Scemblix 20 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Scemblix 20 mg
Zdravilo Scemblix je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov, ki imajo kronično mieloično levkemijo (KML) s prisotnim kromosomom Philadelphia v kronični fazi (Ph+ KML-KF) (glejte poglavje 5.1).
Zdravilo Scemblix je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov, ki imajo kronično mieloično levkemijo (KML) s prisotnim kromosomom Philadelphia v kronični fazi (Ph+ KML-KF) in mutacijo T315I, pri tem pa so neodzivni na zdravljenje s ponatinibom ali zdravljenja s ponatinibom ne prenašajo oziroma zanje ni primerno (glejte poglavje 5.1).
Zdravljenje mora uvesti zdravnik, ki ima izkušnje z diagnostiko in zdravljenjem bolnikov z levkemijo.
Odmerjanje
Kronična mieloična levkemija s prisotnim kromosomom Philadelphia v kronični fazi (Ph+ KML-KF) Priporočeni celokupni dnevni odmerek askiminiba je 80 mg. Askiminib je mogoče jemati peroralno bodisi v odmerku 80 mg enkrat na dan, vsak dan približno ob istem času ali v odmerku 40 mg dvakrat na dan v približno 12 urnih presledkih (glejte poglavje 4.4).
Bolniki, ki prehajajo z odmerjanja 40 mg dvakrat na dan na odmerjanje 80 mg enkrat na dan, naj začnejo jemati askiminib enkrat na dan približno 12 ur po zadnjem odmerku, ki so ga vzeli dvakrat na dan in nato nadaljujejo z odmerjanjem 80 mg enkrat na dan.
Bolniki, ki prehajajo z odmerjanja 80 mg enkrat na dan na odmerjanje 40 mg dvakrat na dan, naj začnejo jemati askiminib dvakrat na dan približno 24 ur po zadnjem odmerku, ki so ga vzeli enkrat na dan in nato nadaljujejo z odmerjanjem 40 mg dvakrat na dan v približno 12 urnih presledkih.
Odločitev o ustreznem režimu odmerjanja mora sprejeti zdravnik, ki predpiše zdravilo, glede na dobrobit bolnika.
Kronična mieloična levkemija s prisotnim kromosomom Philadelphia v kronični fazi (Ph+ KML-KF) z mutacijo T315I pri bolnikih, ki so neodzivni na zdravljenje s ponatinibom ali zdravljenja s ponatinibom ne prenašajo oziroma zanje ni primerno
Priporočeni odmerek je 200 mg dvakrat na dan v približno 12 urnih presledkih.
Uporaba 100-miligramskih filmsko obloženih tablet je omejena na bolnike s kronično mieloično levkemijo s prisotnim kromosomom Philadelphia v kronični fazi (Ph+ KML-KF) in z mutacijo T315I.
Izpuščen odmerek
Režim odmerjanja enkrat na dan:
Če je od izpuščenega odmerka minilo manj kot 12 ur, je treba ta odmerek vzeti takoj, naslednji odmerek pa po razporedu.
Če je od izpuščenega odmerka minilo več kot približno 12 ur, je treba ta odmerek preskočiti in naslednji odmerek vzeti po razporedu.
Režim odmerjanja dvakrat na dan:
Če je od izpuščenega odmerka minilo manj kot 6 ur, je treba ta odmerek vzeti takoj, naslednji odmerek pa po razporedu.
Če je od izpuščenega odmerka minilo več kot približno 6 ur, je treba ta odmerek preskočiti in naslednji odmerek vzeti po razporedu.
Trajanje zdravljenja
Zdravljenje z askiminibom je priporočljivo nadaljevati, dokler bolniku klinično koristi oziroma dokler ne pride do nesprejemljivih toksičnih učinkov.
Prilagajanje odmerjanja zaradi neželenih učinkov
Kronična mieloična levkemija s prisotnim kromosomom Philadelphia v kronični fazi (Ph+ KML-KF) Začetno odmerjanje je 80 mg enkrat na dan ali 40 mg dvakrat na dan, znižano odmerjanje pa je 40 mg enkrat na dan ali 20 mg dvakrat na dan. Odmerek je mogoče spremeniti na osnovi varnosti uporabe in prenašanja pri posameznem bolniku, kot je navedeno v preglednici 1. Če bolnik ne prenaša odmerka 40 mg enkrat na dan ali 20 mg dvakrat na dan, mu je treba askiminib dokončno ukiniti.
Kronična mieloična levkemija s prisotnim kromosomom Philadelphia v kronični fazi (Ph+ KML-KF) z mutacijo T315I pri bolnikih, ki so neodzivni na zdravljenje s ponatinibom ali zdravljenja s ponatinibom ne prenašajo oziroma zanje ni primerno
Začetno odmerjanje je 200 mg dvakrat na dan, znižano odmerjanje pa je 160 mg dvakrat na dan. Odmerek je mogoče spremeniti na osnovi varnosti uporabe in prenašanja pri posameznem bolniku, kot je navedeno v preglednici 1. Če bolnik ne prenaša odmerka 160 mg dvakrat na dan, mu je treba askiminib dokončno ukiniti.
Preglednica 1 Razpored spreminjanja odmerka askiminiba za obvladovanje neželenih učinkov
| Neželeni učinek | Spreminjanje odmerka |
| Trombocitopenija in/ali nevtropenija | |
| AŠN < 1,0 x 109/l in/ali število trombocitov < 50 x 109/l |
Prekinite odmerjanje askiminiba, dokler ne pride do izboljšanja AŠN na ≥1 x 109/l in/ali števila trombocitov na ≥ 50 x 109/l.
Če se huda trombocitopenija in/ali nevtropenija ponavljata, prekinite odmerjanje askiminiba, dokler ne pride do izboljšanja AŠN na ≥ 1 x 109 /l in števila trombocitov na ≥ 50 x 109 /l, nato ponovno začnite zdravljenje z nižjim odmerkom. |
| Asimptomatsko zvišanje vrednosti amilaze in/ali lipaze | |
| zvišanje na > 2,0 x ZMN |
Prekinite odmerjanje askiminiba, dokler ne pride do izboljšanja na <1,5 x ZMN.
|
| Nehematološki neželeni učinki | |
| neželeni učinki stopnje 3 ali več1 |
Prekinite odmerjanje askiminiba, dokler ne pride do izboljšanja do stopnje 1 ali manj.
|
AŠN: absolutno število nevtrofilcev; ZMN: zgornja meja normalnih vrednosti 1 na osnovi dokumenta Skupni terminološki kriteriji za neželene dogodke ameriškega onkološkega inštituta (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) v 4.03
Posebne skupine bolnikov
Starostniki
Pri bolnikih, ki so stari 65 let ali več, prilagajanje odmerka ni potrebno.
Okvara ledvic
Prilagajanje začetnega odmerka ni potrebno pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic pri vseh priporočenih odmerkih in pri bolnikih s hudo okvaro ledvic pri celotnem dnevnem odmerku 80 mg. O odmerjanju 200 mg askiminiba dvakrat na dan pri bolnikih s hudo okvaro ledvic kliničnih podatkov ni na voljo, zato ni mogoče dati priporočil o prilagajanju odmerjanja. Pri bolnikih, ki imajo hudo okvaro ledvic in prejemajo odmerek 200 mg dvakrat na dan, je potrebna previdnost (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Okvara jeter
Prilagajanje začetnega odmerka ni potrebno pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro jeter pri vseh priporočenih odmerkih in pri bolnikih s hudo okvaro jeter pri celotnem dnevnem odmerku 80 mg. O odmerjanju 200 mg askiminiba dvakrat na dan pri bolnikih s hudo okvaro jeter kliničnih podatkov ni na voljo, zato ni mogoče dati priporočil o prilagajanju odmerjanja. Pri bolnikih, ki imajo hudo okvaro jeter in prejemajo odmerek 200 mg dvakrat na dan, je potrebna previdnost (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Scemblix pri pediatričnih bolnikih, starih do 18 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.
Način uporabe
Zdravilo Scemblix je namenjeno peroralni uporabi. Filmsko obložene tablete je treba pogoltniti cele skupaj s kozarcem vode. Tablet se ne sme lomiti, drobiti ali žvečiti.
Tablete je treba zaužiti peroralno brez hrane. Uživanju hrane se je treba izogibati najmanj 2 uri pred zaužitjem askiminiba in 1 uro po njem (glejte poglavje 5.2).
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Kronična mieloična levkemija s prisotnim kromosomom Philadelphia v kronični fazi (Ph+ KML-KF) z mutacijo T315I pri bolnikih, ki so neodzivni na zdravljenje s ponatinibom ali zdravljenja s ponatinibom ne prenašajo oziroma zanje ni primerno
Pri bolnikih s kronično mieloično levkemijo s prisotnim kromosomom Philadelphia v kronični fazi (Ph+ KML-KF) z mutacijo T315I, ki prejemajo odmerek 200 mg dvakrat na dan, je treba razmisliti o natančnem spremljanju zaradi pomislekov o možnem povečanju varnostnih tveganj v primerjavi s prejemanjem celotnega dnevnega odmerka 80 mg, ker so bili podatki pridobljeni le pri majhnem vzorcu 48 bolnikov, od katerih jih je 34 doseglo intenzivnost zdravljenja >90 %.
Mielosupresija
Pri bolnikih, ki so jemali askiminib, je prišlo do trombocitopenije, nevtropenije in anemije. Poročali so o hudi obliki (po kriterijih NCI CTCAE stopnje 3 ali 4) trombocitopenije in nevtropenije v času zdravljenja z askiminibom (glejte poglavje 4.8). Mielosupresija je bila večinoma reverzibilna in jo je bilo mogoče obvladati z začasno prekinitvijo zdravljenja. Bolnikom je treba določati celotno krvno sliko enkrat na dva tedna v prvih 3 mesecih zdravljenja, nato pa enkrat na mesec ali v skladu s kliničnimi indikacijami. Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov mielosupresije.
Na osnovi izraženosti trombocitopenije in/ali nevtropenije je treba odmerjanje začasno prekiniti, znižati ali dokončno ukiniti, kot je navedeno v preglednici 1 (glejte poglavje 4.2).
Toksično delovanje na trebušno slinavko
Pri bolnikih, ki so jemali askiminib, je prišlo do pankreatitisa in asimptomatskih zvišanj vrednosti lipaze in amilaze v serumu, vključno s hudimi reakcijami (glejte poglavje 4.8).
V času zdravljenja z askiminibom je treba bolniku pregledovati vrednosti lipaze in amilaze v serumu enkrat na mesec ali v skladu s kliničnimi indikacijami. Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov toksičnega delovanja na trebušno slinavko. Pogostejši pregledi so potrebni pri bolnikih z anamnezo pankreatitisa. Če so ob zvišanih vrednostih lipaze in amilaze v serumu prisotni tudi abdominalni simptomi, je treba zdravljenje začasno prekiniti in razmisliti o ustreznih diagnostičnih preiskavah za izključitev pankreatitisa (glejte poglavje 4.2).
Na osnovi obsega zvišanih vrednosti lipaze in amilaze v serumu je treba odmerjanje začasno prekiniti, znižati ali dokončno ukiniti, kot je navedeno v preglednici 1 (glejte poglavje 4.2).
Podaljšanje intervala QT
Pri bolnikih, ki so jemali askiminib, je prišlo do podaljšanja intervala QT (glejte poglavje 4.8).
Elektrokardiogram je priporočljivo posneti pred začetkom zdravljenja z askiminibom, med zdravljenjem pa ga je treba spremljati v skladu s kliničnimi indikacijami. Pred odmerjanjem
askiminiba je treba korigirati hipokaliemijo in hipomagneziemijo, med zdravljenjem pa vrednosti
spremljati v skladu s kliničnimi indikacijami.
Previdnost je potrebna pri odmerjanju askiminiba v celotnem dnevnem odmerku 80 mg sočasno z zdravili, za katera je znano, da povečujejo tveganje za razvoj torsades de pointes.
Izogibati se je treba sočasni uporabi askiminiba v odmerku 200 mg dvakrat na dan skupaj z zdravili, za katera je znano, da predstavljajo tveganje za pojav torsades de pointes (glejte poglavji 4.5 in 5.1).
Hipertenzija
Hipertenzija, vključno s hudo hipertenzijo, se je pojavila pri bolnikih, ki so jemali askiminib (glejte poglavje 4.8).
Med zdravljenjem z askiminibom je treba hipertenzijo in druge srčno-žilne dejavnike tveganja redno
spremljati in obvladovati z običajnimi zdravili. Reaktivacija hepatitisa B
Pri bolnikih, ki so kronični prenašalci tega virusa, je prišlo do reaktivacije virusa hepatitisa B (HBV) po prejemu drugih zaviralcev BCR::ABL1 tirozin kinaze. Bolnike je treba pred začetkom zdravljenja z askiminibom testirati glede okužbe z virusom hepatitisa B. Prenašalce virusa hepatitisa B, pri katerih je potrebno zdravljenje z askiminibom, je treba med zdravljenjem in nekaj mesecev po njegovem zaključku skrbno spremljati glede znakov in simptomov aktivne okužbe z virusom hepatitisa B.
Posebne skupine bolnikov
Okvara ledvic
V odsotnosti kliničnih podatkov je pri bolnikih, ki imajo hudo okvaro ledvic, potrebna previdnost pri odmerjanju askiminiba 200 mg dvakrat na dan (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Okvara jeter
V odsotnosti kliničnih podatkov je pri bolnikih, ki imajo hudo okvaro jeter, potrebna previdnost pri
odmerjanju askiminiba 200 mg dvakrat na dan (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Možnost manjše učinkovitosti pri režimu 80 mg enkrat na dan v primerjavi z režimom 40 mg dvakrat na dan
Enakovredna učinkovitost obeh načinov odmerjanja ni bila formalno dokazana v kliničnih študijah. Klinični in farmakokinetični podatki ter podatki na osnovi modeliranja odvisnosti odziva od izpostavljenosti pri bolnikih s kronično mieloično levkemijo s prisotnim kromosomom Philadelphia v kronični fazi, ki so bili predhodno zdravljeni z dvema ali več zaviralci tirozin kinaze kažejo, da bi lahko bil režim 40 mg dvakrat na dan učinkovitejši kot režim 80 mg enkrat na dan (glejte poglavji 5.1 in 5.2).
Laktoza
Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.
Natrij
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na filmsko obloženo tableto, kar v bistvu pomeni “brez natrija”.
Zdravila, za katera je znano, da povečujejo tveganje za razvoj torsades de pointes
Previdnost je potrebna pri sočasnem odmerjanju askiminiba v celotnem dnevnem odmerku 80 mg in zdravil, za katera je znano, da povečujejo tveganje za razvoj torsades de pointes, kar med drugim vključuje bepridil, klorokin, klaritromicin, halofantrin, haloperidol, metadon, moksifloksacin in pimozid.
Izogibati se je treba sočasni uporabi askiminiba v odmerku 200 mg dvakrat na dan skupaj z zdravili, za katera je znano, da predstavljajo tveganje za pojav torsades de pointes (glejte poglavje 5.1).
Zdravila, ki lahko zvišajo koncentracijo askiminiba v plazmi
Močni zaviralci CYP3A4
Previdnost je potrebna pri sočasnem odmerjanju askiminiba v odmerku 200 mg dvakrat na dan in močnih zaviralcev CYP3A4, kar med drugim vključuje klaritromicin, telitromicin, troleandomicin, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol, ritonavir, indinavir, nelfinavir in sakvinavir. Prilagajanje odmerkov askiminiba ni potrebno.
Zdravila, ki lahko znižajo koncentracijo askiminiba v plazmi
Močni induktorji CYP3A4
Pri zdravih preiskovancih, ki so prejeli enkraten odmerek askiminiba 40 mg, je sočasno odmerjanje močnega induktorja CYP3A4 (rifampicina) zmanjšalo AUCinf askiminiba za 15 % in zvišalo Cmax askiminiba za 9 %. Pri zdravih preiskovancih, ki so prejeli enkraten odmerek askiminiba 200 mg, je sočasno odmerjanje močnega induktorja CYP3A4 (fenitoina) zmanjšalo AUCinf askiminiba za 34 % in znižalo Cmax askiminiba za 22 %.
Previdnost je potrebna pri sočasnem odmerjanju askiminiba v vseh priporočenih odmerkih in močnih induktorjev CYP3A4, kar med drugim vključuje karbamazepin, fenobarbital, fenitoin in šentjanževko (Hypericum perforatum), ki lahko zmanjšajo učinkovitost askiminiba.
Zdravila, pri katerih askiminib lahko vpliva na sistemsko koncentracijo
Substrati CYP3A4 z ozkim terapevtskim oknom
Pri zdravih preiskovancih, ki so prejemali askiminib 40 mg dvakrat na dan, je sočasno odmerjanje askiminiba s substratom CYP3A4 (midazolamom) povečalo AUCinf midazolama za 28 % in zvišalo Cmax midazolama za 11 %.
Previdnost je potrebna pri sočasnem odmerjanju askiminiba v vseh priporočenih odmerkih in substratov CYP3A4, za katere je znano, da imajo ozko terapevtsko okno, kar med drugim vključuje substrate CYP3A4 fentanil, alfentanil, dihidroergotamin in ergotamin (glejte poglavje 5.2).
Prilagajanje odmerkov askiminiba ni potrebno.
Substrati CYP2C9
Pri zdravih preiskovancih, ki so prejemali askiminib 40 mg dvakrat na dan, je sočasno odmerjanje askiminiba s substratom CYP2C9 (varfarinom) povečalo AUCinf S-varfarina za 41 % in zvišalo Cmax S-varfarina za 8 %.
Previdnost je potrebna pri sočasnem odmerjanju askiminiba v celotnem dnevnem odmerku 80 mg in substratov CYP2C9, za katere je znano, da imajo ozko terapevtsko okno, kar med drugim vključuje fenitoin in varfarin (glejte poglavje 5.2). Prilagajanje odmerkov askiminiba ni potrebno.
Sočasni uporabi askiminiba v odmerku 200 mg dvakrat na dan skupaj z občutljivimi substrati CYP2C9 in s substrati CYP2C9, za katere je znano, da imajo ozko terapevtsko okno, se je treba izogibati ter razmisliti o uporabi drugih zdravil (glejte poglavje 5.2). Če se sočasni uporabi ni mogoče izogniti, je
treba znižati odmerek substrata CYP2C9. Če se ni mogoče izogniti sočasni uporabi varfarina, je treba pogosteje spremljati vrednost internacionalnega normaliziranega razmerja (INR), ker se antikoagulacijski učinek varfarina lahko okrepi.
Substrati BCRP ali OATP1B
Pri zdravih preiskovancih, ki so prejemali askiminib 80 mg enkrat na dan, je sočasno odmerjanje substrata proteina odpornosti proti raku dojke (BCRP - breast cancer resistant protein) in OATP1B (rosuvastatina) povečalo AUCinf rosuvastatina na 2,18-kratno vrednost in zvišalo Cmax rosuvastatina na 2,82-kratno vrednost.
Pri zdravih preiskovancih, ki so prejemali askiminib 80 mg enkrat na dan, je sočasno odmerjanje substrata OATP1B, CYP3A4 in P-gp (atorvastatina) povečalo AUCinf atorvastatina na 1,14-kratno vrednost in zvišalo Cmax atorvastatina na 1,24-kratno vrednost. Pojav klinično pomembnih interakcij med askiminibom in substrati OATP1B je malo verjeten.
Previdnost je potrebna pri sočasni uporabi askiminiba v vseh priporočenih odmerkih s substrati BCRP, kar med drugim vključuje sulfasalazin, metotreksat in rosuvastatin. Za priporočila glede znižanja odmerka je treba upoštevati povzetek glavnih značilnosti (SmPC) ustreznih zdravil.
Substrati P-gp z ozkim terapevtskim oknom
Pri zdravih preiskovancih, ki so prejemali askiminib 80 mg enkrat na dan, je sočasno odmerjanje substrata P-gp (digoksina) zvišalo Cmax digoksina na 1,30-kratno vrednost in povečalo AUCinf digoksina na 1,18-kratno vrednost.
Previdnost je potrebna pri sočasni uporabi askiminiba v odmerku 200 mg dvakrat na dan in substratov P-gp, za katere je znano, da imajo ozko terapevtsko okno, kar med drugim vključuje digoksin, dabigatran in kolhicin. Prilagajanje odmerka askiminiba ni potrebno. Za priporočila glede znižanja odmerka je treba upoštevati povzetek glavnih značilnosti (SmPC) ustreznih zdravil.
Ženske v rodni dobi/kontracepcija
Pri ženskah v rodni dobi je treba preveriti status nosečnosti pred začetkom zdravljenja z askiminibom.
Spolno aktivne ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo (metode z možnostjo za neželeno nosečnost manj kot 1 %) v času zdravljenja z askiminibom in še najmanj 3 dni po zaključku zdravljenja.
Nosečnost
Podatkov o uporabi askiminiba pri nosečnicah ni oziroma jih je malo. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na razmnoževanje (glejte poglavje 5.3). Askiminiba ni priporočljivo uporabljati med nosečnostjo in pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo učinkovite kontracepcije. Bolnice je treba opozoriti, da je askiminib lahko nevaren za plod, če ga bolnica jemlje v času nosečnosti ali če zanosi v času jemanja askiminiba.
Dojenje
Ni znano, ali se askiminib/presnovki izločajo v materino mleko. O učinkih askiminiba na dojenega novorojenca/otroka oziroma o vplivu askiminiba na nastajanje mleka ni podatkov. Zaradi možnosti za pojav resnih neželenih učinkov pri dojenih novorojencih/otrocih je treba z dojenjem prekiniti za čas zdravljenja in še najmanj 3 dni po zaključku zdravljenja z askiminibom.
Plodnost
Na voljo ni nobenih podatkov o vplivu askiminiba na plodnost pri ljudeh. V raziskavah vpliva na plodnost pri podganah askiminib ni vplival na sposobnost razmnoževanja pri podganjih samcih in samicah, so pa opažali neželene učinke na gibljivost in število semenčic pri podganah pri odmerjanju 200 mg/kg/dan (glejte poglavje 5.3). Pomen tega opažanja za človeka ni znan.
Askiminib nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev. Kljub temu velja priporočilo, da bolniki, pri katerih prihaja do omotičnosti, utrujenosti ali drugih neželenih učinkov, ki bi lahko vplivali na sposobnost varne vožnje ali upravljanje strojev (glejte poglavje 4.8), ne smejo opravljati teh dejavnosti, dokler neželeni učinki vztrajajo.
Povzetek varnostnih lastnosti
Kronična mieloična levkemija s prisotnim kromosomom Philadelphia (Ph+ KML) (študije ASCEMBL,
X2101 in ASC4FIRST)
Najpogostejši neželeni učinki katere koli stopnje (s pogostnostjo ≥20 %) pri bolnikih, ki so prejemali askiminib, so bili mišično-skeletne bolečine (34,4 %), trombocitopenija (28,1 %), utrujenost (25,4 %), okužba zgornjih dihal (24,8 %), glavobol (22,8 %), nevtropenija (21,8 %), artralgija (20,7 %) in diareja (20,7 %).
Najpogostejši neželeni učinki stopnje ≥ 3 (s pogostnostjo ≥ 5 %) pri bolnikih, ki so prejemali askiminib, so bili trombocitopenija (16,5 %), nevtropenija (13,8 %), zvišane vrednosti pankreatičnih encimov (9,4 %) in hipertenzija (9,2 %).
Resni neželeni učinki so se razvili pri 9,9 % bolnikov, ki so prejemali askiminib. Najpogostejši resni neželeni učinki (s pogostnostjo ≥ 1 %) so bili plevralni izliv (1,6 %), okužbe spodnjih dihal (1,6 %), trombocitopenija (1,3 %), pankreatitis (1,1 %) in zvišana telesna temperatura (1,1 %).
Kronična mieloična levkemija s prisotnim kromosomom Philadelphia v kronični fazi (Ph+ KML-KF) z mutacijo T315I pri bolnikih, ki so neodzivni na zdravljenje s ponatinibom ali zdravljenja s
ponatinibom ne prenašajo oziroma zanje ni primerno (študija X2101)
Podatki o varnosti uporabe odmerka 200 mg dvakrat na dan so omejeni na 48 bolnikov, od katerih jih je 34 doseglo intenzivnost zdravljenja >90 %.
Najpogostejši neželeni učinki katere koli stopnje (s pogostnostjo ≥20 %) pri bolnikih, ki so prejemali askiminib, so bili mišično-skeletne bolečine (41,7 %), utrujenost (35,4 %), zvišane vrednosti pankreatičnih encimov (31,3 %), diareja (27,1 %), navzea (27,1 %), zvišane vrednosti jetrnih encimov (25,0 %), artralgija (25,0 %), kašelj (22,9 %), trombocitopenija (20,8 %), bruhanje (20,8 %) in
glavobol (20,8 %).
Najpogostejši neželeni učinki stopnje ≥ 3 (s pogostnostjo ≥ 5 %) pri bolnikih, ki so prejemali askiminib, so bili zvišane vrednosti pankreatičnih encimov (22,9 %), trombocitopenija (16,7 %), nevtropenija (12,5 %), zvišane vrednosti jetrnih encimov (10,4 %), hipertenzija (8,3 %), anemija (6,3 %), bruhanje (6,3 %) in bolečine v trebuhu (6,3 %).
Resni neželeni učinki so se razvili pri 12,5 % bolnikov, ki so prejemali askiminib. Najpogostejši resni neželeni učinki (s pogostnostjo ≥ 1 %) so bili bolečine v trebuhu (4,2 %), bruhanje (4,2 %), okužbe spodnjih dihal (4,2 %), obstipacija (2,1 %), glavobol (2,1 %), nekardialna bolečina v prsnem košu (2,1 %) in plevralni izliv (2,1 %).
Tabelaričen pregled neželenih učinkov
Celoten varnostni profil askiminiba so ocenjevali pri 556 bolnikih s kronično mieloično levkemijo s prisotnim kromosomom Philadelphia (Ph+ KML) v kronični fazi ali v pospešeni fazi v ključni študiji A2301 faze III (študija ASCEMBL) in v študiji X2101 faze I ter pri tistih z novo odkrito kronično mieloično levkemijo s prisotnim kromosomom Philadelphia v kronični fazi (Ph+ KML-KF) v ključni študiji J12301 faze III (študija ASC4FIRST). V študiji ASCEMBL (N=156) so bolniki prejemali askiminib v monoterapiji z odmerjanjem 40 mg dvakrat na dan. V študiji X2101 (N=200) so bolniki prejemali askiminib v monoterapiji z odmerjanjem od 10 do 200 mg dvakrat na dan in od 80 do
200 mg enkrat na dan. Med temi bolniki je 48 bolnikov z mutacijo T315I prejemalo askiminib z odmerjanjem 200 mg dvakrat na dan. V študiji ASC4FIRST (N=200) so bolniki prejemali askiminib v monoterapiji z odmerjanjem 80 mg enkrat na dan. V združeni zbirki podatkov je bilo mediano trajanje izpostavljenosti askiminibu 123,29 tedna (od 0,1 do 439 tednov).
Neželeni učinki iz kliničnih študij (preglednica 2) so navedeni po organskih sistemih klasifikacije MedDRA. V vsaki skupini po organskem sistemu so neželeni učinki razvrščeni po pogostnosti, pri čemer so najpogostejši učinki navedeni najprej. V vsaki kategoriji pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Pri tem ustrezna kategorija pogostnosti posameznega neželenega učinka temelji na naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10); pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1000 do < 1/100); redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000); zelo redki (< 1/10 000).
Preglednica 2 Neželeni učinki, ki so jih opažali v kliničnih študijah z askiminibom
| Organski sistem | Kategorija pogostnosti | Neželeni učinek |
| Infekcijske in parazitske bolezni | zelo pogosti | okužba zgornjih dihal1 |
| pogosti | okužba spodnjih dihal2, influenca | |
| Bolezni krvi in limfatičnegasistema | zelo pogosti | trombocitopenija3, nevtropenija4, anemija5 |
| občasni | febrilna nevtropenija, pancitopenija | |
| Bolezni imunskega sistema | občasni | preobčutljivost |
| Bolezni endokrinega sistema | pogosti | hipotiroidizem6 |
| Presnovne in prehranske motnje | zelo pogosti | dislipidemija7 |
| pogosti | zmanjšan apetit, hiperglikemija | |
| Bolezni živčevja | zelo pogosti | glavobol, omotičnost |
| Očesne bolezni | pogosti | suho oko, zamegljen vid |
| Srčne bolezni | pogosti | palpitacije |
| Žilne bolezni | zelo pogosti | hipertenzija8 |
| Bolezni dihal, prsnega košain mediastinalnega prostora | zelo pogosti | kašelj |
| pogosti | plevralni izliv, dispneja, nekardialna bolečina v prsnem košu | |
| Bolezni prebavil | zelo pogosti | zvišane vrednosti pankreatičnih encimov9, bruhanje, diareja, navzea, bolečine v trebuhu10, obstipacija |
| pogosti | pankreatitis11 | |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | zelo pogosti | zvišane vrednosti jetrnih encimov12 |
| pogosti | zvišana vrednost bilirubina v krvi13 | |
| Bolezni kože in podkožja | zelo pogosti | izpuščaj14, srbenje |
| pogosti | urtikarija | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | zelo pogosti | mišično-skeletna bolečina15, artralgija |
| Splošne težave in spremembena mestu aplikacije | zelo pogosti | utrujenost16 |
| pogosti | edemi17, pireksija18 | |
| Preiskave | pogosti | zvišana vrednost kreatin fosfokinaze v krvi |
| občasni | podaljšan interval QT na elektrokardiogramu | |
| 1 Okužba zgornjih dihal vključuje: okužbo zgornjih dihal, nazofaringitis, faringitis in rinitis.2 Okužba spodnjih dihal vključuje: pljučnico, bronhitis in traheobronhitis.3 Trombocitopenija vključuje: trombocitopenijo in znižano število trombocitov.4 Nevtropenija vključuje: nevtropenijo in znižano število nevtrofilcev.5 Anemija vključuje: anemijo, znižano vrednost hemoglobina in normocitno anemijo.6 Hipotiroidizem vključuje: hipotiroidizem, avtoimunski tiroiditis, zvišano vrednost tirotropina (TSH) v krvi, avtoimunski hipotiroidizem in primarni hipotiroidizem.7 Dislipidemija vključuje: hipertrigliceridemijo, zvišano vrednost holesterola v krvi, hiperholesterolemijo,zvišane vrednosti trigliceridov v krvi, hiperlipidemijo in dislipidemijo.8 Hipertenzija vključuje: hipertenzijo in zvišan krvni tlak.9 Zvišane vrednosti pankreatičnih encimov vključujejo: zvišano vrednost lipaze, zvišano vrednost amilaze inhiperlipazemijo.10 Bolečine v trebuhu vključujejo: bolečine v trebuhu in bolečine v zgornjem delu trebuha.11 Pankreatitis vključuje: pankreatitis in akutni pankreatitis.12 Zvišane vrednosti jetrnih encimov vključujejo: zvišano vrednost alanin aminotransferaze, zvišano vrednost aspartat aminotransferaze, zvišano vrednost gama-glutamiltransferaze, zvišano vrednost aminotransferaz in hipertransaminazemija.13 Zvišana vrednost bilirubina v krvi vključuje: zvišano vrednost bilirubina v krvi, zvišano vrednost konjugiranegabilirubina in hiperbilirubinemijo.14 Izpuščaj vključuje: izpuščaj, makulopapulozen izpuščaj in srbeč izpuščaj.15 Mišično-skeletne bolečine vključujejo: bolečine v okončini, bolečine v hrbtu, mialgijo, bolečine v kosteh, mišično-skeletne bolečine, bolečine v vratu, mišično-skeletne bolečine v prsnem košu in mišično-skeletno nelagodje.16 Utrujenost vključuje: utrujenost in astenijo.17 Edemi vključujejo: edeme in periferne edeme.18 Pireksija vključuje: pireksijo in zvišano telesno temperaturo. | ||
Opis izbranih neželenih učinkov
Mielosupresija
Do trombocitopenije je prišlo pri 28,1 % bolnikov, ki so prejemali askiminib, pri čemer je do reakcije stopnje 3 prišlo pri 7 % bolnikov in do reakcije stopnje 4 pri 9,5 % bolnikov. Pri bolnikih s trombocitopenijo stopnje ≥3 je bil mediani čas do prvega pojava reakcije 6 tednov (od 0,14 do
64,14 tednov), pri čemer je bilo mediano trajanje katere koli reakcije 1,57 tedna (95-odstotni IZ: od 1,14 do 2 tedna). Med bolniki, ki so prejemali askiminib, je 2 % bolnikov dokončno prekinilo zdravljenje zaradi trombocitopenije, začasno pa je zdravljenje z askiminibom zaradi neželenih učinkov prekinilo 12,6 % bolnikov.
Do trombocitopenije je prišlo pri 20,8 % bolnikov z mutacijo T315I, ki so prejemali askiminib, pri
čemer je do reakcij stopnje 3 in 4 prišlo pri 16,7 % bolnikov. Pri bolnikih s trombocitopenijo
stopnje ≥3 je bil mediani čas do prvega pojava reakcije 8,36 tedna (od 1,43 do 38,43 tedna), pri čemer je bilo mediano trajanje katere koli reakcije 4,29 tedna (95-odstotni IZ: od 1,71 do 5,71 tedna). Med bolniki z mutacijo T315I, ki so prejemali askiminib, je 2,1 % bolnikov dokončno prekinilo zdravljenje zaradi trombocitopenije, začasno pa je zdravljenje z askiminibom zaradi neželenih učinkov prekinilo 6,3 % bolnikov.
Do nevtropenije je prišlo pri 21,8 % bolnikov, ki so prejemali askiminib, pri čemer je do reakcije stopnje 3 prišlo pri 7,6 % bolnikov in do reakcije stopnje 4 pri 6,3 % bolnikov. Pri bolnikih z nevtropenijo stopnje ≥3 je bil mediani čas do prvega pojava reakcije 7,14 tedna (od 0,14 do 180,14 tedna), pri čemer je bilo mediano trajanje katere koli reakcije 1,86 tedna (95-odstotni IZ: od 1,29 do 2 tedna). Med bolniki, ki so prejemali askiminib, jih je 1,3 % dokončno prekinilo zdravljenje zaradi nevtropenije, začasno pa je zdravljenje z askiminibom zaradi neželenih učinkov prekinilo 9,4 % teh bolnikov.
Do nevtropenije je prišlo pri 16,7 % bolnikov z mutacijo T315I, ki so prejemali askiminib, pri čemer je do reakcij stopnje 3 in 4 prišlo pri 12,5 % bolnikov. Pri bolnikih z nevtropenijo stopnje ≥3 je bil mediani čas do prvega pojava reakcije 4,14 tedna (od 0,14 do 16,57 tedna), pri čemer je bilo mediano trajanje katere koli reakcije 2,86 tedna (95-odstotni IZ: od 1,57 do 4,57 tedna). Med bolniki z mutacijo T315I, ki so prejemali askiminib, jih je 2,1 % dokončno prekinilo zdravljenje zaradi nevtropenije, začasno pa je zdravljenje z askiminibom zaradi neželenih učinkov prekinilo 2,1 % teh bolnikov.
Do anemije je prišlo pri 12,9 % bolnikov, ki so prejemali askiminib, pri čemer je do reakcije stopnje 3 prišlo pri 4,1 % bolnikov. Pri bolnikih z anemijo stopnje ≥3 je bil mediani čas do prvega pojava reakcije 24,14 tedna (od 0,14 do 207 tednov), pri čemer je bilo mediano trajanje katere koli reakcije 0,86 tedna (95-odstotni IZ: od 0,29 do 1,71 tedna). Zaradi neželenih učinkov je zdravljenje z askiminibom začasno prekinilo 0,5 % bolnikov.
Do anemije je prišlo pri 10,4 % bolnikov z mutacijo T315I, ki so prejemali askiminib, pri čemer je do reakcij stopnje 3 in 4 prišlo pri 6,3 % bolnikov. Pri bolnikih z anemijo stopnje ≥3 je bil mediani čas do prvega pojava reakcije 38,43 tedna (od 24,14 do 131 tednov), pri čemer je bilo mediano trajanje katere koli reakcije 0,86 tedna (95-odstotni IZ: od 0,14 tedna do NMO [ni mogoče oceniti]).
Toksično delovanje na trebušno slinavko
Do pankreatitisa je prišlo pri 2 % bolnikov, ki so prejemali askiminib, pri čemer je do reakcije stopnje 3 prišlo pri 1,1 % bolnikov. Med bolniki, ki so prejemali askiminib, jih je 0,5 % dokončno prekinilo zdravljenje zaradi pankreatitisa, začasno pa je zdravljenje z askiminibom zaradi neželenih učinkov prekinilo 1,1 % bolnikov. Do asimptomatskih zvišanj vrednosti lipaze in amilaze v serumu je prišlo pri 19,8 % bolnikov, ki so prejemali askiminib, pri čemer je do reakcije stopnje 3 prišlo pri
7,4 % bolnikov in do reakcije stopnje 4 pri 2 % bolnikov. Med bolniki z zvišanjem vrednosti pankreatičnih encimov sta 2 % zaradi neželenih učinkov dokončno prekinila zdravljenje z askiminibom.
Do pankreatitisa je prišlo pri 2,1 % bolnikov z mutacijo T315I, ki so prejemali askiminib. Do zvišanj vrednosti lipaze in amilaze v serumu je prišlo pri 31,3 % bolnikov z mutacijo T315I, ki so prejemali askiminib, pri čemer je do reakcij stopnje 3 in 4 prišlo pri 22,9 % bolnikov. Med bolniki z mutacijo T315I, ki so prejemali askiminib, jih je 2,1 % dokončno prekinilo zdravljenje zaradi zvišanja vrednosti pankreatičnih encimov, začasno pa je zdravljenje z askiminibom zaradi neželenih učinkov prekinilo 16,7 % teh bolnikov.
Podaljšanje intervala QT
Do podaljšanja intervala QT na elektrokardiogramu je prišlo pri 0,9 % bolnikov, ki so prejemali askiminib. V klinični študiji ASCEMBL je pri enem bolniku prišlo do podaljšanja intervala QTcF na več kot 500 milisekund (ms), pri čemer se je interval QTcF podaljšal za več kot 60 ms od izhodiščne vrednosti, pri enem bolniku pa je prišlo do podaljšanja intervala QTcF s podaljšanjem za več kot
60 ms od izhodiščne vrednosti.
Hipertenzija
Do hipertenzije je prišlo pri 17,1 % bolnikov, ki so prejemali askiminib, pri čemer je do reakcije stopnje 3 prišlo pri 9 % bolnikov in do reakcije stopnje 4 pri 0,2 % bolnikov. Pri bolnikih s hipertenzijo stopnje ≥3 je bil mediani čas do prvega pojava reakcije 40,14 tedna (od 0,14 do
365 tednov). Zaradi neželenih učinkov je zdravljenje z askiminibom začasno prekinilo 0,9 % bolnikov.
Do hipertenzije je prišlo pri 14,6 % bolnikov z mutacijo T315I, ki so prejemali askiminib, pri čemer je do reakcij stopnje 3 in 4 prišlo pri 8,3 % bolnikov. Pri bolnikih s hipertenzijo stopnje ≥3 je bil mediani čas do prvega pojava reakcije 32,64 tedna (od 11,14 do 277,3 tedna), pri čemer je bilo mediano trajanje katere koli reakcije 7,57 tedna (95-odstotni IZ: od 2,14 tedna do NMO).
Laboratorijske nenormalne vrednosti
V študiji ASCEMBL je do znižanja vrednosti fosfatov kot laboratorijske nenormalne vrednosti prišlo pri 17,9 % (vseh stopenj) oziroma pri 7,1 % (stopnje 3/4) od 156 bolnikov, ki so prejemali askiminib 40 mg dvakrat na dan. V študiji ASC4FIRST je pri 20,5 % (vseh stopenj) od 200 bolnikov, ki so prejemali askiminib 80 mg enkrat na dan, prišlo do znižanja vrednosti fosfatov kot laboratorijske nenormalne vrednosti.
V študiji X2101 je do znižanja vrednosti fosfatov kot laboratorijske nenormalne vrednosti prišlo pri 47,9 % (vseh stopenj) oziroma pri 8,3 % (stopnje 3/4) od 48 bolnikov, ki so prejemali askiminib 200 mg dvakrat na dan.
Do zvišanja vrednosti ALT, AST in bilirubina kot laboratorijske nenormalne vrednosti je prišlo pri 50 %, 37,5 % oziroma 25 % (vseh stopenj) od 48 bolnikov, ki so prejemali askiminib 200 mg dvakrat na dan. Med temi bolniki je do zvišanja vrednosti ALT stopnje ≥3 prišlo pri 8,3 % bolnikov, do zvišanja vrednosti AST stopnje ≥3 pa pri 2,1 % bolnikov.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - Scemblix 20 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), zaviralci protein kinaz, oznaka ATC: L01EA06
Mehanizem delovanja
Askiminib je močan zaviralec ABL/BCR::ABL1 tirozin kinaze. Askiminib zmanjšuje ABL1-kinazno aktivnost fuzijskega proteina BCR::ABL1, ker deluje specifično na ABL miristoilni žep (ABL myristoyl pocket).
Farmakodinamični učinki
In vitro askiminib zavira tirozin kinazno aktivnost ABL1 pri povprečnih vrednostih IC50 pod 3 nmol/l. V rakavih celicah, odvzetih bolniku, je askiminib specifično zaviral proliferacijo celic, ki so vsebovale gen BCR::ABL1, pri vrednostih IC50 med 1 in 25 nmol/l. Pri celicah, ki so preoblikovane za izražanje bodisi divjega tipa ali T315I mutirane oblike BCR::ABL1, askiminib zavira razmnoževanje celic pri povprečnih vrednostih IC50 0,61 ± 0,21 oziroma 7,64 ± 3,22 nmol/l.
V mišjih modelih ksenotransplantata kronične mieloične levkemije je askiminib v odvisnosti od velikosti odmerka zaviral rast tumorjev, ki so vsebovali bodisi divji tip ali T315I mutirano obliko BCR::ABL1, pri čemer so regresijo tumorja opažali pri odmerkih več kot 7,5 mg/kg oziroma
30 mg/kg dvakrat na dan.
Elektrofiziologija srca
Zdravljenje z askiminibom je povezano s podaljšanjem intervala QT v odvisnosti od obsega izpostavljenosti zdravilu.
Korelacijo med koncentracijo askiminiba in ocenjeno povprečno spremembo trajanja intervala QT po metodi s korekcijo Fridericia od izhodiščne vrednosti (ΔQTcF) so ovrednotili pri 239 bolnikih s kronično mieloično levkemijo s prisotnim kromosomom Philadelphia (Ph+ KML) ali z akutno limfoblastno levkemijo s prisotnim kromosomom Philadelphia (Ph+ ALL), ki so prejemali askiminib v odmerkih od 10 do 280 mg dvakrat na dan in od 80 do 200 mg enkrat na dan. Ocenjena povprečna vrednost ΔQTcF je znašala 3,35 ms (zgornja meja 90-odstotnega IZ: 4,43 ms) za odmerjanje askiminiba 40 mg dvakrat na dan, 3,64 ms (zgornja meja 90-odstotnega IZ: 4,68 ms) za odmerjanje askiminiba 80 mg enkrat na dan in 5,37 ms (zgornja meja 90-odstotnega IZ: 6,77 ms) za odmerjanje askiminiba 200 mg dvakrat na dan (glejte poglavje 4.4).
Klinična učinkovitost in varnost
Novo odkrita kronična mieloična levkemija s prisotnim kromosomom Philadelphia v kronični fazi
(Ph+ KML-KF)
Klinično učinkovitost in varnost askiminiba pri zdravljenju bolnikov z novo odkrito mieloično levkemijo s prisotnim kromosomom Philadelphia v kronični fazi (Ph+ KML-KF) so ocenjevali v multicentrični randomizirani aktivno kontrolirani in odprti študiji ASC4FIRST faze III.
V tej študiji so skupno 405 bolnikov randomizirali v razmerju 1:1 na prejemanje bodisi askiminiba ali enega od zaviralcev tirozin kinaze po izboru raziskovalca (investigator-selected tyrosine kinase inhibitors, IS TKIs). Pred randomizacijo je raziskovalec na podlagi značilnosti bolnika in pridruženih bolezni izbral zanj ustrezen zaviralec tirozin kinaze (imatinib ali zaviralec tirozin kinaze druge generacije [2G TKI]), ki ga je bolnik nato prejemal v primeru randomizacije v primerjalno skupino. Bolnike so razdelili po skupinah tveganja za dolgoročno preživetje po Evropski študiji o zdravljenju in izidih (EUTOS) - ELTS (nizko, srednje, visoko) in glede na izbiro zaviralca tirozin kinaze pred randomizacijo (imatinib ali zaviralec tirozin kinaze druge generacije). Bolniki so z zdravljenjem nadaljevali, dokler ni prišlo do nesprejemljive toksičnosti ali neuspeha zdravljenja.
36,8 % bolnikov je bilo ženskega spola in 63,2 % moškega, mediana starost je bila 51 let (od 18 do 86 let). Od 405 bolnikov jih je bilo 23,5 % starih 65 let ali več, pri čemer jih je bilo 6,2 % starih 75 let ali več. Bolniki so bili bele (53,8 %), azijske (44,4 %) ali črne rase (1 %), za 0,7 % bolnikov rasna pripadnost ni bila znana. Demografske značilnosti v stratumu imatiniba (N=203) oziroma v stratumu zaviralcev tirozin kinaze druge generacije (N=202) so bile naslednje:
-
mediana starost: 55 let oziroma 43 let;
-
uvrstitev v skupino z visokim tveganjem ELTS: 8,4 % oziroma 13,9 %;
-
uvrstitev v skupino z visokim tveganjem za kardiovaskularne bolezni: glede na oceno po Framinghamski lestvici: 35,5 % oziroma 17,8 %.
Demografske karakteristike so bile enakovredno porazdeljene med skupinama z askiminibom oziroma z zaviralci tirozin kinaze po izboru raziskovalca, pa tudi med obema skupinama znotraj stratuma imatiniba oziroma zaviralcev tirozin kinaze druge generacije.
Od 405 bolnikov jih je 200 prejemalo askiminib, 201 pa enega od zaviralcev tirozin kinaze po izboru raziskovalca. Od bolnikov, ki so prejemali enega od zaviralcev tirozin kinaze po izboru raziskovalca (N=201), jih je 99 prejemalo imatinib, 49 nilotinib, 42 dasatinib in 11 bosutinib. Štirje bolniki niso prejemali nobenega zdravila.
Pri bolnikih, ki so prejemali askiminib, je bilo mediano trajanje randomiziranega zdravljenja 26,6 meseca (od 0,16 do 35,58 meseca), pri bolnikih, ki so prejemali enega od zaviralcev tirozin
kinaze po izboru raziskovalca pa 25 mesecev (od 0,3 do 34,53 meseca). Po 96 tednih je zdravljenje še vedno prejemalo 81,6 % bolnikov z askiminibom in 60,3 % bolnikov z enim od zaviralcev tirozin kinaze po izboru raziskovalca.
Rezultati
V študiji je bilo več primarnih ciljev za oceno glavnega molekularnega odziva (MMR - major molecular response) po 48 tednih. Eden od primarnih ciljev je bil ovrednotiti askiminib v primerjavi z zaviralci tirozin kinaze po izboru raziskovalca (IS TKIs). Drugi primarni cilj je bil ovrednotiti askiminib v primerjavi z zaviralci tirozin kinaze po izboru raziskovalca v stratumu imatiniba. Ključni sekundarni cilj je bil ovrednotiti odziv MMR po 96 tednih za askiminib v primerjavi s katerim koli zaviralcem tirozin kinaze po izboru raziskovalca in v primerjavi z zaviralci tirozin kinaze po izboru raziskovalca v stratumu imatiniba. V okviru sekundarnih ciljev študije so ocenjevali odziv MMR po 48 tednih in po 96 tednih uporabe askiminiba v primerjavi z zaviralci tirozin kinaze po izboru raziskovalca v stratumu zaviralcev tirozin kinaze druge generacije.
Pomembni izidi za oceno učinkovitosti v študiji ASC4FIRST so podani v preglednici 3.
Preglednica 3 Rezultati za oceno učinkovitosti pri bolnikih z novo odkrito kronično mieloično levkemijo s prisotnim kromosomom Philadelphia v kronični fazi (Ph+ KML-KF) (študija ASC4FIRST)
Stopnja odziva MMR, % (95-odstotni IZ) po 48 tednihaskiminib 80 mg enkrat na dan IS TKIs1100-400 mg enkrat ali dvakrat na dan razlika (95-odstotniIZ)2 vrednost p vsi bolniki (N=204) stratum z imatinibom (N=102) stratum z 2G TKIs (N=102) Stopnja odziva MMR, % (95-odstotni IZ) po 96 tednihvsi bolniki (N=201) 67,66(60,72; 74,07) 49,02(41,97; 56,10) 18,88(9,59; 28,17) <0,0013 stratum zimatinibom (N=101) 69,31(59,34; 78,10) 40,2(30,61; 50,37) 29,55(16,91; 42,18) <0,0014 stratum z 2G TKI(N=100) 66(55,85; 75,18) 57,84(47,66; 67,56) 8,17(-5,14; 21,47) ni bila formalnotestirana vsi bolniki (N=201) 74,13(67,50; 80,03) 51,96(44,87; 58,99) 22,42(13,55; 31,29) <0,0013 stratum z imatinibom (N=101) 76,24(66,74; 84,14) 47,06(37,10; 57,20) 29,68(17,57; 41,79) <0,0014 stratum z 2G TKIs(N=100) 72(62,13; 80,52) 56,86(46,68; 66,63) 15,14(2,32; 27,95) ni bila formalnotestirana Okrajšave: MMR: glavni molekularni odziv (major molecular response) (BCR::ABL1IS ≤0,1 %); IS TKIs: zaviralci tirozin kinaze po izboru raziskovalca (investigator-selected tyrosine kinase inhibitors); 2G TKIs: zaviralci tirozin kinaze druge generacije (second-generation tyrosine kinase inhibitors); PRS TKI: zaviralec tirozin kinaze, izbran pred randomizacijo (pre-randomisation selection of TKI)
1 IS TKIs vključujejo imatinib (400 mg enkrat na dan) in 2G TKIs, kar pomeni nilotinib (300 mg dvakrat na dan), dasatinib (100 mg enkrat na dan) ali bosutinib (400 mg enkrat na dan)
2 ocenjeno z uporabo skupne razlike v tveganju, stratificirane glede na PRS TKI in izhodiščne skupine tveganja ELTS
3 prilagojena vrednost p z uporabo Cochran-Mantel-Haenszel enostranskega testa, stratificirana glede na PRS TKI in
izhodiščne skupine tveganja ELTS
4 prilagojena vrednost p z uporabo Cochran-Mantel-Haenszel enostranskega testa, stratificirana glede na izhodiščne skupine
tveganja ELTS
Mediana časa do doseženega odziva MMR je bila 24,3 tedna (95-odstotni IZ: 24,1 do 24,6 tedna) pri bolnikih, ki so prejemali askiminib, 36,4 tedna (95-odstotni IZ: 36,1 do 48,6 tedna) pri bolnikih, ki so prejemali katerega od zaviralcev tirozin kinaze po izboru raziskovalca (IS TKIs), 48,6 tedna
(95-odstotni IZ: 36 do 60,0 tedna) pri bolnikih, ki so prejemali katerega od zaviralcev tirozin kinaze po izboru raziskovalca v stratumu imatiniba, in 36,1 tedna (95-odstotni IZ: 24,4 do 48,1 tedna) pri bolnikih, ki so prejemali katerega od zaviralcev tirozin kinaze po izboru raziskovalca v stratumu zaviralcev tirozin kinaze druge generacije (2G TKIs).
Po skupinah tveganja za dolgoročno preživetje (ELTS) so bile stopnje odziva MMR po 96 tednih pri bolnikih, ki so prejemali askiminib, katerega od zaviralcev tirozin kinaze po izboru raziskovalca
(IS TKIs), IS TKIs v stratumu imatiniba oziroma IS TKIs v stratumu zaviralcev tirozin kinaze druge generacije (2G TKIs), naslednje: 80,3 %, 64,8 %, 62,5 % oziroma 67,2 % v skupini z nizkim tveganjem, 66,1 %, 35,1 %, 23,3 % oziroma 48,2 % v skupini s srednjim tveganjem in 60,9 %, 22,7 %, 12,5 % oziroma 28,6 % v skupini z visokim tveganjem.
Stopnje doseženega odziva MR4.0 po 96 tednih pri bolnikih, ki so prejemali askiminib, katerega od zaviralcev tirozin kinaze po izboru raziskovalca (IS TKIs), IS TKIs v stratumu imatiniba oziroma IS TKIs v stratumu zaviralcev tirozin kinaze druge generacije (2G TKIs), so bile naslednje: 52,7 %, 34,3 %, 28,4 % oziroma 40,2 %. Stopnje doseženega odziva MR4.5 po 96 tednih pri bolnikih, ki so
prejemali askiminib, katerega od zaviralcev tirozin kinaze po izboru raziskovalca (IS TKIs), IS TKIs v stratumu imatiniba oziroma IS TKIs v stratumu zaviralcev tirozin kinaze druge generacije (2G TKIs), so bile naslednje: 36,3 %, 21,6 %, 15,7 % oziroma 27,5 %.
Razmerje ogroženosti (HR – hazard ratio) na osnovi časa do prekinitve odmerjanja študijskega zdravila zaradi neželenih dogodkov (time to discontinuation of study treatment due to adverse events, TTDAE) za bolnike, ki so prejemali askiminib, v primerjavi s tistimi, ki so prejemali katerega od zaviralcev tirozin kinaze druge generacije (2G TKIs), je bilo 0,46 (95-odstotni IZ: 0,215; 0,997), medtem ko je bilo to razmerje za bolnike, ki so prejemali askiminib, v primerjavi s tistimi, ki so prejemali imatinib, 0,38 (95-odstotni IZ: 0,178; 0,818). Verjetnost za prekinitev odmerjanja zdravila zaradi neželenih dogodkov v prvih 24 mesecih zdravljenja je znašala 5,5 % (95-odstotni IZ: 2,9; 9,3) pri bolnikih, ki so prejemali askiminib, 13,1 % (95-odstotni IZ: 7,4; 20,6) pri bolnikih, ki so prejemali imatinib, in 12,7 % (95-odstotni IZ: 7,1; 20) pri bolnikih, ki so prejemali katerega od zaviralcev tirozin kinaze druge generacije (2G TKIs).
Ph+ KML-KF pri bolnikih, ki so bili predhodno zdravljeni z dvema ali več zaviralci tirozin kinaze
Študija ASCEMBL
Klinično učinkovitost in varnost askiminiba pri zdravljenju bolnikov z mieloično levkemijo s prisotnim kromosomom Philadelphia v kronični fazi (Ph+ KML-KF) po neuspešnem zdravljenju ali neprenašanju dveh ali več zaviralcev tirozin kinaze so ocenjevali v multicentrični randomizirani aktivno kontrolirani in odprti študiji ASCEMBL faze III. Rezistenca na zadnji prejeti zaviralec tirozin kinaze je bila opredeljena s katerim koli od naslednjih pogojev: neuspeh pri doseganju bodisi hematološkega ali citogenetičnega odziva po 3 mesecih; BCR::ABL1 IS (po mednarodni lestvici, international scale) >10 % po 6 mesecih ali kasneje; odstotek Ph+ metafaz >65 % po 6 mesecih
ali >35 % po 12 mesecih ali kasneje; izguba popolnega hematološkega odziva (CHR - complete haematological response), delnega citogenetičnega odziva (PCyR - partial cytogenetic response), popolnega citogenetičnega odziva (CCyR - complete cytogenetic response) ali glavnega molekularnega odziva (MMR - major molecular response) ne glede na to, kdaj do izgube pride, pojav novih mutacij BCR::ABL1, ki lahko povzročijo rezistenco na študijsko zdravilo, ali klonska evolucija glede Ph+ metafaz ne glede na to, kdaj do nje pride. Neprenašanje zadnjega prejetega zaviralca tirozin kinaze je bilo opredeljeno kot nehematološka toksičnost, ki se ne odzove na optimalno zdravljenje, ali kot hematološka toksičnost, ki se ponovi po znižanju odmerka na najnižji priporočeni odmerek.
V tej študiji so skupno 233 bolnikov stratificirali glede na status glavnega citogenetičnega odziva (MCyR - major cytogenetic response) ob izhodišču in jih v razmerju 2:1 randomizirali na prejemanje bodisi askiminiba 40 mg dvakrat na dan (N=157) ali bosutiniba 500 mg enkrat na dan (N=76). V študijo ASCEMBL niso vključili bolnikov, ki niso imeli izvida glede prisotnosti mutacije T315I in/ali V299L, pridobljenega kadar koli pred vstopom v študijo. Bolniki so z zdravljenjem nadaljevali, dokler ni prišlo do nesprejemljive toksičnosti ali neuspeha zdravljenja.
Med bolniki s kronično mieloično levkemijo s prisotnim kromosomom Philadelphia v kronični fazi (Ph+ KML-KF), ki so bili predhodno zdravljeni z dvema ali več zaviralci tirozin kinaze, je bilo 51,5 % žensk in 48,5 % moških, mediana starost je bila 52 let (od 19 do 83 let). Od 233 bolnikov jih je bilo 18,9 % starih 65 let ali več, 2,6 % pa jih je bilo starih 75 let ali več. Bolniki so bili bele (74,7 %), azijske (14,2 %) ali črne rase (4,3 %). Od 233 bolnikov jih je imelo 80,7 % oceno stanja splošne zmogljivosti po lestvici ECOG (Eastern cooperative oncology group) 0, 18 % pa jih je imelo oceno ECOG 1. Dve liniji zaviralcev tirozin kinaze je predhodno prejemalo 48,1 % bolnikov, tri linije
31,3 % bolnikov, štiri linije 14,6 % bolnikov in pet linij 6 % bolnikov.
Pri bolnikih, ki so prejemali askiminib, je bilo mediano trajanje randomiziranega zdravljenja
156 tednov (od 0,1 do 256,3 tedna), pri bolnikih, ki so prejemali bosutinib, pa 30,5 tedna (od 1 do 239,3 tedna).
Rezultati
Primarni cilj opazovanja v študiji je bila stopnja odziva MMR po 24 tednih, ključni sekundarni cilj opazovanja pa je bila stopnja odziva MMR po 96 tednih. Glavni molekularni odziv (MMR) je bil opredeljen kot razmerje BCR::ABL1 IS ≤ 0,1 %. Druga sekundarna cilja opazovanja sta bila odziva CCyR po 24 in po 96 tednih, opredeljena pa sta bila kot stanje brez metafaz s prisotnim kromosomom Philadelphia (Ph+ metafaz) v kostnem mozgu pri pregledu najmanj 20 metafaz.
Pomembni izidi za oceno učinkovitosti v študiji ASCEMBL so podani v preglednici 4.
Preglednica 4 Rezultati za oceno učinkovitosti pri bolnikih s Ph+ KML-KF, ki so predhodno
prejemali dva ali več zaviralcev tirozin kinaze (študija ASCEMBL)
askiminib 40 mgdvakrat na dan bosutinib 500 mgenkrat na dan razlika (95-odstotniIZ)1 vrednost p stopnja odzivaMMR, % (95-odstotni IZ) po 24 tednih N=15725,48(18,87; 33,04) N=7613,16(6,49; 22,87) 12,24(2,19; 22,30) 0,0292 stopnja odzivaMMR, % (95-odstotni IZ) po 96 tednih 37,58(29,99; 45,65) 15,79(8,43; 25,96) 21,74(10,53; 32,95) 0,0012 stopnja odzivaCCyR, % (95-odstotni IZ) po 24 tednih N=103340,78(31,20; 50,90) N=62324,19(14,22; 36,74) 17,30(3,62; 30,99) ni bilaformalno testirana stopnja odzivaCCyR, % (95-odstotni IZ) po 96 tednih 39,81(30,29; 49,92) 16,13(8,02; 27,67) 23,87(10,3; 37,43) ni bila formalno testirana 1 po prilagajanju na status glavnega citogenetičnega odziva ob izhodišču2 Cochran-Mantel-Haenszel dvostranski test podatkov s stratifikacijo glede na izhodiščni status glavnega citogenetičnega odziva3 analiza odziva CCyR na podatkih bolnikov, ki ob izhodišču niso imeli odziva CCyR Statistično značilnost so po protokolu formalno testirali samo pri primarnem in ključnih sekundarnih
ciljih opazovanja.
V študiji ASCEMBL so ob izhodišču odkrili eno ali več mutacij BCR::ABL1 pri 12,7 % bolnikov, ki so prejemali askiminib, in pri 13,2 % bolnikov, ki so prejemali bosutinib. Pri bolnikih, ki so prejemali askiminib, so odziv MMR po 24 tednih opažali pri 35,3 % bolnikov s katero od mutacij BCR::ABL1 ob izhodišču in pri 24,8 % teh bolnikov brez mutacije BCR::ABL1 ob izhodišču. Pri bolnikih, ki so prejemali bosutinib, so odziv MMR po 24 tednih opažali pri 25 % bolnikov s katero od mutacij ob izhodišču in pri 11,1 % teh bolnikov brez mutacije ob izhodišču. Stopnje odziva MMR po 24 tednih pri bolnikih, pri katerih je randomizirano zdravljenje predstavljalo tretjo, četrto ali peto linijo zaviralcev tirozin kinaze, so bile pri bolnikih, ki so prejemali askiminib, 29,3 %, 25 % oziroma
16,1 %, pri bolnikih, ki so prejemali bosutinib, pa 20 %, 13,8 % oziroma 0 %.
Kaplan-Meierjeva ocena deleža bolnikov, ki so prejemali askiminib in ohranili odziv MMR najmanj 120 tednov, je bila 97 % (95-odstotni IZ: 88,6; 99,2).
Študija ASC4OPT
Klinično učinkovitost in varnost askiminiba 40 mg dvakrat na dan oziroma 80 mg enkrat na dan pri bolnikih s kronično mieloično levkemijo s prisotnim kromosomom Philadelphia v kronični fazi, ki so bili predhodno zdravljeni z dvema ali več zaviralci tirozin kinaze, so ocenjevali v multicentrični odprti študiji faze III za optimizacijo zdravljenja (študija A2302, ASC4OPT). V tej študiji so 169 bolnikov randomizirali v razmerju 1:1 na prejemanje bodisi askiminiba 40 mg dvakrat na dan (n=85) ali 80 mg enkrat na dan (n=84). Primarni cilj je bil oceniti celokupen odziv MMR za askiminib po 48 tednih.
Rezultati so navedeni v preglednici 5.
Preglednica 5 Rezultati za oceno učinkovitosti pri bolnikih s Ph+ KML-KF, ki so predhodno
prejemali dva ali več zaviralcev tirozin kinaze (študija ASC4OPT)
askiminib 40 mg dvakrat nadan in 80 mg enkrat na dan askiminib 40 mg dvakrat na dan askiminib 80 mgenkrat na dan razlika (95-odstotniIZ)2 vrednost p stopnja odzivaMMR, % N=16938,46 N=8542,35 N=8434,52 -7,83 ni bila (95-odstotni IZ)1 po (31,09, 46,24) (31,70, 53,55) (24,48, 45,69) (-22,45, 6,79) formalno 48 tednih testirana 1 Clopper-Pearsonov 95-odstotni interval zaupanja za stopnje odziva2 95-odstotni interval zaupanja za nestratificiran Waldov test Kronična mieloična levkemija s prisotnim kromosomom Philadelphia v kronični fazi (Ph+ KML-KF) z mutacijo T315I pri bolnikih, ki so neodzivni na zdravljenje s ponatinibom ali zdravljenja s
ponatinibom ne prenašajo oziroma zanje ni primerno
Klinično učinkovitost in varnost askiminiba pri zdravljenju bolnikov z mieloično levkemijo s prisotnim kromosomom Philadelphia v kronični fazi (Ph+ KML-CP) in z mutacijo T315I so ocenjevali v multicentrični odprti študiji X2101 faze I (študiji prve uporabe pri ljudeh).
V študijo so bili vključeni bolniki s kronično mieloično levkemijo s prisotnim kromosomom Philadelphia v kronični fazi (Ph+ KML-KF) in z mutacijo T315I, ki so prejemali askiminib z različnim odmerjanjem. Askiminib z odmerjanjem 200 mg dvakrat na dan je prejemalo 48 bolnikov s kronično mieloično levkemijo s prisotnim kromosomom Philadelphia v kronični fazi (Ph+ KML-KF) in z mutacijo T315I. Izmed teh 48 bolnikov jih je 29 prej prejemalo ponatinib, 19 pa jih prej še ni prejemalo ponatiniba. Bolniki so z zdravljenjem nadaljevali, dokler ni prišlo do nesprejemljive toksičnosti ali neuspeha zdravljenja.
Med tistimi bolniki s kronično mieloično levkemijo s prisotnim kromosomom Philadelphia v kronični fazi (Ph+ KML-KF) in z mutacijo T315I, ki so prejemali askiminib z odmerjanjem 200 mg dvakrat na dan (N=48), je bilo 77,1 % moških in 22,9 % žensk, mediana starost pa je bila 57 let (od 26 do 86 let). Od teh 48 bolnikov jih je bilo 33,3 % starih 65 let ali več, 8,3 % pa jih je bilo starih 75 let ali več.
Bolniki so bili bele (47,9 %), azijske (25 %) ali črne rase (2,1 %). Petinsedemdeset odstotkov jih je imelo oceno stanja splošne zmogljivosti po lestvici ECOG 0, 25 % pa jih je imelo oceno ECOG 1. Eno linijo zaviralcev tirozin kinaze je predhodno prejemalo 16,7 % bolnikov, dve liniji 31,3 % bolnikov, tri linije 35,4 % bolnikov, štiri linije 14,6 % bolnikov in pet linij 2,1 % bolnikov. Mediano trajanje zdravljenja je bilo 181,7 tedna (od 2 do 312 tednov).
Rezultati
Glavni molekularni odziv (MMR) je opredeljen kot razmerje BCR::ABL1 IS ≤ 0,1 %. Pri bolnikih, ki so bili primerni za ocenjevanje (N=45) in so prejemali askiminib ter so predhodno že prejemali ponatinib (N=26), je bila po 24 tednih stopnja odziva MMR 30,8 % (90-odstotni IZ: 16,3 %, 48,7 %). Odziv MMR po 96 tednih je doseglo 34,6 % tistih bolnikov, ki so predhodno že prejemali ponatinib.
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom Scemblix za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri zdravljenju kronične mieloične levkemije (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Absorpcija
Askiminib se absorbira hitro in doseže mediano vrednost najvišje koncentracije v plazmi (Tmax) 2 do 3 ure po peroralnem odmerjanju neodvisno od velikosti odmerka. Po odmerjanju askiminiba 40 mg dvakrat na dan so znašala v stanju dinamičnega ravnovesja geometrična povprečja (geoCV%) Cmax
793 ng/ml (49 %), AUCtau 5262 ng*h/ml (48 %), Cmin pa 263 ng/ml (68 %). Po odmerjanju askiminiba 80 mg enkrat na dan so znašala v stanju dinamičnega ravnovesja geometrična povprečja (geoCV%) Cmax 1781 ng/ml (23 %), AUCtau 15 112 ng*h/ml (28 %), Cmin pa 193 ng/ml (40 %). Po odmerjanju askiminiba 200 mg dvakrat na dan so znašala v stanju dinamičnega ravnovesja geometrična povprečja (geoCV%) Cmax 5642 ng/ml (40 %), AUCtau 37 547 ng*h/ml (41 %) in Cmin 2715 ng/ml (58 %). Po podatkih modelov PBPK je predvidena absorpcija askiminiba približno 100 %, biološka uporabnost pa približno 73 %.
Sočasno odmerjanje peroralnih zdravil, ki kot pomožno snov vsebujejo hidroksipropil-β-ciklodekstrin, lahko zmanjša biološko uporabnost askiminiba. Pri zdravih preiskovancih je sočasno odmerjanje večkratnih odmerkov peroralne raztopine itrakonazola, ki je vsebovala hidroksipropil-β-ciklodekstrin v skupni količini 8 g na odmerek, skupaj s 40-miligramskim odmerkom askiminiba zmanjšalo AUCinf askiminiba za 40,2 %.
Vpliv hrane
Uživanje hrane zmanjša biološko uporabnost askiminiba, pri čemer ima obrok z visoko vsebnostjo maščob večji vpliv na farmakokinetiko askiminiba kot obrok z nizko vsebnostjo maščob. V primerjavi z zaužitjem zdravila na tešče se po zaužitju z obrokom z visoko vsebnostjo maščob AUC askiminiba zmanjša za 62,3 %, po zaužitju z obrokom z nizko vsebnostjo maščob pa za 30 % (glejte poglavje 4.2).
Porazdelitev
Po podatkih populacijske farmakokinetične analize je navidezni volumen porazdelitve askiminiba v stanju dinamičnega ravnovesja 111 litrov. Askiminib se pretežno porazdeli v plazmi, pri čemer je povprečje razmerja koncentracij v krvi in plazmi 0,58, in sicer po podatkih in vitro neodvisno od velikosti odmerka. Askiminib se v 97,3 % veže na humane plazemske proteine neodvisno od velikosti odmerka.
Biotransformacija
Askiminib se presnavlja predvsem z oksidacijo, posredovano s CYP3A4, ter glukuronidacijo, posredovano z UGT2B7 in UGT2B17. Askiminib je poglavitna oblika v obtoku v plazmi (92,7 % danega odmerka).
Izločanje
Askiminib se večinoma izloča z blatom, v majhnem obsegu se izloča skozi ledvice. Pri zdravih preiskovancih so po peroralnem odmerjanju enkratnega odmerka 80 mg s [14C] označenega askiminiba v blatu izmerili 80 %, v urinu pa 11 % danega odmerka. Izločanje nespremenjenega askiminiba z blatom znaša 56,7 % danega odmerka.
Askiminib se izloča z žolčem s posredovanjem proteina odpornosti proti raku dojke (BCRP).
Po podatkih populacijske farmakokinetične analize je celotni očistek (CL/F) peroralno danega askiminiba po odmerjanju celotnega dnevnega odmerka 80 mg 7 l/uro. Razpolovni čas izločanja askiminiba po odmerjanju celotnega dnevnega odmerka 80 mg je med 7 in 15 ur.
Linearnost/nelinearnost
Pri askiminibu se izpostavljenost (AUC in Cmax) v stanju dinamičnega ravnovesja povečuje nekoliko
bolj kot sorazmerno z velikostjo odmerka v okviru odmerjanja 10 do 200 mg enkrat ali dvakrat na dan.
Geometrično povprečje razmerja kopičenja je približno 2-kratno. Stanje dinamičnega ravnovesja se
vzpostavi v prvih 3 dneh odmerjanja 40 mg dvakrat na dan.
Ovrednotenje razmerja med izpostavljenostjo in odzivom pri režimih odmerjanja 40 mg dvakrat na dan in 80 mg enkrat na dan
Na osnovi modeliranja odvisnosti odziva od izpostavljenosti iz študije A2302 (študija ASC4OPT) pri bolnikih s kronično mieloično levkemijo s prisotnim kromosomom Philadelphia v kronični fazi, ki so bili predhodno zdravljeni z dvema ali več zaviralci tirozin kinaze, je pri režimu 40 mg dvakrat na dan predvidena 3 % višja stopnja odziva MMR po 48 tednih (42,6 % [95-odstotni IZ: 38,4; 46]) kot pri režimu 80 mg enkrat na dan (39,6 % [95-odstotni IZ: 35,4; 43]) (glejte poglavji 4.4 in 5.1).
In vitro vrednotenje potenciala za medsebojno delovanje zdravil
Presnova askiminiba poteka po več poteh, med drugim z encimi CYP3A4, UGT2B7 in UGT2B17, izločanje z žolčem pa s pomočjo prenašalca BCRP. Zdravila, ki zavirajo ali inducirajo presnovne poti s CYP3A4, UGT ali BCRP, lahko vplivajo na izpostavljenost askiminibu.
Encimi CYP450 in UGT
Askiminib in vitro reverzibilno zavira CYP3A4/5, CYP2C9 in UGT1A1 pri plazemskih koncentracijah, do katerih pride pri odmerjanju 40 mg dvakrat na dan. Askiminib lahko poveča izpostavljenost učinkovinam, ki so substrati encimov CYP3A4/5 in CYP2C9 (glejte poglavje 4.5). Poleg tega askiminib reverzibilno zavira CYP2C8 in CYP2C19 pri plazemskih koncentracijah, do katerih pride pri odmerjanju 200 mg dvakrat na dan.
Prenašalci
Askiminib je substrat BCRP in P-gp.
Askiminib zavira BCRP z vrednostjo konstante inhibicije Ki 24 µmol/l, P-gp z vrednostjo Ki
22 µmol/l, OATP1B z vrednostjo Ki 2 µmol/l in OCT1 z vrednostjo Ki 3 µmol/l. Klinični pomen
interakcije z OCT1 pri odmerjanju askiminiba 200 mg dvakrat na dan zaenkrat ni znan. Posebne skupine bolnikov
Spol, rasa in telesna masa
Spol, rasa in telesna masa ne vplivajo na sistemsko izpostavljenost askiminibu v klinično pomembnem
obsegu.
Okvara ledvic
Opravili so posebno študijo okvare ledvic, v katero je bilo vključenih 6 preiskovancev z normalno ledvično funkcijo (z absolutno hitrostjo glomerulne filtracije, absolute glomerular filtration rate [aGFR] ≥90 ml/min) in 8 preiskovancev s hudo okvaro ledvic, ki niso potrebovali dialize (aGFR 15 do
<30 ml/min). Po peroralnem odmerjanju enkratnega odmerka 40 mg askiminiba je bila pri preiskovancih s hudo okvaro ledvic AUCinf askiminiba 56 % večja, Cmax pa 8 % višja kot pri preiskovancih z normalno ledvično funkcijo (glejte poglavji 4.2 in 4.4). Modeli populacijske farmakokinetike kažejo, da je pri preiskovancih z blago do zmerno okvaro ledvic mediana vrednost AUC0-24h askiminiba v stanju dinamičnega ravnovesja za 11,5 % večja kot pri preiskovancih z normalno ledvično funkcijo.
Okvara jeter
Opravili so posebno študijo okvare jeter, v katero je bilo vključenih 8 preiskovancev, ki so imeli bodisi normalno jetrno funkcijo, blago okvaro jeter (Child-Pugh stopnje A z oceno 5-6), zmerno okvaro jeter
(Child-Pugh stopnje B z oceno 7-9) ali hudo okvaro jeter (Child-Pugh stopnje C z oceno 10-15). Po peroralnem odmerjanju enkratnega odmerka 40 mg askiminiba je bila pri preiskovancih z blago, zmerno oziroma hudo okvaro jeter AUCinf askiminiba za 22 %, 3 % oziroma 66 % večja kot pri preiskovancih z normalno jetrno funkcijo (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Farmacevtski podatki - Scemblix 20 mg
Scemblix 20 mg, 40 mg in 100 mg filmsko obložene tablete
laktoza monohidrat mikrokristalna celuloza (E460i) hidroksipropilceluloza (E463)
premreženi natrijev karmelozat (E468) polivinil alkohol (E1203)
titanov dioksid (E171)
magnezijev stearat smukec (E553b) koloidni silicijev dioksid lecitin (E322) ksantanski gumi (E415)
rdeči železov oksid (E172)
Samo Scemblix 20 mg filmsko obložene tablete
rumeni železov oksid (E172)
Samo Scemblix 40 mg in 100 mg filmsko obložene tablete
črni železov oksid (E172)
Shranjujte pri temperaturi do 25 °C.
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago.
Zdravilo Scemblix je na voljo v PCTFE/PVC/alu (20 mg in 40 mg filmsko obložene tablete) ali PA/alu/PVC/alu (100 mg filmsko obložene tablete) pretisnih omotih, ki vsebujejo 10 filmsko obloženih tablet.
Na voljo so naslednje velikosti pakiranj: Scemblix 20 mg filmsko obložene tablete
Pakiranja vsebujejo 20 ali 60 filmsko obloženih tablet.
Scemblix 40 mg filmsko obložene tablete
Pakiranja vsebujejo 20 ali 60 filmsko obloženih tablet.
Skupna pakiranja vsebujejo 180 (3 pakiranja po 60) filmsko obloženih tablet.
Scemblix 100 mg filmsko obložene tablete
Pakiranja vsebujejo 60 ali 120 filmsko obloženih tablet.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.