših od 16 let ali starejših od 60 let.

Prehodno trombocitopenijo (število trombocitov < 100 × 10⁹/l) po dajanju filgrastima in levkaferezi so ugotovili pri 35 % preučevanih oseb. Med temi so pri dveh primerih poročali o številu trombocitov

< 50 × 10⁹/l, ki so ju pripisali izvedbi postopka levkafereze.

Če je potrebna več kot ena levkafereza, je treba posvetiti posebno pozornost darovalcem, ki so imeli pred levkaferezo število trombocitov < 100 × 10⁹/l; na splošno pa se afereze ne sme izvajati, če je število trombocitov < 75 × 10⁹/l.

Levkafereze se ne sme izvajati pri darovalcih, ki se zdravijo z antikoagulanti ali imajo znano motnjo hemostaze.

Darovalce, ki so prejeli G-CSF za mobilizacijo matičnih celic v periferno kri, je treba spremljati dokler se hematološke vrednosti ne povrnejo na normalo.

Posebni previdnostni ukrepi pri prejemnikih alogenskih PBPC, ki so bile mobilizirane z uporabo filgrastima

Trenutni podatki kažejo, da so lahko imunološke interakcije med alogenskim presadkom matičnih

celic iz periferne krvi in prejemnikom v primerjavi s presaditvijo kostnega mozga povezane s povečanim tveganjem za pojav akutne ali kronične GvHD.

Posebni previdnostni ukrepi pri bolnikih s SCN

Filgrastima se ne sme uporabljati pri bolnikih s hudo prirojeno nevtropenijo, pri katerih se pojavi levkemija ali ki kažejo znake razvoja levkemije.

Število krvnih celic

Pojavijo se tudi druge spremembe krvnih celic, vključno z anemijo in prehodnim povečanjem mieloičnih matičnih celic, zaradi katerih je potrebno skrbno spremljanje števila celic.

Preobrazba v levkemijo ali mielodisplastični sindrom

Pri diagnostiki SCN je potrebna posebna pozornost, da bi razlikovali od drugih bolezni krvotvornih celic, na primer aplastične anemije, mielodisplazije in mieloične levkemije. Pred zdravljenjem je treba opraviti preiskavo celotne krvne slike z diferencialno krvno sliko in številom trombocitov ter ovrednotiti morfologijo kostnega mozga in kariotipa.

V kliničnem preskušanju bolnikov s SCN, ki so dobivali filgrastim, so poročali o mielodisplastičnih sindromih (MDS) ali levkemiji, ki pa niso bili pogosti (pri približno 3 %). To so opazili samo pri bolnikih s prirojeno nevtropenijo. Mielodisplastični sindromi in levkemija so običajni zapleti pri tem obolenju, njihova povezanost z uporabo filgrastima pa ni potrjena. Pri podskupini približno 12 % bolnikov, ki so imeli na začetku normalen citogenetski izvid, so pri poznejšem ponovnem rutinskem pregledu ugotovili nepravilnosti, vključno z monosomijo 7. Trenutno ni jasno, ali dolgotrajno zdravljenje bolnikov s SCN poveča nagnjenost k nastanku nenormalnega citogenetskega izvida, mielodisplastičnega sindroma ali levkemične preobrazbe. Priporočljivo je, da se pri bolnikih redno (približno na vsakih 12 mesecev) opravi morfološke in citogenetske preiskave kostnega mozga.

Drugi posebni previdnostni ukrepi

Izključiti je treba vzroke prehodne nevtropenije, na primer virusno okužbo.

Pri majhnem številu bolnikov je bila pogosta hematurija in pojavila se je proteinurija. Za spremljanje morebitnih pojavov teh dogodkov je treba redno opravljati preiskave urina.

Varnosti in učinkovitosti zdravila pri novorojenčkih in pri bolnikih z avtoimunsko nevtropenijo še niso ugotovili.

Posebni previdnostni ukrepi pri bolnikih, ki imajo okužbo z virusom HIV

Število krvnih celic

Skrbno je treba spremljati absolutno število nevtrofilcev (ANC), še posebej v prvih nekaj tednih zdravljenja s filgrastimom. Nekateri bolniki se lahko na začetni odmerek filgrastima odzovejo zelo hitro in z znatnim povečanjem števila nevtrofilcev. Priporočljivo je, da se v prvih 2 do 3 dneh zdravljenja s filgrastmom vsak dan meri vrednost ANC, pozneje pa je priporočljivo, da se ANC meri najmanj dvakrat na teden v prvih dveh tednih, potem pa enkrat na teden ali enkrat vsak drugi teden v času vzdrževalnega zdravljenja. Med intermitentnim odmerjanjem filgrastima po 30 M e. (300 µg)/dan so včasih opazna velika nihanja pri bolnikovih vrednostih ANC skozi čas. Da bi ugotovili bolnikovo najnižjo vrednost ANC, je priporočljivo odvzeti krvne vzorce za merjenje ANC tik pred načrtovanim odmerkom filgrastima.

Tveganje, povezano s povečanimi odmerki mielosupresivnih zdravil

Zdravljenje s filgrastimom samim ne izključuje možnosti pojava trombocitopenije in anemije pri jemanju mielosupresivnega zdravila. Ker obstaja možnost, da bo bolnik ob zdravljenju s filgrastimom prejemal večje odmerke ali večje število teh zdravil, je lahko bolnik izpostavljen večjemu tveganju za nastanek trombocitopenije in anemije. Priporočljivo je redno spremljanje krvne slike (glejte zgoraj).

Okužbe in malignomi, ki povzročajo mielosupresijo

Nevtropenija je lahko posledica infiltracije kostnega mozga z oportunističnimi okužbami, npr. kompleksom Mycobacterium avium ali malignim obolenjem, kot je limfom. Pri bolnikih z znano infiltracijo okužbe ali malignim obolenjem kostnega mozga je treba, poleg dajanja filgrastima za zdravljenje nevtropenije, razmisliti o uvedbi primernega zdravljenja za osnovno bolezen. Učinki filgrastima na nevtropenijo, ki je posledica infiltracije kostnega mozga z okužbo ali malignim obolenjem, še niso dobro raziskani.

Vsi bolniki

Zdravilo Nivestim vsebuje sorbitol (E420). Bolniki z dedno intoleranco za fruktozo ne smejo prejeti tega zdravila, razen če je nujno potrebno.

Pri dojenčkih in majhnih otrocih (mlajših od 2 let) morda še ni diagnosticirana dedna intoleranca za fruktozo. Zdravila, ki vsebujejo sorbitol/fruktozo, aplicirana intravensko, so lahko življenjsko ogrožujoča in morajo biti pri tej starostni skupini kontraindicirana, razen če so klinično nujno potrebna in če na voljo ni druge alternative.

Pred dajanjem zdravila mora biti pri bolniku narejena podrobna anamneza, povezana s simptomi dedne intolerance za fruktozo.

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek 0,6 mg/ml ali 0,96 mg/ml, kar v bistvu pomeni ‘brez natrija’.

Varnosti in učinkovitosti filgrastima, uporabljenega na isti dan kot mielosupresivna citotoksična kemoterapija, niso dokončno ugotovili. Zaradi občutljivosti hitro delečih se mieloičnih celic na mielosupresivno citotoksično kemoterapijo filgrastima ni priporočljivo uporabljati v obdobju od 24 ur pred do 24 ur po kemoterapiji. Preliminarni podatki, dobljeni pri manjšem številu bolnikov, ki so se sočasno zdravili s filgrastimom in 5-fluorouracilom, kažejo, da se stopnja izraženosti nevtropenije lahko še poveča.

Možnih medsebojnih delovanj z drugimi hematopoetskimi rastnimi faktorji in citokini v kliničnih preskušanjih še niso raziskovali.

Ker litij pospešuje sproščanje nevtrofilcev, lahko okrepi učinek filgrastima. Čeprav tega medsebojnega delovanja formalno niso raziskovali, pa ni nobenih dokazov, da je tako medsebojno delovanje škodljivo.

Nosečnost

Podatkov o uporabi filgrastima pri nosečnicah ni oziroma so omejeni. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja. Pri kuncih so ugotovili večjo incidenco izgube zarodkov pri visokih večkratnikih klinične izpostavitve in ob hkratni toksičnosti za mater (glejte poglavje 5.3). V literaturi so opisani primeri, pri katerih je bilo dokazano prehajanje filgrastima preko placente pri nosečnicah.

Uporaba filgrastima med nosečnostjo ni priporočljiva. Dojenje

Ni znano, ali se filgrastim/presnovki izločajo v materino mleko. Tveganja za dojenega novorojenčka/otroka ne moremo izključiti. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja s filgrastimom, pri čemer je treba pretehtati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za mater.

Plodnost

Filgrastim ni vplival na sposobnost razmnoževanja ali plodnost podganjih samcev ali samic.

Zdravilo Nivestim ima lahko blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Po uporabi filgrastima se lahko pojavi omotica (glejte poglavje 4.8).

1. Povzetek varnostnega profila

   Najresnejši neželeni učinki, ki se lahko pojavijo med zdravljenjem s filgrastimom, vključujejo: anafilaktično reakcijo, resne neželene učinke na pljuča (vključno z intersticijsko pljučnico in ARDS), sindrom kapilarne prepustnosti, hudo splenomegalijo/rupturo vranice, preobrazbo v mielodisplastični sindrom ali levkemijo pri bolnikih s SCN, GvHD pri bolnikih z alogensko presaditvijo kostnega mozga ali krvotvornih matičnih celic v periferno kri ter srpastocelično krizo pri bolnikih s srpastocelično anemijo.

   Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali, so pireksija, mišično-skeletna bolečina (ki vključuje bolečino v kosteh, bolečino v hrbtu, artralgijo, mialgijo, bolečino v okončinah, mišično-skeletno bolečino, mišično-skeletno bolečino v prsnem košu, bolečino v vratu), anemija, bruhanje in navzea. V kliničnih preskušanjih pri bolnikih z rakom je bila mišično-skeletna bolečina pri 10 % bolnikov blaga ali zmerna in pri 3 % bolnikov huda.

2. Tabelarični povzetek neželenih učinkov

   Podatki v spodnji preglednici opisujejo neželene učinke, o katerih so poročali v kliničnih preskušanjih in spontanih poročilih. V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.

   Organski sistem po MedDRA	Neželeni učinki
   	Zelo pogosti (> 1/10)	Pogosti(> 1/100 do < 1/10)	Občasni (>1/1000 do <1/100)	Redki(> 1/10 000 do < 1/1000)
   Infekcijske in		sepsa
   parazitske		bronhitis
   bolezni		okužba zgornjih
   		dihal
   		okužba sečil
   Bolezni krvi in	trombocitopenija	splenomegalijaa	levkocitozaa	ruptura vranicea
   limfatičnega	anemijae	zmanjšanje		srpastocelična
   sistema		vrednosti		anemija s krizo
   		hemoglobinae		ekstramedularna
   				hematopoeza

   Organski sistem po MedDRA	Neželeni učinki
   	Zelo pogosti (> 1/10)	Pogosti(> 1/100 do < 1/10)	Občasni(>1/1000 do < 1/100)	Redki(> 1/10 000 do < 1/1000)
   Bolezni imunskega sistema			preobčutljivost preobčutljivost na zdraviloareakcija presadka proti gostiteljub	anafilaktična reakcija
   Presnovne in prehranske motnje		pomanjkanje apetitae zvečanjevrednosti laktat-dehidrogenaze v krvi	hiperurikemija zvečanje vrednosti sečne kisline v krvi	zmanjšanje vrednosti glukoze v krvi psevdoprotina (pirofosfatna hondrokalcinoza) motnje volumnatekočine
   Psihiatrične motnje		insomnija
   Bolezni živčevja	glavobola	omoticahipestezija parestezija
   Žilne bolezni		hipertenzija hipotenzija	venookluzivna bolezend	sindrom kapilarne prepustnostiaaortitis
   Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora		hemoptiza dispneja kašelja orofaringealna bolečinaa,e epistaksa	sindrom akutne dihalne stiskea odpoved dihanjaa pljučni edema krvavitev v pljučih intersticijska pljučna bolezena pljučna infiltracijaahipoksija
   Bolezni prebavil	diarejaa,ebruhanjea,e navzeaa	bolečina v ustih zaprtjee
   Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov		hepatomegalija zvečanje vrednosti alkalne fosfataze v krvi	zvečanje vrednosti aspartat-aminotransferaze zvečanje vrednosti gama-glutamiltransferaze
   Bolezni kože in podkožja	alopecijaa	izpuščajaeritem	makulopapulozni izpuščaj	kožni vaskulitisa Sweetov sindrom (akutna febrilna nevtrofilnadermatoza)
   Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva	mišično-skeletna bolečinac	mišični krči	osteoporoza	zmanjšana gostota kosti poslabšanjerevmatoidnega artritisa

   Organski sistem po MedDRA	Neželeni učinki
   	Zelo pogosti (> 1/10)	Pogosti(> 1/100 do < 1/10)	Občasni(>1/1000 do < 1/100)	Redki(> 1/10 000 do < 1/1000)
   Bolezni sečil		disurija hematurija	proteinurija	glomerulonefritis nenormalni izvidi preiskavurina
   Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije	utrujenosta vnetje sluznicea pireksija	bolečina v prsnem košua bolečinaa astenijaa splošno slabo počutjeeperiferni edeme	reakcija na mestu injiciranja
   Poškodbe, zastrupitve in zapleti priposegih		transfuzijska reakcijae

   1. Glejte poglavje c (Opis izbranih neželenih učinkov).

   2. Pri bolnikih so po alogeni presaditvi kostnega mozga poročali o GvHD in smrtnih primerih (glejte poglavje c).

   3. Vključuje bolečino v kosteh, bolečino v hrbtu, artralgijo, mialgijo, bolečine v okončinah, mišično-skeletne bolečine, mišično-skeletne bolečine v prsih, bolečine v vratu.

   4. V obdobju trženja so opažali primere pri bolnikih, ki so jim presadili kostni mozeg ali opravili mobilizacijo PBPC.

   5. Neželeni učinki z večjo pojavnostjo pri bolnikih, ki so prejemali filgrastim, v primerjavi s placebom in povezani s posledicami osnovne maligne bolezni ali citotoksične kemoterapije.

3. Opis izbranih neželenih učinkov

   Preobčutljivost

   V kliničnih študijah in v obdobju trženja zdravila so poročali o preobčutljivostnih reakcijah, vključno z anafilakso, izpuščajem, urtikarijo, angioedemom, dispnejo in hipotenzijo, ki so se pojavile na začetku ali v nadaljevanju zdravljenja. Na splošno so bile te reakcije pogostejše po i.v. uporabi. V nekaterih primerih so se simptomi ponovno pojavili pri ponovni uporabi zdravila, kar kaže na vzročno

   povezavo. Pri bolnikih, pri katerih se pojavi resna alergijska reakcija, je treba zdravljenje s filgrastimom trajno prekiniti.

   Neželeni učinki na pljuča

   V kliničnih raziskavah in v obdobju trženja zdravila so poročali o primerih neželenih učinkov na pljuča, vključno z intersticijsko boleznijo pljuč, pljučnim edemom in pljučno infiltracijo, pri čemer je v nekaj primerih prišlo do odpovedi dihanja ali sindroma akutne dihalne stiske (ARDS – Acute Respiratory Distress Syndrome), ki je lahko smrten (glejte poglavje 4.4).

   Splenomegalija in ruptura vranice

   Po uporabi filgrastima so poročali o splenomegaliji in rupturi vranice. Nekateri primeri rupture vranice so bili smrtni (glejte poglavje 4.4).

   Sindrom kapilarne prepustnosti

   Poročali so o primerih sindroma kapilarne prepustnosti med uporabo granulocitne kolonije stimulirajočega faktorja. Ti primeri so se na splošno pojavili pri bolnikih z napredovalimi malignimi boleznimi, sepso, uporabo več zdravil za kemoterapijo ali zdravljenih z aferezo (glejte poglavje 4.4).

   Kožni vaskulitis

   Pri bolnikih, ki so se zdravili s filgrastimom, so poročali o pojavu kožnega vaskulitisa. Mehanizem nastanka vaskulitisa pri bolnikih, ki so prejemali filgrastim, ni znan. Med dolgotrajno uporabo so o kožnem vaskulitisu poročali pri 2 % bolnikov s SCN.

   Levkocitoza

   Levkocitozo (število belih krvničk > 50 × 10⁹/l) so opazili pri 41 % zdravih darovalcev, prehodno trombocitopenijo (število trombocitov < 100 × 10⁹/l) po prejemu filgrastima in levkaferezi pa pri 35 % darovalcev (glejte poglavje 4.4).

   Sweetov sindrom

   Pri bolnikih, ki so se zdravili s filgrastimom, so poročali o primerih Sweetovega sindroma (akutni febrilni nevtrofilni dermatozi).

   Psevdoprotin (pirofosfatna hondrokalcinoza)

   Pri rakavih bolnikih, ki so bili zdravljeni s filgrastimom, so poročali o psevdoprotinu (pirofosfatna hondrokalcinoza).

   Reakcija presadka proti gostitelju (GvHD – Graft versus Host Disease)

   Obstajajo poročila o GvHD in o smrtnih primerih pri bolnikih, ki so prejemali G-CSF po alogenski presaditvi kostnega mozga (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

4. Pediatrična populacija

   Podatki iz kliničnih študij pri pediatričnih bolnikih kažejo, da sta varnost in učinkovitost filgrastima podobna pri odraslih in otrocih, ki prejemajo citotoksično kemoterapijo, kar kaže, da v farmakokinetiki filgrastima ni starostno pogojenih razlik. Edini neželen dogodek, ki so ga dosledno poročali, je bil mišično-skeletna bolečina, to pa se ne razlikuje od izkušenj pri odraslih populaciji.

   Za nadaljnjo oceno uporabe filgrastima pri pediatričnih preiskovancih ni dovolj podatkov.

5. Druge posebne skupine bolnikov

Uporaba pri starejših

V celoti niso opazili razlik v varnosti ali učinkovitosti med preiskovanci, starejšimi od 65 let, in mlajšimi odraslimi preiskovanci (starimi > 18 let), ki so prejemali citotoksično kemoterapijo, klinične izkušnje pa niso pokazale razlik v odzivih med starejšimi in mlajšimi odraslimi bolniki. Pri starejših preiskovancih ni dovolj podatkov za oceno uporabe filgrastima pri drugih odobrenih indikacijah za filgrastim.

Pediatrični bolniki s hudo kronično nevtropenijo

Pri pediatričnih bolnikih s hudo kronično nevtropenijo, ki prejemajo kronično zdravljenje s filgrastimom, so poročali o primerih zmanjšane kostne gostote in osteoporoze.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o kateremkoli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Učinkov prevelikega odmerjanja filgrastima še niso ugotovili.

Ukinitev zdravljenja s filgrastimom običajno povzroči 50 % zmanjšanje števila nevtrofilcev v krvi v 1 do 2 dneh, ki se povrne na normalne vrednosti pa v 1 do 7 dneh.