Imatinib Alkaloid-INT 100 mg filmsko obložene tablete
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Imatinib 100 mg
Zdravilo Imatinib Alkaloid-INT je indicirano za zdravljenje:
-
odraslih in pediatričnih bolnikov z na novo diagnosticirano kronično mieloično levkemijo (KML), s prisotnim kromosomom Philadelphia (bcr-abl) (Ph+), pri katerih presaditev kostnega mozga kot zdravljenje prve izbire ne pride v poštev;
-
odraslih in pediatričnih bolnikov s Ph+ KML v kronični fazi po neuspelem zdravljenju z interferonom alfa, ali v pospešeni fazi ali blastni krizi;
-
odraslih in pediatričnih bolnikov z na novo diagnosticirano akutno limfoblastno levkemijo, s prisotnim kromosomom Philadelphia (Ph+ ALL), skupaj s kemoterapijo;
-
odraslih bolnikov z relapsom ali neodzivno Ph+ ALL v monoterapiji;
-
odraslih bolnikov z mielodisplastičnimi/mieloproliferativnimi boleznimi (MDS/MPD) v povezavi s preureditvijo genov za receptor za rastni faktor iz trombocitov (PDGFR – platelet derived growth factor receptor);
-
odraslih bolnikov z napredovalim hipereozinofilnim sindromom (HES) ali s kronično eozinofilno levkemijo (CEL) s premestitvijo FIP1L1-PDGFRα ali z obojim.
Učinek zdravila Imatinib Alkaloid-INT na izid presaditve kostnega mozga ni raziskan. Zdravilo Imatinib Alkaloid-INT je indicirano za:
-
zdravljenje odraslih bolnikov z neresektabilnimi in/ali metastatskimi malignimi
gastrointestinalnimi stromalnimi tumorji (GIST), pozitivnimi na Kit (CD117);
-
adjuvantno zdravljenje odraslih bolnikov s precejšnjim tveganjem za relaps po resekciji GIST, pozitivnega na Kit (CD117). Bolniki z majhnim ali zelo majhnim tveganjem za ponovitev bolezni ne smejo prejemati adjuvantnega zdravljenja;
-
zdravljenje odraslih bolnikov z neresektabilnim protuberantnim dermatofibrosarkomom (DFSP – dermatofibrosarcoma protuberans) in tistih odraslih bolnikov z rekurentnim in/ali metastatskim DFSP, ki niso primerni za operacijo.
Pri odraslih in pediatričnih bolnikih temelji učinkovitost zdravila Imatinib Alkaloid-INT na celotni hematološki in citogenetični odzivnosti in preživetju brez napredovanja bolezni pri KML, na hematološki in citogenetični odzivnosti pri Ph+ ALL in MDS/MPD, na hematološki odzivnosti pri HES/CEL ter na objektivni odzivnosti odraslih bolnikov z neresektabilnimi in/ali metastatskimi GIST in DFSP ter na preživetju brez ponovitve bolezni pri adjuvantnem zdravljenju GIST. Izkušenj z uporabo zdravila Imatinib Alkaloid-INT pri bolnikih z MDS/MPD v povezavi s preureditvijo genov za PDGFR je zelo malo (glejte poglavje 5.1). Razen za novo diagnosticirano KML v kronični fazi ni kontroliranih preskušanj, ki bi pokazala klinično koristnost ali izboljšanje preživetja pri teh boleznih.
Zdravljenje mora začeti zdravnik, izkušen v zdravljenju bolnikov s hematološkimi malignimi boleznimi oziroma z malignimi sarkomi.
Za odmerke, drugačne od 400 mg in 800 mg (glejte priporočila za odmerjanje v nadaljevanju), so na voljo deljive tablete po 100 mg.
Za odmerke 400 mg in več (glejte spodaj navedeno priporočeno odmerjanje) so na voljo tablete (nedeljive) po 400 mg.
Predpisani odmerek mora bolnik vzeti peroralno z obrokom in velikim kozarcem vode, da se čim bolj zmanjša tveganje draženja prebavil. Odmerke po 400 mg ali 600 mg je treba jemati enkrat na dan, medtem ko je treba odmerek 800 mg na dan vzeti kot 400 mg dvakrat na dan, zjutraj in zvečer.
Bolnikom, ki ne morejo pogoltniti filmsko obloženih tablet, lahko tablete raztopimo v kozarcu navadne vode ali jabolčnega soka. Predpisano število tablet je treba dati v primerno količino napitka (približno 50 ml za tableto po 100 mg in 200 ml za tableto po 400 mg) in premešati z žlico. Suspenzijo je treba zaužiti takoj, ko tableta (tablete) popolnoma razpade (razpadejo).
Odmerjanje pri KML pri odraslih bolnikih
Priporočeno odmerjanje zdravila Imatinib Alkaloid-INT za odrasle bolnike v kronični fazi KML je 400 mg/dan. Kronična faza KML je opredeljena z naslednjimi kriteriji: blasti < 15 % v krvi in kostnem mozgu, bazofilci v periferni krvi < 20 %, trombociti > 100 x 109/l.
Priporočeno odmerjanje zdravila Imatinib Alkaloid-INT za odrasle bolnike v pospešeni fazi je 600 mg/dan. Pospešeno fazo opredeljuje eno ali več sledečih meril: blasti v krvi ali kostnem mozgu ≥ 15 %, vendar < 30 %, blasti in promielociti skupaj ≥ 30 % v krvi ali kostnem mozgu (pogoj: blasti < 30 %), bazofilci v periferni krvi ≥ 20 %, trombociti < 100 x 109/l ne glede na zdravljenje.
Priporočeni odmerek zdravila Imatinib Alkaloid-INT za odrasle bolnike v blastni krizi je 600 mg/dan. Blastno krizo opredeljuje ≥ 30 % blastov v krvi ali kostnem mozgu ali ekstramedularna bolezen, ki ni hepatosplenomegalija.
Trajanje zdravljenja: V kliničnih preskušanjih so zdravljenje z imatinibom nadaljevali, dokler ni začela bolezen napredovati. Učinek prekinitve zdravljenja po doseženem popolnem citogenetičnem odzivu ni raziskan.
Povečanje odmerka s 400 mg na 600 mg ali 800 mg pri bolnikih s kronično fazo bolezni ali s 600 mg na največ 800 mg (odmerjanih po 400 mg dvakrat na dan) pri bolnikih v pospešeni fazi ali v blastni
krizi lahko pride v poštev, če bolnik nima hude neželene reakcije na zdravilo in hude nevtropenije ali trombocitopenije, ki ni povezana z levkemijo, v sledečih okoliščinah: napredovanje bolezni (kadar koli); odsotnost zadovoljivega hematološkega odziva po najmanj 3 mesecih zdravljenja; odsotnost citogenetičnega odziva po 12 mesecih zdravljenja; ali izguba že prej doseženega hematološkega in/ali citogenetičnega odziva. Po povečanju odmerka je treba bolnike natančno spremljati, ker pri večjih odmerkih obstaja možnost povečane pogostnosti neželenih reakcij.
Odmerjanje pri KML pri otrocih
Odmerjanje za otroke mora temeljiti na telesni površini (mg/m2). Za otroke s kronično fazo KML oziroma z napredovalimi fazami KML je priporočeni odmerek 340 mg/m2 na dan (ne sme preseči celotnega odmerka 800 mg). Zdravljenje lahko poteka v obliki enega samega odmerka na dan ali pa dnevni odmerek razdelimo na dva – enega zjutraj in enega zvečer. Priporočila za odmerjanje trenutno temeljijo na majhnem številu pediatričnih bolnikov (glejte poglavji 5.1 in 5.2).
Z zdravljenjem otrok, mlajših od 2 let, ni nobenih izkušenj.
Povečanje odmerka s 340 mg/m2 na dan na 570 mg/m2 na dan (ne sme preseči celotnega odmerka 800 mg) pride v poštev pri otrocih, ki nimajo hudih neželenih učinkov na zdravilo in hude nevtropenije ali trombocitopenije, ki ni povezana z levkemijo, in sicer v sledečih okoliščinah: napredovanje bolezni (kadar koli); odsotnost zadovoljivega hematološkega odziva po najmanj 3 mesecih zdravljenja; odsotnost citogenetičnega odziva po 12 mesecih zdravljenja; ali izguba že prej doseženega hematološkega ali citogenetičnega odziva ali obojega. Po povečanju odmerka je treba bolnike natančno spremljati, ker pri večjih odmerkih obstaja možnost povečane pogostnosti neželenih učinkov.
Odmerjanje pri Ph+ ALL pri odraslih bolnikih
Priporočeni odmerek zdravila Imatinib Alkaloid-INT pri odraslih bolnikih s Ph+ ALL je 600 mg/dan. V vseh fazah naj zdravljenje nadzira hematolog, strokovnjak za vodenje te bolezni.
Razpored zdravljenja: Na osnovi obstoječih podatkov se je zdravilo Imatinib Alkaloid-INT izkazalo kot učinkovito in varno zdravilo, če je bilo pri odraslih bolnikih z novo diagnosticirano Ph+ ALL uporabljeno v odmerku 600 mg/dan v kombinaciji s kemoterapijo v začetni fazi, konsolidacijski in vzdrževalni fazi kemoterapije (glejte poglavje 5.1). Trajanje zdravljenja z zdravilom Imatinib Alkaloid-INT je lahko različno glede na izbrani program zdravljenja, vendar pa je na splošno daljša izpostavljenost zdravilu Imatinib Alkaloid-INT prinesla boljše rezultate.
Za odrasle bolnike z relapsom ali neodzivno Ph+ ALL je zdravilo Imatinib Alkaloid-INT kot monoterapija v odmerku 600 mg/dan varno in učinkovito ter ga lahko prejemajo dokler ne pride do napredovanja bolezni.
Odmerjanje pri Ph+ ALL pri otrocih
Odmerjanje za otroke mora temeljiti na telesni površini (mg/m2). Za otroke s Ph+ ALL je priporočeni odmerek 340 mg/m2 na dan (ne sme preseči celotnega odmerka 600 mg).
Odmerjanje pri MDS/MPD
Priporočeni odmerek zdravila Imatinib Alkaloid-INT pri odraslih bolnikih z MDS/MPD je 400 mg/dan.
Trajanje zdravljenja: V edinem do zdaj izvedenem kliničnem preskušanju so zdravljenje z imatinibom nadaljevali do napredovanja bolezni (glejte poglavje 5.1). V času analize je bila mediana trajanja zdravljenja 47 mesecev (24 dni do 60 mesecev).
Odmerjanje pri HES/CEL
Priporočeni odmerek zdravila Imatinib Alkaloid-INT pri odraslih bolnikih s HES/CEL je 100 mg/dan.
Če se ugotovi nezadosten odziv na zdravljenje, pri tem pa ni nobenih neželenih učinkov, velja pri takih bolnikih razmisliti o povečanju odmerka s 100 mg na 400 mg.
Z zdravljenjem je treba nadaljevati, dokler to bolniku koristi.
Odmerjanje pri GIST
Priporočeni odmerek zdravila Imatinib Alkaloid-INT pri odraslih bolnikih z neresektabilnimi in/ali metastatskimi malignimi GIST je 400 mg/dan.
O učinku povečanja odmerka s 400 mg na 600 mg ali na 800 mg pri bolnikih, pri katerih bolezen pri manjšem odmerku napreduje, obstaja malo podatkov (glejte poglavje 5.1).
Trajanje zdravljenja: V kliničnih preskušanjih pri bolnikih z GIST so zdravljenje z imatinibom nadaljevali, dokler ni začela bolezen napredovati. V času analize je bilo mediano trajanje zdravljenja 7 mesecev (7 dni do 13 mesecev). Učinek prekinitve zdravljenja po doseženem odzivu ni raziskan.
Za adjuvantno zdravljenje odraslih bolnikov po resekciji GIST je priporočeni odmerek zdravila Imatinib Alkaloid-INT 400 mg na dan. Najustreznejše trajanje zdravljenja še ni ugotovljeno. V klinični študiji za navedeno indikacijo je zdravljenje trajalo 36 mesecev (glejte poglavje 5.1).
Odmerjanje pri DFSP
Priporočeni odmerek zdravila Imatinib Alkaloid-INT pri odraslih bolnikih z DFSP je 800 mg/dan.
Prilagoditev odmerjanja zaradi neželenih učinkov
Nehematološke neželene reakcije
Če med uporabo zdravila Imatinib Alkaloid-INT nastopi huda nehematološka neželena reakcija, je treba zdravljenje prekiniti, dokler reakcija ne izzveni. Nato se lahko zdravljenje spet začne po ustrezni shemi, odvisni od začetne resnosti reakcije.
Če pride do zvišanja vrednosti bilirubina na > 3-kratno zgornjo mejo normalnih vrednosti, specifično za ustanovo (IULN – institutional upper limit of normal), ali zvišanja vrednosti jetrnih transaminaz na
> 5-kratno IULN, je treba zdravljenje z zdravilom Imatinib Alkaloid-INT prekiniti, dokler se koncentracija bilirubina ne vrne na < 1,5-kratno IULN oziroma koncentracija transaminaz na < 2,5-kratno IULN. Nato se lahko zdravljenje z zdravilom Imatinib Alkaloid-INT nadaljuje z zmanjšanim dnevnim odmerkom. Pri odraslih je treba zmanjšati odmerek s 400 mg na 300 mg ali s 600 mg na 400 mg ali z 800 mg na 600 mg, pri otrocih pa s 340 mg/m2/dan na 260 mg/m2/dan.
Hematološke neželene reakcije
Pri hudi nevtropeniji in trombocitopeniji je priporočljivo zmanjšanje odmerka ali prekinitev zdravljenja, kot kaže spodnja preglednica.
Prilagajanje odmerkov zaradi nevtropenije in trombocitopenije:
| HES/CEL(začetni odmerek 100 mg) | ANC < 1,0 x 109/lin/ali koncentracijatrombocitov < 50 x 109/l | pred nastopom resnega neželenega učinka). |
| Kronična faza KML, MDS/MPD in GIST(začetni odmerek 400 mg),HES/CEL(pri odmerku 400 mg) | ANC < 1,0 x 109/lin/ali koncentracijatrombocitov < 50 x 109/l | ponovi/ta, ponovite točko 1 in spet začnite |
-
Prekinite zdravljenje z zdravilom Imatinib Alkaloid-INT, dokler ni ANC ≥ 1,5 x 109/l in koncentracija trombocitov ≥ 75 x 109/l.
-
Spet začnite zdravljenje z zdravilom Imatinib Alkaloid-INT s prejšnjim odmerkom (tj. tistim
-
Prekinite zdravljenje z zdravilom Imatinib Alkaloid-INT, dokler ni ANC ≥ 1,5 x 109/l in koncentracija trombocitov ≥ 75 x 109/l.
-
Spet začnite zdravljenje z zdravilom Imatinib Alkaloid-INT s prejšnjim odmerkom (tj. tistim pred nastopom resnega neželenega učinka).
-
Če se pojav/a ANC < 1,0 x 109/l in/ali koncentracija trombocitov < 50 x 109/l
| zdravljenje z zdravilom Imatinib Alkaloid-INT z zmanjšanim odmerkom 300 mg. | ||
| Kronična faza KML pri pediatričnih bolnikih(ob odmerku 340 mg/m2) | ANC < 1,0 x 109/lin/ali koncentracijatrombocitov < 50 x 109/l | zdravljenje z zdravilom Imatinib Alkaloid-INT z zmanjšanim odmerkom 260 mg/m2. |
| Pospešena faza KML in blastna kriza in Ph+ ALL(začetni odmerek 600 mg) | aANC < 0,5 x 109/lin/ali koncentracijatrombocitov < 10 x 109/l | ≥ 20 x 109/l, nato spet začnite zdravljenje z odmerkom 300 mg. |
| Pospešena faza KML in blastna kriza pri pediatričnih bolnikih (začetni odmerek 340 mg/m2) | aANC < 0,5 x 109/lin/ali koncentracijatrombocitov < 10 x 109/l | ≥ 20 x 109/l, nato spet začnite zdravljenje z odmerkom 200 mg/m2. |
| DFSP(ob odmerku 800 mg) | ANC < 1,0 x 109/lin/ali koncentracijatrombocitov < 50 x 109/l | z zmanjšanim odmerkom 400 mg. |
| ANC = absolutno število nevtrofilcev (ANC – absolute neutrophil count)a do katere pride po najmanj 1 mesecu zdravljenja | ||
-
Prekinite zdravljenje z zdravilom Imatinib Alkaloid-INT, dokler ni ANC ≥ 1,5 x 109/l in koncentracija trombocitov ≥ 75 x 109/l.
-
Spet začnite zdravljenje z zdravilom Imatinib Alkaloid-INT s prejšnjim odmerkom (tj. tistim pred nastopom resnega neželenega učinka).
-
Če se pojav/a ANC < 1,0 x 109/l in/ali koncentracija trombocitov < 50 x 109/l ponovi/ta, ponovite točko 1 in spet začnite
-
Preverite, ali je citopenija povezana z levkemijo (aspirat ali biopsija kostnega mozga).
-
Če citopenija ni povezana z levkemijo, zmanjšajte odmerek zdravila Imatinib Alkaloid-INT na 400 mg.
-
Če citopenija vztraja 2 tedna, odmerek nadalje zmanjšajte na 300 mg.
-
Če citopenija vztraja 4 tedne in še vedno ni povezana z levkemijo, prekinite zdravljenje z zdravilom Imatinib Alkaloid-INT, dokler ni ANC ≥ 1 x 109/l in koncentracija trombocitov
-
Preverite, ali je citopenija povezana z levkemijo (aspirat ali biopsija kostnega mozga).
-
Če citopenija ni povezana z levkemijo, zmanjšajte odmerek zdravila Imatinib Alkaloid-INT na 260 mg/m2.
-
Če citopenija vztraja 2 tedna, odmerek nadalje zmanjšajte na 200 mg/m2.
-
Če citopenija vztraja 4 tedne in še vedno ni povezana z levkemijo, prekinite zdravljenje z zdravilom Imatinib Alkaloid-INT, dokler ni ANC ≥ 1 x 109/l in koncentracija trombocitov
-
Prekinite zdravljenje z zdravilom Imatinib Alkaloid-INT, dokler ni ANC ≥ 1,5 x 109/l in koncentracija trombocitov ≥ 75 x 109/l.
-
Spet začnite zdravljenje z zdravilom Imatinib Alkaloid-INT z odmerkom 600 mg.
-
Če se pojav/a ANC < 1,0 x 109/l in/ali koncentracija trombocitov < 50 x 109/l ponovi/ta, ponovite točko 1 in spet začnite zdravljenje z zdravilom Imatinib Alkaloid-INT
Posebne skupine bolnikov
Pediatrična populacija: Izkušenj pri otrocih s KML, mlajših od 2 let, in pri otrocih s Ph+ ALL, mlajših od 1 leta, ni (glejte poglavje 5.1). Izkušenj pri otrocih z MDS/MPD, DFSP, GIST in s HES/CEL je zelo malo.
Varnost in učinkovitost uporabe imatiniba pri otrocih, ki imajo MDS/MPD, DFSP, GIST ali HES/CEL in so stari manj kot 18 let, nista bili dokazani v kliničnih preskušanjih. Trenutno razpoložljivi objavljeni podatki so povzeti v poglavju 5.1, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.
Okvara jeter: Imatinib se presnavlja predvsem v jetrih. Bolniki z blago, zmerno ali hudo motnjo delovanja jeter naj prejmejo najmanjši priporočeni odmerek 400 mg na dan. Če bolnik odmerka ne prenaša, ga je mogoče zmanjšati (glejte poglavja 4.4, 4.8 in 5.2).
Razvrstitev motenj delovanja jeter:
| Motnja delovanja jeter | Testi delovanja jeter |
| Blaga | Celokupna vrednost bilirubina: = 1,5 IULNAST: > IULN (lahko je normalna ali < IULN, če je celokupna vrednost bilirubina > IULN) |
| Zmerna | Celokupna vrednost bilirubina: > 1,5–3,0 IULNAST: kakršna koli |
| Huda | Celokupna vrednost bilirubina: > 3–10 IULNAST: kakršna koli |
IULN = zgornja meja normalnih vrednosti, specifična za ustanovo AST = aspartat aminotransferaza
Okvara ledvic: Bolniki z motnjo delovanja ledvic ali bolniki na dializi naj za začetni odmerek prejmejo najmanjši priporočeni odmerek 400 mg na dan. Vendar pri teh bolnikih priporočamo previdnost. Odmerek je mogoče zmanjšati, če ga bolnik ne prenaša dobro. Če bolnik odmerek dobro prenaša, ga je mogoče v primeru nezadostnega učinka povečati (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Starejši ljudje: Farmakokinetike imatiniba pri starejših ljudeh niso posebej proučili. Pri odraslih bolnikih v kliničnih preskušanjih, v katerih je bilo več kot 20 % bolnikov starih 65 let ali več, ni bilo pomembnih farmakokinetičnih razlik, povezanih s starostjo. Pri starejših ljudeh niso potrebna posebna priporočila glede odmerjanja.
Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Ob sočasni uporabi zdravila Imatinib Alkaloid-INT z drugimi zdravili obstaja možnost njihovega medsebojnega delovanja. Previdnost je potrebna pri uporabi zdravila Imatinib Alkaloid-INT z zaviralci proteaze, azolnimi antimikotiki, določenimi makrolidi (glejte poglavje 4.5), s substrati CYP3A4 z ozkim terapevtskim oknom (na primer s ciklosporinom, pimozidom, takrolimusom, sirolimusom, ergotaminom, diergotaminom, fentanilom, alfentanilom, terfenadinom, bortezomibom, docetakselom, kinidinom) ali z varfarinom in drugimi derivati kumarina (glejte poglavje 4.5).
Sočasna uporaba imatiniba in zdravil, ki inducirajo CYP3A4 (na primer deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital ali Hypericum perforatum, znan tudi kot šentjanževka), lahko pomembno zmanjša izpostavljenost zdravilu Imatinib Alkaloid-INT, kar potencialno poveča tveganje
za neuspešnost zdravljenja. Zato se je treba sočasni uporabi močnih induktorjev CYP3A4 in imatiniba izogibati (glejte poglavje 4.5).
Hipotiroidizem
Pri bolnikih, ki so med zdravljenjem z zdravilom Imatinib Alkaloid-INT prejemali nadomestno zdravljenje z levotiroksinom po tiroidektomiji, so poročali o kliničnih primerih hipotiroidizma (glejte poglavje 4.5). Pri takih bolnikih je treba skrbno spremljati vrednosti tiroideo stimulirajočega hormona (TSH).
Hepatotoksičnost
Presnova zdravila Imatinib Alkaloid-INT poteka predvsem v jetrih in le 13 % zdravila se izloča skozi ledvice. Pri bolnikih z motnjo delovanja jeter (blago, zmerno ali hudo) je treba skrbno spremljati periferno krvno sliko in vrednosti jetrnih encimov (glejte poglavja 4.2, 4.8 in 5.2). Upoštevati je treba, da imajo lahko bolniki z GIST metastaze v jetrih, ki lahko povzročijo okvaro jeter.
Pri uporabi imatiniba so opažali primere poškodbe jeter, vključno z odpovedjo in nekrozo jeter. Pri uporabi imatiniba v kombinaciji z visokoodmernimi kemoterapevtskimi shemami so ugotavljali zvečanje obsega resnih neželenih učinkov na jetrih. Kadar se imatinib uporablja v kombinaciji s kemoterapevtskimi shemami, pri katerih je znana povezava z motnjami delovanja jeter, je treba skrbno spremljati delovanje jeter (glejte poglavji 4.5 in 4.8).
Retenca tekočine
Pri približno 2,5 % bolnikov z na novo diagnosticirano KML, ki so jemali zdravilo Imatinib Alkaloid-INT, so poročali o pojavih hude retence tekočine (plevralni izliv, edem, pljučni edem, ascites, površinski edem). Zato je zelo priporočljivo bolnike redno tehtati. Nepričakovano hitro naraščanje telesne mase je treba skrbno raziskati in izvajati ustrezne podporne in terapevtske ukrepe, če je potrebno. V kliničnih preskušanjih so bili ti učinki pogostejši pri starejših ljudeh in pri bolnikih z anamnezo bolezni srca. Zato je pri bolnikih z motnjami delovanja srca potrebna previdnost.
Srčni bolniki
Srčne bolnike, bolnike z dejavniki tveganja za srčno popuščanje ali bolnike z anamnezo ledvične odpovedi je potrebno skrbno opazovati. Bolnika z znaki ali simptomi, ki kažejo na srčno popuščanje ali ledvično odpoved, je treba pregledati in zdraviti.
Pri bolnikih s hipereozinofilnim sindromom (HES) z okultno infiltracijo HES celic v srčni mišici je v posameznih primerih v povezavi z degranulacijo HES celic ob uvedbi zdravljenja z imatinibom prišlo do kardiogenega šoka/disfunkcije levega prekata. Stanje je opisano kot reverzibilno ob uporabi steroidov s sistemskim delovanjem, podpori krvnemu obtoku in začasni odtegnitvi imatiniba. Ker so občasno poročali o s srcem povezanih neželenih dogodkih z imatinibom, je treba pri populaciji bolnikov s HES/CEL pred uvedbo zdravljenja pretehtati razmerje med koristjo in tveganjem.
Mielodisplastične/mieloproliferativne bolezni s preureditvijo gena za PDGFR so lahko povezane z velikimi koncentracijami eozinofilcev. Zato je pri bolnikih s HES/CEL in bolnikih z velikimi koncentracijami eozinofilcev v povezavi z MDS/MPD pred uporabo imatiniba potrebno razmisliti o pregledu pri specialistu kardiologu, izvedbi ehokardiograma in določitvi serumskega troponina. V primeru nenormalnega izvida katere od teh preiskav je potrebno razmisliti o kontrolnem pregledu pri kardiologu in sočasni profilaktični uporabi steroidov s sistemskim delovanjem (1 mg/kg–2 mg/kg) ob uvedbi zdravljenja z imatinibom, v obdobju enega do dveh tednov.
Gastrointestinalne krvavitve
V študiji pri bolnikih z neresektabilnimi in/ali metastatskimi GIST so poročali tako o gastrointestinalnih kot o intratumorskih krvavitvah (glejte poglavje 4.8). Na podlagi razpoložljivih podatkov niso ugotovili nikakršnih predispozicijskih dejavnikov (na primer velikost tumorja, lokacija tumorja, motnje koagulacije), ki bi pri bolnikih z GIST povečali tveganje katere od teh dveh vrst krvavitev. Ker sta
povečana vaskularnost in nagnjenje h krvavitvam del narave in kliničnega poteka GIST, je treba pri vseh bolnikih uporabiti standardne prakse in postopke za spremljanje in zdravljenje krvavitev.
Poleg tega so v okviru izkušenj v obdobju trženja pri bolnikih s KML, ALL in drugimi boleznimi poročali o žilnih ektazijah antruma želodca (GAVE – gastric antral vascular ectasia), redkem vzroku gastrointestinalne krvavitve (glejte poglavje 4.8). Če je treba, velja razmisliti o prekinitvi zdravljenja z zdravilom Imatinib Alkaloid-INT.
Sindrom tumorske lize
Zaradi možnosti, da pride do sindroma tumorske lize, je pred začetkom zdravljenja z zdravilom Imatinib Alkaloid-INT priporočeno odpraviti klinično pomembno dehidriranost in veliko koncentracijo sečne kisline (glejte poglavje 4.8).
Reaktivacija hepatitisa B
Pri bolnikih, ki so kronični prenašalci virusa hepatitis B, se je pojavila reaktivacija virusa hepatitisa B, potem ko so prejeli zaviralce BCR-ABL tirozin kinaze. V nekaterih primerih je prišlo do akutne odpovedi jeter ali do fulminantnega hepatitisa in posledično do presaditve jeter ali smrtnega izida.
Bolnike je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom Imatinib Alkaloid-INT testirati glede okužbe z virusom hepatitisa B. Pri bolnikih s pozitivno serologijo na virus hepatitisa B (vključno z bolniki z aktivno boleznijo) in bolnikih, pri katerih se med zdravljenjem test glede okužbe z virusom hepatitisa B izkaže za pozitivnega, se je treba pred začetkom zdravljenja posvetovati s strokovnjaki za obolenja jeter in zdravljenje hepatitisa B. Pri prenašalcih virusa hepatitisa B, pri katerih je potrebno zdravljenje z zdravilom Imatinib Alkaloid-INT, je treba med zdravljenjem in nekaj mesecev po njegovem zaključku skrbno spremljati pojav znakov in simptomov aktivne okužbe z virusom hepatitisa B (glejte poglavje 4.8).
Fototoksičnost
Zdravljenje z imatinibom je lahko povezano s pojavom fototoksičnosti, zato se je treba izogibati izpostavljenosti direktni sončni svetlobi oziroma jo čim bolj omejiti. Bolnikom je treba naročiti, naj se poslužujejo ukrepov, kot sta zaščita z oblačili in uporaba zaščitne kreme z visokim zaščitnim faktorjem (SPF – sun protection factor).
Trombotična mikroangiopatija
Zaviralce tirozin kinaze BCR-ABL povezujejo z razvojem trombotične mikroangiopatije, o posameznih primerih so poročali tudi pri uporabi imatiniba (glejte poglavje 4.8). Če se pri bolniku, ki prejema zdravilo Imatinib Alkaloid-INT, pojavijo laboratorijski ali klinični znaki trombotične mikroangiopatije, je treba zdravljenje prekiniti in izvesti temeljito oceno pojava trombotične mikroangiopatije, vključno z aktivnostjo ADAMTS13 in določanjem protiteles proti ADAMTS13. V primeru, da je koncentracija protiteles proti ADAMTS13 zvišana, aktivnost ADAMTS13 pa nizka, se zdravljenja z zdravilom Imatinib Alkaloid-INT ne sme nadaljevati.
Laboratorijske preiskave
Med zdravljenjem z zdravilom Imatinib Alkaloid-INT je treba redno opravljati kompletne hemograme. Zdravljenje bolnikov s KML z zdravilom Imatinib Alkaloid-INT je povezano z nevtropenijo ali s trombocitopenijo. Vendar je pojavljanje teh citopenij verjetno v zvezi s stadijem bolezni, ki jo zdravimo. Pogostejše so pri bolnikih s pospešeno fazo KML ali blastno krizo kot pri bolnikih s kronično fazo KML. Zdravljenje z zdravilom Imatinib Alkaloid-INT lahko prekinemo ali odmerek zmanjšamo, kot je priporočeno v poglavju 4.2.
Delovanje jeter (transaminaze, bilirubin, alkalna fosfataza) je treba pri bolnikih, ki dobivajo zdravilo Imatinib Alkaloid-INT, redno spremljati.
Kaže, da je pri bolnikih z okvarjenim delovanjem ledvic izpostavljenost imatinibu v plazmi večja kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic; verjetno zato, ker je pri teh bolnikih zvišana vrednost alfa-kislega glikoproteina (AGP – alpha-acid glycoprotein) v plazmi, proteina, ki veže imatinib.
Bolniki z okvarjenim delovanjem ledvic naj prejmejo najmanjši priporočeni začetni odmerek. Pri zdravljenju bolnikov s hudo okvarjenim delovanjem ledvic je potrebna previdnost. Odmerek je mogoče zmanjšati, če ga bolnik ne prenaša dobro (glejte poglavji 4.2 in 5.2).
Dolgotrajno zdravljenje z imatinibom je lahko povezano s klinično pomembnim zmanjšanjem ledvične funkcije. Delovanje ledvic je zato treba oceniti pred začetkom zdravljenja z imatinibom in ga nato skrbno spremljati tekom zdravljenja, še posebno pozorno je treba spremljati bolnike z dejavniki tveganja za poslabšanje ledvične funkcije. Če je ugotovljeno poslabšanje ledvične funkcije, je treba uvesti ustrezne ukrepe in predpisati zdravljenje v skladu s standardnimi smernicami zdravljenja.
Pediatrična populacija
Pri otrocih in mladostnikih pred puberteto, ki so prejemali imatinib, so poročali o posameznih primerih zaostajanja v rasti. V opazovalni študiji pri pediatrični populaciji s kronično mieloično levkemijo so po 12 in 24 mesecih zdravljenja poročali o statistično značilnem zmanjšanju (klinična pomembnost tega zmanjšanja ni znana) v vrednostih standardnega odklona mediane telesne višine pri dveh manjših podskupinah, ne glede na spolno dozorelost in spol. Pri otrocih, ki prejemajo imatinib, je priporočeno natančno spremljanje njihove rasti (glejte poglavje 4.8).
Učinkovine, ki lahko zvišajo plazemske koncentracije imatiniba:
Učinkovine, ki zavirajo aktivnost izoencima CYP3A4 citokroma P450 (na primer zaviralci proteaze, kot so indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, sakvinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; azolni antimikotiki, vključno s ketokonazolom, itrakonazolom, posakonazolom, vorikonazolom; določenimi makrolidi, kot so eritromicin, klaritromicin in telitromicin), bi lahko zmanjševale presnovo in zviševale koncentracije imatiniba. Pri zdravih osebah se je izpostavljenost imatinibu značilno povečala (povprečna Cmax in AUC imatiniba sta se povečali za 26 % oziroma 40 %), kadar je bil uporabljen z enim samim odmerkom ketokonazola (zaviralec CYP3A4). Pri uporabi zdravila Imatinib Alkaloid-INT z zaviralci skupine CYP3A4 je potrebna previdnost.
Učinkovine, ki lahko znižajo plazemske koncentracije imatiniba:
Učinkovine, ki inducirajo aktivnost CYP3A4 (na primer deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampicin, fenobarbital, fosfenitoin, primidon ali Hypericum perforatum, znan tudi pod imenom šentjanževka), lahko znatno zmanjšajo izpostavljenost zdravilu Imatinib Alkaloid-INT in s tem potencialno povečajo tveganje za neuspešnost zdravljenja. Predzdravljenje z večkratnimi odmerki rifampicina 600 mg, ki jim je sledil en 400-miligramski odmerek imatiniba, je povzročilo zmanjšanje Cmax oziroma AUC(0-∞) za vsaj 54 % oziroma 74 % zadevnih vrednosti brez zdravljenja z rifampicinom. Podobne rezultate so opažali pri bolnikih z malignim gliomom, ki so jih zdravili z imatinibom, sočasno pa so jemali tudi antiepileptična zdravila, ki inducirajo encime. Taka zdravila so karbamazepin, okskarbazepin in fenitoin. Pri teh bolnikih se je AUC imatiniba v plazmi zmanjšal za 73 % v primerjavi z bolniki, ki niso jemali antiepileptičnih zdravil, ki inducirajo encime. Sočasni uporabi rifampicina ali drugih močnih induktorjev CYP3A4 in imatiniba se je treba izogibati.
Učinkovine, katerih plazemske koncentracije lahko zdravilo Imatinib Alkaloid-INT spremeni: Imatinib povečuje povprečni Cmax in AUC simvastatina (substrat CYP3A4) za 2-krat oziroma 3,5-krat, kar kaže na to, da imatinib zavira CYP3A4. Zato je pri uporabi zdravila Imatinib Alkaloid-INT skupaj s substrati CYP3A4 z ozkim terapevtskim oknom (na primer s ciklosporinom, pimozidom, takrolimusom, sirolimusom, ergotaminom, diergotaminom, fentanilom, alfentanilom, terfenadinom, bortezomibom, docetakselom in kinidinom) priporočljiva previdnost. Zdravilo Imatinib Alkaloid-INT lahko zveča plazemske koncentracije drugih zdravil, ki jih presnavlja CYP3A4 (na primer triazolo-benzodiazepinov, dihidropiridinskih zaviralcev kalcijevih kanalčkov, nekaterih zaviralcev reduktaze HMG-CoA, tj. statinov, itd.).
Zaradi znanega povečanega tveganja za krvavitve v povezavi z uporabo imatiniba (na primer hemoragija) naj bolniki, pri katerih je potrebna antikoagulantna terapija, dobivajo nizkomolekularni ali standardni heparin namesto kumarinskih derivatov, kot je varfarin.
In vitro zdravilo Imatinib Alkaloid-INT zavira aktivnost izoencima CYP2D6 citokroma P450 pri koncentracijah, ki so podobne tistim, ki vplivajo na aktivnost CYP3A4. Imatinib je v odmerku 400 mg dvakrat na dan zaviral presnovo metoprolola s CYP2D6, tako da sta se Cmax in AUC metoprolola povečali za približno 23 % (90-% IZ [1,16–1,30]). Kaže, da pri sočasni uporabi imatiniba s substrati CYP2D6 prilagajanje odmerkov ni potrebno, vendar pa je potrebna previdnost pri substratih CYP2D6 z ozkim terapevtskim oknom, kot je metoprolol. Pri bolnikih, ki se zdravijo z metoprololom, je treba razmisliti o kliničnem spremljanju.
In vitro zdravilo Imatinib Alkaloid-INT zavira O-glukuronidacijo paracetamola z vrednostjo Ki 58,5 mikromolov/l. Tega zaviranja po uporabi imatiniba v odmerku 400 mg in paracetamola v odmerku 1000 mg in vivo niso opažali. Večjih odmerkov zdravila Imatinib Alkaloid-INT in paracetamola niso proučevali.
Zato je pri sočasni uporabi velikih odmerkov zdravila Imatinib Alkaloid-INT in paracetamola potrebna previdnost.
Pri bolnikih, ki po tiroidektomiji prejemajo levotiroksin, je lahko ob sočasni uporabi zdravila Imatinib Alkaloid-INT izpostavljenost levotiroksinu v plazmi zmanjšana (glejte poglavje 4.4). Zato je potrebna previdnost. Vendar pa trenutno mehanizem opažene interakcije ni znan.
Kljub temu, da klinične izkušnje s sočasno uporabo imatiniba in kemoterapije pri bolnikih s Ph+ ALL obstajajo (glejte poglavje 5.1), pa interakcije med imatinibom in posameznimi kemoterapevtskimi shemami niso dobro opredeljene. Lahko pride do večje izraženosti neželenih dogodkov imatiniba, kot so toksičnost za jetra, mielosupresija ali drugi. Poročali so, da bi bila lahko sočasna uporaba L-asparaginaze povezana z bolj izraženo toksičnostjo za jetra (glejte poglavje 4.8). Zato je pri uporabi zdravila Imatinib Alkaloid-INT v kombinaciji potrebna posebna previdnost.
Ženske v rodni dobi
Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj med zdravljenjem in še najmanj 15 dni po koncu zdravljenja z zdravilom Imatinib Alkaloid-INT uporabljajo učinkovito kontracepcijo.
Nosečnost
Podatkov o uporabi imatiniba pri nosečnicah je malo. V obdobju trženja zdravila so poročali o spontanih splavih in prirojenih nepravilnostih pri dojenčkih mater, ki so med nosečnostjo prejemale imatinib. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3), možno tveganje za plod pa ni znano. Zdravila Imatinib Alkaloid-INT se ne sme uporabljati pri nosečnicah, razen če je nujno potrebno. Če se uporablja med nosečnostjo, je treba bolnico poučiti o možnih nevarnostih za plod.
Dojenje
Podatkov o prehajanju imatiniba v materino mleko pri človeku ni veliko. Študiji pri dveh doječih materah sta pokazali, da se tako imatinib kot njegov aktivni presnovek pri človeku lahko izločata v materino mleko. Pri proučevanju prehajanja pri eni doječi materi so za imatinib določili razmerje med koncentracijama v mleku in plazmi 0,5, za njegov presnovek pa 0,9, kar kaže, da se presnovek v večji meri izloča v materinem mleku kot imatinib. Pri seštevku koncentracij imatiniba in njegovega presnovka je pri največji zaužiti količini materinega mleka na dan mogoče pričakoviti nizko skupno izpostavljenost dojenčka zdravilu in presnovku (~ 10 % terapevtskega odmerka). Ker pa učinki
izpostavljenosti dojenčka majhnim odmerkom imatiniba niso znani, ženske ne smejo dojiti med zdravljenjem in še najmanj 15 dni po koncu zdravljenja z zdravilom Imatinib Alkaloid-INT.
Plodnost
Predklinične študije niso pokazale vpliva na plodnost pri podganjih samcih in samicah, je pa bil opažen vpliv na nekatere parametre reprodukcije (glejte poglavje 5.3). Pri ljudeh niso opravili študij z bolniki, ki prejemajo imatinib, da bi preučili vpliv zdravila na plodnost in na gametogenezo. Bolniki, ki jih skrbi glede njihove plodnosti v času zdravljenja z zdravilom Imatinib Alkaloid-INT, naj se posvetujejo s svojim zdravnikom.
Bolnikom je treba razložiti, da lahko med zdravljenjem z imatinibom doživijo neželene učinke, na primer omotico, meglen vid ali somnolenco. Zato je treba bolnikom, ki vozijo avto ali uporabljajo stroje, priporočiti previdnost.
Bolniki z napredovalimi stadiji malignih bolezni imajo lahko številna sočasna medicinska stanja, ki lahko zakrijejo in ovirajo oceno vzročnosti neželenih reakcij zaradi različnih simptomov, povezanih z osnovno boleznijo, njenim napredovanjem in sočasnim dajanjem številnih zdravil.
V kliničnih preskušanjih pri bolnikih s KML so prekinitev dajanja zdravila zaradi neželenih reakcij, povezanih z zdravilom, zabeležili pri 2,4 % na novo diagnosticiranih bolnikov, 4 % bolnikov v pozni kronični fazi po neuspelem zdravljenju z interferonom, 4 % bolnikov v pospešeni fazi po neuspelem zdravljenju z interferonom in 5 % bolnikov v blastni krizi po neuspelem zdravljenju z interferonom. Pri GIST so preskušano zdravilo ukinili zaradi neželenih reakcij, povezanih z zdravilom, pri 4 % bolnikov.
Neželene reakcije so bile podobne pri vseh indikacijah, z dvema izjemama. Pri bolnikih s KML je bila izrazitejša mielosupresija kot pri bolnikih z GIST, kar je verjetno posledica osnovne bolezni. V študiji pri bolnikih z neresektabilnimi in/ali metastatskimi GIST je imelo 7 (5 %) bolnikov gastrointestinalne krvavitve CTC stopnje 3/4 (3 bolniki), intratumorske krvavitve (3 bolniki) ali obe vrsti krvavitev (1 bolnik). Vir gastrointestinalnih krvavitev so bile morda lokacije gastrointestinalnih tumorjev (glejte poglavje 4.4). Gastrointestinalne in tumorske krvavitve so lahko resne in včasih smrtne. Z zdravilom povezane neželene reakcije, o katerih so najpogosteje poročali (≥ 10 %), so bile blaga navzea, bruhanje, driska, bolečine v trebuhu, utrujenost, mialgija, mišični krči in izpuščaj. Površinski edemi so bili v vseh študijah pogosti, opisali so jih predvsem kot periorbitalne ali kot edeme spodnjih udov. Vendar so bili ti edemi redko hudi in jih lahko zdravimo z diuretiki, drugimi podpornimi ukrepi ali z zmanjšanjem odmerka zdravila Imatinib Alkaloid-INT.
Kadar so imatinib uporabljali v kombinaciji z visokoodmerno kemoterapevtsko shemo pri bolnikih s Ph+ ALL, je prišlo do prehodne toksičnosti za jetra v obliki zvišanja transaminaz in hiperbilirubinemije. Baza podatkov do zdaj sporočenih neželenih dogodkov pri otrocih je majhna, vendar se podatki v njej ujemajo z varnostnimi lastnostmi zdravila pri odraslih bolnikih s Ph+ ALL. Čeprav je baza podatkov za otroke s Ph+ ALL zelo majhna, zaenkrat niso odkrili nobenih novih pomislekov glede varnosti.
Različne neželene reakcije, na primer plevralni izliv, ascites, pljučni edem in hitro naraščanje telesne mase, bodisi s površinskimi edemi bodisi brez njih, imenujemo s skupnim izrazom »retenca tekočine«. Te reakcije lahko navadno zdravimo z začasno ukinitvijo zdravila Imatinib Alkaloid-INT, z diuretiki in drugimi ustreznimi podpornimi negovalnimi ukrepi. Vendar so nekatere od teh reakcij lahko resne ali smrtno nevarne. Več bolnikov z blastno krizo je namreč umrlo z zapleteno klinično anamnezo plevralnega izliva, kongestivnega popuščanja srca in ledvične odpovedi. V pediatričnih kliničnih preskušanjih ni bilo posebnih ugotovitev o varnosti.
Neželeni učinki
Neželeni učinki, o katerih so poročali več kot enkrat, so navedeni spodaj po organskih sistemih in po pogostnosti. Kategorije pogostnosti so opredeljene z naslednjim dogovorom: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po pogostnosti, najpogostejši najprej. V preglednici 1 so navedeni neželeni učinki in njihove pogostnosti.
Preglednica 1: Preglednica neželenih učinkov
| Infekcijske in parazitske bolezni | |
| Občasni: | herpes zoster, herpes simpleks, nazofaringitis, pljučnica1,sinuzitis, flegmona, okužba zgornjih dihal, gripa, okužba sečil, gastroenteritis, sepsa |
| Redki: | glivične okužbe |
| Neznana pogostnost: | reaktivacija virusa hepatitisa B* |
| Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno s cistami in polipi) | |
| Redki: | sindrom tumorske lize |
| Neznana pogostnost: | krvavitev iz tumorja/nekroza tumorja* |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | |
| Zelo pogosti: | nevtropenija, trombocitopenija, anemija |
| Pogosti: | pancitopenija, febrilna nevtropenija |
| Občasni: | trombocitemija, limfopenija, depresija kostnega mozga, eozinofilija, limfadenopatija |
| Redki: | hemolitična anemija, trombotična mikroangiopatija |
| Bolezni imunskega sistema | |
| Neznana pogostnost: | anafilaktični šok* |
| Presnovne in prehranske motnje | |
| Pogosti: | anoreksija |
| Občasni: | hipokaliemija, povečan apetit, hipofosfatemija, zmanjšan apetit,dehidracija, protin, hiperurikemija, hiperkalciemija, hiperglikemija, hiponatriemija |
| Redki: | hiperkaliemija, hipomagneziemija |
| Psihiatrične motnje | |
| Pogosti: | nespečnost |
| Občasni: | depresija, zmanjšan libido, anksioznost |
| Redki: | zmedenost |
| Bolezni živčevja | |
| Zelo pogosti: | glavobol2 |
| Pogosti: | omotica, parestezije, motnje okušanja, hipestezije |
| Občasni: | migrena, somnolenca, sinkopa, periferna nevropatija, motnjespomina, išias, sindrom nemirnih nog, tremor, možganska krvavitev |
| Redki: | zvišan intrakranialni tlak, konvulzije, optični nevritis |
| Neznana pogostnost: | možganski edem* |
| Očesne bolezni | |
| Pogosti: | edem vek, povečano solzenje, veznična krvavitev, vnetje veznice, suhe oči, zamegljen vid |
| Občasni: | draženje očesa, bolečine v očesu, orbitalni edem, krvavitev vbeločnico, krvavitev v mrežnico, vnetje veke, makularni edem |
| Redki: | katarakta, glavkom, edem papile vidnega živca |
| Neznana pogostnost: | krvavitev v steklovino* |
| Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta | |
| Občasni: | vrtoglavica, zvonjenje v ušesih, izguba sluha |
| Srčne bolezni | |
| Občasni: | palpitacije, tahikardija, kongestivno popuščanje srca3, pljučni edem |
| Redki: | aritmija, atrijska fibrilacija, zastoj srca, miokardni infarkt, angina pektoris, perikardialni izliv |
| Neznana pogostnost: | perikarditis*, tamponada srca* |
| Žilne bolezni4 | |
| Pogosti: | navali rdečice, krvavitev |
| Občasni: | hipertenzija, hematom, subduralni hematom, hladni distalni deli udov, hipotenzija, Raynaudov fenomen |
| Neznana pogostnost: | tromboza/embolija* |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | |
| Pogosti: | dispneja, krvavitev iz nosu, kašelj |
| Občasni: | plevralni izliv5, bolečine v žrelu in grlu, vnetje žrela |
| Redki: | plevritična bolečina, pljučna fibroza, pljučna hipertenzija, pljučna krvavitev |
| Neznana pogostnost: | akutna respiratorna odpoved11*, intersticijska pljučna bolezen* |
| Bolezni prebavil | |
| Zelo pogosti: | navzea, driska, bruhanje, dispepsija, bolečine v trebuhu6 |
| Pogosti: | flatulenca, napihnjen trebuh, gastroezofagealni refluks, zaprtje, suha usta, gastritis |
| Občasni: | stomatitis, razjede ustne sluznice, krvavitev iz prebavil7,spahovanje, melena, ezofagitis, ascites, želodčna razjeda, hematemeza, vnetje ustnice, disfagija, pankreatitis |
| Redki: | kolitis, ileus, vnetna bolezen črevesa |
| Neznana pogostnost: | ileus/zapora črevesja*, gastrointestinalna perforacija*, divertikulitis*, žilne ektazije antruma želodca (GAVE)* |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | |
| Pogosti: | zvišana raven jetrnih encimov |
| Občasni: | hiperbilirubinemija, hepatitis, ikterus |
| Redki: | odpoved jeter8, nekroza jeter |
| Bolezni kože in podkožja | |
| Zelo pogosti: | periorbitalni edemi, dermatitis/ekcem/izpuščaj |
| Pogosti: | pruritus, edem obraza, suha koža, eritem, alopecija, nočno potenje, fotosenzitivna reakcija |
| Občasni: | gnojen izpuščaj, kontuzije, povečano potenje, urtikarija, ekhimoza, nagnjenost k podplutbam, hipotrihoza, hipopigmentacija kože, eksfoliativni dermatitis, lomljenjenohtov, folikulitis, petehije, psoriaza, purpura, hiperpigmentacija kože, bulozne erupcije, panikulitis12 |
| Redki: | akutna febrilna nevtrofilna dermatoza (Sweetov sindrom), sprememba barve nohtov, angionevrotični edem, mehurčkast izpuščaj, multiformni eritem, levkocitoklastični vaskulitis, Stevens-Johnsonov sindrom, akutna generalizirana eksantemska pustuloza (AGEP – acute generalized exanthematouspustulosis), pemfigus* |
| Neznana pogostnost: | sindrom palmoplantarne eritrodisestezije*, lihenoidna keratoza*, lichen planus*, toksična epidermalna nekroliza*, izpuščaj zaradi zdravila z eozinofilijo in sistemskimi simptomi (DRESS – drug rash with eosinophilia and systemicsymptoms)*, psevdoporfirija* |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | |
| Zelo pogosti: | mišični spazmi in krči, mišično-skeletne bolečine, vključno z mialgijo9, artralgijo in bolečinami v kosteh10 |
| Pogosti: | otekanje sklepov |
| Občasni: | okorelost sklepov in mišic, osteonekroza* |
| Redki: | oslabelost mišic, artritis, rabdomioliza/miopatija |
| Neznana pogostnost: | zaostajanje v rasti pri otrocih* |
| Bolezni sečil | |
| Občasni: | bolečina v ledvicah, hematurija, akutna odpoved ledvic, pogostejše odvajanje vode |
| Neznana pogostnost: | kronična ledvična bolezen |
| Motnje reprodukcije in dojk | |
| Občasni: | ginekomastija, erektilna disfunkcija, menoragija, nerednemenstrualne krvavitve, motnje spolnih funkcij, boleče bradavice, povečanje dojk, edem skrotuma |
| Redki: | krvavitev v rumeno telesce/krvavitev v ovarijsko cisto |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | |
| Zelo pogosti: | zastajanje tekočine in edemi, utrujenost |
| Pogosti: | oslabelost, zvišana telesna temperatura, anasarka, mrazenje, okorelost |
| Občasni: | bolečine v prsnem košu, slabo počutje |
| Preiskave | |
| Zelo pogosti: | zvečanje telesne mase |
| Pogosti: | zmanjšanje telesne mase |
| Občasni: | zvišana vrednost kreatinina v krvi, zvišana vrednost kreatin kinaze v krvi, zvišana vrednost laktat dehidrogenaze v krvi, zvišana vrednost alkalne fosfataze v krvi |
| Redki: | zvišana vrednost amilaze v krvi |
* O teh vrstah neželenih učinkov so poročali večinoma v okviru izkušenj v obdobju trženja zdravila z imatinibom. To vključuje tako spontano sporočene primere kot tudi resne neželene učinke iz študij v teku, iz programov razširjene uporabe, študij klinične farmakologije in raziskovalnih študij neodobrenih indikacij. Ker so o teh neželenih učinkih poročali pri bolnikih iz populacij nedoločljive velikosti, ni vedno mogoče zanesljivo določiti pogostnosti teh neželenih učinkov oziroma ugotoviti njihove vzročne povezave z izpostavljenostjo imatinibu.
1 O pljučnici so najpogosteje poročali pri bolnikih s transformacijo KML in pri bolnikih z GIST.
2 Glavobol je bil najpogostejši pri bolnikih z GIST.
3 Dogodke v zvezi s srcem, vključno s kongestivnim srčnim popuščanjem, so na podlagi enote bolnik-leto pogosteje opažali pri bolnikih s transformacijo KML kot pri bolnikih s kroničnim potekom KML.
4 Navali rdečice so bili najpogostejši pri bolnikih z GIST, krvavitve (hematomi in krvavitve) pa so bile najpogostejše pri bolnikih z GIST in s transformacijo KML (KML-AP – kronična mieloična levkemija v pospešeni fazi in KML-BC – kronična mieloična levkemija v blastni krizi).
5 O plevralnem izlivu so pogosteje poročali pri bolnikih z GIST in bolnikih s transformacijo KML (KML-AP in KML-BC) kot pri bolnikih s kroničnim potekom KML.
6+7 Bolečine v trebuhu in krvavitev iz prebavil so najpogosteje opažali pri bolnikih z GIST.
8 Poročali so o nekaj primerih odpovedi jeter in nekroze jeter s smrtnim izidom.
9 V obdobju trženja zdravila so opažali mišično-skeletne bolečine med zdravljenjem z imatinibom ali po prekinitvi zdravljenja.
10 Mišično-skeletne bolečine in z njimi povezane dogodke so pogosteje opažali pri bolnikih s KML kot pri bolnikih z GIST.
11 Poročali so o primerih s smrtnim izidom pri bolnikih z napredovalo boleznijo, s hudimi okužbami, hudo nevtropenijo in z drugimi resnimi spremljajočimi stanji.
12 Vključno z nodoznim eritemom.
Nenormalnosti pri laboratorijskih preiskavah
Hematologija
Pri bolnikih s KML so v vseh študijah redno ugotavljali citopenije, posebno nevtropenijo in trombocitopenijo. Podatki kažejo, da so lahko citopenije pogostejše pri velikih odmerkih ≥ 750 mg (študija prve faze), vendar pa je pojavljanje citopenij tudi nedvomno odvisno od stadija bolezni. Nevtropenija 3. ali 4. stopnje (ANC < 1,0 x 109/l) in trombocitopenija (koncentracija trombocitov < 50 x 109/l) sta bili štirikrat do šestkrat pogostejši v blastni krizi in pospešeni fazi (nevtropenija 59–64 % in trombocitopenija 44–63 %) kot pri na novo diagnosticiranih bolnikih v kronični fazi KML (nevtropenija 16,7 % in trombocitopenija 8,9 %). V na novo diagnosticirani kronični fazi KML sta bili odkriti nevtropenija 4. stopnje (ANC < 0,5 x 109/l) in trombocitopenija 4. stopnje (< 10 x 109/l) pri 3,6 % oziroma < 1 % bolnikov. Mediano trajanje nevtropeničnih oziroma trombocitopeničnih epizod je bilo navadno 2–3 tedne oziroma 3–4 tedne. Ti dogodki se lahko odpravljajo bodisi z zmanjšanjem odmerka bodisi z začasno prekinitvijo zdravljenja z zdravilom Imatinib Alkaloid-INT, v redkih primerih pa so lahko razlog za trajno prekinitev zdravljenja. Pri pediatričnih bolnikih s KML so bili najpogosteje opaženi toksični učinki citopenije 3. ali 4. stopnje, ki vključujejo nevtropenijo, trombocitopenijo in anemijo. Te se običajno pojavijo v prvih nekaj mesecih zdravljenja.
V študiji pri bolnikih z neresektabilnimi in/ali metastatskimi GIST so poročali o anemiji 3. in 4. stopnje pri 5,4 % oziroma 0,7 % bolnikov. Anemija je bila lahko vsaj pri nekaterih od teh bolnikov povezana z gastrointestinalnimi ali intratumorskimi krvavitvami. Nevtropenijo 3. in 4. stopnje so odkrili pri 7,5 % oziroma 2,7 % bolnikov, trombocitopenijo 3. stopnje pa pri 0,7 % bolnikov. Pri nobenem bolniku se ni razvila trombocitopenija 4. stopnje. Do zmanjšanja koncentracij belih krvnih celic (WBC – white blood cell) in nevtrofilcev je prišlo predvsem v prvih šestih tednih zdravljenja, zatem pa so vrednosti ostale relativno stabilne.
Biokemija
Pri bolnikih s KML so opažali izrazito zvišanje ravni transaminaz (< 5 %) ali bilirubina (< 1 %). Navadno so to urejali z zmanjšanjem odmerka ali s prekinitvijo zdravljenja (mediano trajanje teh epizod je bilo približno en teden). Zaradi jetrnih laboratorijskih nenormalnosti so zdravljenje trajno prekinili pri manj kot 1 % bolnikov s KML. Pri bolnikih z GIST (študija B2222) so ugotovili 6,8 % zvišanj ALT (alanin aminotransferaze) stopnje 3 ali 4 in 4,8 % zvišanj AST (aspartat aminotransferaze) stopnje 3 ali
4. Zvišanje ravni bilirubina je bilo pod 3 %.
Nekaj je bilo primerov citolitičnega in holestatičnega hepatitisa in odpovedi jeter, nekateri primeri so se končali s smrtjo, vključno z enim bolnikom, ki je jemal velike odmerke paracetamola.
Opis izbranih neželenih učinkov
Reaktivacija hepatitisa B
V zvezi z zaviralci BCR-ABL tirozin kinaze so poročali o reaktivaciji hepatitisa B. V nekaterih primerih je prišlo do akutne odpovedi jeter ali fulminantnega hepatitisa in posledično do presaditve jeter ali smrtnega izida (glejte poglavje 4.4).
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:
Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke Sektor za farmakovigilanco
Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22
SI-1000 Ljubljana
tel.: +386 (0)8 2000 500
faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si
Izkušenj z odmerki, večjimi od terapevtskih, ni veliko. V literaturi in spontano so poročali o posameznih primerih prevelikega odmerjanja zdravila z imatinibom. V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika opazovati in mu nuditi ustrezno simptomatsko zdravljenje. V navedenih primerih je bil izid prevelikega odmerjanja večinoma opisan kot »izboljšanje stanja« ali »okrevanje«. V različnih obsegih odmerkov so poročali o naslednjih dogodkih:
Odrasla populacija
Odmerki od 1200 mg do 1600 mg (trajanje zdravljenja od 1 do 10 dni): navzea, bruhanje, driska, izpuščaj, eritem, edemi, otekanje, utrujenost, mišični spazmi, trombocitopenija, pancitopenija, bolečine v trebuhu, glavobol, zmanjšan tek.
Odmerki od 1800 mg do 3200 mg (tudi do 3200 mg na dan, 6 dni): oslabelost, mialgija, zvišana raven kreatin fosfokinaze, zvišana raven bilirubina, bolečine v prebavilih.
Odmerek 6400 mg (enkratni odmerek): v literaturi je opisan en primer pri enem bolniku, pri katerem je prišlo do navzee, bruhanja, bolečin v trebuhu, zvišane telesne temperature, otekanja obraza, zmanjšane koncentracije nevtrofilcev in zvišanja ravni transaminaz.
Odmerki od 8 g do 10 g (enkratni odmerki): opisovali so bruhanje in bolečine v prebavilih.
Pediatrična populacija
Pri enem 3 leta starem dečku, ki je bil izpostavljen enkratnemu odmerku 400 mg, je prišlo do bruhanja, driske in anoreksije, pri drugem 3 leta starem dečku, ki je bil izpostavljen enkratnemu odmerku 980 mg, pa je prišlo do zmanjšane koncentracije levkocitov in driske.
V primeru prevelikega odmerjanja je treba bolnika opazovati in mu nuditi ustrezno podporno zdravljenje.
Farmakološke lastnosti - Imatinib 100 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki); zaviralci BCR-ABL tirozin kinaze, oznaka ATC: L01EA01
Mehanizem delovanja
Imatinib je majhna molekula in je zaviralec protein-tirozin kinaze, ki močno zavira aktivnost Bcr-Abl tirozin kinaze, pa tudi nekaj receptorskih tirozin kinaz: pri receptorju Kit, ki je receptor za dejavnik matičnih celic (SCF – stem cell factor), ki ga kodira protoonkogen c-Kit, pri receptorjih za diskoidinsko domeno (DDR1 in DDR2), pri receptorju za kolonije stimulirajoči faktor (CSF-1R) in pri receptorjih za rastni faktor iz trombocitov alfa in beta (PDGFR-alfa in PDGFR-beta – platelet-derived growth factor receptors). Imatinib lahko zavira tudi celične dogodke, ki jih omogoča aktivacija navedenih receptorskih kinaz.
Farmakodinamični učinki
Imatinib je zaviralec protein-tirozin kinaze, ki močno zavira Bcr-Abl tirozin kinazo na in vitro, celični in in vivo ravni. Spojina selektivno zavira proliferacijo in inducira apoptozo pri Bcr-Abl pozitivnih celičnih linijah, pa tudi pri svežih levkemičnih celicah bolnikov s KML, s prisotnim kromosomom Philadelphia, in z akutno limfoblastno levkemijo (ALL).
In vivo spojina kaže protitumorsko aktivnost, če se uporablja kot edino sredstvo, v živalskih modelih z Bcr-Abl pozitivnimi tumorskimi celicami.
Imatinib je tudi zaviralec receptorskih tirozin kinaz za rastni faktor iz trombocitov (PDGF – platelet derived growth factor), PDGF-R in dejavnik matičnih celic (SCF – stem cell factor), c-Kit, in zavira celične dogodke, ki jih posredujeta PDGF in SCF. In vitro imatinib zavira proliferacijo in inducira apoptozo v gastrointestinalnih stromalnih tumorskih (GIST) celicah, ki izražajo aktivirajočo mutacijo kit. Konstitutivna aktivacija receptorja za rastni faktor iz trombocitov ali Abl protein-tirozin kinaze kot posledica združitve različnih sodelujočih proteinov ali konstitutivna tvorba PDGF sta vpleteni v patogenezo MDS/MPD, HES/CEL in DFSP. Imatinib zavira signaliziranje in proliferacijo celic, ki ju povzroča napačno uravnavano delovanje PDGFR in Abl kinaze.
Klinične študije pri kronični mieloični levkemiji
Učinkovitost imatiniba temelji na stopnji celotnega hematološkega in citogenetičnega odziva ter preživetju brez napredovanja bolezni. Razen za na novo diagnosticirano KML v kronični fazi ni kontroliranih kliničnih preskušanj, ki bi dokazovala klinično koristnost, na primer izboljšanje bolezenskih simptomov ali povečano preživetje.
Opravili so tri velike mednarodne, odprte, nekontrolirane študije druge faze pri bolnikih s KML, s prisotnim kromosomom Philadelphia (Ph+), v napredovali, blastni ali pospešeni fazi bolezni, z drugimi Ph+ levkemijami ali s KML v kronični fazi, a po predhodnem neuspešnem zdravljenju z interferonom alfa (IFN). Eno veliko odprto, multicentrično, mednarodno, randomizirano študijo tretje faze so opravili pri bolnikih z na novo diagnosticirano Ph+ KML. Poleg tega so zdravili otroke v dveh študijah prve faze in eni študiji druge faze.
V vseh kliničnih študijah je bilo 38–40 % bolnikov starih > 60 let, 10–12 % bolnikov pa je bilo starih
> 70 let.
Kronična faza, na novo diagnosticirana: V tej študiji tretje faze z odraslimi bolniki so primerjali zdravljenje z imatinibom kot edinim zdravilom na eni strani in s kombinacijo interferona alfa (IFN) s citarabinom (Ara-C) na drugi strani. Bolnikom, pri katerih se je pokazala odsotnost odziva (odsotnost popolnega hematološkega odziva (CHR – complete haematological response) pri 6 mesecih, povečanje WBC, odsotnost pomembnega citogenetičnega odziva (MCyR – major cytogenetic response) pri 24 mesecih), izguba odziva (izguba CHR ali MCyR) ali hudo neprenašanje zdravljenja, je bilo dovoljeno preiti na krak alternativnega zdravljenja. Na kraku z imatinibom so bili bolniki zdravljeni z odmerkom 400 mg imatiniba na dan. Na kraku z IFN so bili bolniki zdravljeni 10 dni na mesec s tarčnim odmerkom IFN 5 MIU/m2/dan subkutano v kombinaciji s subkutanim Ara-C 20 mg/m2/dan.
Randomiziranih je bilo skupno 1.106 bolnikov, 553 na vsak krak. Izhodiščne značilnosti so bile med obema krakoma dobro uravnovešene. Povprečna starost bolnikov je bila 51 let (razpon 18–70 let), 21,9
% bolnikov je bilo starih ≥ 60 let. Moških je bilo 59 %, žensk pa 41 %; 89,9 % je bilo belcev, 4,7 % pa bolnikov črne rase. Sedem let po vključitvi zadnjega bolnika je bilo mediano trajanje zdravljenja z zdravili prvega izbora v kraku z imatinibom 82 mesecev, v kraku z IFN pa 8 mesecev. Mediano trajanje zdravljenja z imatinibom kot zdravilom drugega izbora je bilo 64 mesecev. Povprečni odmerek v skupini vseh bolnikov, ki so prejemali imatinib kot zdravilo prvega izbora, je bil 406 ± 76 mg na dan. V študiji je bil primarni cilj opazovanja glede učinkovitosti preživetje brez napredovanja bolezni.
Napredovanje je bilo definirano kot kateri koli od sledečih dogodkov: napredovanje v pospešeno fazo ali blastno krizo, smrt, izguba popolnega hematološkega odziva ali pomembnega citogenetičnega odziva, oziroma pri bolnikih, ki niso dosegli popolnega hematološkega odziva, rast WBC kljub ustreznemu zdravljenju. Pomemben citogenetični odziv, hematološki odziv, molekularni odziv (ovrednotenje minimalne rezidualne bolezni), čas do pospešene faze ali blastne krize in preživetje so poglavitni sekundarni cilji študije. Podatke o odzivnosti kaže preglednica 2.
Preglednica 2: Odziv v študiji na novo diagnosticirane KML (podatki pri 84 mesecih)
| (Najboljše odzivnosti) | Imatinibn = 553 | IFN+Ara-Cn = 553 |
| Hematološki odziv |
| bolniki s popolnim hematološkim odzivom, število (%)[95-% interval zaupanja] | 534 (96,6 %)*[94,7 %, 97,9 %] | 313 (56,6 %)*[52,4 %, 60,8 %] |
| Citogenetični odzivbolniki s pomembnim odzivom, število (%) [95-% interval zaupanja]bolniki s popolnim citogenetičnim odzivom, število (%)bolniki z delnim citogenetičnim odzivom, število (%) | 490 (88,6 %)*[85,7 %, 91,1 %]456 (82,5 %)*34 (6,1 %) | 129 (23,3 %)*[19,9 %, 27,1 %]64 (11,6 %)*65 (11,8 %) |
| Molekularni odziv**pomemben odziv pri 12 mesecih (%) pomemben odziv pri 24 mesecih (%)pomemben odziv pri 84 mesecih (%) | 153/305 = 50,2 %73/104 = 70,2 %102/116 = 87,9 % | 8/83 = 9,6 %3/12 = 25 %3/4 = 75 % |
| * p < 0,001, Fischerjev eksaktni test** odstotek bolnikov z molekularnim odzivom na osnovi dostopnih razpoložljivih vzorcevKriteriji hematološkega odziva (vsi odzivi morajo biti potrjeni po ≥ 4 tednih): WBC < 10 x 109/l, trombociti < 450 x 109/l, mielociti+metamielociti < 5 % v krvi, brez blastov in promielocitov v krvi, bazofilci < 20 %, brez ekstramedularne prizadetosti.Kriteriji citogenetičnega odziva: popolni (0 % Ph+ metafaz), delni (1–35 %), manjši (36–65 %) ali minimalni (66–95 %). Pomemben odziv (0–35 %) združuje popolni in delni odziv.Kriteriji pomembnega molekularnega odziva: zmanjšanje količine Bcr-Abl transkriptov vperiferni krvi za ≥ 3 logaritme (merjeno s kvantitativno PCR določitvijo reverzne transkriptaze v realnem času) glede na standardizirane izhodiščne vrednosti. | ||
Stopnje popolnega hematološkega odziva, pomembnega citogenetičnega odziva in popolnega citogenetičnega odziva pri zdravljenju z zdravilom prvega izbora so ocenili po Kaplan-Meierjevi metodi, za katero so izide ne-odzivnosti določili na datum zadnjega pregleda. Na ta način pridobljene ocene kumulativnih stopenj odziva za zdravljenje z imatinibom kot zdravilom prvega izbora so med 12. in 84. mesecem zdravljenja pokazale izboljšanje, in sicer: popolni hematološki odziv s 96,4 % na 98,4
% in popolni citogenetični odziv z 69,5 % na 87,2 %.
Po 7 letih spremljanja je bilo v kraku z imatinibom 93 (16,8 %) dogodkov, ki pomenijo napredovanje bolezni: 37 (6,7 %) jih je vključevalo napredovanje v pospešeno fazo/blastno krizo, 31 (5,6 %) izgubo pomembnega citogenetičnega odziva, 15 (2,7 %) izgubo popolnega hematološkega odziva ali zvišanje WBC, 10 (1,8 %) pa je bilo smrti brez povezave s KML. Za razliko od tega je bilo v kraku z IFN+Ara-C 165 (29,8 %) dogodkov, od tega se jih je 130 zgodilo v času zdravljenja z IFN+Ara-C kot zdravilom prvega izbora.
Ocenjeni odstotek bolnikov, ki niso napredovali v pospešeno fazo ali blastno krizo pri 84 mesecih, je bil bistveno večji na kraku z imatinibom v primerjavi s krakom z IFN (92,5 % proti 85,1 %, p < 0,001). Letna stopnja napredovanja v pospešeno fazo ali blastno krizo je upadala s trajanjem zdravljenja in je bila v četrtem in petem letu manj kot 1 % letno. Ocenjeni delež preživelih brez napredovanja bolezni pri 84 mesecih je bil 81,2 % na kraku z imatinibom in 60,6 % na kontrolnem kraku (p < 0,001). Tudi letne stopnje kakršnega koli napredovanja bolezni za imatinib so se sčasoma zmanjševale.
Skupno je umrlo 71 (12,8 %) bolnikov iz skupine z imatinibom in 85 (15,4 %) iz skupine z IFN+Ara-
C. Po 84 mesecih je ocenjeno celotno preživetje v skupini, randomizirani na imatinib, 86,4 % (83, 90) v primerjavi s 83,3 % (80, 87) v skupini, randomizirani na IFN+Ara-C (p = 0,073, test log-rank). Na ta opazovani dogodek, ki se veže na čas do dogodka, je močno vplival velik delež bolnikov, ki so z zdravljenja z IFN+Ara-C prešli na imatinib. Vpliv zdravljenja z imatinibom na preživetje v kronični fazi pri na novo diagnosticirani KML so nadalje preiskovali z retrospektivno analizo zgoraj opisanih podatkov o imatinibu skupaj s prvotnimi podatki druge študije faze III, v kateri so uporabljali IFN+Ara-C s povsem enakim režimom zdravljenja (n = 325). V tej retrospektivni analizi se je z vidika celotnega
preživetja imatinib izkazal za boljšega od IFN+Ara-C (p < 0,001): v 42 mesecih je umrlo 47 (8,5 %) bolnikov z imatinibom in 63 (19,4 %) bolnikov z IFN+Ara-C.
Stopnja citogenetičnega in molekularnega odziva ima nedvomen učinek na dolgoročni izid pri bolnikih, zdravljenih z imatinibom. Za razliko od bolnikov s popolnim oziroma delnim citogenetičnim odzivom pri 12 mesecih, od katerih pri 96 % (za popolni odziv) oziroma 93 % (za delni odziv) ni prišlo do napredovanja bolezni v pospešeno fazo/blastno krizo po 84 mesecih, pa od bolnikov, ki so bili pri 12 mesecih brez pomembnega citogentičnega odziva, le pri 81 % ni prišlo do napredovanja bolezni v napredovalo fazo KML po 84 mesecih (p < 0,001 skupno, p = 0,25 med popolnim in delnim citogenetičnim odzivom). Pri bolnikih z zmanjšanjem števila transkriptov Bcr-Abl za vsaj 3 logaritme pri 12 mesecih je bila verjetnost, da bolezen ne napreduje v pospešeno fazo/blastno krizo, po 84 mesecih 99 %. Izsledki so bili podobni, če so odziv in število transkriptov ocenjevali pri 18 mesecih.
V tej študiji so bila dovoljena zvečanja odmerka s 400 mg na dan na 600 mg na dan, nato s 600 mg na dan na 800 mg na dan. Po 42 mesecih spremljanja je bila potrjena izguba (v 4 tednih) citogenetičnega odziva pri 11 bolnikih. Od teh 11 bolnikov so 4 bolnikom zvečali odmerek na 800 mg na dan, od njih sta 2 spet dobila citogenetični odziv (1 delnega in 1 popolnega, le-ta je dosegel tudi molekularni odziv), medtem ko je od 7 bolnikov, pri katerih odmerka niso zvečali, le eden spet dobil popolni citogenetični odziv. Odstotni delež nekaterih neželenih reakcij je bil večji pri tistih 40 bolnikih, pri katerih je bil odmerek zvečan na 800 mg na dan, kot pri populaciji bolnikov pred zvečanjem odmerka (n = 551). Med pogostejšimi neželenimi reakcijami so bili gastrointestinalne krvavitve, konjunktivitis in zvišanje ravni transaminaz ali bilirubina. Pri drugih neželenih reakcijah so poročali o manjši ali enaki pogostnosti.
Kronična faza, neuspeh z interferonom: 532 odraslih bolnikov so zdravili z začetnim odmerkom 400 mg. Bolniki so bili razdeljeni v tri glavne kategorije: hematološki neuspeh (29 %), citogenetični neuspeh (35 %) ali neprenašanje interferona (36 %). Povprečno trajanje predhodnega zdravljenja z IFN z odmerki > 25 x 106 i.e./teden je bilo 14 mesecev, bolniki pa so bili vsi v pozni kronični fazi s povprečnim časom 32 mesecev od postavitve diagnoze. Primarna učinkovitostna spremenljivka študije je bila stopnja pomembnega citogenetičnega odziva (popolni plus delni odziv, 0 do 35 % Ph+ metafaz v kostnem mozgu).
V tej študiji je 65 % bolnikov doseglo pomemben citogenetični odziv, ki je bil popoln pri 53 % (potrjen pri 43 %) bolnikov (preglednica 3). Popolni hematološki odziv je bil dosežen pri 95 % bolnikov.
Pospešena faza: Vključili so 235 odraslih bolnikov s pospešeno fazo bolezni. Prvih 77 bolnikov je začelo zdravljenje z odmerkom 400 mg, pozneje pa je bil protokol dopolnjen, da je omogočil večje odmerjanje in je preostalih 158 bolnikov začelo z odmerkom 600 mg.
Primarna učinkovitostna spremenljivka je bila stopnja hematološkega odziva, opisanega kot popolni hematološki odziv, kot odsotnost vseh znakov levkemije (tj. izginotje blastov iz kostnega mozga in krvi, a brez popolnega okrevanja periferne krvi kot pri popolnem odzivu), ali kot vrnitev v kronično fazo KML. Potrjeni hematološki odziv je bil dosežen pri 71,5 % bolnikov (preglednica 3). Pri tem je pomembno, da je 27,7 % bolnikov doseglo tudi pomemben citogenetični odziv, ki je bil pri 20,4 % bolnikov popoln (potrjen pri 16 %). Za bolnike, zdravljene z odmerkom 600 mg, je trenutna ocena medianega preživetja brez napredovanja bolezni in preživetja nasploh 22,9 meseca oziroma 42,5 meseca.
Mieloidna blastna kriza: Vključili so 260 bolnikov z mieloidno blastno krizo. 95 bolnikov (37 %) je imelo predhodno kemoterapijo za zdravljenje bodisi pospešene faze bodisi blastne krize (»predhodno zdravljeni bolniki«), medtem ko 165 bolnikov (63 %) ni bilo predhodno zdravljenih (»nezdravljeni bolniki«). Prvih 37 bolnikov je začelo zdravljenje z odmerkom 400 mg, protokol pa je bil pozneje dopolnjen, tako da je omogočal večje odmerjanje, tako da je preostalih 223 bolnikov začelo zdravljenje z odmerkom 600 mg.
Primarna učinkovitostna spremenljivka je bila stopnja hematološkega odziva, opisanega bodisi kot popolni hematološki odziv, kot odsotnost dokazov levkemije ali kot vrnitev v kronično fazo KML, pri čemer so uporabljali enaka merila kot pri študiji v pospešeni fazi. V tej študiji je 31 % bolnikov doseglo
hematološki odziv (36 % pri predhodno nezdravljenih bolnikih in 22 % pri predhodno zdravljenih bolnikih). Stopnja odziva je bila tudi večja pri bolnikih, zdravljenih z odmerkom 600 mg (33 %), kot pri bolnikih, zdravljenih z odmerkom 400 mg (16 %, p = 0,0220). Tekoča ocena medianega preživetja predhodno nezdravljenih in zdravljenih bolnikov je bila 7,7 meseca in 4,7 meseca.
Limfoidna blastna kriza: Omejeno število bolnikov so vključili v študije prve faze (n = 10). Stopnja hematološkega odziva je bila 70 %, njegovo trajanje pa 2–3 mesece.
Preglednica 3: Odziv pri odraslih bolnikih s KML v kliničnih študijah
| Študija 0110 Podatki pri 37 mesecih Kronična faza, neuspehIFN (n = 532) | Študija 0109 Podatki pri 40,5 mesecaPospešena faza (n = 235) | Študija 0102 Podatki pri 38 mesecih Mieloidna blastna kriza(n = 260) | |
| % bolnikov (IZ95 %) | |||
| Hematološki odziv1 | 95 % (92,3–96,3) | 71 % (65,3–77,2) | 31 % (25,2–36,8) |
| popolni hematološki | |||
| odziv (CHR) | 95 % | 42 % | 8 % |
| nobenih znakov | se smiselno | 12 % | 5 % |
| levkemije (NEL) | ne uporablja | ||
| vrnitev v kronično | se smiselno | 17 % | 18 % |
| fazo (RTC) | ne uporablja | ||
| Pomemben | 65 % (61,2–69,5) | 28 % (22,0–33,9) | 15 % (11,2–20,4) |
| citogenetični odziv2 | |||
| popolni | 53 % | 20 % | 7 % |
| (potrjen3) [95-% | (43 %) [38,6–47,2] | (16 %) [11,3–21,0] | (2 %) [0,6–4,4] |
| interval zaupanja] | |||
| delni | 12 % | 7 % | 8 % |
| 1 Kriteriji hematološkega odziva (vsi odzivi morajo biti potrjeni po ≥ 4 tednih):CHR: študija 0110 [WBC < 10 x 109/l, trombociti < 450 x 109/l, mielociti+metamielociti < 5 % v krvi, brez blastov in promielocitov v krvi, bazofilci < 20 %, brez prizadetosti zunaj kostnega mozga] in v študijah 0102 in 0109 [ANC ≥ 1,5 x 109/l, trombociti ≥ 100 x 109/l, brez blastov v krvi, BM blasti < 5 % in brez bolezni zunaj kostnega mozga]NEL: enaki kriteriji kot za CHR, a ANC ≥ 1 x 109/l in trombociti ≥ 20 x 109/l (samo 0102 in 0109) RTC: < 15 % blastov v BM in PB, < 30 % blastov+promielocitov v BM in PB, < 20 % bazofilcev v PB,brez bolezni zunaj kostnega mozga, razen v vranici in jetrih (samo za 0102 in 0109) BM = kostni mozeg, PB = periferna kri2 Kriteriji citogenetičnega odziva:Pomemben odziv združuje tako popolne kot delne odzive: popolni (0 % Ph+ metafaz), delni (1–35%).3 Popolni citogenetični odziv, potrjen z drugo citogenetično oceno kostnega mozga, opravljeno vsaj en mesec po prvi študiji kostnega mozga. | |||
Pediatrična populacija: V preskušanje stopnjevanja odmerka prve faze so vključili skupaj 26 pediatričnih bolnikov, starih < 18 let, bodisi s kronično fazo KML (n = 11) bodisi s KML v blastni krizi ali Ph+ akutnimi levkemijami (n = 15). To je bila skupina že prej močno zdravljenih bolnikov, saj jih je pred začetkom preskušanja 46 % imelo presaditev kostnega mozga (BMT – bone marrow transplantation), 73 % pa kemoterapijo z več zdravili. Bolniki so bili zdravljeni z odmerki imatiniba 260 mg/m2/dan (n = 5), 340 mg/m2/dan (n = 9), 440 mg/m2/dan (n = 7) in 570 mg/m2/dan (n = 5). Od 9 bolnikov s kronično fazo KML in razpoložljivimi citogenetičnimi podatki so 4 (44 %) in 3 (33 %) bolniki dosegli popolni oziroma delni citogenetični odziv pri 77-odstotni stopnji MCyR.
V odprto, multicentrično preskušanje faze II z eno skupino so vključili skupno 51 pediatričnih bolnikov z na novo diagnosticirano in nezdravljeno KML v kronični fazi. Bolniki so bili zdravljeni z odmerki imatiniba 340 mg/m2/dan brez prekinitev; toksičnih učinkov, zaradi katerih bi zmanjševali odmerjanje, ni bilo. Zdravljenje z imatinibom povzroči hiter odziv pri na novo diagnosticiranih pediatričnih bolnikih s popolnim hematološkim odzivom 78 % po 8 tednih zdravljenja. Ob veliki stopnji popolnega hematološkega odziva je prišlo tudi do popolnega citogenetičnega odziva (CCyR – complete cytogenetic response) v 65 %, kar je primerljivo z zabeleženimi rezultati pri odraslih. Poleg tega so zabeležili tudi delni citogenetični odziv (PCyR – partial cytogenetic response) pri 16 % bolnikov ob 81
% s pomembnim citogentičnim odzivom. Večina bolnikov, ki je dosegla popolni citogenetični odziv, ga je dosegla med 3. in 10. mesecem, z medianim časom do odziva 5,6 meseca glede na Kaplan-Meierjevo oceno.
Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveze za predložitev rezultatov študij z imatinibom za vse skupine pediatrične populacije s kronično mieloično levkemijo s prisotnim kromosomom Philadelphia (s translokacijo bcr-abl) (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Klinične študije pri Ph+ ALL
Novo odkrita Ph+ ALL: V kontrolirani študiji (ADE10) imatiniba v primerjavi z indukcijo s kemoterapijo pri 55 bolnikih z na novo odkrito boleznijo, ki so bili stari 55 let ali več, je imatinib kot edino zdravilo povzročil značilno večji delež bolnikov s popolnim hematološkim odzivom kot kemoterapija (96,3 % v primerjavi s 50 %; p = 0,0001). Ko so imatinib uporabili kot reševalno zdravljenje pri bolnikih, pri katerih ni bilo odziva ali pa je bil odziv na kemoterapijo slab, je 9 bolnikov od 11 (81,8 %) doseglo popolni hematološki odziv. Ta klinični učinek je bil povezan z večjim zmanjšanjem količine transkriptov bcr-abl pri bolnikih, zdravljenih z imatinibom, kot pri skupini, zdravljeni s kemoterapijo po 2 tednih zdravljenja (p = 0,02). Vsi bolniki so prejeli imatinib in konsolidacijsko kemoterapijo po indukciji (glejte preglednico 4). Ravni transkriptov bcr-abl so bile po 8 tednih v obeh krakih enake. Kot je bilo pričakovati glede na načrt študije, ni bilo nobene razlike v trajanju remisij, preživetju brez bolezni ali preživetju nasploh, čeprav so imeli bolniki s popolnim molekularnim odzivom in tisti z minimalno rezidualno boleznijo boljši izid glede trajanja remisije (p = 0,01) in preživetja brez bolezni (p = 0,02).
Pri populaciji 211 bolnikov z na novo odkrito Ph+ ALL iz štirih nekontroliranih kliničnih študij (AAU02, ADE04, AJP01 in AUS01) se rezultati ujemajo z zgoraj opisanimi. Imatinib je v kombinaciji z indukcijo s kemoterapijo (glejte preglednico 4) povzročil popolni hematološki odziv pri 93 % (147 od 158 za oceno primernih bolnikov) in pomembni citogenetični odziv pri 90 % (19 od 21 za oceno primernih bolnikov). Delež bolnikov s popolnim molekularnim odzivom je bil 48 % (49 od 102 za oceno primernih bolnikov). V dveh študijah (AJP01 in AUS01) sta preživetje brez bolezni (DSF – disease-free survival) in celokupno preživetje (OS – overall survival) konstantno presegala 1 leto in sta bila daljša kot pri zgodovinskih kontrolah (DFS p < 0,001; OS p < 0,0001).
Preglednica 4: Kemoterapevtske sheme, uporabljene v kombinaciji z imatinibom
| Študija ADE10 | |
| Predhodna faza | DEX 10 mg/m2 peroralno, 1.–5. dan;CP 200 mg/m2 i.v., 3., 4., 5. dan;MTX 12 mg intratekalno, 1. dan |
| Indukcija remisije | DEX 10 mg/m2 peroralno, 6.–7., 13.–16. dan;VCR 1 mg i.v., 7. in 14. dan;IDA 8 mg/m2 i.v. (0,5 ure), 7., 8., 14., 15. dan;CP 500 mg/m2 i.v. (1 ura), 1. dan;Ara-C 60 mg/m2 i.v., 22.–25., 29.–32. dan |
| Konsolidacijska terapija I, III, V | MTX 500 mg/m2 i.v. (24 ur), 1., 15. dan;6-MP 25 mg/m2 peroralno, 1.–20. dan |
| Konsolidacijska | Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 ura), 1.–5. dan; |
| terapija II, IV | VM26 60 mg/m2 i.v. (1 ura), 1.–5. dan |
| Študija AAU02 | |
| Indukcijsko zdravljenje (novo odkrita Ph+ ALL) | daunorubicin 30 mg/m2 i.v., 1.–3., 15.–16. dan;VCR skupni odmerek 2 mg i.v., 1., 8., 15., 22. dan;CP 750 mg/m2 i.v., 1., 8. dan;prednizon 60 mg/m2 peroralno, 1.–7., 15.–21. dan;IDA 9 mg/m2 peroralno, 1.–28. dan;MTX 15 mg intratekalno, 1., 8., 15., 22. dan;Ara-C 40 mg intratekalno, 1., 8., 15., 22. dan;metilprednizolon 40 mg intratekalno, 1., 8., 15., 22. dan |
| Konsolidacija (novo odkrita Ph+ ALL) | Ara-C 1.000 mg/m2/12 ur i.v. (3 ure), 1.–4. dan;mitoksantron 10 mg/m2 i.v., 3.–5. dan;MTX 15 mg intratekalno, 1. dan;metilprednizolon 40 mg intratekalno, 1. dan |
| Študija ADE04 | |
| Predhodna faza | DEX 10 mg/m2 peroralno, 1.–5. dan;CP 200 mg/m2 i.v., 3.–5. dan;MTX 15 mg intratekalno, 1. dan |
| Indukcijsko zdravljenje I | DEX 10 mg/m2 peroralno, 1.–5. dan;VCR 2 mg i.v., 6., 13., 20. dan;daunorubicin 45 mg/m2 i.v., 6.–7., 13.–14. dan |
| Indukcijsko zdravljenje II | CP 1 g/m2 i.v. (1 ura), 26., 46. dan;Ara-C 75 mg/m2 i.v. (1 ura), 28.–31., 35.–38., 42.–45. dan;6-MP 60 mg/m2 peroralno, 26.–46. dan |
| Konsolidacijsko zdravljenje | DEX 10 mg/m2 peroralno, 1.–5. dan;vindezin 3 mg/m2 i.v., 1. dan;MTX 1,5 g/m2 i.v. (24 ur), 1. dan;etopozid 250 mg/m2 i.v. (1 ura), 4.–5. dan;Ara-C 2 x 2 g/m2 i.v. (3 ure, na 12 ur), 5. dan |
| Študija AJP01 | |
| Indukcijsko zdravljenje | CP 1,2 g/m2 i.v. (3 ure), 1. dan;daunorubicin 60 mg/m2 i.v. (1 ura), 1.–3. dan;vinkristin 1,3 mg/m2 i.v., 1., 8., 15., 21. dan; prednizolon 60 mg/m2/dan peroralno |
| Konsolidacijsko zdravljenje | izmenična kemoterapija: visokoodmerna kemoterapija z MTX 1 g/m2 i.v. (24 ur), 1.dan in Ara-C 2 g/m2 i.v. (na 12 ur), 2.–3. dan, v 4 ciklusih |
| Vzdrževanje | VCR 1,3 g/m2 i.v., 1. dan;prednizolon 60 mg/m2 peroralno, 1.–5. dan |
| Študija AUS01 | |
| Indukcijsko-konsolidacijsko zdravljenje | hyper-CVAD shema: CP 300 mg/m2 i.v. (3 ure, na 12 ur), 1.–3. dan;vinkristin 2 mg i.v., 4., 11. dan;doksorubicin 50 mg/m2 i.v. (24 ur), 4. dan;DEX 40 mg/dan 1.–4. in 11.–14. dan, izmenjaje z MTX 1 g/m2 i.v.(24 ur), 1. dan, Ara-C 1 g/m2 i.v. (2 uri, na 12 ur), 2.–3. dan (skupno8 zdravljenj) |
| Vzdrževanje | VCR 2 mg i.v. mesečno v obdobju 13 mesecev;prednizolon 200 mg peroralno, 5 dni na mesec v obdobju 13 mesecev |
| Vse terapevtske sheme vključujejo aplikacijo kortikosteroidov za zaščito centralnega živčnega sistema. | |
| Ara-C: citozin arabinozid; CP: ciklofosfamid; DEX: deksametazon; MTX: metotreksat; 6-MP: 6-merkaptopurin; VM26: tenipozid; VCR: vinkristin; IDA: idarubicin; i.v.: intravensko | |
Pediatrična populacija: V odprto, nerandomizirano, multicentrično preskušanje faze III z oznako I2301 in z zaporednimi kohortami so vključili skupno 93 otrok, mladostnikov in mladih odraslih (starih od 1
do 22 let) s Ph+ ALL in jih zdravili z imatinibom (340 mg/m2/dan) v kombinaciji z intenzivno kemoterapijo po indukcijskem zdravljenju. Bolnikom v kohortah 1–5 so imatinib odmerjali intermitentno, pri čemer je bilo v vsaki nadaljnji kohorti trajanje zdravljenja daljše, začetek zdravljenja z imatinibom pa zgodnejši, tako da je bila v 1. kohorti intenzivnost zdravljenja z imatinibom najnižja, v 5. kohorti pa najvišja (najdaljše trajanje zdravljenja glede na število dni neprekinjenega enkrat dnevnega odmerjanja imatiniba pri prvem poteku kemoterapije). Pri bolnikih v 5. kohorti (n = 50) je neprekinjena vsakodnevna izpostavljenost imatinibu zgodaj v poteku zdravljenja v kombinaciji s kemoterapijo povečala delež bolnikov s 4-letnim preživetjem brez dogodkov (EFS – event-free survival) v primerjavi z zgodovinskimi kontrolami (n = 120), kjer so bolniki prejeli standardno kemoterapijo brez imatiniba (69,6 % v primerjavi z 31,6 %). Ocenjeni delež bolnikov s 4-letnim celokupnim preživetjem (OS – overall survival) v 5. kohorti je bil 83,6 % v primerjavi s 44,8 % pri zgodovinskih kontrolah. 20 od 50 bolnikom (40 %) v 5. kohorti so presadili krvotvorne matične celice.
Preglednica 5: Kemoterapevtske sheme, uporabljene v kombinaciji z imatinibom v študiji I2301
| 1. konsolidacijskiblok (3 tedne) | VP-16 (100 mg/m2/dan, i.v.): 1.–5. danifosfamid (1,8 g/m2/dan, i.v.): 1.–5. danMESNA (360 mg/m2/odmerek vsake 3 ure, x 8 odmerkov/dan, i.v.): 1.–5. dan G-CSF (5 μg/kg, s.c.): 6.–15. dan oziroma do ANC > 1500 po doseženem najnižjem številui.t. metotreksat (prilagojen na starost): SAMO 1. dan trojno i.t. zdravljenje (prilagojeno na starost): 8. in 15. dan |
| 2. konsolidacijskiblok (3 tedne) | metotreksat (5 g/m2 v času 24 ur, i.v.): 1. danlevkovorin (75 mg/m2 36 ur po začetku, i.v.; 15 mg/m2 i.v. ali peroralno vsakih 6 ur x 6 odmerkov) iii: 2. in 3. dantrojno i.t. zdravljenje (prilagojeno na starost): 1. danARA-C (3 g/m2/odmerek vsakih 12 ur x 4, i.v.): 2. in 3. danG-CSF (5 μg/kg, s.c.): 4.–13. dan oziroma do ANC > 1500 po doseženem najnižjem številu |
| 1. reindukcijskiblok (3 tedne) | VCR (1,5 mg/m2/dan, i.v.): 1., 8. in 15. danDAUN (45 mg/m2/dan bolus, i.v.): 1. in 2. danCPM (250 mg/m2/odmerek vsakih 12 ur x 4 odmerki, i.v.): 3. in 4. danPEG-ASP (2500 i.e./m2, i.m.): 4. danG-CSF (5 μg/kg, s.c.): 5.–14. dan oziroma do ANC > 1500 po doseženem najnižjem številutrojno i.t. zdravljenje (prilagojeno na starost): 1. in 15. dan DEX (6 mg/m2/dan, peroralno): 1.–7. dan in 15.–21. dan |
| 1. intenzifikacijskiblok (9 tednov) | metotreksat (5 g/m2 v času 24 ur, i.v.): 1. in 15. danlevkovorin (75 mg/m2 36 ur po začetku, i.v.; 15 mg/m2 i.v. ali peroralno vsakih 6 ur x 6 odmerkov) iii: 2., 3., 16. in 17. dantrojno i.t. zdravljenje (prilagojeno na starost): 1. in 22. dan VP-16 (100 mg/m2/dan, i.v.): 22.–26. danCPM (300 mg/m2/dan, i.v.): 22.–26. danMESNA (150 mg/m2/dan, i.v.): 22.–26. danG-CSF (5 μg/kg, s.c.): 27.–36. dan oziroma do ANC > 1500 po doseženem najnižjem številuARA-C (3 g/m2, vsakih 12 ur, i.v.): 43. in 44. danL-ASP (6000 i.e./m2, i.m.): 44. dan |
| 2. reindukcijskiblok (3 tedne) | VCR (1,5 mg/m2/dan, i.v.): 1., 8. in 15. danDAUN (45 mg/m2/dan bolus, i.v.): 1. in 2. danCPM (250 mg/m2/odmerek vsakih 12 ur x 4 odmerki, i.v.): 3. in 4. danPEG-ASP (2500 i.e./m2, i.m.): 4. danG-CSF (5 μg/kg, s.c.): 5.–14. dan oziroma do ANC > 1500 po doseženem najnižjem številutrojno i.t. zdravljenje (prilagojeno na starost): 1. in 15. dan |
| DEX (6 mg/m2/dan, peroralno): 1.–7. dan in 15.–21. dan | |
| 2. intenzifikacijskiblok (9 tednov) | metotreksat (5 g/m2 v času 24 ur, i.v.): 1. in 15. danlevkovorin (75 mg/m2 36 ur po začetku, i.v.; 15 mg/m2 i.v. ali peroralno vsakih 6 ur x 6 odmerkov) iii: 2., 3., 16. in 17. dantrojno i.t. zdravljenje (prilagojeno na starost): 1. in 22. dan VP-16 (100 mg/m2/dan, i.v.): 22.–26. danCPM (300 mg/m2/dan, i.v.): 22.–26. danMESNA (150 mg/m2/dan, i.v.): 22.–26. danG-CSF (5 μg/kg, s.c.): 27.–36. dan oziroma do ANC > 1500 po doseženem najnižjem številuARA-C (3 g/m2, vsakih 12 ur, i.v.): 43. in 44. danL-ASP (6000 i.e./m2, i.m.): 44. dan |
| Vzdrževalno zdravljenje(8-tedenski ciklusi)1.–4. ciklus | MTX (5 g/m2 v času 24 ur, i.v.): 1. danlevkovorin (75 mg/m2 36 ur po začetku, i.v.; 15 mg/m2 i.v. ali peroralno vsakih 6 ur x 6 odmerkov) iii: 2. in 3. dantrojno i.t. zdravljenje (prilagojeno na starost): 1. in 29. dan VCR (1,5 mg/m2/dan, i.v.): 1. in 29. danDEX (6 mg/m2/dan, peroralno): 1.–5. dan in 29.–33. dan6-MP (75 mg/m2/dan, peroralno): 8.–28. danmetotreksat (20 mg/m2/teden, peroralno): 8., 15. in 22. danVP-16 (100 mg/m2 i.v.): 29.–33. danCPM (300 mg/m2 i.v.): 29.–33. dan MESNA i.v.: 29.–33. danG-CSF (5 μg/kg, s.c.): 34.–43. dan |
| Vzdrževalno zdravljenje(8-tedenski ciklusi)5. ciklus | obsevanje glave (samo 5. blok)12 Gy v 8 frakcijah za vse bolnike, ki imajo ob postavitvi diagnoze CNS1 in CNS218 Gy v 10 frakcijah za bolnike, ki imajo ob postavitvi diagnoze CNS3 VCR (1,5 mg/m2/dan, i.v.): 1. in 29. danDEX (6 mg/m2/dan, peroralno): 1.–5. dan in 29.–33. dan6-MP (75 mg/m2/dan, peroralno): 11.–56. dan (prekiniti 6-MP na 6.–10. dan obsevanja glave z začetkom štetja na 1. dan 5. ciklusa; ponovno začeti 6-MP na 1. dan po zaključenem obsevanju glave)metotreksat (20 mg/m2/teden, peroralno): 8., 15., 22., 29., 36., 43. in 50. dan |
| Vzdrževalno zdravljenje(8-tedenski ciklusi)6.–12. ciklus | VCR (1,5 mg/m2/dan, i.v.): 1. in 29. danDEX (6 mg/m2/dan, peroralno): 1.–5. dan in 29.–33. dan6-MP (75 mg/m2/dan, peroralno): 1.–56. danmetotreksat (20 mg/m2/teden, peroralno): 1., 8., 15., 22., 29., 36., 43. in 50. dan |
G-CSF = rastni dejavnik za granulocite (granulocyte colony stimulating factor), VP-16 = etopozid, MTX = metotreksat, i.v. = intravensko, s.c. = subkutano, i.t. = intratekalno, p.o. = peroralno, i.m. = intramuskularno, ARA-C = citarabin, CPM = ciklofosfamid, VCR = vinkristin, DEX = deksametazon, DAUN = daunorubicin, 6-MP = 6-merkaptopurin, E.Coli L-ASP = L-asparaginaza, PEG-ASP = PEG asparaginaza, MESNA= natrijev 2-merkaptoetan sulfonat, iii = oziroma dokler koncentracija MTX ni
< 0,1 μM, Gy= Gray
Študija AIT07 je bila multicentrična, odprta, randomizirana študija faze II/III, v katero so vključili 128 bolnikov (starih od 1 do manj kot 18 let) in jih zdravili z imatinibom v kombinaciji s kemoterapijo. Kaže, da se podatki o varnosti iz te študije ujemajo z varnostnim profilom imatiniba pri bolnikih s Ph+ ALL.
Relaps/neodzivna Ph+ ALL: Zdravljenje z imatinibom kot edinim zdravilom pri bolnikih z relapsom/neodzivno Ph+ ALL je povzročilo pri 53 od 411 za oceno odziva primernih bolnikov stopnjo hematološkega odziva 30 % (v 9 % popolni hematološki odziv) in stopnjo pomembnega citogenetičnega
odziva 23 %. (V pojasnilo: od 411 bolnikov jih je bilo 353 zdravljenih v programu razširjenega dostopa brez zbranih podatkov o primarnem odzivu.) Mediani čas do napredovanja bolezni je bil pri vseh 411 bolnikih z relapsom/neodzivno Ph+ ALL v obsegu od 2,6 do 3,1 meseca, mediano preživetje nasploh pa je bilo pri 401 za oceno primernih bolnikov v obsegu od 4,9 do 9 mesecev. Podatki so bili podobni pri ponovni analizi, v katero so vključili le bolnike, stare 55 let ali več.
Klinične študije pri MDS/MPD
Za to indikacijo je izkušenj z imatinibom zelo malo in temeljijo na hematološki in citogenetični odzivnosti. Kontroliranih preskušanj, ki bi dokazovala klinično koristnost ali podaljšanje preživetja, ni. V enem odprtem multicentričnem kliničnem preskušanju faze II (študija B2225) so preskušali imatinib pri različnih populacijah bolnikov z življensko ogrožujočimi boleznimi v povezavi z Abl, Kit ali PDGFR protein-tirozin kinazami. Ta študija je vključevala 7 bolnikov z MDS/MPD, ki so bili zdravljeni z odmerkom imatiniba 400 mg na dan. Trije bolniki so dosegli popolni hematološki odziv (CHR), en bolnik pa je dosegel delni hematološki odziv (PHR – partial haematological response). V času prvotne analize so trije od štirih bolnikov z dokazano preureditvijo gena za PDGFR dosegli hematološki odziv (2 sta dosegla popolni in 1 delni hematološki odziv). Starost teh bolnikov je bila od 20 do 72 let.
Pri bolnikih z mieloproliferativnimi neoplazmami s preureditvijo PDGFR-β, ki so se zdravili z imatinibom, je bila izvedena opazovalna študija (študija L2401), in sicer uvedba registra za dolgoročno zbiranje podatkov o varnosti in učinkovitosti. 23 bolnikov, ki so bili vključeni v register, je prejemalo imatinib z mediano dnevnega odmerka 264 mg (v razponu od 100 mg do 400 mg) in z mediano trajanja zdravljenja 7,2 leti (v razponu od 0,1 do 12,7 leta). Glede na opazovalno naravo registra so bile ocene hematoloških podatkov na voljo za 22, ocene citogenetskih podatkov za 9 in ocene molekularnih podatkov za 17 od 23 vključenih bolnikov. Ob konzervativni oceni, da gre pri bolnikih z manjkajočimi podatki za bolnike brez odgovora na zdravljenje, je bil CHR opažen pri 20/23 (87 %) bolnikov, CCyR pri 9/23 (39,1 %) bolnikov in MR pri 11/23 (47,8 %) bolnikov. Če se delež odziva izračuna pri bolnikih z vsaj eno veljavno oceno je delež odziva 20/22 (90,9 %) za CHR, 9/9 (100 %) za CCyR in 11/17 (64,7
%) za MR.
Poleg tega so v 13 publikacijah poročali o nadaljnjih 24 bolnikih z MDS/MPD. 21 bolnikov je prejemalo imatinib v odmerku 400 mg na dan, drugi 3 bolniki pa so prejemali manjše odmerke. Pri enajstih bolnikih so odkrili preureditev gena za PDGFR, 9 izmed njih je doseglo popolni hematološki odziv, 1 pa delni hematološki odziv. Starost teh bolnikov je bila od 2 do 79 let. Nedavno objavljeni dopolnjeni podatki za 6 od teh 11 bolnikov razkrivajo, da so vsi ti bolniki ostali v citogenetični remisiji (po 32 do 38 mesecih). V isti publikaciji poročajo o podatkih z dolgoročnih kontrolnih pregledov za 12 bolnikov z MDS/MPD s preureditvijo gena za PDGFR (5 bolnikov iz študije B2225). Ti bolniki so prejemali imatinib mediano 47 mesecev (od 24 dni do 60 mesecev). 6 od teh bolnikov zdaj spremljajo že več kot 4 leta. 11 bolnikov je doseglo hiter popolni hematološki odziv, pri desetih je prišlo do popolne normalizacije citogenetičnih nepravilnosti in zmanjšanja oziroma izginotja fuzijskih transkriptov, kot so izmerili z verižno reakcijo s polimerazo v realnem času (RT-PCR). Hematološki odzivi so ostali enaki mediano 49 mesecev (od 19 do 60 mesecev), citogenetični odzivi pa 47 mesecev (od 16 do 59 mesecev). Celotno preživetje je 65 mesecev od postavitve diagnoze (od 25 do 234 mesecev). Uporaba imatiniba pri bolnikih brez genetske translokacije večinoma ni povzročila izboljšanja.
Pri pediatričnih bolnikih z MDS/MPD niso opravili nobenega kontroliranega preskušanja. V 4 publikacijah so objavljeni podatki petih (5) bolnikov z MDS/MPD s preureditvijo gena za PDGFR. Ti bolniki so bili stari od 3 mesece do 4 leta, imatinib pa so prejemali v odmerku 50 mg na dan oziroma v odmerkih od 92,5 mg/m2 do 340 mg/m2 na dan. Pri vseh bolnikih je prišlo do popolnega hematološkega odziva, do citogenetičnega odziva in/ali do kliničnega odziva.
Klinične študije pri HES/CEL
V enem odprtem multicentričnem kliničnem preskušanju faze II (študija B2225) so preskušali imatinib pri različnih populacijah bolnikov z življenjsko ogrožujočimi boleznimi v povezavi z Abl, Kit ali PDGFR protein-tirozin kinazami. V tej študiji je 14 bolnikov s HES/CEL prejemalo od 100 mg do 1.000 mg imatiniba na dan. Nadaljnjih 162 bolnikov s HES/CEL, o katerih so poročali v 35 objavljenih opisih
primerov in skupinah primerov, je prejemalo imatinib v odmerkih od 75 mg do 800 mg na dan. Citogenetske nepravilnosti so pregledali pri 117 bolnikih od celotne populacije 176 bolnikov. Pri 61 od teh 117 bolnikov so odkrili FIP1L1-PDGFRα fuzijsko kinazo.
FIP1L1-PDGFRα pozitivni so bili še štirje bolniki s HES, ki so jih opisovali v drugih 3 objavljenih poročilih. Vseh 65 bolnikov z dokazano FIP1L1-PDGFRα fuzijsko kinazo je doseglo popolni hematološki odziv in ga ohranilo mesece (od več kot 1 mesec do več kot 44 mesecev, ocenjeno v času poročanja). Kot so nedavno objavili, je 21 od teh 65 bolnikov doseglo tudi popolno molekularno remisijo po mediano 28 mesecih spremljanja (od 13 do 67 mesecev). Ti bolniki so bili stari od 25 do 72 let. Poleg navedenega so raziskovalci v opisih primerov poročali tudi o izboljšanju simptomatike in nepravilnosti delovanja drugih organov. Navajali so izboljšanje na področju srca, živčevja, kože/podkožnega tkiva, dihalnega/torakalnega/mediastinalnega organskega sistema, mišično-skeletnega/vezivnotkivnega/žilnega organskega sistema in prebavil.
Pri pediatričnih bolnikih s HES/CEL niso opravili nobenega kontroliranega preskušanja. V 3 publikacijah so objavljeni podatki treh (3) bolnikov s HES oziroma CEL s preureditvijo gena za PDGFR. Ti bolniki so bili stari od 2 do 16 let, imatinib pa so prejemali v odmerku 300 mg/m2 na dan oziroma v odmerkih od 200 mg do 400 mg na dan. Pri vseh bolnikih je prišlo do popolnega hematološkega odziva, do popolnega citogenetičnega odziva in/ali do popolnega molekularnega odziva.
Klinične študije pri neresektabilnih in/ali metastatskih GIST
Eno odprto, randomizirano, nekontrolirano, večnacionalno študijo druge faze so opravili pri bolnikih z neresektabilnimi ali metastatičnimi malignimi gastrointestinalnimi stromalnimi tumorji (GIST). V to študijo so vključili 147 bolnikov, ki so bili razporejeni po metodi naključne izbire, da so dobivali bodisi odmerke po 400 mg bodisi po 600 mg zdravila na dan peroralno v obdobju do 36 mesecev. Ti bolniki so bili stari od 18 do 83 let in so imeli patološko diagnozo Kit-pozitivnega malignega GIST, ki je bil neresektabilen in/ali metastatičen. Imunohistokemijo so rutinsko opravljali s protitelesi Kit (A-4502, kunčji poliklonalni antiserum, 1:100; DAKO Corporation, Carpinteria, CA) v skladu z analizo z metodo avidin-biotin-peroksidaznega kompleksa po ponovni pridobitvi antigena.
Primarni dokaz učinkovitosti je temeljil na objektivni odzivnosti. Tumorji so morali biti merljivi vsaj na eni bolezenski lokaciji, karakterizacija odzivnosti pa je temeljila na merilih Southwestern Oncology Group (SWOG). Rezultati so prikazani v preglednici 6.
Preglednica 6: Najboljši tumorski odziv v preskušanju STIB2222 (GIST)
| Najboljši odziv | Vsi odmerki (n = 147) 400 mg (n = 73)600 mg (n = 74) n (%) |
| Popolni odziv Delni odziv Stabilna bolezenNapredujoča bolezen Ni možno ocenitiNeznano | 1 (0,7)98 (66,7)23 (15,6)18 (12,2)5 (3,4)2 (1,4) |
Med obema skupinama z različnima odmerkoma ni bilo razlik v odzivnosti. Pomembno število bolnikov, ki so imeli v času vmesne analize stabilno bolezen, je doseglo pri daljšem zdravljenju delni odziv (mediano obdobje spremljanja je bilo 31 mesecev). Mediani čas do odziva je bil 13 tednov (95-odstotni interval zaupanja 12–23). Mediani čas do neuspeha zdravljenja pri odzivnih bolnikih je bil 122 tednov (95-odstotni interval zaupanja 106–147), medtem ko je bil pri celotni populaciji študije 84 tednov (95-odstotni interval zaupanja 71–109). Mediano celotno preživetje ni bilo doseženo. Kaplan-Meierjeva ocena za preživetje po 36-mesečnem spremljanju je 68 %.
V dveh kliničnih študijah (študija B2222 in študija med skupinami S0033) so pri bolnikih, pri katerih je pri manjših odmerkih 400 mg ali 600 mg na dan bolezen napredovala, zvečali odmerek imatiniba na 800 mg na dan. Odmerek so zvečali na 800 mg na dan pri vsega skupaj 103 bolnikih; po zvečanju odmerka je 6 bolnikov doseglo delni odziv, 21 pa stabilizacijo svoje bolezni, kar je pomenilo celotno klinično koristnost 26 %. Razpoložljivi varnostni podatki ne kažejo, da bi zvečanje odmerka na 800 mg na dan pri bolnikih, pri katerih je pri manjših odmerkih 400 mg ali 600 mg na dan bolezen napredovala, vplivalo na varnostni profil imatiniba.
Klinične študije z adjuvantnim zdravljenjem GIST
V okviru adjuvantnega zdravljenja so imatinib raziskovali v multicentrični, dvojno slepi, dolgoročni, s placebom kontrolirani študiji faze III (Z9001), ki je vključevala 773 bolnikov. Starost bolnikov je segala od 18 do 91 let. Vključili so bolnike, ki so imeli histološko diagnozo primarnega GIST z imunokemično določenim izražanjem proteina Kit in velikost tumorja ≥ 3 cm v največjem premeru ter makroskopsko popolnoma odstranjen primarni GIST v 14–70 dneh pred vključitvijo v študijo. Po resekciji primarnega GIST so bolnike randomizirali v enega od dveh krakov: z imatinibom v odmerku 400 mg/dan ali s skladnim placebom za eno leto.
Primarni cilj študije je bilo preživetje brez ponovitve bolezni (RFS), ki je bilo opredeljeno kot čas od dneva randomizacije do dneva ponovitve bolezni ali smrti iz katerega koli vzroka.
Imatinib je statistično značilno podaljšal preživetje brez ponovitve bolezni, saj je bilo v skupini z imatinibom 75 % bolnikov brez ponovitve bolezni 38 mesecev v primerjavi z 20 meseci v skupini s placebom (95-% IZ: [30–neocenljivo] oziroma [14–neocenljivo]); (razmerje tveganj = 0,398 [0,259–0,610], p < 0,0001). Po enem letu je bilo preživetje brez ponovitve bolezni statistično značilno boljše v skupini z imatinibom (97,7 %) v primerjavi s skupino s placebom (82,3 %), (p < 0,0001). Tveganje za ponovitev bolezni je bilo torej zmanjšano za približno 89 % v primerjavi s placebom (razmerje tveganj
= 0,113 [0,049–0,264]).
Tveganje za ponovitev bolezni pri bolnikih po kirurškem posegu primarnega GIST so ocenjevali retrospektivno glede na naslednje prognostične dejavnike: velikost tumorja, mitotski indeks in mesto tumorja. Podatki o mitotskem indeksu so bili dostopni za 556 od 713 bolnikov, ki so jih nameravali zdraviti v študiji (populacija ITT). Rezultati analize podskupin bolnikov, razvrščenih glede na klasifikaciji tveganj Ameriškega državnega inštituta za zdravje (NIH – United States National Institutes of Health) in Inštituta za patologijo ameriških kopenskih sil (AFIP – Armed Forces Institute of Pathology), so prikazani v preglednici 7. V skupinah bolnikov z majhnim oziroma z zelo majhnim tveganjem niso opažali nobene koristi zdravljenja. Prav tako niso opažali, da bi zdravljenje izboljšalo celotno preživetje.
Preglednica 7: Povzetek študije Z9001 – analiza preživetja brez ponovitve bolezni po klasifikacijah tveganj NIH in AFIP
| Klasifikacija tveganj | Velikost tveganja | %bolnikov | Št. dogodkov/št. bolnikov | Skupno razmerje tveganj (95-% IZ)* | Delež bolnikov s preživetjem brez ponovitve bolezni (%) | |
| 12 mesecev | 24 mesecev | |||||
| Imatinib vprimerjavi s placebom | Imatinib vprimerjavi s placebom | Imatinib vprimerjavi s placebom | ||||
| NIH | majhno | 29,5 | 0,86 v pr. z 2/90 | NO | 100 v. pr. z 98,7 | 100 v pr. s 95,5 |
| 0,59 | ||||||
| zmerno | 25,7 | 4/75 v pr. s 6/78 | (0,17; 2,10) | 100 v pr. s 94,9 | 100 v pr. z 89,5 | |
| 0,29 | ||||||
| veliko | 44,8 | 21/140 v pr. z 51/127 | (0,18; 0,49) | 94,8 v pr. s 64,0 | 80,7 v pr. s 46,6 | |
| AFIP | zelo majhno majhno zmernoveliko | 20,725,024,629,7 | 0,52 v pr. z 2/63 2/70 v pr. z 0/69 2/70 v pr. z 11/6716/84 v pr. z 39/81 | NO NO0,16(0,03; 0,70)0,27(0,15; 0,48) | 100 v pr. z 98,1100 v pr. s 10097,9 v pr. z 90,898,7 v pr. s 56,1 | 100 v pr. s 93,097,8 v pr. s 10097,9 v pr. s 73,379,9 v pr. z 41,5 |
* celotno obdobje spremljanja; NO – ni mogoče oceniti
V drugi multicentrični, odprti študiji faze III (SSG XVIII/AIO) so primerjali 12-mesečno zdravljenje z odmerkom 400 mg imatiniba na dan s 36-mesečnim zdravljenjem pri bolnikih po kirurški resekciji GIST z eno od naslednjih možnosti: premer tumorja > 5 cm in število mitoz > 5/50 v vidnem polju mikroskopa pri veliki povečavi (HPF – high power fields) ali premer tumorja > 10 cm in kakršno koli število mitoz ali kakršna koli velikost tumorja in število mitoz > 10/50 HPF ali pa razpok tumorja v peritonealno votlino. V sodelovanje v študiji je privolilo skupaj 397 bolnikov, ki so jih randomizirali (199 bolnikov v skupino z 12-mesečnim zdravljenjem, 198 bolnikov pa v skupino s 36-mesečnim zdravljenjem), pri čemer je bila srednja vrednost starosti bolnikov 61 let (v okviru od 22 do 84 let). Srednja vrednost trajanja spremljanja bolnikov je bila 54 mesecev (od datuma randomizacije do predvidenega zaključka zbiranja podatkov), pri čemer je med randomizacijo prvega bolnika in datumom zaključka zbiranja podatkov minilo 83 mesecev.
Primarni cilj študije je bilo preživetje brez ponovitve bolezni (RFS), ki je bilo opredeljeno kot čas od dneva randomizacije do dneva ponovitve bolezni ali smrti iz katerega koli vzroka.
Šestintrideset (36) mesecev zdravljenja z imatinibom je statistično značilno bolj podaljšalo preživetje brez ponovitve bolezni v primerjavi z 12 meseci zdravljenja z imatinibom (z razmerjem tveganj 0,46 [0,32, 0,65], p < 0,0001) (preglednica 8, slika 1).
Poleg tega je šestintrideset (36) mesecev zdravljenja z imatinibom statistično značilno bolj podaljšalo celotno preživetje v primerjavi z 12-mesečnim zdravljenjem z imatinibom (razmerje tveganj = 0,45 [0,22, 0,89], p = 0,0187) (preglednica 8, slika 2).
Daljše trajanje zdravljenja (> 36 mesecev) bi lahko podaljšalo čas do nadaljnjih ponovitev bolezni, vendar vpliv tega pojava na celotno preživetje še vedno ni znan.
V skupini z 12-mesečnim zdravljenjem je skupno umrlo 25 bolnikov, v skupini s 36-mesečnim zdravljenjem pa 12.
Rezultati analize ITT, ki obsega celotno študijsko populacijo, kažejo, da je 36-mesečno zdravljenje z imatinibom boljše od 12-mesečnega zdravljenja. Rezultati načrtovane analize podatkov podskupin glede na vrsto mutacije kažejo, da je pri 36-mesečnem zdravljenju bolnikov z mutacijo eksona 11 razmerje tveganj za preživetje brez ponovitve bolezni 0,35 [95-odstotni IZ: 0,22, 0,56]. Za druge podskupine z manj pogostimi mutacijami zaključkov ni mogoče podati, ker je bilo število opazovanih dogodkov premajhno.
Preglednica 8: 12-mesečno in 36-mesečno zdravljenje z imatinibom (študija SSGXVIII/AIO)
| Preživetje brez ponovitve bolezni | Skupina z 12-mesečnim zdravljenjem% (IZ) | Skupina s 36-mesečnim zdravljenjem% (IZ) |
| 12 mesecev | 93,7 (89,2–96,4) | 95,9 (91,9–97,9) |
| 24 mesecev | 75,4 (68,6–81,0) | 90,7 (85,6–94,0) |
| 36 mesecev | 60,1 (52,5–66,9) | 86,6 (80,8–90,8) |
| 48 mesecev | 52,3 (44,0–59,8) | 78,3 (70,8–84,1) |
| 60 mesecev | 47,9 (39,0–56,3) | 65,6 (56,1–73,4) |
| Preživetje36 mesecev | 94,0 (89,5–96,7) | 96,3 (92,4–98,2) |
| 48 mesecev | 87,9 (81,1–92,3) | 95,6 (91,2–97,8) |
| 60 mesecev | 81,7 (73,0–87,8) | 92,0 (85,3–95,7) |
P < 0,0001
razmerje tveganj 0,46
(95-% IZ, 0,32–0,65)
cen
—-----
│││
imatinib 12 mes.:
imatinib 36 mes.: cenzurirani podatki
148
verjetnost preživetja brez ponovitve bolezni
Slika 1: Ocena primarnega cilja študije preživetja brez ponovitve bolezni po Kaplan-Meierjevi metodi (ITT – populacija z namenom zdravljenja)
trajanje preživetja v mesecih število tveganju izpostavljenih bolnikov : število dogodkov
(1) 199:0 182:8 177:12 163:25 137:46 105:65 88:72 61:77 49:81 36:83 27:84 14:84 10:84 2:84 0:84
(2) 198:0 189:5 184:8 181:11 173:18 152:22 133:25 102:29 82:35 54:46 39:47 21:49 8:50 0:50
P = 0,019
razmerje tveganj 0,45
(95-% IZ, 0,22–0,89)
cen
-----
│││
imatinib 12 mes.:
imatinib 36 mes.: cenzurirani podatki
25
186
verjetnost celotnega preživetja
Slika 2: Ocena celotnega preživetja po Kaplan-Meierjevi metodi (ITT – populacija z namenom zdravljenja)
trajanje preživetja v mesecih število tveganju izpostavljenih bolnikov : število dogodkov
(1) 199:0 190:2 188:2 183:6 176:8 156:10 140:11 105:14 87:18 64:22 46:23 27:25 20:25 2:25 0:25
(2) 198:0 196:0 192:0 187:4 184:5 164:7 152:7 119:8 100:8 76:10 56:11 31:11 13:12 0:12
Pri pediatričnih bolnikih s c-Kit-pozitivnim GIST niso opravili nobenega kontroliranega preskušanja. V 7 publikacijah so objavljeni podatki sedemnajstih (17) bolnikov z GIST (z mutacijo genov Kit oziroma PDGFR ali brez njiju). Ti bolniki so bili stari od 8 do 18 let, imatinib pa so prejemali tako v okviru adjuvantnega zdravljenja kot v okviru zdravljenja metastaz, in sicer v odmerkih od 300 mg do 800 mg na dan. Pri večini pediatričnih bolnikov, ki so jih zdravili zaradi GIST, ni bilo na voljo podatkov za potrditev mutacije c-kit ali PDGFR, ki bi lahko povzročile mešane klinične izide.
Klinične študije pri protuberantnem dermatofibrosarkomu (DFSP)
Eno odprto, multicentrično klinično preskušanje faze II (študija B2225) je vključevalo 12 bolnikov z DFSP, zdravljenih z imatinibom v odmerku 800 mg na dan. Starost bolnikov z DFSP se je gibala med 23 in 75 leti. DFSP je bil metastatičen, z lokalno ponovitvijo po začetni kirurški odstranitvi in v času vključitve v študijo ocenjen kot neprimeren za nadaljnje kirurško odstranjevanje. Primarni dokaz učinkovitosti je temeljil na stopnjah objektivne odzivnosti. Od 12 vključenih bolnikov je do odziva prišlo pri 9 bolnikih, pri enem do popolnega in pri 8 do delnega. Trije od bolnikov z delnim odzivom so bili naknadno kirurško ozdravljeni. Mediano trajanje zdravljenja v študiji B2225 je bilo 6,2 meseca z najdaljšim trajanjem 24,3 meseca. Nadaljnjih 6 bolnikov z DFSP, zdravljenih z imatinibom, so opisali v 5 publikacijah opisov primera, njihova starost se je gibala med 18 meseci in 49 leti. Odrasli bolniki, o katerih so pisali v objavljeni literaturi, so bili zdravljeni z odmerki bodisi 400 mg (v 4 primerih) ali pa 800 mg (v 1 primeru) imatiniba na dan. Do odziva je prišlo pri petih (5) bolnikih, pri 3 do popolnega in pri 2 do delnega. Mediano trajanje zdravljenja v objavljeni literaturi se je gibalo od 4 tednov do več kot 20 mesecev. Translokacija t(17:22)[(q22:q13)] oziroma njen genski produkt sta bila prisotna pri skoraj vseh bolnikih z odzivom na zdravljenje z imatinibom.
Pri pediatričnih bolnikih z DFSP niso opravili nobenega kontroliranega preskušanja. V 3 publikacijah so objavljeni podatki petih (5) bolnikov z DFSP s preureditvijo gena za PDGFR. Ti bolniki so bili stari od starosti novorojenčka do 14 let, imatinib pa so prejemali v odmerku 50 mg na dan oziroma v
odmerkih od 400 mg/m2 na dan do 520 mg/m2 na dan. Pri vseh bolnikih je prišlo do delnega in/ali popolnega odziva.
Farmakokinetika imatiniba
Farmakokinetiko imatiniba so ovrednotili v območju odmerjanja od 25 mg do 1.000 mg. Plazemski farmakokinetični profili so bili analizirani 1. dne, nato pa bodisi 7. bodisi 28. dne, ko so plazemske koncentracije že dosegle stanje dinamičnega ravnovesja.
Absorpcija
Povprečna absolutna biološka uporabnost imatiniba je 98 %. Po peroralnem odmerku so med posameznimi bolniki opazili veliko variabilnost plazemske AUC imatiniba. Če so imatinib dajali z zelo mastnim obrokom, se je obseg njegove absorpcije minimalno zmanjšal (Cmax se je zmanjšala za 11 %, tmax pa se je podaljšal za 1,5 ure), AUC pa se je v primerjavi z razmerami na tešče malo zmanjšala (7,4
%). Učinka predhodnega kirurškega posega prebavil na absorpcijo zdravila niso raziskali.
Porazdelitev
Pri klinično pomembnih koncentracijah imatiniba je bila vezava na plazemske beljakovine na podlagi poskusov in vitro približno 95-odstotna, večina imatiniba se je vezala na albumine in alfa-kisli glikoprotein, malo pa na lipoproteine.
Biotransformacija
Poglavitni po krvi krožeči presnovek pri ljudeh je N-demetilirani piperazinov derivat, ki kaže podobno potenco in vitro kot sama učinkovina. Ugotovili so, da je plazemska AUC tega presnovka samo 16 % AUC imatiniba. Vezava N-demetiliranega presnovka na plazemske beljakovine je podobna kot pri izhodni spojini.
Imatinib in N-demetilirani presnovek sta skupaj prispevala okrog 65 % radioaktivnosti v krvi (AUC(0-48h)). Preostalo radioaktivnost v krvi je tvorilo več manj pomembnih presnovkov.
Rezultati in vitro so pokazali, da je pri človeku poglavitni encim P450, ki katalizira biotransformacijo imatiniba, CYP3A4. Od skupine možnih zdravil za sočasno uporabo (acetaminofen, aciklovir, alopurinol, amfotericin, citarabin, eritromicin, flukonazol, hidroksisečnina, norfloksacin, penicilin V) sta samo eritromicin (IC50 50 μM) in flukonazol (IC50 118 μM) pokazala inhibicijo presnove imatiniba, ki bi bila lahko klinično pomembna.
In vitro so pokazali, da je imatinib kompetitiven inhibitor markerskih substratov za CYP2C9, CYP2D6 in CYP3A4/5. Vrednosti Ki v mikrosomih človeških jeter so bile 27 μmol/l, 7,5 μmol/l oziroma 7,9 μmol/l. Največje koncentracije imatiniba v plazmi bolnikov so od 2 μmol/l do 4 μmol/l, zato je možna inhibicija sočasno uporabljanih zdravil s presnovo, ki poteka preko CYP2D6 in/ali CYP3A4/5. Imatinib ni oviral biotransformacije 5-fluorouracila, je pa zaviral presnovo paklitaksela zaradi kompetitivne inhibicije CYP2C8 (Ki = 34,7 μM). Ta vrednost Ki je mnogo večja kot pričakovane plazemske koncentracije imatiniba pri bolnikih, zato po sočasnem dajanju bodisi 5-fluorouracila ali paklitaksela in imatiniba ni pričakovati medsebojnega delovanja.
Izločanje
Na podlagi izločenih spojin(e) po peroralnem odmerku imatiniba, označenega s 14C, se je približno 81
% odmerka odstranilo iz telesa v 7 dneh z blatom (68 % odmerka) in urinom (13 % odmerka). Nespremenjeni imatinib je predstavljal 25 % odmerka (5 % v urinu, 20 % v blatu), preostanek pa so predstavljali presnovki.
Plazemska farmakokinetika
Po peroralnem dajanju zdravim prostovoljcem je bil t1/2 približno 18 ur, kar kaže na ustreznost enega odmerka na dan. Zvečevanje povprečne AUC z večanjem odmerka je bilo po peroralnem dajanju linearno in sorazmerno odmerku v območju od 25 mg do 1.000 mg imatiniba. Pri ponovnem odmerjanju
se kinetika imatiniba ni spreminjala, kopičenje pa je bilo pri enem odmerku na dan v stanju dinamičnega ravnovesja 1,5–2,5-kratno.
Farmakokinetika pri bolnikih z GIST
Pri bolnikih z GIST je bila izpostavljenost v stanju dinamičnega ravnovesja 1,5-krat večja od tiste, ki je bila opazovana pri bolnikih s KML pri enakem odmerjanju (400 mg na dan). Na podlagi preliminarne analize populacijske farmakokinetike pri bolnikih z GIST so za tri spremenljivke (albumin, WBC in bilirubin) ugotovili, da so statistično signifikantno povezane s farmakokinetiko imatiniba. Zmanjšane vrednosti albumina so povzročile zmanjšan očistek (CL/f); večje koncentracije WBC so povzročile zmanjšanje CL/f, vendar te povezave niso dovolj izrazite, da bi bila potrebna prilagoditev odmerka. V tej skupini bolnikov bi lahko prisotnost metastaz v jetrih povzročila insuficienco jeter in zmanjšano presnovo.
Populacijska farmakokinetika
Na podlagi analize populacijske farmakokinetike pri bolnikih s KML so ugotovili majhen učinek starosti na volumen porazdelitve (12-odstotno povečanje pri bolnikih, starejših od 65 let), vendar ta sprememba ni klinično pomembna. Vpliv telesne mase na očistek imatiniba je takšen, da je pri bolniku, ki tehta 50 kg, pričakovani povprečni očistek 8,5 l/h, pri bolniku, ki tehta 100 kg, pa se očistek poveča na 11,8 l/h. Te spremembe pa niso dovolj velike, da bi bilo potrebno prilagajanje odmerjanja telesni masi. Spol na kinetiko imatiniba ne vpliva.
Farmakokinetika pri otrocih
Tako kot pri odraslih bolnikih se je pri pediatričnih bolnikih v študijah tako prve kot druge faze imatinib po peroralni uporabi hitro absorbiral. Odmerek 260 mg/m2 oziroma 340 mg/m2 pri otrocih je dosegel enako izpostavljenost kot odmerek 400 mg oziroma 600 mg pri odraslih bolnikih. Primerjava AUC(0-24)
8. dne in 1. dne ob odmerku 340 mg/m2 je pokazala 1,7-kratno kopičenje zdravila po ponavljajočem se odmerjanju enkrat na dan.
Po rezultatih populacijske farmakokinetične analize združenih podatkov pediatričnih bolnikov s hematološkimi boleznimi (s KML, s Ph+ ALL ali s katero od drugih hematoloških bolezni, pri katerih se pri zdravljenju uporablja imatinib), se očistek imatiniba zvišuje z večanjem telesne površine. Po korekciji zaradi telesne površine drugi demografski dejavniki, kot so starost, telesna masa in indeks telesne mase, niso klinično pomembno vplivali na izpostavljenost imatinibu. Rezultati analize potrjujejo, da je pri pediatričnih bolnikih, ki prejemajo 260 mg/m2 enkrat na dan (pri čemer odmerek ne presega 400 mg na dan) ali 340 mg/m2 enkrat na dan (pri čemer odmerek ne presega 600 mg na dan) izpostavljenost imatinibu podobna kot pri odraslih bolnikih, ki prejemajo imatinib v odmerkih 400 mg oziroma 600 mg enkrat na dan.
Moteno delovanje organov
Imatinib in njegovi presnovki se skozi ledvice ne izločajo v pomembni meri. Kaže, da je pri bolnikih z blago in zmerno okvarjenim delovanjem ledvic izpostavljenost imatinibu v plazmi višja kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic. Gre za približno 1,5 do 2-kratno zvišanje, ki ustreza 1,5-kratnemu zvišanju alfa-kislega glikoproteina v plazmi, na katerega se imatinib močno veže. Očistek nevezane učinkovine je pri imatinibu verjetno podoben pri bolnikih z okvaro ledvic in pri tistih z normalnim delovanjem ledvic, saj predstavlja izločanje skozi ledvice manj pomemben način izločanja za imatinib (glejte poglavji 4.2 in 4.4).
Čeprav so rezultati farmakokinetične analize pokazali, da so razlike med posamezniki precejšnje, se povprečna izpostavljenost imatinibu pri bolnikih z različnimi stopnjami motenj delovanja jeter v primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem jeter ni povečala (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.8).
Farmacevtski podatki - Imatinib 100 mg
Jedro tablete:
brezvodni koloidni silicijev dioksid mikrokristalna celuloza (E460) krospovidon
hipromeloza (E464) magnezijev stearat (E572)
Obloga tablete: polivinilalkohol (E1203) makrogol 3350 (E1521) smukec (E553b)
rumeni železov oksid (E172) rdeči železov oksid (E172) titanov dioksid (E171)
Shranjujte pri temperaturi do 30 °C.
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred vlago.
100 mg tablete:
PVC/Al pretisni omot PVC/PE/PVDC/Al pretisni omot
400 mg tablete:
PVC/PE/PVDC/Al pretisni omot
Imatinib Alkaloid-INT 100 mg filmsko obložene tablete
Pakiranje po 20, 30, 60, 90, 100, 120 ali 180 tablet v pretisnih omotih ali 20 x 1, 30 x 1, 60 x 1, 90 x 1,
100 x 1, 120 x 1 ali 180 x 1 tableta v deljivih pretisnih omotih s posameznimi odmerki.
Imatinib Alkaloid-INT 400 mg filmsko obložene tablete
Pakiranje po 10, 20, 30, 60 ali 90 tablet v pretisnih omotih ali 10 x 1, 20 x 1, 30 x 1, 60 x 1 ali 90 x 1 tableta v deljivih pretisnih omotih s posameznimi odmerki.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.