Kaftrio 60 mg/40 mg/80 mg zrnca v vrečici

Farmakoterapevtska skupina: Druga zdravila za bolezni dihal, oznaka ATC: R07AX32. Mehanizem delovanja

ELX in TEZ sta popravljalca (korektorja) CFTR, ki se vežeta na različni mesti na beljakovini CFTR in aditivno vplivata na lajšanje celičnega procesiranja in transporta CFTR, s čimer se zveča količina beljakovine CFTR, ki prispe na površino celice, v primerjavi samo z eno ali drugo od teh molekul.

IVA zvečuje verjetnost odprtih kanalčkov (ali spreminjanja prehodnosti kanalčkov celične membrane) beljakovine CFTR na površini celice.

Kombinirani učinek ELX, TEZ in IVA je zvečana količina in delovanje F508del-CFTR na celični površini, kar povzroči zvečano aktivnost CFTR, izmerjeno s transportom kloridov, ki ga posreduje CFTR.

Test CFTR transporta kloridov v Fischerjevih celicah podganje ščitnice (Fischer Rat Thyroid – FRT),

ki izražajo mutirano CFTR

Odziv transporta kloridov mutirane beljakovine CFTR na IVA/TEZ/ELX je bil določen v elektrofizioloških študijah v Ussingovi komori z uporabo panel celičnih linij FRT s posameznimi mutacijami CFTR, vstavljenimi s transfekcijo. IVA/TEZ/ELX so zvečali transport kloridov v celicah FRT, ki so izražale izbrane mutacije CFTR.

Prag odziva CFTR transporta kloridov in vitro je bil opredeljen kot neto zvečanje za vsaj 10 % normalne vrednosti glede na izhodišče, ker napoveduje, ali lahko razumno pričakujemo, da napoveduje klinični odziv. Za posamezne mutacije velikost neto spremembe glede na izhodišče v transportu kloridov, ki ga posreduje CFTR in vitro, ni koreliran z velikostjo kliničnega odziva.

Pri CF bo prisotnost ene mutacije CFTR, odzivne na IVA/TEZ/ELX, na podlagi podatkov pri FRT celicah in vitro, verjetno povzročila klinični odziv.

Preglednica 5 navaja mutacije CFTR, vključene v indikacijo za zdravljenje z zdravilom Kaftrio. Pojav mutacij CFTR, navedenih v tej preglednici, se ne sme uporabljati niti kot nadomestilo za diagnozo cistične fibroze niti kot edina podlaga za namen predpisovanja.

Farmakodinamični učinki

Učinki na kloride v znoju

V študiji 445-102 (bolniki z mutacijo F508del na enem alelu in mutacijo na drugem alelu, ki napoveduje pomanjkanje izdelave beljakovine CFTR ali CFTR, ki ne prenaša kloridov in ni odzivna na druge modulatorje CFTR [IVA in TEZ/IVA] in vitro) so ugotavljali zmanjšanje kloridov v znoju od izhodišča v 4. tednu, ki se je vzdrževalo vse 24-tedensko obdobje zdravljenja. Razlika zaradi zdravljenja z IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA v primerjavi s placebom, izražena kot povprečna absolutna sprememba kloridov v znoju od izhodišča do 24. tedna, je bila -41,8 mmol/l

(95 % IZ: -44,4; -39,3; P < 0,0001).

V študiji 445-103 (bolniki, homozigotni za mutacijo F508del) je bila razlika zaradi zdravljenja z IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA v primerjavi s TEZ/IVA v kombinaciji z IVA, izražena kot povprečna absolutna sprememba kloridov v znoju od izhodišča do 4. tedna, -45,1 mmol/l

(95 % IZ: -50,1; -40,1; P < 0,0001).

V študiji 445-104 (bolniki, heterozigotni za mutacijo F508del in mutacijo na drugem alelu z okvaro spreminjanja prehodnosti kanalčkov celične membrane (gating) ali rezidualno aktivnostjo CFTR), je bila povprečna absolutna sprememba kloridov v znoju od izhodišča do konca 8. tedna za skupino z IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA -22,3 mmol/l (95 IZ: -24.5; -20,2; P < 0,0001). Razlika zaradi

zdravljenja z IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA v primerjavi s kontrolno skupino (skupina z IVA ali skupina s TEZ/IVA v kombinaciji z IVA) je bila -23,1 mmol/l (95 % IZ: -26,1; -20.1; P < 0,0001).

V študiji 445-106 (bolniki, stari od 6 do manj kot 12 let, ki so homozigotni za mutacijo F508del ali heterozigotni za mutacijo F508del in mutacijo z minimalno funkcijo), je bila povprečna absolutna sprememba kloridov v znoju od izhodišča (n = 62) do konca 24. tedna (n = 60) -60,9 mmol/l

(95 % IZ: -63,7; -58,2)^*. Povprečna absolutna sprememba kloridov v znoju od izhodišča do 12. tedna (n = 59) je bila -58,6 mmol/l (95 % IZ: -61,1; -56,1).

*Podatki za vse kontrolne preglede niso bili na voljo za vse udeležence, vključene v analize, posebno od 16. tedna naprej. Sposobnost zbiranja podatkov v 24. tednu je bila zmanjšana zaradi pandemije COVID-19. Na podatke 12. tedna je pandemija manj vplivala.

V študiji 445-116 (bolniki, stari od 6 do manj kot 12 let, ki so heterozigotni za mutacijo F508del in mutacijo z minimalno funkcijo), je zdravljenje z IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA povzročilo zmanjšanje kloridov v znoju do konca 24. tedna v primerjavi s placebom. Povprečna razlika zaradi zdravljenja z metodo najmanjših kvadratov za skupino, ki je prejemala IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA proti placebu, za absolutno spremembo kloridov v znoju od izhodišča do konca 24. tedna je

bila -51,2 mmol/l (95 % IZ: -55,3; -47,1; nominalna P < 0,0001).

V študiji 445-111 (bolniki, stari od 2 do manj kot 6 let, ki so homozigotni za mutacijo F508del ali heterozigotni za mutacijo F508del in mutacijo z minimalno funkcijo), je bila povprečna absolutna sprememba kloridov v znoju od izhodišča do 24. tedna -57,9 mmol/l (95 % IZ: -61,3; -54,6).

V študiji 445-124 (bolniki, stari 6 let ali več, s primerno ne-F508del mutacijo CFTR, odzivno na IVA/TEZ/ELX [glejte preglednico 6]), je bila povprečna absolutna sprememba kloridov v znoju od izhodišča do konca 24. tedna v primerjavi s placebom -28,3 mmol/l (95 % IZ: -32,1; -24,5 mmol/l; P < 0,0001).

Kardiovaskularni učinki

Vpliv na interval QT

V odmerkih, do dvakrat večjih od največjega priporočenega odmerka ELX in trikrat večjih od največjega priporočenega odmerka TEZ in IVA, interval QT/QTc pri zdravih osebah ni bil klinično pomembno podaljšan.

Srčna frekvenca

V študiji 445-102 so pri bolnikih, zdravljenih z IVA/TEZ/ELX, ugotovili povprečno zmanjšanje srčne

frekvence za 3,7 do 5,8 utripov na minuto (beats per minute - bpm) od izhodišča 76 bpm.

Klinična učinkovitost in varnost

Učinkovitost IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA pri bolnikih s CF so dokazali v sedmih študijah

3. faze. Bolniki, vključeni v te študije, so bili homozigotni za mutacijo F508del ali heterozigotni za mutacijo F508del in mutacijo z minimalno funkcijo (minimal function - MF), okvaro spreminjanja prehodnosti kanalčkov celične membrane (gating) ali rezidualno aktivnost CFTR na drugem alelu. V študijo 445-124 so bili vključeni bolniki z vsaj eno primerno ne-F508del mutacijo CFTR, odzivno na IVA/TEZ/ELX (glejte preglednico 6).

Študija 445-102 je bila 24-tedenska randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija pri bolnikih, ki so imeli mutacijo F508del na enem alelu in mutacijo z MF na drugem alelu. Bolniki s CF, ki so bili primerni za to študijo, so morali bodisi imeti mutacije razreda I, ki napovedujejo pomanjkanje izdelave beljakovine CFTR (vključno z nesmiselnimi mutacijami, kanoničnimi mutacijami na spojitvenih mestih in mutacijami s premikom bralnega okvirja tako z majhnim

(≤ 3 nukleotidi) kot z ne-majhnim (> 3 nukleotidi) vrivkom/izgubo), bodisi mutacije s spremenjenim pomenom, ki povzročijo nastanek beljakovine CFTR, ki ne prenaša kloridov in ni odzivna na IVA in TEZ/IVA in vitro. Najpogostnejši aleli z minimalno funkcijo, ki so jih ocenjevali v študiji, so bili G542X, W1282X, R553X in R1162X; 621+1G→T, 1717-1G→A in 1898+1G→A; 3659delC in

394delTT; CFTRdele2,3; in N1303K, I507del, G85E, R347P in R560T. Celotno skupino 403 bolnikov, starih 12 let ali več (povprečna starost 26,2 leta), so randomizirali in ji dajali placebo oziroma^{IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA. Bolniki so imeli ppFEV}1^{ob presejanju med 40 in 90 %.}

Povprečni ppFEV1 v izhodišču je bil 61,4 % (razpon: 32,3 % do 97,1 %).

Študija 445-103 je bila 4-tedenska randomizirana, dvojno slepa, aktivno kontrolirana študija pri bolnikih, ki so bili homozigotni za mutacijo F508del. Celotna skupina 107 bolnikov, starih 12 let ali več (povprečna starost 28,4 leta), je prejemala TEZ/IVA v kombinaciji z IVA med 4-tedenskim odprtim uvajalnim obdobjem, nato so jo randomizirali na prejemanje bodisi IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA bodisi TEZ/IVA v kombinaciji z IVA, med 4-tedenskim obdobjem dvojno slepega zdravljenja. Bolniki so imeli ob presejanju ppFEV1 med 40 in 90 %. Povprečni ppFEV1 v izhodišču, po obdobju uvajanja, je bil 60,9 % (razpon: 35,0 %; 89,0 %).

Študija 445-104 je bila 8-tedenska randomizirana, dvojno slepa, aktivno kontrolirana študija pri bolnikih, ki so bili heterozigotni za mutacijo F508del in mutacijo na drugem alelu z okvaro spreminjanja prehodnosti kanalčkov celične membrane (gating) ali rezidualno aktivnostjo CFTR (RF). Celotna skupina 258 bolnikov, starih 12 let ali več (povprečna starost 37,7 leta), je prejemala bodisi IVA (F/gating) ali TEZ/IVA v kombinaciji z IVA (F/RF) med 4-tedenskim odprtim uvajalnim obdobjem, skupina bolnikov z genotipom F/R117H pa je med uvajalnim obdobjem prejemala IVA. Bolnike so nato randomizirali na prejemanje bodisi IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA bodisi so ostali na terapiji z modulatorjem CFTR, ki so jo prejemali med uvajalnim obdobjem. Bolniki so imeli ob presejanju ppFEV1 med 40 % in 90 %. Povprečni ppFEV1 v izhodišču po uvajalnem obdobju je bil 67,6 % (razpon: 29,7 %; 113,5 %).

Študija 445-106 je bila 24-tedenska odprta študija pri bolnikih, ki so bili homozigotni za mutacijo

F508del ali heterozigotni za mutacijo F508del in mutacijo z minimalno funkcijo. Skupno

66 bolnikom, starim od 6 do manj kot 12 let (povprečna starost v izhodišču 9,3 leta) so dajali odmerek zdravila glede na telesno maso. Bolnikom, ki so v izhodišču tehtali < 30 kg, so dajali po dve tableti IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg zjutraj in po eno tableto IVA 75 mg zvečer. Bolnikom, ki so v izhodišču tehtali ≥ 30 kg, so dajali po dve tableti IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg zjutraj in po eno tableto IVA 150 mg zvečer. Bolniki so imeli ppFEV1 ≥ 40 % in so tehtali ≥ 15 kg ob presejanju. Povprečni ppFEV1 v izhodišču je bil 88,8 % (razpon: 39,0 %; 127,1 %).

Študija 445-116 je bila 24-tedenska randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija pri bolnikih, starih od 6 do manj kot 12 let (povprečna starost v izhodišču 9,2 leta), ki so bili heterozigotni za mutacijo F508del in mutacijo z minimalno funkcijo. Celotno skupino 121 bolnikov so randomizirali na prejemanje bodisi placeba bodisi IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA. Bolnikom, ki so prejemali IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA in ki so tehtali < 30 kg v izhodišču, so dajali dve tableti IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg zjutraj in eno IVA 75 mg tableto zvečer. Bolnikom, ki so tehtali ≥ 30 kg v izhodišču, so dajali po dve tableti IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg zjutraj in eno tableto IVA 150 mg zvečer. Ob presejanju so imeli bolniki ppFEV1 ≥ 70 % [povprečni ppFEV1 v izhodišču 89,3 % (razpon: 44,6 %; 121,8 %)], rezultat LCI2,5 ≥ 7,5 [povprečni LCI2,5 v izhodišču 10,01 (razpon: 6,91; 18,36)], tehtali pa so ≥ 15 kg.

Študija 445-111 je bila 24-tedenska odprta študija pri bolnikih, starih od 2 do manj kot 6 let (povprečna starost v izhodišču 4,1 leta). Skupno 75 bolnikov, ki so bili homozigotni za mutacijo F508del ali heterozigotni za mutacijo F508del in mutacijo z minimalno funkcijo, so vključili in jim dajali odmerek zdravila glede na telesno maso. Bolniki, ki so v izhodišču tehtali 10 kg do < 14 kg, so dajali eno IVA 60 mg/TEZ 40 mg/ELX 80 mg vsako jutro in eno IVA 59,5 mg vsak večer. Bolniki, ki so v izhodišču tehtali ≥ 14 kg, so prejemali IVA 75 mg na 12 ur/TEZ 50 mg na dan/ELX 100 mg na dan.

Študija 445-124 je bila 24-tedenska randomizirana, dvojno slepa, s placebom kontrolirana študija z vzporednimi skupinami pri bolnikih, starih 6 let ali več. Bolniki, ki so imeli najmanj eno primerno ne-F508del mutacijo CFTR, odzivno na IVA/TEZ/ELX (glejte preglednico 6), in niso imeli kakšne izključujoče (druge, odzivne na IVA/TEZ/ELX) mutacije, so bili primerni za študijo.

Vključenih je bilo skupno 307 bolnikov in so prejemali zdravilo glede na starost in telesno maso. Bolniki, ki so bili stari ≥ 6 do < 12 let in so tehtali < 30 kg v izhodišču (n = 31), so prejemali ELX 100 mg na dan/TEZ 50 mg na dan/IVA 75 mg na 12 ur. Bolniki, ki so bili stari ≥ 6 do < 12 let in so tehtali ≥ 30 kg v izhodišču, so prejemali ELX 200 mg na dan/TEZ 100 mg na dan/IVA 150 mg na 12 ur. Bolniki, ki so bili stari ≥ 12 let v izhodišču, so prejemali ELX 200 mg na dan/TEZ 100 mg na dan/IVA 150 mg na 12 ur. Bolniki so imeli ppFEV1 ≥ 40 % in ≤ 100 % in so bili stari 6 let ali več ob presejanju. Povprečni ppFEV1 v izhodišču je bil 67,7 % (razpon: 34,0 %; 108,7 %).

Bolniki v teh študijah so nadaljevali s svojim zdravljenjem CF (npr. bronhodilatatorji, inhalacija antibiotikov, dornaza alfa in hipertonične solne raztopine), a so prekinili morebitne predhodne terapije z modulatorji CFTR, razen zdravil v kliničnem preskušanju. Bolniki so imeli potrjeno diagnozo CF.

Študija CFD-016 je bila opazovalna retrospektivna študija, v kateri so ocenjevali klinične izide bolnikov, starih 6 let ali več, v vsakdanji praksi. Bolniki so imeli najmanj eno mutacijo, odzivno na IVA/TEZ/ELX, in niso imeli mutacije F508del. Ovrednotili so skupno 422 bolnikov, med njimi je bilo zastopanih skupno 82 ne-F508del mutacij, odzivnih na IVA/TEZ/ELX. Povprečni ppFEV1 v izhodišču je bil 74,15 %.

V študijah 445-102, 445-103, 445-104, 445-106, 445-111 in 445-124 so bolniki nadaljevali svoje terapije CF, prekinili pa so vse predhodne terapije z modulatorji CFTR, razen zdravil v raziskavi. Bolnike, ki so imeli okužbo pljuč z mikroorganizmi, povezanimi s hitrejšim slabšanjem stanja pljuč, med drugim z Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa ali Mycobacterium abscessus, in tiste, ki so imeli ob presejanju nenormalen izvid katerega od testov delovanja jeter (ALT, AST, ALP ali GGT ≥ 3 × ULN ali celokupni bilirubin ≥ 2 × ULN), so izključili. V študiji 445-111 so izključili tudi bolnike, ki so imeli ALT ali AST ≥ 2 × ULN.

Bolniki v študijah 445-102 in 445-103 so bili primerni za prehod v 192-tedensko odprto podaljšano študijo (študija 445-105). Bolniki v študijah 445-104, 445-106, 445-116, 445-111 in 445-124 so bili primerni za prehod v ločene odprte podaljšane študije.

Študija 445-102

V študiji 445-102 je bil primarni izid povprečna absolutna sprememba ppFEV1 od izhodišča do konca

24. tedna. Zdravljenje z IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA je v primerjavi s placebom povzročilo statistično značilno izboljšanje ppFEV1 za 14,3 odstotne točke (95 % IZ: 12,7; 15,8; P < 0,0001) (glejte preglednico 7). Povprečno izboljšanje ppFEV1 so ugotovili pri prvem ocenjevanju 15. dan in je trajalo vse 24-tedensko obdobje zdravljenja. Izboljšanje ppFEV1 so ugotovili ne glede na starost, izhodiščni ppFEV1, spol in zemljepisno območje.

Skupno 18 bolnikov, ki so prejemali IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA, je imelo v izhodišču ppFEV1 < 40 odstotnih točk. Varnost in učinkovitost v tej podskupini sta se skladali z varnostjo in učinkovitostjo v celotni populaciji. Povprečna razlika med zdravljenjem z IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA in prejemanjem placeba, kar se tiče absolutne spremembe ppFEV1 do konca

24. tedna v tej podskupini, je bila 18,4 odstotne točke (95 % IZ: 11,5; 25,3).

Glejte preglednico 7 za povzetek primarnih in ključnih sekundarnih izidov.

Študija 445-103

V študiji 445-103 je bil primarni izid povprečna absolutna sprememba ppFEV1 od izhodišča v 4. tednu obdobja dvojno slepega zdravljenja. Zdravljenje z IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA v primerjavi s TEZ/IVA v kombinaciji z IVA je povzročilo statistično značilno izboljšanje ppFEV1 za 10,0 odstotnih točk (95 % IZ: 7,4; 12,6; P < 0,0001) (glejte preglednico 8). Izboljšanje ppFEV1 so ugotavljali ne glede na starost, spol, izhodiščni ppFEV1 in zemljepisno območje.

Za povzetek primarnih in ključnih sekundarnih izidov v celotni populaciji preskušanja glejte

preglednico 8.

V post hoc analizi bolnikov z nedavno uporabo modulatorjev CFTR (N = 66) in brez nje (N = 41) so

ugotovili izboljšanje ppFEV1 za 7,8 odstotne točke (95 % IZ: 4,8; 10,8) oziroma 13,2 odstotne točke

(95 % IZ: 8,5; 17,9).

Študija 445-104

V študiji 445-104 je bil primarni izid povprečna absolutna sprememba ppFEV1 znotraj skupine od izhodišča do konca 8. tedna za skupino z IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA. Zdravljenje z IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA je povzročilo statistično značilno izboljšanje ppFEV1 od izhodišča za 3,7 odstotne točke (95 IZ: 2,8; 4,6; P < 0,0001) (glejte preglednico 9). Celotna izboljšanja ppFEV1 so ugotavljali ne glede na starost, spol, izhodiščni ppFEV1, zemljepisno območje in skupine genotipov (F/gating ali F/RF).

Glejte preglednico 9 za povzetek primarnega in sekundarnih izidov v celotni populaciji v preskušanju.

V analizi podskupin bolnikov z genotipom F/gating je bila razlika zaradi zdravljenja z IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA (N = 50) v primerjavi z IVA (N = 45) za povprečno absolutno spremembo ppFEV1 5,8 odstotne točke (95 % IZ: 3,5; 8,0). V analizi podskupine bolnikov z genotipom F/RF je bila razlika zaradi zdravljenja z IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA (N = 82) v primerjavi s TEZ/IVA v kombinaciji z IVA (N = 81) za povprečno absolutno spremembo ppFEV1 2,0 odstotne točke

(95 % IZ: 0,5; 3,4). Rezultati podskupin z genotipoma F/gating in F/RF za izboljšanje kloridov v znoju

in rezultat respiracijske domene CFQ-R so se skladali s celotnimi rezultati.

Študija 445-105

Študija 445-105 je bila 192-tedenska odprta podaljšana študija za ocenjevanje varnosti in učinkovitosti dolgoročnega zdravljenja z IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA. Bolniki, ki so prešli iz študij 445-102 (N = 399) in 445-103 (N = 107), so prejemali IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA.

V študiji 445-105 so bolniki iz kontrolnih skupin v matičnih študijah pokazali izboljšanja izidov učinkovitosti, ki so se ujemala s tistimi, ki so jih ugotovili pri bolnikih, ki so prejemali IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA v matičnih študijah. Bolniki iz kontrolnih skupin, pa tudi bolniki, ki so prejemali IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA v matičnih študijah, so pokazali trajna izboljšanja. Sekundarni izidi učinkovitosti so povzeti v preglednici 10.

Študija 445-124

Varnost in učinkovitost IVA/TEZ/ELX so ovrednotili pri 307 bolnikih s CF, starih 6 let ali več, brez

mutacije F508del, a s primerno mutacijo CFTR, odzivno na IVA/TEZ/ELX (študija 445-124).

V študiji 445-124 je bil primarni opazovani dogodek učinkovitosti povprečna absolutna sprememba ppFEV1 od izhodišča do konca 24. tedna. Sekundarni opazovani dogodki so bili absolutna sprememba kloridov v znoju, rezultat respiracijske domene CFQ-R, parametra rasti (ITM, telesna masa) in število PEx. Za povzetek primarnega in sekundarnih izidov učinkovitosti glejte preglednico 11.

Študija CFD-016

V študijo CFD-016 je bilo vključenih 422 homozigotnih bolnikov z ne-F508del CF, ki so imeli vsaj eno mutacijo CFTR, odzivno na IVA/TEZ/ELX na podlagi podatkov FRT in vitro. Po medianem ^{spremljanju 1,31 leta je bila povprečna sprememba ppFEV}1 ^{4,53 % (95 % IZ: 3,5; 5,56). Skoraj vse} podskupine glede na mutacijo CFTR, v katere je bilo vključenih ≥ 5 bolnikov, so kazale izboljšanje ^ppFEV1 ^{v tistem obdobju, razen podskupine z R74W.}

Pediatrična populacija

Pediatrični bolniki, stari od 2 do < 12 let

Študija 445-106

V študiji 445-106 so vrednotili primarni izid varnosti in prenašanja do konca 24. tedna pri bolnikih, starih od 6 do manj kot 12 let. Sekundarna izida sta bila vrednotenje farmakokinetike in učinkovitosti.

Glejte preglednico 12 za povzetek sekundarnih izidov učinkovitosti.

Študija 445-107

Študija 445-107 je 192-tedenska dvodelna (del A in del B) odprta podaljšana študija za ocenjevanje varnosti in učinkovitosti dolgoročnega zdravljenja z IVA/TEZ/ELX pri bolnikih, ki so dokončali študijo 445-106. Izidi učinkovitosti so bili vključeni kot sekundarni izidi. Končno analizo te študije so opravili pri 64 pediatričnih bolnikih, starih 6 let ali več. S 192 dodatnimi tedni zdravljenja so se pokazala trajna izboljšanja ppFEV1, SwCl, rezultata CFQ-R RD in LCI2.5, kar se sklada z rezultati, ugotovljenimi v študiji 445-106.

Študija 445-116

V študiji 445-116 je zdravljenje z IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA pri bolnikih, starih od 6 do manj kot 12 let, do konca 24. tedna povzročilo statistično značilno izboljšanje primarnega izida (LCI2,5). Povprečna razlika zaradi zdravljenja z metodo najmanjših kvadratov za skupino, ki je prejemala IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA proti placebu za absolutno spremembo LCI2,5 od izhodišča do konca 24. tedna je bila -2,26 (95 % IZ: -2,71; -1,81; P < 0,0001).

Študija 445-111

V študiji 445-111 so ocenili primarni izid varnosti in prenašanja zdravila do konca 24. tedna.

Sekundarni izidi so vključevali oceno farmakokinetike in izide učinkovitosti, vključno z absolutno

spremembo kloridov v znoju (glejte Farmakodinamični učinki) in LCI2,5 od izhodišča do konca

24. tedna. Glejte preglednico 13 za povzetek sekundarnih izidov učinkovitosti.

Študija 445-124

V študiji 445-124 so ovrednotili varnost in učinkovitost IVA/TEZ/ELX pri bolnikih s CF, starih 6 let ali več, brez mutacije F508del. Pri 31 bolnikih, starih 6-12 let, od katerih je 23 bolnikov prejelo IVA/TEZ/ELX, so opravili post hoc analizo učinkovitosti. Povprečna sprememba (SD) od izhodišča je ^{bila 10,2 % (16,2) za ppFEV}1 ^{in -37,7 (18,8) mmol/l za kloride v znoju.}

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA za eno ali več podskupin pediatrične populacije pri cistični fibrozi (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Farmakokinetika ELX, TEZ in IVA je pri zdravih odraslih osebah in bolnikih s CF podobna. Po uvedbi odmerjanja ELX in TEZ enkrat na dan in IVA dvakrat na dan plazemske koncentracije ELX, TEZ in IVA dosežejo stanje dinamičnega ravnovesja v približno 7 dneh za ELX, v 8 dneh za TEZ in v 3-5 dneh za IVA. Po odmerjanju IVA/TEZ/ELX do stanja dinamičnega ravnovesja je razmerje kopičenja približno 3,6 za ELX, 2,8 za TEZ in 4,7 za IVA. Ključne farmakokinetične parametre za ELX, TEZ in IVA v stanju dinamičnega ravnovesja pri bolnikih s CF, starih 12 let ali več, navaja preglednica 14.

Absorpcija

Absolutna biološka uporabnost ELX, če ga damo peroralno po obroku hrane, je približno 80 %. ELX se absorbira z medianim (razpon) časom do najvišje koncentracije (tmax) približno 6 ur (4 do 12 ur), medtem ko je mediani (razpon) tmax TEZ približno 3 ure (2 do 4 ure) oziroma IVA 4 ure (3 do 6 ur). Izpostavljenost (AUC) ELX se zveča približno 1,9-krat do 2,5-krat, če ga damo z zmerno mastnim obrokom hrane v primerjavi s stanjem na tešče. Izpostavljenost IVA se zveča približno 2,5-krat do 4,0-krat, če ga damo z obroki, ki vsebujejo maščobe, v primerjavi s stanjem na tešče, medtem ko na izpostavljenost TEZ hrana ne vpliva (glejte poglavje 4.2).

Ker so bile izpostavljenosti ELX po dajanju zrnc IVA/TEZ/ELX približno 20 % manjše v primerjavi z

referenčnimi tabletami IVA/TEZ/ELX, se smatra, da ti dve formulaciji nista zamenljivi med seboj. Porazdelitev

ELX se v > 99 % veže na plazemske beljakovine, TEZ pa v približno 99 %, v obeh primerih predvsem na albumine. IVA je približno 99-odstotno vezan na plazemske beljakovine, predvsem na albumine in tudi na alfa 1-kisli glikoprotein in človeški globulin gama. Po peroralni uporabi IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA je bil povprečni (±SD) navidezni volumen porazdelitve ELX, TEZ in IVA 53,7 l (17,7), 82,0 l (22,3) oziroma 293 l (89,8). ELX, TEZ in IVA se prednostno ne porazdeljujejo v človeške rdeče krvničke.

Biotransformacija

ELX se pri ljudeh obsežno presnavlja, predvsem preko CYP3A4/5. Po peroralnem dajanju enkratnega odmerka 200 mg ¹⁴C-ELX zdravim moškim preiskovancem je bil edini pomembnejši presnovek, ki je krožil v krvi, M23-ELX. M23-ELX ima podobno jakost kot ELX in velja za farmakološko aktivnega.

TEZ se pri ljudeh obsežno presnavlja, predvsem preko CYP3A4/5. Po peroralnem dajanju enkratnega odmerka 100 mg ¹⁴C-TEZ zdravim moškim preiskovancem so bili trije glavni presnovki TEZ, ki so pri ljudeh krožili v krvi, M1-TEZ, M2-TEZ in M5-TEZ. M1-TEZ ima podobno jakost kot TEZ in velja za farmakološko aktivnega. M2-TEZ je mnogo manj farmakološko aktiven kot TEZ ali M1-TEZ, za

M5-TEZ pa velja, da ni farmakološko aktiven. Še en, manj pomemben presnovek v krvi, M3-TEZ, nastane z neposredno glukuronidacijo TEZ.

Tudi IVA se pri ljudeh obsežno presnavlja. Podatki in vitro in in vivo kažejo, da IVA presnavljata predvsem CYP3A4/5. Dva poglavitna presnovka IVA pri ljudeh sta M1-IVA in M6-IVA. M1-IVA ima približno šestino jakosti IVA in velja za farmakološko aktivnega. Za M6-IVA velja, da ni farmakološko aktiven.

Učinek heterozigotnega genotipa CYP3A4*22 na izpostavljenost TEZ, IVA in ELX se sklada z učinkom sočasnega dajanja šibkega zaviralca CYP3A4, ki ni klinično pomemben. Ocenjuje se, da prilagajanje odmerka TEZ, IVA ali ELX ni potrebno. Pričakujemo, da bo učinek pri bolnikih s homozigotnim genotipom CYP3A4*22 močnejši. Vendar za take bolnike podatki niso na voljo.

Izločanje

Po večkratnem odmerjanju po obrokih hrane so bile povprečne (±SD) vrednosti navideznega očistka ELX, TEZ in IVA v stanju dinamičnega ravnovesja 1,18 (0,29) l/h, 0,79 (0,10) l/h oziroma

10,2 (3,13) l/h. Povprečni (SD) končni razpolovni časi ELX, TEZ in IVA po dajanju tablet s fiksno kombinacijo IVA/TEZ/ELX so približno 24,7 (4,87) ure, 60,3 (15,7) ure oziroma 13,1 (2,98) ure. Povprečni (SD) efektivni razpolovni čas TEZ po dajanju tablet s fiksno kombinacijo IVA/TEZ/ELX je 11,9 (3,79) ure.

Po peroralnem dajanju ¹⁴C-ELX samega se je večina ELX (87,3 %) izločila v blatu, večinoma v obliki

presnovkov.

Po peroralnem dajanju ¹⁴C-TEZ samega se je večina odmerka (72 %) izločila v blatu (nespremenjen ali v obliki M2-TEZ), okrog 14 % pa so ga prestregli v urinu (večinoma kot M2-TEZ). Do 26 dni po odmerku so povprečno prestregli skupno 86 % odmerka.

Po peroralnem dajanju ¹⁴C-IVA samega se je večina IVA (87,8 %) po presnovni pretvorbi izločila v

blatu.

Izločanje ELX, TEZ in IVA z urinom v obliki nespremenjenih zdravil je bilo zanemarljivo.

Okvara jeter

ELX samega ali v kombinaciji s TEZ in IVA pri osebah s hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughovi lestvici, 10-15 točk) niso proučevali. Po večkratnih odmerkih ELX, TEZ in IVA v času

10 dni so imele osebe z zmerno okvarjeno funkcijo jeter (razred B po Child-Pughovi lestvici, 7-9 točk) približno 25 % večjo AUC in 12 % višjo Cmax ELX, 73 % večjo AUC in 70 % višjo Cmax M23-ELX, 20 % večjo AUC, a podobno Cmax TEZ, 22 % manjšo AUC in 20 % nižjo Cmax M1-TEZ in 1,5-krat večjo AUC in 10 % višjo Cmax IVA v primerjavi z zdravimi osebami s podobnimi demografskimi značilnostmi. Učinek zmerno zmanjšane funkcije jeter na celokupno izpostavljenost (na podlagi vsote vrednosti ELX in njegovega presnovka M23-ELX) je bil 36 % večja AUC in 24 % višja Cmax v primerjavi z zdravimi osebami s podobnimi demografskimi značilnostmi (glejte poglavja 4.2, 4.4 in 4.8).

Tezakaftor in ivakaftor

Po 10-dnevnem dajanju večkratnih odmerkov TEZ in IVA so imele osebe z zmerno okvarjeno funkcijo jeter približno 36 % večjo AUC in 10 % višjo Cmax TEZ ter 1,5-krat večjo AUC, a podobno Cmax IVA v primerjavi z zdravimi osebami s podobnimi demografskimi značilnostmi.

Ivakaftor

V študiji monoterapije z IVA so imele osebe z zmerno okvaro jeter podobno Cmax IVA, a približno 2,0-krat večjo AUC0-∞ IVA v primerjavi z zdravimi osebami s podobnimi demografskimi značilnostmi.

Okvara ledvic

ELX samega ali v kombinaciji s TEZ in IVA pri bolnikih s hudo okvaro ledvic [ocenjena hitrost glomerulne filtracije (eGFR - estimated glomerular filtration rate) manj kot 30 ml/min] in pri bolnikih s končno odpovedjo ledvic niso raziskali.

V študijah farmakokinetike ELX, TEZ in IVA pri ljudeh so se ELX, TEZ in IVA minimalno izločali v urinu (samo 0,23 %,13,7 % [0,79 % v obliki nespremenjenega zdravila] oziroma 6,6 % celotne radioaktivnosti).

Na podlagi populacijske farmakokinetične (FK) analize je bila izpostavljenost ELX podobna pri bolnikih z blago okvaro ledvic (N = 75; eGFR 60 do manj kot 90 ml/min) in tistih z normalno ledvično funkcijo (N = 341; eGFR 90 ml/min ali večja).

V populacijski FK analizi, opravljeni pri 817 bolnikih, ki so jim dajali TEZ sam ali v kombinaciji z IVA v študijah 2. in 3. faze, so pokazali, da blaga okvara ledvic (N = 172; eGFR 60 do manj kot 90 ml/min) in zmerna okvara ledvic (N = 8; eGFR 30 do manj kot 60 ml/min) nista pomembno vplivali na očistek TEZ (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Spol

Farmakokinetični parametri ELX (244 moških v primerjavi s 174 ženskami), TEZ in IVA so pri

moških in ženskah podobni.

Rasa

Rasa ni klinično pomembno vplivala na izpostavljenost ELX na podlagi populacijske FK analize pri belcih (N = 373) in pripadnikih ne-belih ras (N = 45). Pripadniki ne-bele rase so bili 30 črncev ali Afroameričanov, 1 z večvrstnim rasnim ozadjem in 14 z drugačnim etničnim ozadjem (brez Azijcev).

Zelo omejeni FK podatki kažejo na primerljivo izpostavljenost TEZ pri belcih (N = 652) in ne-belcih (N = 8). Pripadniki ne-belih ras so bili 5 črncev ali Afroameričanov in 3 havajski domorodci ali domorodci drugih pacifiških otokov.

Na podlagi populacijske FK analize rasa nima klinično pomembnega vpliva na FK IVA pri belcih

(N = 379) in ne-belcih (N = 29). Pripadniki ne-belih ras so bili 27 Afroameričanov in 2 Azijca.

Starejši bolniki

V klinična preskušanja IVA/TEZ/ELX v kombinaciji z IVA niso vključili zadostnega števila bolnikov, starih 65 let ali več, da bi ugotovili, ali je odziv pri teh bolnikih drugačen kot pri mlajših odraslih (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Izpostavljenosti ELX, TEZ in IVA, ki so jih ugotovili v študijah 3. faze s populacijsko FK analizo, so predstavljene po starostnih skupinah v preglednici 15. Izpostavljenosti ELX, TEZ in IVA pri bolnikih, starih od 2 do manj kot 18 let, so bile znotraj razpona, ugotovljenega pri bolnikih, starih 18 let ali več.

silicijev dioksid, koloidni brezvodni (E551) premreženi natrijev karmelozat (E468) hipromeloza (E464)

hipromeloza acetat sukcinat laktoza monohidrat magnezijev stearat (E470b) manitol (E421)

natrijev lavrilsulfat (E487) sukraloza (E955)

Navedba smiselno ni potrebna.

4 leta

Po pripravi mešanice je zdravilo stabilno eno uro.

Za shranjevanje zdravila niso potrebna posebna navodila.

Vrečica iz potiskane laminirane folije iz biaksialno usmerjenega polietilen tereftalata/polietilena/folije/polietilena (BOPET/PE/folija/PE).

Velikost pakiranja je 28 vrečic (4 tedenske zloženke, v vsaki je 7 vrečic).

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.