Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe (citostatiki), monoklonska protitelesa in konjugati protiteles in zdravil, oznaka ATC: L01FX05.

Mehanizem delovanja

Brentuksimab vedotin je ADC, ki dostavi snov, ki deluje proti novotvorbam, kar povzroči smrt selektivnih apoptotičnih celic pri tumorskih celicah, ki izražajo CD30. Predklinični podatki kažejo, da povzroči biološka aktivnost brentuksimab vedotina večstopenjski postopek. Vezava ADC na CD30 na površini celic začne internalizacijo kompleksa ADC-CD30, ki se nato prenese v lizosomalni kompartment. Znotraj celice se s proteolitičnim cepljenjem sprošča ena sama opredeljena aktivna

komponenta, MMAE. Vezava MMAE na tubulin prekine mikrotubulno omrežje znotraj celice, povzroči ustavitev celičnega cikla in apoptozo tumorskih celic z izraženim CD30.

Klasični HL, sALCL in podtipi CTCL (vključno z MF in pcALCL) izražajo CD30 kot antigen na površini svojih malignih celic. To izražanje je neodvisno od stadija bolezni, vrste zdravljenja ali morebitne presaditve celic. Zaradi teh značilnosti je CD30 tarča za terapevtski poseg. Zaradi mehanizma delovanja brentuksimab vedotina, ki je usmerjen proti CD30, lahko zdravilo premaga odpornost na kemoterapevtike, saj se CD30 stalno izraža pri bolnikih, ki so odporni na večtirno kemoterapijo, ne glede na morebitno predhodno presaditev celic. Mehanizem delovanja brentuksimab vedotina, ki je usmerjen proti CD30, stalno izražanje CD30 v celotnem poteku bolezni klasičnega HL, sALCL in CD30-pozitivnega CTCL in pri vseh načinih zdravljenja ter klinični dokazi izštudij

CD30-pozitivnih malignomov po številnih načinih zdravljenja predstavljajo biološko osnovo za njegovo uporabo pri bolnikih s ponovljenim ali z refraktarnim klasičnim HL, sALCL, z ali brez predhodne presaditve avtolognih matičnih celic, in CD30-pozitivnim CTCL po vsaj enem predhodnem sistematičnem zdravljenju.

Prispevkov k mehanizmu delovanja drugih funkcij, povezanih s protitelesi, niso izključili. Farmakodinamični učinki

Elektrofiziologija srca

Med 52 bolniki, ki so v okviru odprte, multicentrične študije 1. faze varnosti za srce z enim krakom prejemali 1,8 mg/kg brentuksimab vedotina vsake 3 tedne, je bilo mogoče oceniti šestinštirideset (46) bolnikov s hematološkimi malignostmi, ki izražajo CD30. Primarni cilj je bil ocenitev učinka brentuksimab vedotina na repolarizacijo srčnih ventriklov in predefinirana primarna analiza je bila sprememba intervala QTc od izhodišča do številnih časovnih točk v 1. ciklu.

Zgornji 90 % interval zaupanja (IZ) okoli srednjega učinka na QTc je bil < 10 msek na vsaki časovni točki po izhodišču v 1. ciklu in 3. ciklu. Ti podatki nakazujejo na odsotnost klinično pomembnega podaljšanja intervala QT zaradi uporabe brentuksimab vedotina, danega v odmerku 1,8 mg/kg vsake 3 tedne pri bolnikih z malignostmi, ki izražajo CD30.

Klinična učinkovitost in varnost

Hodgkinov limfom Študija C25003

Učinkovitost in varnost zdravila ADCETRIS sta bili ovrednoteni v randomizirani, odprti, multicentrični študiji z dvema krakoma, kjer je bilo vključenih 1334 bolnikov s predhodno nezdravljenim napredovalim HL v okviru zdravljenja v kombinaciji s kemoterapijo (doksorubicin [A], vinblastin [V] in dakarbazin [D] [AVD]). Bolniki s HL s prevladujočimi nodularnimi limfociti (NLPHL) so bili izključeni iz študije.Vsi bolniki so imeli histološko potrjeno bolezen z izraženim CD30. Dvainšestdeset odstotkov bolnikov je imelo ekstranodalne metastaze. Od 1334 bolnikov jih je bilo 664 randomiziranih v krak ADCETRIS + AVD (A+AVD), 670 pa v krak ABVD (doksorubicin [A], bleomicin [B], vinblastin [V] in dakarbazin [D]); stratificirani so bili glede na število dejavnikov tveganja po IPFP (International Prognostic Factor Project– Mednarodni projekt za prognostične dejavnike) in geografsko regijo. Bolniki so bili na 1. in 15. dan vsakega 28-dnevnega cikla zdravljeni z 1,2 mg/kg zdravila ADCETRIS v obliki 30-minutne intravenske infuzije, prejemali pa so tudi

25 mg/m² doksorubicina, 6 mg/m² vinblastina in 375 mg/m² dakarbazina. Mediano število prejetih ciklov je bilo 6 (razpon od 1 do 6 ciklov). V preglednici 8 je povzetek značilnosti bolnikov in bolezni ob izhodišču. Med krakoma ni bilo pomembnih razlik glede značilnosti bolnikov in bolezni.

Preglednica 8: Povzetek značilnosti bolnikov in bolezni ob izhodišču v študiji 3. faze v okviru zdravljenja predhodno nezdravljenega HL

a. Razvrstitev po klasifikaciji Ann Arbor.

b. IPFP - International Prognostic Factor Project (Mednarodni projekt za prognostične dejavnike).

V študiji C25003 je bil primarni opazovani dogodek po oceni neodvisnega odbora za pregled (IRF- Independent Review Facility) modificirano preživetje brez napredovanja bolezni (mPFS-modified progression free survival), opredeljeno kot čas od randomizacije do napredovanja bolezni, smrti ali nepopolnega odziva (ne-CR) po končanem zdravljenju prve izbire po IRF, ki mu sledi nadaljnje zdravljenje raka. Časovno je bil modificirani dogodek določen z datumom prvega slikanja PET po končanem zdravljenju prve izbire, ki pokaže odsotnost popolnega odziva (CR-complete remission), kar je opredeljeno z ≥ 3 točkami po lestvici Deauville. Mediano modificirano PFS po oceni IRF ni bilo doseženo v nobenem od dveh krakov zdravljenja. Rezultati v populaciji “z namenom zdravljenja” (ITT-intent-to-treat), so pokazali statistično pomembno izboljšanje modificiranega PFS za zdravilo ADCETRIS v kombinaciji z AVD; stratificirano razmerje ogroženosti (HR-hazard ratio) je znašalo 0,770 (95 % IZ, 0,603; 0,983, p-vrednost = 0,035), kar kaže na 23-odstotno zmanjšanje tveganja dogodkov modificiranega PFS za zdravilo ADCETRIS v kombinaciji z AVD v primerjavi z ABVD.

V preglednici 9 so navedeni rezultati učinkovitosti za modificirano PFS in celokupno preživetje (OS- overall survival) pri populaciji ITT.

Preglednica 9: Rezultati učinkovitosti zdravljenja z 1,2 mg/kg zdravila ADCETRIS + AVD pri predhodno nezdravljenih bolnikih s HL, na 1. in 15. dan v 28-dnevnem ciklu (ITT)

a. V času analize je v obeh krakih mediani čas spremljanja modificiranega PFS znašal 24,6 mesecev.

b. Podatki iz vmesne analize OS.

Slika 1: Modificirano preživetje brez napredovanja bolezni po IRF pri populaciji ITT (ADCETRIS + AVD v primerjavi z ABVD)

Pri populaciji ITT so vsi drugi sekundarni opazovani dogodki učinkovitosti, vključno z deležem CR in ORR (objective response rate) na koncu režima randomizacije, deležem CR na koncu prve linije zdravljenja in deležem negativnih rezultatov slikanja PET na koncu 2. cikla, trajanjem odziva (DOR- duration of response), trajanjem popolne remisije (DOCR-duration of complete remission), preživetjem brez bolezni (DFS-disease-free survival) in preživetjem brez dogodka (EFS-event free survival), pokazali trend v prid zdravila ADCETRIS v kombinaciji z AVD.

Za modificirano PFS po IRF so bile opravljene vnaprej določene analize podskupin in niso pokazale

klinično pomembne razlike med zadevnima skupinama zdravljenja pri starejši populaciji (bolniki, stari

≥ 60 let [n = 186] [RO = 1,00; 95 % IZ (0,58; 1,72)] in ≥ 65 let [n = 122] [RO = 1,01; 95 % IZ (0,53;

1,94)]) in bolnikih brez ekstranodalnih mest (n = 445) (RO = 1,04; 95 % IZ [0,67; 1,62]).

Končna analiza celokupnega preživetja je bila izvedena na podlagi podatkov z medianim časom

spremljanja celokupnega preživetja več kot 7 let. V populaciji ITT je umrl manjši delež bolnikov,

randomiziranih za ADCETRIS + AVD (46 smrti, 7 %), v primerjavi z bolniki, randomiziranimi za ABVD (69 smrti, 10 %; RO = 0,62; 95 % IZ [0,423; 0,899]), glejte sliko 2. Umrl je podoben delež bolnikov v stadiju III, randomiziranih za ADCETRIS + AVD (20 smrti, 8 %) in ABVD (20 smrti,

8 %) (RO = 1,01; 95 % IZ [0,542; 1,874]). Umrl je manjši delež bolnikov v stadiju IV, randomiziranih za A+AVD (26 smrti, 6 %), v primerjavi z bolniki, randomiziranimi za ABVD (48 smrti, 11 %;

RO = 0,49; 95 % IZ [0,303; 0,790]). Analiza podskupin za celokupno preživetje (OS) ni pokazala klinično pomembne razlike med obema skupinama zdravljenja pri bolnikih brez ekstranodalnih mest (n = 445) (RO = 1,28; 95 % IZ [0,710; 2,303]).

1,0

0,8

0,6

0,4

Razmerje ogroženosti (95 % IZ): 0,617 ( 0,423, 0,899)

0,2 Št. dogodkov A+AVD: 46 ABVD: 69

A+AVD Cenzurirano

0,0 ABVD Cenzurirano

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 84 90 96 102

Slika 2: Končna analiza celokupnega preživetja (ADCETRIS + AVD v primerjavi z ABVD) (ITT, čas spremljanja več kot 7 let)

Pri primarni analizi je v populaciji ITT poznejšo rešilno kemoterapijo (n = 66) ter kemoterapijo v velikih odmerkih in presaditev (n = 36) prejelo 33 % manj bolnikov, zdravljenih z

ADCETRIS + AVD, v primerjavi z bolniki, zdravljeni z ABVD (n = 99 oz. n = 54). V populaciji bolnikov z boleznijo stadija IV je poznejšo rešilno kemoterapijo (n = 45) prejelo 35 % manj bolnikov, zdravljenih z ADCETRIS + AVD, v primerjavi z bolniki, zdravljenimi z ABVD (n = 69), kemoterapijo v velikih odmerkih in presaditev (n = 29) pa je prejelo 22 % manj bolnikov, zdravljenih z ADCETRIS + AVD, v primerjavi z bolniki, zdravljenimi z ABVD (n = 37).

Študija HD21

Učinkovitost in varnost zdravila ADCETRIS (brentuksimab vedotin [Br]) sta bili ovrednoteni v odprtem, prospektivnem, multicentričnem preskušanju 3. faze pri 1500 bolnikih s predhodno nezdravljenim HL stadija IIB z veliko mediastinalno maso in/ali ekstranodalnimi lezijami, HL stadija III ali HL stadija IV v kombinaciji s kemoterapijo (etopozid [E], ciklofosfamid [C], doksorubicin [A], dakarbazin [D], deksametazon [D] [BrECADD]). Od 1500 bolnikov so jih 751 randomizirali v krak z BrECADD, 749 bolnikov pa so randomizirali v krak z eBEACOPP (eskalirani bleomicin [B], etopozid [E], doksorubicin [A], ciklofosfamid [C], vinkristin [O], prokarbazin [P] in prednizon [P]) ter jih stratificirali glede na regijo vključitve, starost, spol in oceno po mednarodnem prognostičnem indeksu (IPS – International Prognostic Score). Bolnike v kraku z BrECADD so

zdravili na 1. dan vsakega 21-dnevnega cikla z zdravilom ADCETRIS v odmerku 1,8 mg/kg, ki so ga dali v obliki 30-minutne intravenske infuzije. Bolniki so prejeli tudi kemoterapijo, ki je obsegala ciklofosfamid 1250 mg/m², doksorubicin 40 mg/m², etopozid ali etopozid fosfat 150 mg/m², dakarbazin 250 mg/m² in deksametazon 40 mg (glejte poglavje 4.2).

Vsi bolniki so prejeli primarno profilakso z G-CSF (glejte poglavje 4.2). Po 2 ciklih zdravljenja je bila opravljena ponovna opredelitev stadija s slikanjem PET – pri bolnikih, ki naj bi prejeli skupno 4 cikle

zdravljenja ter PET+ pri bolnikih, ki naj bi prejeli skupno 6 ciklov zdravljenja. Mediano število ciklov, ki so jih prejeli v obeh krakih, je bilo 4 (razpon od 1 do 6 ciklov).

V preglednici 10 je naveden povzetek značilnosti bolnikov in bolezni ob izhodišču. Med krakoma ni

bilo nobenih pomembnih razlik v značilnostih bolnikov in bolezni.

Preglednica 10: Povzetek značilnosti bolnikov in bolezni ob izhodišču v študiji 3. faze pri bolnikih s predhodno nezdravljenim HL

1. Razvrstitev po klasifikaciji Ann Arbor

2. IPS = ocena po Mednarodnem prognostičnem indeksu (international prognostic score)

Študija HD21 je bila zasnovana z 2 sočasnima primarnima opazovanima dogodkoma (z zdravljenjem povezana obolevnost [TRMB – treatment-related morbidity] in PFS [po presoji raziskovalca s centralno potrditvijo]). Prvi sočasni primarni cilj študije je bil dokazati zmanjšano toksičnost BrECADD v primerjavi z eBEACOPP, izmerjeno s TRMB. Če je zmanjšano toksičnost pokazal test superiornosti, je bil drugi sočasni primarni cilj nadalje dokazati neinferiorno učinkovitost BrECADD v primerjavi z eBEACOPP glede PFS.

TRMB so opredelili kot kakršno koli toksičnost za organe stopnje 3 ali stopnje 4 po skupnih terminoloških merilih za neželene učinkeov (CTCAE – Common Terminology Criteria for Adverse Events) oziroma hematološko toksičnost stopnje 4 med primarno kemoterapijo, vključno z obdobjem do 30 dni po zadnjem odmerku kemoterapije.

V času primarne analize je bila pri BrECADD izpolnjena superiornost glede TRMB, z absolutnim zmanjšanjem tveganja za -16,7 odstotne točke ter s statistično pomembnim zmanjšanjem relativnega tveganja. Za sočasni primarni opazovani dogodek PFS, ne glede na zgrešene obiske in ne glede na uvedbo nove terapije proti raku, je bila izpolnjena neinferiornost, s statistično pomembnim

zmanjšanjem tveganja v kraku z BrECADD v primerjavi z eBEACOPP (nestratificirano HR = 0,62 [95 % IZ, prilagojeno za multiplikativnost 0,369; 1040]) (datum zajema podatkov –

31. december 2022).

V kraku z BrECADD se je incidenca TRMB zmanjšala (42 %) v primerjavi z eBEACOPP (58,7 %). Do tega je prišlo predvsem zaradi zmanjšanja hematološke toksičnosti stopnje 4 (31,2 % pri BrECADD in 52,1 % pri eBEACOPP).

TRMB po kraku zdravljenja je navedena v preglednici 11. Rezultati učinkovitosti iz posodobljene analize PFS in celokupnega preživetja (OS – overall survival) so navedeni v preglednici 12 (datum zajema podatkov – 31. oktober 2023).

Preglednica 11: Z zdravljenjem povezana obolevnost (TRMB – Treatment-Related Morbidity) po skupini zdravljenja (populacija za oceno varnosti)

Preglednica 12: Rezultati učinkovitosti pri bolnikih s predhodno nezdravljenim HL, ki so se zdravili z 1,8 mg/kg BrECADD v 21-dnevnem ciklu (datum zajema podatkov posodobljene analize PFS^a – 31. oktober 2023)

1. Pri analizi PFS niso upoštevali vmesnih dogodkov, tj. zgrešenih obiskov in uvedbe novih terapij proti raku.

2. Za oceno stopenj PFS po presoji raziskovalca s centralno potrditvijo se uporablja Kaplan-Meierjeva metoda.

3. V času analize je bil mediani čas spremljanja glede PFS za ITT 50,8 meseca.

4. Podatki iz deskriptivne analize.

Trajanje CR je pokazalo klinično pomembno korist v kraku z BrECADD v primerjavi s krakom z eBEACOPP v populaciji ITT, medtem ko so drugi sekundarni opazovani dogodki učinkovitosti, vključno z ORR in stopnjo CR, ob koncu kemoterapije pokazali primerljivo korist v obeh krakih.

Študija SGN35–005

Učinkovitost in varnost zdravljenja z zdravilom ADCETRIS sta bili ovrednoteni v randomizirani, dvojno slepi, multicentrični, s placebom nadzorovani študiji z dvema krakoma, kjer je bilo vključenih 329 bolnikov s HL s tveganjem ponovitve ali napredovanja bolezni po avtologni PKMC. Bolniki z znano cerebralno/meningealno boleznijo, vključno z anamnezo PML, so bili izključeni iz študije.

Značilnosti bolnikov so v preglednici 13. Od 329 bolnikov je bilo 165 bolnikov razporejenih v skupino

z zdravilom ADCETRIS in 164 bolnikov v skupino s placebom. V študiji so bolniki prejeli prvi odmerek po okrevanju po avtologni PKMC (med 30. do 45. dnevom po avtologni PKMC). Bolniki so prejeli 1,8 mg/kg zdravila ADCETRIS ali ustrezen placebo intravensko v trajanju 30 minut vsake

3 tedne, do 16 ciklov.

Da je bil bolnik primeren, je moral imeti vsaj enega od treh naslednjih dejavnikov tveganja:

• HL, ki je refraktaren na začetno zdravljenje.

• Ponovitev ali napredovanje HL, ki se je pojavilo < 12 mesecev po zaključku začetnega

  zdravljenja.

• Ekstranodalne metastaze v času ponovitve bolezni pred avtologno PKMC, vključno z ekstranodalno razširitvijo vozlišč v sosednjih vitalnih organih.

Preglednica 13: Povzetek značilnosti bolnikov in bolezni ob izhodišču v študiji 3. faze HL po avtologni PKMC

1. Za refraktarno bolezen ali ob napredovanju oz. ponovitvi po začetnem zdravljenju.

2. Dejavniki stratifikacije pri randomizaciji.

Rezultati učinkovitosti pri primarni analizi primarnega opazovanega dogodka so prikazani v preglednici 14. Primarni opazovani dogodek PFS po IRF je bil dosežen in je pokazal mediano razliko PFS 18,8 mesecev v korist skupine z zdravilom ADCETRIS.

Preglednica 14: Rezultati učinkovitosti zdravljenja z 1,8 mg/kg zdravila ADCETRIS vsake 3 tedne pri bolnikih s HL s povečanjim tveganjem ponovitve ali napredovanja bolezni po avtologni PKMC (ITT, primarna analiza)

1. V času primarne analize, je bil mediani čas spremljanja za obe skupini 30 mesecev [razpon od 0 do 50].

2. Stratificirani test log-rank po raziskovalcu za PFS ni bil opravljen.

Vnaprej določena analiza PFS po IRF po podskupinah je bila opravljena glede na najboljši odziv bolnikov na reševalno zdravljenje pred avtologno PKMC, stanje HL po začetnem zdravljenju, starost, spol, izhodiščno maso, izhodiščno stanje zmogljivosti ECOG, število zdravljenj pred avtologno PKMC, geografsko regijo, stanje PET pred avtologno PKMC, stanje simptomov B po neuspešnem začetnem zdravljenju in stanje ekstranodalne bolezni pred avtologno PKMC. Analize so pokazale dosleden trend koristi za bolnike, ki so prejemali zdravilo ADCETRIS v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo, z izjemo bolnikov, starih ≥ 65 let (n = 8).

V kakovosti življenja med skupino zdravljeno z zdravilom ADCETRIS in skupino s placebom ni bilo opaziti nobene razlike. Analiza uporabe medicinskih virov (MRU-medical resource utilization) je pokazala, da je bilo hospitalizacij in ambulantnih obiskov, kot tudi delovnih dni/drugih dejavnosti, ki jih bolniki in skrbniki niso opravili, pri zdravljenju z zdravilom ADCETRIS manj v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo, pri bolnikih s HL s povečanim tveganjem ponovitve bolezni.

Posodobljena analiza, ki je bila izvedena po 3 letih spremljanja, je pokazala trajno izboljšanje PFS po IRF (RO = 0,58 [95 % IZ (0,41; 0,81)]).

Ob zaključku študije oziroma približno 10 let po vključitvi prvega bolnikaso še vedno bile ugotovljeneprednosti glede PFS po oceni raziskovalca (RO = 0,51 [95 % IZ (0,37; 0,71)]). Rezultati za celokupno preživetje so bili skladni z rezultati, o katerih so poročali v času primarne analize

(RO = 1,11 [95 % IZ (0,72; 1,70)]).

Slika 3 prikazuje PFS po oceni raziskovalca pri populaciji ITT ob zaključku študije.

Slika 3: Kaplan Meierjeva krivulja preživetja za PFS po oceni raziskovalca (ITT, ob zaključku študije)

Naknadne analize dejavnikov tveganja

Naknadne analize so bile izvedene pri primarni analizi primarnega opazovanega dogodka za ovrednotenje vpliva povečanega tveganja (število dejavnikov tveganja) na klinične prednosti (preglednica 15). Reprezentativni dejavniki tveganja za te analize so bili:

• HL, ki se je pojavil < 12 mesecev po začetnem zdravljenju oz. HL, ki je bil refraktaren na začetno zdravljenje.

• Najboljši delni odziv (PR) ali stabilna bolezen (SD) po zadnjem reševalnem zdravljenju, ovrednoten s slikanjem CT in/ali PET.

• Ekstranodalna bolezen pri ponovitvi pred avtologno PKMC.

• Simptomi B pri ponovitvi bolezni pred avtologno PKMC.

• Dve predhodni reševalni zdravljenji ali več.

Rezultati teh naknadnih analiz nakazujejo povečane klinične prednosti za bolnike z dvema ali več dejavniki tveganja, vendar brez razlike glede na posamične dejavnike tveganja. Prednosti glede PFS ali OS pri bolnikih z enim dejavnikom tveganja ponovitve ali napredovanja bolezni niso bile opažene.

Preglednica 15: Povzetek PFS po IRF in OS glede na število dejavnikov tveganja v študiji 3. faze HL po avtologni PKMC (primarna analiza)

1. Smrtni primeri ne vključujejo bolnikov s predhodnim napredovanjem ali več kot enim zgrešenim obiskom za ovrednotenje.

2. Prikazani rezultati nestratificirane analize.

3. Dogodki so smrti iz kakršnega koli vzroka.

V obdobju posodobljene analize (3 leta spremljanja) pri bolnikih z 2 ali več dejavniki tveganja je bilo razmerje ogroženosti za PFS po IRF 0,49 (95 % IZ [0,34; 0,71]) in razmerje ogroženosti za PFS po raziskovalcu 0,41 (95 % IZ [0,29; 0,58]) (glejte sliki 4 in 5).

Slika 4: Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja za PFS po IRF pri bolnikih z ≥ 2 dejavnikoma

tveganja (3-letno spremljanje)

Slika 5: Kaplan-Meierjeva krivulja preživetja za PFS po raziskovalcu pri bolnikih z ≥ 2

dejavnikoma tveganja (3-letno spremljanje)

Ob zaključku študije oziroma približno 10 let po vključitvi prvega bolnika je bilo razmerje ogroženosti za PFS po oceni raziskovalca za bolnike z dvema ali več dejavniki tveganja 0,41 (95 % IZ [0,29; 0,58]). Razmerje ogroženosti za PFS po oceni raziskovalca za bolnike s tremi ali več dejavniki tveganja je bilo 0,38 (95 % IZ [0,25; 0,59]). Rezultati za celokupno preživetje so ostali skladni z rezultati, ugotovljenimi pri primarni analizi.

Študija SG035–0003

Učinkovitost in varnost zdravila ADCETRIS kot edinega zdravila sta bili ovrednoteni v ključni, odprti, multicentrični študiji z enim krakom pri 102 bolnikih s ponovljenim ali z refraktarnim HL. Glejte spodnjo preglednico 16 za povzetek značilnosti bolnikov in bolezni ob izhodišču.

Preglednica 16: Povzetek značilnosti bolnikov in bolezni ob izhodišču v študiji 2. faze ponovljenega ali refraktarnega HL

1. Primarni refraktarni HL je opredeljen kot nedoseganje popolne remisije ali napredovanje v roku 3 mesecev od

končanega začetnega zdravljenja.

Osemnajst (18) bolnikov (18 %) je prejelo 16 ciklov zdravila ADCETRIS, mediano število prejetih ciklov je bilo 9 (v razponu med 1 in 16).

Odziv na zdravljenje z zdravilom ADCETRIS je ocenil neodvisen odbor za pregled (IRF) z uporabo revidiranih kriterijev odziva za maligni limfom (“Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma”) (Cheson, 2007). Odziv na zdravljenje so ocenili s spiralnim CT prsnega koša, vratu, trebuha in medenice, slikanji PET in kliničnimi podatki. Oceno odziva so opravili v 2., 4., 7., 10., 13. in 16. ciklu in s slikanjem PET v 4. in 7. ciklu.

Delež objektivnega odziva (ORR) je po oceni IRF znašal 75 % (76 od vseh 102 bolnikov, ki so bili vključeni v študijo (ITT), zmanjšanje tumorja pa je bilo doseženo pri 94 % bolnikov. Popolno remisijo (CR) je doseglo 33 % (34 od vseh 102 bolnikov, ki so bili vključeni v študijo [ITT]). Mediani čas celokupnega preživetja (OS) je znašal 40,5 meseca (mediani čas opazovanja bolnikov (čas do smrti ali zadnjega stika) od prvega odmerka je bil 35,1 meseca (v razponu 1,8 do 72,9+ mesecev)). Ocenjeno celokupno 5-letno preživetje je bilo 41 % (95 % IZ [31 %, 51 %]). Ocena raziskovalca je bila na splošno skladna z neodvisnimi pregledi posnetkov. Med zdravljenimi bolniki je 8 odzivnih bolnikov zdravljenje nadaljevalo s presaditvijo alogenih matičnih celic. Za nadaljnje rezultate učinkovitosti glejte preglednico 17.

Preglednica 17: Rezultati učinkovitosti pri bolnikih s ponovljenim ali z refraktarnim Hodgkinovim limfomom, zdravljenih z 1,8 mg/kg zdravila ADCETRIS vsake 3 tedne

1. Razpon trajanja odziva je znašal od 1,2+ meseca do 43+ meseca, mediani čas spremljanja od prvega odmerka za

   bolnike, ki so dosegli objektivni odziv (OR) po IRF, pa je bil 9,0 mesecev.

2. Ni mogoče oceniti.

Preiskovalna analiza med bolniki je pokazala, da je pri približno 64 % bolnikov s HL,ki so bili zdravljeni z zdravilom ADCETRIS v okviru klinične študijeSG035–0003, prišlo do izboljšanja kliničnih koristi, izmerjeno kot daljše preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) v primerjavi z zadnjim zdravljenjem, ki so ga prejemali.

Med 35 bolniki (33 %), ki so imeli ob izhodišču simptome B, so pri 27 bolnikih (77 %) vsi simptomi B izzveneli ob medianem času 0,7 mesecev od začetka uporabe zdravila ADCETRIS.

Podatki pri bolnikih s HL, ki niso kandidati za presaditev krvotvornih matičnih celic (PKMC)

Študija-C25007

Pri bolnikih s ponovljenim ali neodzivnim HL (n = 60), ki so prejeli vsaj en predhodni kemoterapevtski režim in v času zdravljenja z zdravilom ADCETRIS niso bili kandidati za PKMC ali večtirno kemoterapijo, je bila izvedena študija z enim krakom 4. faze. Bolniki, primerni za vključitev v študijo, predhodno niso smeli prejeti PKMC.Mediano število ciklov je bilo 7 (z razponom od 1 do 16 ciklov). Bolniki so bili vsake 3 tedne zdravljeni z 1,8 mg/kg zdravila ADCETRIS.

V času primarne analize primarnega opazovanega dogodkaje po oceni IRF znašal delež objektivnega odziva (ORR) pri populaciji bolnikov, ki so bili vključeni v študijo (ITT), 50 % (95 % IZ, 37, 63 %). Pri 7 bolnikih (12 %) so poročali o popolni remisiji (CR); pri 23 bolnikih (38 %) pa so poročali o delni remisiji (PR). Pri teh 30 bolnikih je bil mediani čas odziva, to je čas od prvega odmerka do najhitrejše delne remisije ali popolne remisije, 6 tednov (razpon od 5 do 39 tednov). Mediani čas odziva do deleža objektivnega odziva, to je čas od prvega odmerka do najboljšega kliničnega odziva delne remisije ali popolne remisije, je znašal 11 tednov (razpon od 5 do 60 tednov). Osemindvajset bolnikov (47 %) je prejelo PKMC po mediani 7 ciklov zdravljenja z zdravilom ADCETRIS (razpon od 4 do 16 ciklov). 32 bolnikov (53 %), ki niso prejeli naknadnega PKMC, so prejeli zdravilo ADCETRIS za mediano 7 ciklov (razpon od 1 do 16 ciklov).

Od 60 bolnikov, ki so sodelovali v študiji, je 49 bolnikov (82 %) prejelo > 1 predhodno zdravljenje, povezano z rakom, in 11 bolnikov (18 %) je prejelo 1 predhodno zdravljenje, povezano z rakom. Po oceni IRF je znašal delež ORR 51 % (95 % IZ [36 %, 66 %]) pri bolnikih, ki so prejeli > 1 predhodno zdravljenje, povezano z rakom, in 45 % (95 % IZ [17 %, 77 %]) z pri bolnikih, ki so prejeli

1. predhodno zdravljenje, povezano z rakom. Pri 6 bolnikih (12 %), ki so prejeli > 1 predhodno zdravljenje, povezano z rakom, so poročali o popolni remisiji; pri 19 bolnikih (39 %) pa so poročali o delni remisiji. Pri bolnikih, ki so prejeli 1 predhodno zdravljenje, povezano z rakom, so poročali o popolni remisiji pri 1 bolniku (9 %); pri 4 bolnikih (36 %) pa so poročali o delni remisiji. Od 49 bolnikov, ki so prejeli > 1 predhodno zdravljenje, je 22 bolnikov (45 %) prejelo naknadno presaditev

   matičnih celic; od 11 bolnikov, ki so prejeli 1 predhodno zdravljenje, je 6 bolnikov (55 %) prejelo

   naknadno presaditev matičnih celic.

   Podatke so pridobili tudi od bolnikov (n = 15) iz študij 1. faze z višanjem odmerkov in kliničnih farmakoloških študij ter od bolnikov (n = 26) iz NPP, ki so imeli ponovljen ali refraktarni HL brez presaditve avtolognih matičnih celic in so se zdravili z odmerkom 1,8 mg/kg zdravila ADCETRIS vsake tri tedne.

   Lastnosti bolnikov v izhodišču so izkazovale neuspešnost številnih predhodnih vrst kemoterapije (mediana 3 z razponom od 1 do 7) pred prvo uporabo zdravila ADCETRIS. Devetinpetdeset odstotkov (59 %) bolnikov je imelo ob ugotovitvi diagnoze bolezen v napredovalem stadiju (stadij III ali IV).

   Rezultati študij 1. faze in izkušnje NPP kažejo, da je pri bolnikih s ponovljenim ali z refraktarnim HL brez predhodne presaditve avtolognih matičnih celic mogoče doseči klinično pomemben odziv, kar dokazuje 54 % delež objektivnega odziva glede na ocene preiskovalcev in 22 % delež popolne remisije po mediani 5 ciklusov zdravljenja z zdravilom ADCETRIS.

   Študija SGN35-006 (študija ponovne uvedbe zdravljenja)

   Učinkovitost ponovne uvedbe zdravljenja pri bolnikih s predhodnim odzivom (CR ali PR) na zdravljenje z zdravilom ADCETRIS so vrednotili v odprtem, multicentričnem preskušanju 2. faze. Dvajset bolnikov s ponovljenim ali z refraktarnim HL je zdravilo ADCETRIS prejemalo v začetnem odmerku 1,8 mg/kg, en bolnik pa v začetnem odmerku 1,2 mg/kg v obliki 30-minutne intravenske infuzije vsake 3 tedne. Mediano število ciklov je bilo 7 (razpon od 2 do 37 ciklov). Pri ponovni uvedbi zdravljenja z zdravilom ADCETRIS je od 20 ovrednotenih bolnikov s HL 6 bolnikov (30 %) doseglo popolno remisijo (CR), 6 bolnikov (30 %) pa delno remisijo (PR). Delež objektivnega odziva (ORR) je znašal 60 %. Pri bolnikih z objektivnim odzivom (CR+PR) je mediani čas trajanja odziva znašal

   9,2 meseca, pri bolnikih s popolno remisijo (CR) pa 9,4 meseca.

   Sistemski anaplastični velikocelični limfom Študija SGN35–014

   Učinkovitost in varnost zdravila ADCETRIS sta bili ovrednoteni v randomizirani, dvojno slepi multicentrični študiji z dvojnim placebom, nadzorovani z aktivno učinkovino, v katero je bilo vključenih 452 bolnikov s predhodno nezdravljenim CD30-pozitivnim PTCL v okviru zdravljenja v kombinaciji s ciklofosfamidom (C), doksorubicinom (H) in prednizonom (P) (CHP). Pogoj za sodelovanje v preskušanju je bila imunohistokemična izraženost CD30 ≥ 10 %. Vključeni so bili samo bolniki, ki so izpolnjevali pogoje za režim zdravljenja, ki temelji na ciklofosfamidu (C), doksorubicinu (H), vinkristinu (O) in prednizonu (P) (CHOP). Kombinacija zdravila ADCETRIS + CHP ni bila preučena pri vseh podtipih PTCL. Za podtipe PTCL, ki so bili vključeni v študijo, glejte

   preglednico 18. Od teh 452 bolnikov jih je bilo 226 randomiziranih v zdravljenje z zdravilom ADCETRIS + CHP, 226 pa v zdravljenje s CHOP. Randomizacija je bila stratificirana glede na ALK-pozitivni sALCL v primerjavi z vsemi drugimi podtipi in glede na oceno Mednarodnega prognostičnega indeksa (IPI- International Prognostic Index). Bolniki so bili zdravljeni z odmerkom 1,8 mg/kg zdravila ADCETRISv obliki 30-minutne intravenske infuzije vsak 1. dan vsakega

   21-dnevnega cikla + CHP(750 mg/m² ciklofosfamida v obliki intravenske infuzije vsake 3 tedne;

   50 mg/m² doksorubicina v obliki intravenske infuzije vsake 3 tedne in 100 mg prednizonana 1. in 5. dan vsakega 3-tedenskega cikla, peroralno) od skupno 6 do 8 ciklov. Mediano število ciklov prejemanja je bilo 6 (razpon: od 1 do 8 ciklov); 70 % bolnikov je bilo deležnih 6 ciklov zdravljenja, 18 % pa jih je bilo deležnih 8 ciklov zdravljenja. V preglednici 18 je predstavljen povzetek značilnosti bolnikov in bolezni ob izhodišču.

   Preglednica 18: Povzetek značilnosti bolnikov in bolezni ob izhodišču v študiji 3. faze v okviru zdravljenja predhodno nezdravljenega PTCL (ITT in sALCL)

   Populacija ITT			Populacija sALCLb
   Značilnosti bolnika	ADCETRIS+ CHP n = 226	CHOP n = 226	ADCETRIS +CHP n = 162	CHOP n = 154
   Mediana starosti (razpon)	58,0 (18–85)	58,0 (18–83)	55,0 (18–85)	54,0 (18–83)
   Bolniki, stari ≥ 65 let (%)	69 (31)	70 (31)	38 (23)	36 (23)
   Moški spol, n (%)	133 (59)	151 (67)	95 (59)	110 (71)
   Stanje zmogljivosti po ECOG, n (%)
   0	84 (37)	93 (41)	58 (36)	53 (34)
   1	90 (40)	86 (38)	62 (38)	61 (40)
   2	51 (23)	47 (21)	41 (25)	40 (26)
   Značilnosti bolezni
   Diagnoza glede na lokalno oceno, n (%)a
   sALCL	162 (72)	154 (68)	162 (100)	154 (100)
   ALK-pozitivna	49 (22)	49 (22)	49 (30)	49 (32)
   ALK-negativna	113 (50)	105 (46)	113 (70)	105 (68)
   Periferni T-celični limfom(PTCL-NOS	29 (13)	43 (19)	NA	NA
   Angioimunoblastni T-celični limfom (AITL)	30 (13)	24 (11)	NA	NA
   T-celična levkemija/limfom priodraslih (ATLL	4 (2)	3 (1)	NA	NA
   T-celični limfom, povezan zenteropatijo (EATL)	1 (0)	2 (1)	NA	NA
   Mediani čas od diagnoze doprvega odmerka, meseci (razpon)	0,8 (0, 19)	0,9 (0, 10)	0,8 (0, 19)	0,9 (0, 10)
   Stadij bolezni ob začetni diagnoziPTCL, n (%)
   Stadij I	12 (5)	9 (4)	12 (7)	7 (5)
   Stadij II	30 (13)	37 (16)	22 (14)	27 (18)
   Stadij III	57 (25)	67 (30)	29 (18)	46 (30)
   Stadij IV	127 (56)	113 (50)	99 (61)	74 (48)
   Ocena IPI
   0	8 (4)	16 (7)	7 (4)	14 (9)
   1	45 (20)	32 (14)	34 (21)	18 (12)
   2	74 (33)	78 (35)	58 (36)	60 (39)
   3	66 (29)	66 (29)	37 (23)	40 (26)
   4	29 (13)	25 (11)	22 (14)	16 (10)
   5	4 (2)	9 (4)	4 (2)	6 (4)
   Ekstranodalne metastaze ob postavitvi diagnoze, n (%)
   ≤ 1 mesto	142 (63)	146 (65)	94 (58)	95 (62)
   > 1 mesto	84 (37)	80 (35)	68 (42)	59 (38)
   Metastaze limfoma v kostnem mozgu, ugotovljene z biopsijo obizhodišču, n (%)
   Da	30 (13)	34 (15)	15 (9)	13 (8)
   Ne	196 (87)	192 (85)	147 (91)	141 (92)

   a. Po razvrstitvi SZO iz leta 2008.

   b. Za bolnike z lokalno diagnosticiranim sALCL.

   Primarni opazovani dogodek v študiji SGN35-014 je bilo PFS po IRF, opredeljeno kot čas od datuma randomizacije do datuma prvega dokumentiranja napredujoče bolezni, smrti zaradi kakršnega koli razloga ali prejetja nadaljnje kemoterapije za zdravljenje raka, s katero naj bi se zdravila rezidualna ali napredujoča bolezen, kar koli nastopi prvo. Prejemanje konsolidacijske radioterapije po zdravljenju, kemoterapije za mobilizacijo matičnih celic periferne krvi po zdravljenju ali konsolidacijske avtologne oz. alogenske presaditve matičnih celic se ni štelo za napredovanje bolezni ali začetek novega zdravljenja raka.

   Ključni sekundarni opazovani dogodki so vključevali PFS po IRF za bolnike s centralno potrjenim sALCL, deležem CR po IRF po koncu zdravljenja v okviru študije, OS in ORR po IRF po koncu zdravljenja v okviru študije, ki so bili testirani s postopkom testiranja z nespremenljivim zaporedjem v skladu s statistično pomembnostjo PFS po IRF.

   Doseženi so bili primarni opazovani dogodek in ključni sekundarni opazovani dogodki z zaščito alfe, ki so bili hierarhično ovrednoteni. Mediano PFS po IRF pri populaciji ITT je bilo 48,2 meseca pri kraku ADCETRIS + CHP v primerjavi z 20,8 meseca pri kraku CHOP. Stratificirano razmerje ogroženosti je bilo 0,71 (95 % IZ: 0,54; 0,93, p = 0,011), kar kaže na 29-odstotno zmanjšanje tveganja dogodkov PFS pri zdravilu ADCETRIS + CHP v primerjavi z CHOP. Za celokupno preživetje je bilo stratificirano razmerje ogroženosti 0,66 (95 % IZ: 0,46; 0,95, p = 0,024), kar pomeni 34-odstotno zmanjšanje tveganja dogodkov OS pri kombinaciji zdravil ADCETRIS + CHP v primerjavi s CHOP.

   PFS po IRF pri bolnikih s centralno potrjenim sALCL je bilo predhodno določen ključni sekundarni opazovani dogodek. Mediana PFS po IRF je bila 55,7 meseca pri kraku ADCETRIS + CHP v primerjavi s 54,2 meseca pri kraku CHOP. Stratificirano razmerje ogroženosti je bilo 0,59 (95 % IZ: 0,42; 0,84), kompatibilno s statistično pomembnim 41-odstotnim zmanjšanjem tveganja dogodkov PFS pri kombinaciji ADCETRIS + CHP v primerjavi s CHOP (p-vrednost = 0,003), glejte sliko 6 in preglednico 19.

   Za bolnike z lokalno diagnosticiranim sALCL so bile izvedene analize podskupin. Za celokupno

   preživetje je bilo stratificirano razmerje ogroženosti 0,54 (95 % IZ: 0,34; 0,87), kar pomeni 46-odstotno zmanjšanje tveganja dogodkov OS pri kombinaciji zdravil ADCETRIS + CHP v

   primerjavi s CHOP, glejte sliko 7. Ob koncu zdravljenja je bil po oceni IRF delež CR 71,0 % pri bolnikih v kraku ADCETRIS + CHP v primerjavi s 53,2 % pri bolnikih v kraku CHOP, razlika torej znaša 17,7 % (95 % IZ: 7,2 %; 28,3 %). Ob koncu zdravljenja je bil po oceni IRF delež ORR 87,7 % pri bolnikih v kraku ADCETRIS + CHP v primerjavi s 70,8 % pri bolnikih v kraku CHOP, razlika torej znaša 16,9 % (95 % IZ: 8,1 %; 25,7 %). V podskupini bolnikov z ALK+ sALCL je bilo stratificirano razmerje ogroženosti za PFS po oceni IRF 0,29 (95 % IZ: 0,11; 0,79), v podskupini bolnikov z ALK– sALCL pa 0,65 (95 % IZ: 0,44; 0,95).

   Preglednica 19: Rezultati učinkovitosti zdravljenja bolnikov s predhodno nezdravljenim sALCL z 1,8 mg/kg zdravila ADCETRIS 1. dan 3-tedenskega cikla (primarna analiza)

   	ADCETRIS + CHPn = 162a	CHOPn = 154a
   PFS po IRF
   Število bolnikov z dogodkom PFS, n (%)	56 (34)	73 (48)
   Mediana PFS, meseci	55,66 (48,20; NE)	54,18 (13,44; NE)
   Razmerje ogroženosti (95 % IZ)b	0,59 (0,42; 0,84)
   p-vrednostc	0,0031
   Ocena PFS (95 % IZ)d po:
   6 mesecih	88,0 %(81,8 %; 92,2 %)	68,4 %(60,3 %; 75,2 %)
   12 mesecih	78,7 %(71,4 %; 84,4 %)	60,3 %(51,9 %; 67,6 %)
   24 mesecih	68,4 %(60,4 %; 75,2 %)	53,9 %45,5 %; 61,5 %)
   36 mesecih	65,5 %(57,1 %; 72,7 %)	50,2 %(41,6 %; 58,1 %)
   OSe
   Število smrti (%)	29 (18)	44 (29)
   Mediana OS, meseci (95 % IZ)	NE (NE, NE)	NE (NE, NE)
   Razmerje ogroženosti (95 % IZ)b	0,54 (0,34; 0,87)
   p-vrednostc,f	0,0096
   Delež CRg
   % (95 % IZ)	71 % (63,3 %; 77,8 %)	53 % (45,0 %; 61,3 %)
   p-vrednostf,h	0,0004
   ORRg
   % (95 % IZ)	88 % (81,6; 92,3)	71 % (62,9 %; 77,8%)
   p-vrednostf,h	< 0,0001

   CR = popolna remisija; IRF = neodvisni odbor za pregled; NE: ni mogoče oceniti; ORR = delež objektivnega odziva;

   PFS = preživetje brez napredovanja bolezni

   a. PFS po oceni IRF je izračunan s številom bolnikov s centralno potrjenim sALCL, torej n = 163 bolnikov v kraku A + CHP in n = 151 bolnikov v kraku CHOP.OS, CR in ORR je izračunan s številom bolnikov z lokalno dijagnosticiranim sALCL

   b. Razmerje ogroženosti (A + CHP/CHOP) in 95-odstotni intervali zaupanja temeljijo na stratificiranem Coxovem regresijskem modelu sorazmernih tveganj s faktorji stratifikacije (ALK-pozitivni sALCL v primerjavi z vsemi drugimi in ocena Mednarodnega prognostičnega indeksa [IPI] kot izhodiščna vrednost). Razmerje ogroženosti < 1 je v prid kraku A + CHP.

   c. p-vrednost je izračunana s stratificiranim testom log-rank.

   d. Delež PFS je ocenjen s Kaplan-Meierjevimi metodami, 95-odstotni IZ pa je izračunan s komplementarno log-log metodo transformacije.

   e. Mediana OS spremljanja pri kraku ADCETRIS + CHP je bila 38,5 meseca, pri kraku CHOP pa 41,0 meseca.

   f. p-vrednost ni prilagojena za večkratnost.

   g. Odziv po kriterijih Mednarodne delovne skupine (International Working Group) ob koncu zdravljenja iz leta 2007.

   h. p-vrednost je izračunana s stratificiranim Cochran-Mantel-Haenszlovim testom.

   Slika 6: Preživetje brez napredovanja bolezni po IRF pri populaciji sALCL (ADCETRIS + CHP v primerjavi s CHOP) (primarna analiza)

   Slika 7: Celokupno preživetje pri populaciji sALCL (ADCETRIS + CHP v primerjavi s CHOP) (primarna analiza)

   *p-vrednost za celokupno preživetje ni prilagojena za večkratnost.

   Ob zaključku študije oziroma več kot 7 let po vključitvi prvega bolnika so rezultati za PFS po oceni raziskovalca v populaciji ITT pokazali 30-odstotno zmanjšanje tveganja za dogodek PFS v skupini ADCETRIS + CHP v primerjavi z bolniki, zdravljenimi s CHOP (razmerje ogroženosti = 0,70 [95 % IZ (0,53; 0,91)]). Rezultati za PFS po oceni raziskovalca v populaciji sALCL so pokazali 45-odstotno zmanjšanje tveganja za dogodek PFS v skupini ADCETRIS + CHP v primerjavi z bolniki, zdravljenimi s CHOP (razmerje ogroženosti = 0,55 [95 % IZ (0,39; 0,79)]).

   Ob zaključku študije so rezultati celokupnega preživetja še naprej kazali prednosti in so bili skladni z rezultati, o katerih so poročali v času primarne analize. Rezultati celokupnega preživetja pri populaciji ITT so pokazali 28-odstotno zmanjšanje tveganja smrti v skupini ADCETRIS + CHP v primerjavi z bolniki, zdravljenimi s CHOP (razmerje ogroženosti = 0,72 [95 % IZ (od 0,53 do 0,99)]). Rezultati celokupnega preživetja v populaciji sALCL so pokazali 34-odstotno zmanjšanje tveganja smrti v skupini ADCETRIS + CHP v primerjavi z bolniki, zdravljenimi s CHOP (razmerje ogroženosti = 0,66 [95 % IZ (0,43; 1,01)]), glejte sliko 8.

   Slika 8: Celokupno preživetje pri populaciji sALCL (ADCETRIS + CHP v primerjavi s CHOP)

   (ob zaključku študije)

   Študija SG035-0004

   Učinkovitost in varnost zdravila ADCETRIS kot edinega zdravila sta bili ovrednoteni v odprti, multicentrični študiji z enim krakom pri 58 bolnikih s ponovljenim ali z refraktarnim sALCL. Glejte spodnjo preglednico 20 za povzetek značilnosti bolnikov in bolezni ob izhodišču.

   Preglednica 20: Povzetek značilnosti bolnikov in bolezni ob izhodišču v študiji 2. faze ponovljenega ali refraktarnega sALCL

   Značilnosti bolnika	n = 58
   Mediana starost, leta (razpon)	52 let (14–76)
   Spol	33 M (57 %)/25 Ž (43 %)
   Stanje zmogljivosti po ECOGa
   0	19 (33 %)
   1	38 (66 %)
   Predhodna avtologna PKMC	15 (26 %)
   Predhodni režimi kemoterapije (razpon)	2 (1–6)
   Histološko potrjena bolezen z izraženim CD30	57 (98 %)
   Bolezen z negativno anaplastično limfomsko kinazo	42 (72 %)
   Značilnosti bolezni
   Primarno refraktarnana začetno zdravljenjeb	36 (62 %)
   Refraktarnana zadnje zdravljenje	29 (50 %)
   Ponovitev po zadnjem zdravljenju	29 (50 %)
   Simptomi B v izhodišču	17 (29 %)
   Stadij III ob prvotni diagnozi	8 (14 %)
   Stadij IV ob prvotni diagnozi	21 (36 %)

   1. En bolnik je imel izhodiščni status ECOG 2, kar je bilo po protokolu prepovedano, in je zabeleženo kot “neizpolnjevanje kriterijev za vključitev”.

   2. Primarni refraktarni sALCL je opredeljen kot nedoseganje popolne remisije ali napredovanje v roku 3 mesecev od

   končanega začetnega zdravljenja.

   Mediani čas od prvotne diagnoze sALCL do prvega odmerka zdravila ADCETRIS je bil

   16,8 mesecev.

   Deset (10) bolnikov (17 %) je prejelo 16 ciklov zdravila ADCETRIS, mediano število prejetih ciklov je bilo 7 (v razponu med 1 in 16).

   Odziv na zdravljenje z zdravilom ADCETRIS je ocenil neodvisen odbor za pregled (IRF) z uporabo revidiranih kriterijev odziva za maligni limfom (“Revised Response Criteria for Malignant Lymphoma”) (Cheson, 2007).Odziv na zdravljenje so ocenili s spiralnim CT prsnega koša, vratu, trebuha in medenice, slikanji PET in kliničnimi podatki. Oceno odziva so opravili v 2., 4., 7., 10., 13. in 16. ciklu in s slikanjem PET v 4. in 7. ciklu.

   Delež objektivnega odziva (ORR) je po oceni IRF znašal 86 % (50 od vseh 58 bolnikov, ki so bili vključeni v študijo [ITT]). Popolna remisija (CR) je bila dosežena pri 59 % (34 od vseh 58 bolnikov, ki so bili vključeni v študijo [ITT]), zmanjšanje tumorja (kakršne koli stopnje) pa je bilo doseženo pri 97 % bolnikov. Ocenjeno celokupno preživetje pri 5 letih je znašalo 60 % (95 % IZ [47 %,73 %]).

   Mediani čas opazovanja bolnikov (čas do smrti ali zadnjega stika) od prvega odmerka je bil

   71,4 meseca. Ocena raziskovalca je bila na splošno skladna z neodvisnimi pregledi posnetkov. Med zdravljenimi bolniki je 9 odzivnih bolnikov zdravljenje nadaljevalo s presaditvijo alogenih matičnih celic, 9 odzivnih bolnikov pa je zdravljenje nadaljevalo s presaditvijo avtolognih matičnih celic. Za nadaljnje rezultate učinkovitosti glejte preglednico 21 in sliko 9.

   Preglednica 21: Rezultati učinkovitosti pri bolnikih s ponovljenim ali z refraktarnim sALCL, zdravljenih z 1,8 mg/kg zdravila ADCETRIS vsake 3 tedne

   Najboljši klinični odziv(n = 58)	IRF n (%)	95 % IZ
   Objektivni odziv (CR + PR)	50 (86)	74,6; 93,9
   Popolna remisija (CR)	34 (59)	44,9; 71,4
   Delna remisija (PR)	16 (28)	n/s
   Nadzorovana bolezen (CR + PR + SD)	52 (90)	78,8; 96,1
   Trajanje odziva	Mediana po IRF	95 % IZ
   Objektivni odziv (CR + PR)a	13,2	5,7; 26,3
   Popolna remisija (CR)	26,3	13,2; NEb
   Preživetje brez napredovanja bolezni	Mediana po IRF	95 % IZ
   Mediana	14,6	6,9; 20,6
   Celokupno preživetje	Mediana	95 % IZ
   Mediana	Ni dosežena	21,3;NEb

   1. Razpon trajanja odziva je znašal od 0,1 meseca do 39,1+ meseca, mediani čas spremljanja od prvega odmerka za

      bolnike, ki so dosegli objektivni odziv (OR) po IRF, pa je bil 15,5 meseca.

   2. Ni mogoče oceniti.

   Slika 9: Kaplan-Meierjeva krivulja celokupnega preživetja (OS)

   Preiskovalna analiza med bolniki je pokazala, da je pri približno 69 % bolnikov s sALCL, ki so bili zdravljeni z zdravilom ADCETRIS v okviru klinične študije SG035-0004, prišlo do izboljšanja kliničnih koristi, izmerjeno kot daljše preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) v primerjavi z zadnjim zdravljenjem, ki so ga prejemali.

   Med 17 bolniki (29 %), ki so imeli ob izhodišču simptome B, so pri 14 bolnikih (82 %) vsi simptomi B izzveneli ob medianem času 0,7 mesecev od začetka uporabe zdravila ADCETRIS.

   Študija C25006

   Učinkovitost in varnost zdravila ADCETRIS kot posameznega zdravila so ovrednotili tudi v 4. fazi odprte multicentrične študije z enim krakom pri 50 bolnikih z relapsom ali neodzivnim sALCL. ORR na oceno IRF je bil 64 % (32 od 50 bolnikov v skupini ITT). Mediana DOR na IRF ni bila dosežena (95 % IZ 19,71 meseca, NE). Stopnja CR je bila 30 % (15 od 50 bolnikov v skupini ITT), zmanjšanje tumorja (katere koli stopnje) pa je bilo doseženo pri 93 % ovrednotenih bolnikov. Mediana DOCR na

   IRF ni bila dosežena (95 % IZ 10,61 meseca, NE). Ocene odzivov so bile na splošno skladne med IRF in preiskovalcem. Od zdravljenih bolnikov je 13 bolnikov prejelo presaditev hematopoetskih matičnih celic.

   Združeni podatki iz študij C25006 in SG035-0004 (n = 108) kažejo, da je ORR na IRF 76 % (82 od 108 bolnikov v skupini ITT). Mediana DOR na IRF je bila 17,0 mesecev (95 % IZ 12,62; 32,46). CR je bil 45 % (49 od 108 bolnikov v skupini ITT) in zmanjšanje tumorja (katere koli stopnje) je bilo doseženo pri 96 % ovrednotenih bolnikov. Mediana DOCR na IRF je bila 26,3 meseca (95 % IZ 16,16, NE). Ocene odzivov na IRF in raziskovalca so bile na splošno skladne.

   Študija SGN35–006 (študija ponovne uvedbe zdravljenja)

   Učinkovitost ponovne uvedbe zdravljenja pri bolnikih s predhodnim odzivom (CR ali PR) na zdravljenje z zdravilom ADCETRIS so ovrednotili v odprtem, multicentričnem preskušanju 2. faze. Sedem bolnikov s ponovljenim sALCL je zdravilo ADCETRIS prejemalo v začetnem odmerku

   1,8 mg/kg, en bolnik pa v začetnem odmerku 1,2 mg/kg v obliki 30-minutne intravenske infuzije vsake 3 tedne. Mediano število ciklov je bilo 8,5 (razpon od 2 do 30 ciklov). Od 8 bolnikov s sALCL so se 3 bolniki ponovno zdravili dvakrat, tako je na voljo skupaj 11 izkušenj s ponovno uvedbo zdravljenja. Pri ponovni uvedbi zdravljenja z zdravilom ADCETRIS so poročali o 6 primerih popolne remisije (CR) (55 %) in 4 primerih delne remisije (PR) (36 %). Delež objektivnega odziva (ORR) je znašal 91 %. Pri bolnikih z objektivnim odzivom (CR+PR) je mediani čas trajanja odziva znašal

   8,8 meseca, pri bolnikih s popolno remisijo (CR) pa 12,3 meseca.

   Kožni T-celični limfom (CTCL) Študija C25001

   Učinkovitost in varnost zdravila ADCETRIS kot samostojnega zdravila sta bili ovrednoteni v ključni, odprti, randomizirani, multicentrični študiji 3. faze pri 128 bolnikih s histološko potrjenim

   CD30-pozitivnim CTCL. Pozitivnost na CD30 je bila opredeljena kot ≥ 10 % ciljnih limfoidnih celic z dokazanimi vzorci membranskega, citoplazemskega in/ali Golgijevega barvanja na podlagi imunohistokemijske preiskave (Ventana anti-CD30 [Ber-H2]). Bolniki z diagnozo fungoidnega granuloma (MF) ali primarnega kožnega anaplastičnega velikoceličnega limfoma (pcALCL) so bili primerni za vključitev v študijo. Bolniki, ki so jih stratificirali po tipih bolezni, so v razmerju 1 : 1 randomizirano prejemali bodisi zdravilo ADCETRIS bodisi zdravilo po izbiri zdravnika, ki je bilo metotreksat ali beksaroten. Bolniki s pcALCL so bili podvrženi predhodni radiacijski terapiji ali vsaj enemu predhodnemu sistemskemu zdravljenju, bolniki z MF pa so prejemali vsaj eno predhodno sistemsko zdravljenje. Bolniki s sočasno diagnozo sistemskega ALCL,Sézaryjevega sindroma in drugega ne-Hodgkinovega limfoma (razen limfomatoidne papuloze [LyP]) so bili izključeni iz te študije. Bolniki so bili zdravljeni z 1,8 mg/kg zdravila ADCETRIS v obliki 30-minutne intravenske infuzije vsake 3 tedne do 16 ciklov ali z zdravilom po izbiri zdravnika do 48 tednov. Mediano število ciklov v skupini zdravila ADCETRIS je bilo približno 12. V skupini z zdravilom po izbiri zdravnika je mediano trajanje zdravljenja (število ciklov) pri bolnikih, ki so prejemali beksaroten, znašalo približno 16 tednov (5,5 cikla), pri bolnikih, ki so prejemali metotreksat, pa 11 tednov (3 cikle). V

   preglednici 22 je povzetek značilnosti bolnikov in bolezni ob izhodišču.

   Preglednica 22: Povzetek značilnosti bolnikov in bolezni ob izhodišču v študiji 3. faze CTCL (populacija ITT)

   Značilnosti bolnikov	Zdravilo ADCETRISn = 64	Po izbiri zdravnika (metotreksat ali beksaroten)n = 64
   Mediana starost (razpon)	62 let (22–83)	58,5 let (22–83)
   Bolniki, stari ≥ 65 let n (%) Spol n (%)	28 (44 %)33M (52 %)/31 Ž (48 %)	24 (38 %)37M (58 %)/27 Ž (42 %)
   Stanje zmogljivosti po ECOG n (%)
   0	43 (67)	46 (72)
   12	18 (28)3 (5)	16 (25)2 (3)
   Značilnosti bolezni
   Mediano število predhodnih zdravljenj (razpon)	4 (0–13)	3,5 (1–15)
   Mediano število zdravljenj,usmerjenih na kožo (razpon)	1 (0–6)	1 (0–9)
   Mediano število sistemskih zdravljenj (razpon)	2 (0–11)	2 (1–8)
   MF, n (%)	48 (75)	49 (77)
   Zgodnji (IA-IIA)	15 (31)	18 (37)
   Napredni (IIB-IVBa)	32 (67)	30 (61)
   pcALCL, n(%)	16 (25)	15 (23)
   Samo kožni	9 (56)	11 (73)
   Zunajkožna bolezen	7 (44)	4 (27)

   a. Pri enem bolniku v vsaki skupini so bili podatki nepopolni in niso vključeni v preglednico.

   Pri bolnikih iz populacije ITT so bila najpogostejša predhodna zdravljenja, usmerjena na kožo, radioterapija (64 %), fototerapija (48 %) in lokalni steroidi (17 %). Najpogostejša predhodna sistemska zdravljenja pri bolnikih iz populacije ITT so bili kemoterapija (71 %), imunoterapija (43 %) in beksaroten (38 %).

   Primarni opazovani dogodek je bil objektivni odziv na zdravljenje, ki traja vsaj 4 mesece (ORR4) (trajanje od prvega odziva do zadnjega odziva ≥ 4 mesece), kot ga določa neodvisni pregled ocene globalnega odziva (GRS-global response score), ki ga sestavljajo ocene kože (prilagojeno orodje za ocenjevanje z uteženimi stopnjami resnosti [mSWAT-modified severity weighted assessment tool] po oceni raziskovalca), radiografska ocena bezgavk in visceralnih organov ter odkrivanje Sézaryjevih celic v obtoku (Olsen 2011). Preglednica 23 vsebuje rezultate za ORR4 in druge ključne sekundarne opazovane dogodke.

   Preglednica 23: Rezultati učinkovitosti zdravljenja z 1,8 mg/kg zdravila ADCETRIS vsake

   3 tedne pri bolnikih s CTCL (populacija ITT)

   Zdravilo ADCETRIS(n = 64)		Po izbiri zdravnika (methatreksat ali beksaroten)n = 64
   Objektivni odziv na zdravljenje, ki traja vsaj 4 mesece(ORR4) po IRF
   n (%)Odstotek razlike (95 % IZ)	36 (56,3)	8 (12,5)
   	43,8 (29,1; 58,4)
   p-vrednost	< 0,001
   Popoln odziv (CR) po IRF
   n (%)Odstotek razlike (95 % IZ)	10 (15,6)	1 (1,6)
   	14,1 (–4,0;31,5)
   Prilagojena p-vrednosta	0,0046
   Preživetje brez napredovanja bolezni (PFS) po IRF
   Mediana (meseci)	16,7	3,5
   Razmerje ogroženosti	0,270
   95 % IZ	(0,17; 0,43)
   Prilagojena vrednost pa	< 0,001

   a. Izračunana iz utežene Holmove metode.

   Predhodno določene analize podskupin glede ORR4 po oceni IRF so bile opravljene glede na bolnikov podtip CTCL, zdravljenje, ki ga je izbral zdravnik, izhodiščno stanje zmogljivosti po ECOG, starost, spol in geografsko regijo. Analize so pokazale stalen trend koristi za bolnike, ki so prejemali zdravilo ADCETRIS, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali zdravilo po izbiri zdravnika. ORR4 v skupini, ki je prejemala zdravilo ADCETRIS, je bil 50 % pri bolnikih z MF in 75 % pri bolnikih s pcALCL v primerjavi s skupino, ki je prejemala zdravilo po izbiri zdravnika, kjer je znašal 10,2 % pri bolnikih z MF in 20 % pri bolnikih s pcALCL.

   Med obema skupinama zdravljenja niso zaznali pomembnih razlik glede kakovosti življenja (ki so jo ocenjevali z vprašalnikom EuroQol s petimi dimenzijami [EQ-5D] in splošnim vprašalnikom za funkcionalno oceno zdravljenja raka [FACT-G-Functional Assessment of Cancer Therapy-General]).

   Učinkovitost in varnost zdravila ADCETRIS sta bili ocenjeni v dveh dodatnih odprtih študijah pri 108 bolnikih s ponovitvijo CD30-pozitivnega CTCL (vključno z MF in pcALCL, kakor tudi SS, LyP in CTCL mešanega tipa), ne glede na stopnjo izražanja CD30. Bolniki so bili zdravljeni z zdravilom ADCETRIS 1,8 mg/kg intravensko v času 30 minut vsake 3 tednev do 16 ciklih. Rezultati glede varnosti in učinkovitosti iz teh študij se ujemajo z rezultati iz študije C25001. Celokupni odziv (ORR) za MF je bil 54–66 %, za pcALCL 67 %, SS 50 %, LyP 92 % in CTCL mešanega tipa 82–85 %.

   Pediatrična populacija Kombinirano zdravljenje

   C25004

   Varnost in protitumorsko delovanje zdravila ADCETRIS sta bili ocenjeni v odprtem, multicentričnem preskušanju pri 59 pediatričnih bolnikih (starih 6–17 let) s predhodno nezdravljenim napredovalim stadijem klasičnega CD30+ HL v kombinaciji s kemoterapijo (doksorubicin [A], vinblastin [V] in dakarbazin [D] [AVD]). Vsi bolniki so imeli histološko potrjeno bolezen, ki izraža CD30.

   Devetinpetdeset odstotkov bolnikov (n = 35) je imelo prizadetost ekstranodalnega mesta. Vseh 59 pediatričnih bolnikov je bilo zdravljenih 1. in 15. dan vsakega 28-dnevnega cikla z 48 mg/m²

   zdravila ADCETRIS v obliki 30-minutne intravenske infuzije + doksorubicin 25 mg/m², vinblastin 6 mg/m² in dakarbazin 375 mg/m². Odmerek zdravila ADCETRIS, ki temelji na BSA, je bil izbran tako, da se ujema z opaženo izpostavljenostjo PK pri odraslih v študiji C25003. Največji tolerirani odmerek (MTD) pri pediatričnih bolnikih ni bil dosežen. Večina bolnikov (88 %) je dosegla

   objektiven odziv z oceno IRF na EOT, 76 % pa jih je doseglo CR. Noben bolnik ni umrl. Poročali so,

   da je skupno 13 bolnikov (22 %) v varnostni populaciji prejelo obsevanje po 6. ciklu.

   Samostojno zdravljenje

   C25002

   Varnost, farmakokinetika in protitumorska aktivnost zdravila ADCETRIS pri 36 pediatričnih bolnikih (7–17 let) z r/r HL ali sALCL (otroci, stari od 7 do 11 let, n = 12, in mladostniki, stari od 12 do 17 let, n = 24) so bile ovrednotene v odprti, enostranski, multicentrični študiji povečevanja odmerka faze I/II (C25002). V študiji faze I je bil ocenjen varnostni profil (glejte poglavje 5.2). V faziI so bili vključeni 3 bolniki z r/r HL, zdravljeni z 1,4 mg/kg, in 9 bolnikov (7 r/r HL in 2 sALCL), zdravljenih z 1,8 mg/kg. MTD ni bil dosežen. Priporočeni odmerek faze II (RP2D) je bil 1,8 mg/kg. V celotni študiji je bilo skupaj 16 bolnikov z r/r HL in 17 bolnikov z r/r sALCL, od katerih je bilo 10 v prvi ponovitvi, zdravljenih z 1,8 mg/kg zdravila ADCETRIS. Delež celokupnega odziva (ORR-overall response rate), po oceni odbora za neodvisni pregled (IRF-independent review facility), je bil v obeh študijskih fazah analiziran pri odmerku RP2D. Izmed 33 bolnikov, ki so prejeli odmerek RP2D, je bilo pri 32 mogoče oceniti odziv. Delež ORR je bil 47 % pri bolnikih z r/r HL, pri katerih je bilo mogoče oceniti odziv, pri bolnikih z r/r sALCL je bil ta delež 53 % in pri bolnikih sALCL pri prvi ponovitvi 60 %. Osmim bolnikom s HL in 9 bolnikom s sALCL so po zdravljenju z zdravilom ADCETRIS izvedli PKMC.

Samostojno zdravljenje

Farmakokinetiko brentuksimab vedotina so ocenili v študijah 1. faze in v farmakokinetični analizi populacije s podatki za 314 bolnikov. V vseh kliničnih preskušanjih so brentuksimab vedotin dali v obliki intravenske infuzije.

Največjo koncentracijo ADC brentuksimab vedotina so običajno opazili ob koncu infundiranja ali ob točki vzorčenja, ki je bila najbližje koncu infundiranja. Opazili so multieksponentno upadanje koncentracij ADC v serumu s končnim razpolovnim časom približno 4 do 6 dni. Izpostavljenost je bila približno sorazmerna z odmerkom. Kopičenje ADC, ki so ga opazili z večkratnim odmerjanjem z režimom vsake 3 tedne, je bilo minimalno ali ga ni bilo, skladno z ocenjenim končnim razpolovnim časom. Običajna Cmax in AUC za ADC po enem odmerku 1,8 mg/kg v študiji 1. faze sta bila približno 31,98 μg/ml oz. 79,41 μg/ml x dan.

MMAE je najpomembnejši presnovek brentuksimab vedotina. Medianevrednosti Cmax, AUC in Tmax za MMAE po enkratnem odmerku 1,8 mg/kg ADC v študiji 1. faze so bile približno 4,97 ng/ml,

37,03 ng/ml x dan in 2,09 dni. Izpostavljenost MMAE se je zmanjšala po več odmerkih brentuksimab vedotina, pri čemer je bilo pri naslednjih odmerkih opaženih približno 50 % do 80 % izpostavljenosti prvega odmerka. MMAE se nadaljepresnovi,pretežno v enako učinkovit presnovek; vendar je njegova izpostavljenost za red velikosti manjša od MMAE, zato ni verjetno, da znatno prispeva k sistemskim učinkom MMAE.

V prvem ciklusu je bila višja izpostavljenost MMAE povezana z absolutnim znižanjem števila

nevtrofilcev.

Kombinirano zdravljenje

Farmakokinetiko zdravila ADCETRIS v kombinaciji z AVD so ocenili v eni študiji 3. faze s podatki za 661 bolnikov. Analiza populacijske farmakokinetike je pokazala, da je farmakokinetika zdravila ADCETRIS v kombinaciji z AVD primerljiva s farmakokinetiko zdravila pri samostojnem zdravljenju.

Po več odmerkih 1,2 mg/kg brentuksimab vedotina v obliki intravenske infuzije vsaka dva tedna so največje koncentracije ADC v serumu opazili ob koncu infundiranja, pri izločanju pa so ugotovili multieksponentno upadanje s končnim razpolovnim časom približno 4 do 5 dni. Največje koncentracije MMAE v plazmi so opazili približno 2 dni po koncu infundiranja, ugotovili pa so multieksponentno upadanje s končnim razpolovnim časom približno 3 do 4 dni.

Po več odmerkih 1,2 mg/kg brentuksimab vedotina v obliki intravenske infuzije vsaka dva tedna so bile najmanjše koncentracije ADC in MMAE v stanju dinamičnega ravnovesja dosežene do 3. cikla. Ko je bilo doseženo stanje dinamičnega ravnovesja, niso več zasledili spreminjanja farmakokinetike ADC. Kopičenje ADC (ocenjeno z AUC14Dmed 1. in 3. ciklom) je bilo 1,27-kratno. Izpostavljenost MMAE (ocenjeno z AUC14Dmed 1. in 3. ciklom) se je zmanjšala za približno 50 %.

Farmakokinetiko zdravila ADCETRIS v kombinaciji s CHP so ocenili v eni študiji 3. faze s podatki za 223 bolnikov (SGN35-014). Po več odmerkih 1,8 mg/kg zdravila ADCETRIS v obliki intravenske infuzije vsake 3 tedne je bila farmakokinetika ADC in MMAE podobna kot pri samostojnem zdravljenju.

Farmakokinetike zdravila ADCETRIS pri režimu zdravljenja z BrECADD niso preučevali.

Porazdelitev

In vitro je bil razpon vezave MMAE na beljakovine v serumu človeške plazme med 68–82 %. Ni verjetno, da bi MMAE izpodrinil zdravila, ki se močno vežejo na beljakovine, ali da bi ta zdravila izpodrinila MMAE. In vitro je bil MMAE substrat P-gp in ne zaviralec P-gp v kliničnih koncentracijah.

Pri ljudeh je bil povprečni volumen porazdelitve v stanju dinamičnega ravnovesja približno 6–10 l za ADC. Na podlagi populacijske farmakokinetične ocene je bil običajen navidezenosrednji volumen porazdelitve za MMAE 35,5 l.

Biotransformacija

Pričakuje se, da se ADC katalizira kot beljakovina, pri čemer se sestavna aminokislina reciklira ali izloči.

Podatki invivo pri živalih in ljudeh kažejo, da se le majhen del MMAE, ki se sprosti iz brentuksimab vedotina, presnovi. Ravni presnovkov MMAE v človeški plazmi niso izmerili. Pokazalo se je, da je vsaj en presnovek MMAE in vitro aktiven.

MMAE je substrat encima CYP3A4 in morda tudi CYP2D6. Podatki in vitro kažejo, da poteka presnova MMAE, ki se pojavi, primarno kot oksidacija s CYP3A4/5. Študije in vitro s človeškimi jetrnimi mikrosomi kažejo, da MMAE zavira samo CYP3A4/5 v koncentracijah, ki so veliko višje, kot so bile dosežene med klinično uporabo. MMAE ne zavira drugih izooblik.

MMAE ne inducira nobenih pomembnejših encimov CYP450 v primarnih kulturah človeških

hepatocitov.

Izločanje

ADC se izloča s katabolizmom z običajnim ocenjenim očistkom in razpolovnim časom 1,5 l/dan v 4-6 dneh.

Izločanje MMAE omejuje stopnja njegovega izločanja iz ADC, običajni navidezni očistek MMAE je

19,99 l/dan in njegov razpolovni čas 3–4 dni.

Opravili so študijo izločanja pri bolnikih, ki so prejeli odmerek 1,8 mg/kg brentuksimab vedotina.

Približno 24 % skupnega MMAE danega kot del ADC med infundiranjem brentuksimab vedotina se je

izločilo z urinom in blatom v obdobju 1 tedna. Približno 72 % izločenega MMAE je bilo izločenega z blatom. Manjša količina MMAE (28 %) se je izločila z urinom.

Farmakokinetika pri posebnih skupinah bolnikov

Populacijska farmakokinetična analiza je pokazala, da je bila izhodiščna koncentracija albumina pomembna sospremenljivka očistka MMAE. Analiza je pokazala, da je bil očistek MMAE 2-krat nižji pri bolnikih z nizkimi koncentracijami albumina v serumu < 3,0 g/dl v primerjavi z bolniki s koncentracijami albumina v serumu znotraj normalnega razpona.

Okvara jeter

Izvedena je bila študija, ki je ovrednotila farmakokinetiko brentuksimab vedotina in MMAE po aplikaciji zdravila ADCETRIS v odmerku 1,2 mg/kg pri bolnikih z blago (Child-Pugh A; n = 1), zmerno (Child-Pugh B; n = 5) in s hudo (Child-Pugh C; n = 1) okvaro jeter. V primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem jeter se je pri bolnikih z okvaro jeter izpostavljenost MMAE povečala za približno 2,3-krat (90 % interval zaupanja: 1,27-krat do 4,12-krat).

Okvara ledvic

Izvedena je bila študija, ki je ovrednotila farmakokinetiko brentuksimab vedotina in MMAE po aplikaciji zdravila ADCETRIS v odmerku 1,2 mg/kg pri bolnikih z blago (n = 4), zmerno (n = 3) in s hudo (n = 3) okvaro ledvic. V primerjavi z bolniki z normalnim delovanjem ledvic se je pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (kreatininski očistek < 30 ml/min) izpostavljenost MMAE povečala za približno 1,9-krat (90 % interval zaupanja: 0,85-krat do 4,21-krat). Pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic vpliva okvare ledvic na izpostavljenost niso opazili.

Starostniki

Populacijsko farmakokinetiko brentuksimab vedotina so preučili na podlagi različnih študij, ki so vključevale podatke 380 bolnikov, starih do 87 let (34 bolnikov, starih ≥ 65–< 75,in 17 bolnikov, starih ≥ 75 let). Poleg tega so proučili tudi populacijsko farmakokinetiko brentuksimab vedotina v kombinaciji z AVD, pri čemer so bili vključeni podatki za 661 bolnikov, starih do 82 let (42 bolnikov, starih ≥ 65–< 75, in 17 bolnikov, starih ≥ 75 let). Pri posamezeni analizi so proučili vpliv starostina farmakokinetiko in ugotovili, da ne gre zapomembno spremenljivko.

Pediatrična populacija Samostojno zdravljenje

C25002

Farmakokinetiko ADC in MMAE brentuksimab vedotina po 30-minutni intravenski infuziji brentuksimab vedotina, apliciranega vodmerku 1,4 mg/kg ali 1,8 mg/kg vsake 3 tedne, so ovrednotili v kliničnem preskušanju faze I/II pri 36 pediatričnih bolnikih (7–17 leta starosti) z r/r HL ali sALCL (otrocih, starih od 7 do 11 let, n = 12, in mladostnikih, starih od 12 do 17 let, n = 24) (glejte

poglavje 5.1). Cmax za ADC je bil običajno opažen ob koncu infuzije ali pri vzorčenju, ki je bilo najbližje koncu infuzije. Večstopenjsko zmanjšanje koncentracij ADC v serumu je bilo opaženo ob končni razpolovni dobi, ki je bila približno 4 do 5 dni. Izpostavljenosti so bile približno sorazmerne z odmerkom, s trendom z nižjo izpostavljenostjo ADC, ki je bil v študijski populaciji opažen pri nižjih starostih/telesnih masah. Mediana vrednost AUC za ADC iz te študije je bila pri otrocih pribl. 14 % in pri mladostnikih pribl. 3 % nižja kot pri odraslih bolnikih, medtem ko so bile izpostavljenosti MMAE pri otrocih za 53 % nižje in pri mladostnikih za 13 % višje kot pri odraslih bolnikih. Po enkratnem odmerku 1,8 mg/kg je bila mediana vrednost Cmax za ADC pri bolnikih, starih < 12 let, 29,8 μg/ml in pri bolnikih, starih ≥ 12 let, 34,4 μg/ml,mediana vrednost AUC za ADC pa pri bolnikih, starih < 12 let, 67,9 μg*dan/ml in pri bolnikih, starih ≥ 12 let, 77,8 μg*dan/ml. Po enkratnem odmerku 1,8 mg/kg je bila mediana vrednost Cmax za MMAE pri bolnikih, starih < 12 let, 3,73 ng/ml in pri bolnikih,

starih ≥ 12 let, 6,33 ng/ml, mediana vrednost AUC za MMAE pri bolnikih, starih < 12 let,

17,3 ng*day/ml in pri bolnikih, starih ≥ 12 let, 42,3 μg*day/ml, mediana vrednost Tmax za MMAE pa pri bolnikih, starih < 12 let, 1,92 dneva in pri bolnikih, starih ≥ 12 let, 1,82 dneva. Opažen je bil trend povečanega očistka brentuksimab vedotina pri pediatričnih bolnikih, ki so bili pozitivnina ADA. Noben bolnik v starosti pod 12 let (0 od 11) in 2 bolnika v starosti ≥ 12 let (2 od 23) sta postala trajno pozitivna na ADA.

Kombinirano zdravljenje

C25004

Farmakokinetiko ADC in MMAE brentuksimab vedotina po 30-minutni intravenski infuziji brentuksimab vedotina, apliciranega v odmerku 48 mg/m² vsaka 2 tedna v kombinaciji z doksorubicinom, vinblastinom in dakarbazinom (AVD), so ovrednotili v pediatričnem kliničnem preskušanju faze I/II. pri 59 pediatričnih bolnikih (6–17 let) z novo diagnosticiranim CD30+ klasičnim Hodgkinovim limfomom v napredovalem stadiju (otroci, stari 6–11 let, n = 11 in mladostniki, stari od 12 do 17 let, n = 48). Cmaxza ADC se je pojavil v serumu približno ob koncu infuzije in se je večeksponentno zmanjšal ob končni razpolovni dobi, ki je bila približno 4 dni. Cmaxza MMAE se je pojavil v plazmi približno 2 dni po aplikaciji brentuksimab vedotina z razpolovno dobo približno

1. dni. Povprečna srednja vrednost Cmax in AUC za ADC po enkratnem odmerku 48 mg/m² sta bila 22,5 µg/ml oziroma 46,7 µg*dan/ml. Povprečna srednja vrednost Cmax in AUC za MMAE po enkratnem odmerku 48 mg/m² sta bila 4,9 µg/ml oziroma 27,2 µg*dan/ml. Podobne izpostavljenosti ADC so bile dosežene po odmerjanju brentuksimab vedotina na podlagi telesne površine pri 48 mg/m² v kombinaciji z AVD med pediatričnimi starostnimi skupinami (< 12 let, 12–16 let in > 16 let).