Zdravilo Tadalafil AOP Orphan je indicirano za zdravljenje pljučne arterijske hipertenzije (PAH - pulmonary arterial hypertension) II. in III. funkcijskega razreda po razvrstitvi SZO (Svetovne zdravstvene organizacije; WHO – World health organisation) pri odraslih, za izboljšanje telesne zmogljivosti pri obremenitvi (glejte poglavje 5.1).

Učinkovitost je bila dokazana pri idiopatski pljučni arterijski hipertenziji (IPAH) in PAH, povezani z žilno sistemsko boleznijo veziva.

Zdravljenje sme uvesti in spremljati le zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem PAH.

Odmerjanje

Priporočeni odmerek je 40 mg (2 x 20 mg) enkrat na dan, zaužit s hrano ali brez nje.

Starejši bolniki

Odmerka pri starejših bolnikih ni potrebno prilagajati.

Okvarjeno delovanje ledvic

Pri bolnikih z blago do zmerno okvarjenim delovanjem ledvic je priporočeni začetni odmerek 20 mg enkrat na dan. Odmerek se lahko zveča na 40 mg enkrat na dan, odvisno od učinkovitosti in prenašanja zdravila pri posamezniku. Pri bolnikih s hudo okvarjenim delovanjem ledvic uporaba tadalafila ni priporočljiva (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Okvarjeno delovanje jeter

Glede na malo število kliničnih izkušenj pri bolnikih z blago do zmerno cirozo jeter (razred A in B po Child-Pughu) po dajanju enkratnega odmerka 10 mg, bi lahko razmislili o začetnem odmerku 20 mg enkrat na dan. Če se tadalafil predpiše, mora zdravnik, ki je tadalafil predpisal, skrbno oceniti razmerje med koristmi in tveganji pri posamezniku. Študij na bolnikih s hudo cirozo jeter (razred C po Child-

Pughu) niso izvedli, zato uporaba tadalafila pri teh bolnikih ni priporočljiva (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Tadalafil AOP Orphan pri pediatrični populaciji še nista bili

dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavju 5.1.

Način uporabe

Zdravilo Tadalafil AOP Orphan je za peroralno uporabo.

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Akutni miokardni infarkt v zadnjih 90 dneh. Huda hipotenzija (< 90/50 mm Hg)

• V kliničnih študijah je bilo nakazano, da tadalafil poveča hipotenzivne učinke nitratov. To naj bi bila posledica združenih učinkov nitratov in tadalafila na dušikov oksid/cGMP pot. Zato je dajanje tadalafila bolnikom, ki uporabljajo kakršno koli obliko organskega nitrata, kontraindicirano (glejte poglavje 4.5).

  Sočasno dajanje zaviralcev PDE5, vključno s tadalafilom, s stimulatorji gvanilat-ciklaze, kot je riociguat, je kontraindicirano, saj lahko potencialno privede do simptomatske hipotenzije (glejte poglavje 4.5).

  Bolniki, ki so izgubili vid na enem očesu zaradi nearteritične anteriorne ishemične optične nevropatije (NAION - non-arteritic anterior ischemic optic neuropathy), ne glede na to, ali je bil ta dogodek povezan s predhodno izpostavljenostjo zaviralcu PDE5 ali ne (glejte poglavje 4.4).

Srčno-žilni sistem

Naslednje skupine bolnikov s srčno-žilno boleznijo niso bile vključene v klinične študije PAH:

• bolniki s klinično pomembno okvaro aortne in mitralne zaklopke,

• bolniki s konstrikcijo perikarda,

• bolniki z restriktivno ali kongestivno kardiomiopatijo,

• bolniki z znatno poslabšanim delovanjem levega ventrikla,

• bolniki z življenjsko ogrožajočimi aritmijami,

• bolniki s simptomatsko boleznijo koronarne arterije,

• bolniki z neuravnano hipertenzijo.

  Ker za te bolnike kliničnih podatkov o varnosti tadalafila ni, uporaba tadalafila pri njih ni priporočljiva.

  Pljučni vazodilatatorji lahko znatno poslabšajo srčno-žilno stanje bolnika z veno-okluzivno boleznijo pljuč (PVOD - pulmonary veno-occlusive disease). Ker o uporabi tadalafila pri bolnikih z veno- okluzivno boleznijo pljuč ni kliničnih podatkov, uporaba tadalafila pri teh bolnikih ni priporočljiva. Če se ob uporabi tadalafila pojavijo znaki pljučnega edema, je potrebno pomisliti na možno povezavo s PVOD.

  Tadalafil ima sistemsko vazodilatatorno delovanje, kar lahko povzroči prehodna znižanja krvnega tlaka. Zdravniki morajo skrbno razmisliti, ali bi lahko ta vazodilatacijski učinek negativno vplival na njihove bolnike z določenimi že prisotnimi stanji, kot so huda zapora iztoka iz levega ventrikla, izguba tekočine, avtonomna hipotenzija, ali na bolnike s hipotenzijo v mirovanju.

  Pri bolnikih, ki jemljejo antagoniste adrenergičnih receptorjev alfa1, lahko sočasno jemanje tadalafila pri nekaterih bolnikih vodi v simptomatsko hipotenzijo (glejte poglavje 4.5). Kombinacija tadalafila in doksazosina zato ni priporočljiva.

  Vid

  V povezavi z jemanjem tadalafila in drugih zaviralcev PDE5 so poročali o okvarah vida, vključno s centralno serozno horioretinopatijo (CSCR), in primerih NAION. Večina primerov CSCR je spontano minila po prenehanju jemanja tadalafila. Kar zadeva NAION, analize podatkov iz opazovalnih študij kažejo na povečano tveganje za akutne primere NAION pri moških z erektilno disfunkcijo po izpostavljenosti tadalafilu ali drugim zaviralcem PDE5. Ker je to morda pomembno za vse bolnike, ki so izpostavljeni tadalafilu, je treba bolniku svetovati, naj v primeru nenadne okvare vida, poslabšanja ostrine vida in/ali popačenja vida preneha z jemanjem tadalafila in se nemudoma posvetuje z zdravnikom (glejte poglavje 4.3). Bolniki z znano dedno degenerativno okvaro očesne mrežnice, vključno z retinitis pigmentosa, niso bili vključeni v klinične študije, zato uporaba pri njih ni priporočljiva.

  Poslabšanje sluha ali nenadna izguba sluha

  Po uporabi tadalafila so poročali o primerih nenadne izgube sluha. Čeprav so bili v nekaterih primerih prisotni drugi dejavniki tveganja (kot so starost, sladkorna bolezen, hipertenzija, predhodna izguba sluha v anamnezi in povezane bolezni veznega tkiva), je treba bolnikom svetovati, naj v primeru nenadnega poslabšanja ali izgube sluha poiščejo takojšnjo zdravniško pomoč.

  Okvara ledvic in jeter

  Uporaba tadalafila pri bolnikih s hudo okvarjenim delovanjem ledvic zaradi povečane izpostavljenosti (AUC), malega števila kliničnih izkušenj in nezmožnosti vplivanja na očistek z dializo, ni priporočljiva.

  Študij pri bolnikih s hudo cirozo jeter (razred C po Child-Pughu) niso izvedli, zato pri njih uporaba tadalafila ni priporočljiva.

  Priapizem in anatomska deformacija penisa

  Pri moških, ki so se zdravili z zaviralci PDE5, so poročali o priapizmu. Bolnikom z erekcijami, ki trajajo 4 ure ali več, je potrebno naročiti, naj nemudoma poiščejo zdravniško pomoč. Če priapizma ne zdravimo takoj, lahko povzroči okvaro tkiva penisa in trajno izgubo potence.

  Tadalafil je potrebno uporabljati previdno pri bolnikih z anatomsko deformacijo penisa (kot so ukrivljenost, kavernozna fibroza ali Peyroniejeva bolezen), ali pri bolnikih s stanji, ki bi lahko predstavljala predispozicijo za priapizem (kot so srpastocelična anemija, multipli mielom ali levkemija).

  Uporaba z induktorji ali zaviralci CYP3A4

  Pri bolnikih, ki kronično jemljejo močne induktorje CYP3A4, kot je rifampicin, uporaba tadalafila ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).

  Pri bolnikih, ki sočasno jemljejo močne zaviralce CYP3A4, kot sta ketokonazol ali ritonavir, uporaba tadalafila ni priporočljiva (glejte poglavje 4.5).

  Zdravljenje erektilne disfunkcije

  Varnosti in učinkovitosti kombinacij tadalafila z drugimi zaviralci PDE5 ali drugimi zdravili za zdravljenje erektilne disfunkcije niso preučevali. Bolnike je potrebno obvestiti, naj zdravila Tadalafil AOP Orphan ne jemljejo skupaj s temi zdravili.

  Prostaciklin in njegovi analogi

  Varnosti in učinkovitosti sočasne uporabe tadalafila in prostaciklina ali njegovih analogov v primerjanih kliničnih študijah niso preučevali, zato je pri sočasni uporabi priporočljiva previdnost.

  Bosentan

  Učinkovitost tadalafila pri bolnikih, ki se že zdravijo z bosentanom, ni bila dokončno dokazana (glejte

  poglavji 4.5 in 5.1).

  Laktoza

  Zdravilo Tadalafil AOP Orphan vsebuje laktozo. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, odsotnostjo encima laktaze ali malabsorpcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Učinki drugih učinkovin na tadalafil

Zaviralci citokroma P450

Azolni antimikotiki (na primer ketokonazol)

Ketokonazol (200 mg na dan) je povečal izpostavljenost (AUC) tadalafilu (enkratni odmerek 10 mg) za 2-krat in Cmax za 15 % glede na vrednosti AUC in Cmax za tadalafil sam. Ketokonazol (400 mg na dan) je povečal izpostavljenost (AUC) tadalafilu (enkratni odmerek 20 mg) za 4-krat in Cmax za 22 %.

Zaviralci proteaz (na primer ritonavir)

Ritonavir (200 mg dvakrat na dan), ki je zaviralec CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 in CYP2D6, je povečal izpostavljenost (AUC) tadalafilu (enkratni odmerek 20 mg) za 2-krat, na Cmax pa ni imel vpliva. Ritonavir (500 mg ali 600 mg dvakrat na dan) je povečal izpostavljenost (AUC) tadalafilu (enkratni odmerek 20 mg) za 32 % in zmanjšal Cmax za 30 %.

Induktorji citokroma P450

Antagonisti receptorja za endotelin –1 (na primer bosentan)

Bosentan (125 mg dvakrat na dan), ki je substrat CYP2C9 in CYP3A4 in zmeren induktor CYP3A4, CYP2C9 in verjetno CYP2C19, je po večkratnih sočasnih odmerkih zmanjšal sistemsko izpostavljenost tadalafilu (40 mg enkrat na dan) za 42 % in Cmax za 27 %. Učinkovitost tadalafila pri bolnikih, ki se že zdravijo z bosentanom, ni bila dokončno dokazana (glejte poglavji 4.4 in 5.1). Tadalafil ni vplival na izpostavljenost (AUC in Cmax) bosentanu ali njegovim presnovkom.

Varnosti in učinkovitosti kombinacij tadalafila z drugimi antagonisti receptorja za endotelin-1 niso

preučevali.

Antimikrobna zdravila (na primer rifampicin)

Induktor CYP3A4, rifampicin (600 mg na dan), je zmanjšal AUC tadalafila za 88 % in Cmax za 46 % glede na vrednosti AUC in Cmax za tadalafil sam (10 mg).

Učinki tadalafila na druge učinkovine

Nitrati

V kliničnih študijah je bilo nakazano, da tadalafil (5 mg, 10 mg in 20 mg) poveča hipotenzivne učinke nitratov. Ta interakcija je trajala več kot 24 ur in je 48 ur po zadnjem odmerku tadalafila ni bilo več mogoče zaznati. Zato je dajanje tadalafila bolnikom, ki uporabljajo kakršno koli obliko organskega nitrata, kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).

Antihipertenzivi (vključno z zaviralci kalcijevih kanalčkov)

Sočasna uporaba doksazosina (4 mg in 8 mg na dan) in tadalafila (5 mg na dan in 20 mg v enkratnem odmerku) znatno poveča učinek zniževanja krvnega tlaka tega antagonista adrenergičnih receptorjev alfa. Ta učinek traja najmanj dvanajst ur in je lahko simptomatski, vključno s sinkopo. Uporaba omenjene kombinacije zato ni priporočljiva (glejte poglavje 4.4).

V študijah medsebojnega delovanja, ki so jih izvedli pri majhnem številu zdravih prostovoljcev, o teh

učinkih niso poročali pri uporabi alfuzosina ali tamsulozina.

V kliničnih študijah farmakologije so preiskovali potencial tadalafila (10 mg in 20 mg), da poveča hipotenzivne učinke antihipertenzivnih zdravil. V študijo so bili vključeni poglavitni razredi antihipertenzivnih zdravil bodisi kot monoterapija bodisi kot del kombinirane terapije. Pri bolnikih, ki so jemali več različnih antihipertenzivnih zdravil in pri katerih krvni tlak ni bil dobro nadzorovan, so opazili večje znižanje krvnega tlaka v primerjavi z bolniki, pri katerih je bil krvni tlak dobro nadzorovan. Pri teh je bilo znižanje minimalno in podobno znižanju pri zdravih prostovoljcih.

Pri bolnikih, ki sočasno prejemajo antihipertenzivna zdravila, lahko tadalafil v odmerku 20 mg povzroči znižanje krvnega tlaka, ki je (z izjemo doksazosina – glejte zgoraj) v splošnem majhno in ni verjetno, da bi bilo klinično pomembno.

Riociguat

Predklinične študije so pokazale aditiven učinek na sistemsko zniževanje krvnega tlaka, kadar so zaviralce PDE5 uporabili sočasno z riociguatom. V kliničnih študijah je bilo nakazano, da riociguat poveča hipotenzivne učinke zaviralcev PDE5. V proučevani populaciji niso odkrili dokazov o ugodnem kliničnem učinku te kombinacije. Sočasna uporaba riociguata z zaviralci PDE5, vključno s tadalafilom, je kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Alkohol

Sočasna uporaba s tadalafilom (10 mg ali 20 mg) ni vplivala na koncentracije alkohola. Prav tako niso opazili sprememb koncentracij tadalafila po sočasni uporabi z alkoholom. Tadalafil (20 mg) ni povečal srednjega znižanja krvnega tlaka, ki ga je povzročil alkohol (0,7 g/kg ali približno 180 ml 40 % alkohola [vodka] pri 80-kg moškem), pri nekaterih osebah pa so opazili posturalno omotico in ortostatsko hipotenzijo. Tadalafil (10 mg) ni povečal učinka alkohola na kognitivno funkcijo.

Substrati CYP1A2 (na primer teofilin)

Ko so tadalafil v odmerku 10 mg dali skupaj s teofilinom (neselektivnim zaviralcem fosfodiesteraze), do farmakokinetičnih interakcij ni prišlo. Edini farmakodinamični učinek je bil manjše povečanje srčne frekvence (za 3,5 utripa na minuto).

Substrati CYP2C9 (na primer R-varfarin)

Tadalafil (10 mg in 20 mg) ni imel klinično pomembnega učinka na izpostavljenost (AUC) S- varfarinu ali R-varfarinu (substrat CYP2C9). Prav tako tadalafil ni vplival na spremembe protrombinskega časa, povzročene z varfarinom.

Acetilsalicilna kislina

Tadalafil (10 mg in 20 mg) ni potenciral podaljšanja časa krvavitve, povzročenega z acetilsalicilno

kislino.

Substrati P-glikoproteina (na primer digoksin)

Tadalafil (40 mg enkrat na dan) ni imel klinično pomembnega učinka na farmakokinetiko digoksina.

Peroralni kontraceptivi

V stanju dinamičnega ravnovesja je tadalafil (40 mg enkrat na dan) povečal izpostavljenost (AUC) etinilestradiolu za 26 % in Cmax za 70 % v primerjavi s sočasno uporabo peroralnega kontraceptiva in placeba. Tadalafil ni imel statistično značilnega učinka na levonorgestrel, kar kaže, da je učinek tadalafila na etinilestradiol posledica zaviranja konjugacije s sulfatom (sulfacije) v prebavilih. Klinična pomembnost te ugotovitve je negotova.

Terbutalin

Podobno povečanje AUC in Cmax kot pri etinilestradiolu lahko pričakujemo tudi pri peroralnem dajanju terbutalina, verjetno zato, ker tadalafil zavira sulfacijo v prebavilih. Klinična pomembnost te ugotovitve je negotova.

Nosečnost

Podatkov o uporabi tadalafila pri nosečnicah je malo. Študije na živalih ne kažejo neposrednih ali posrednih škodljivih učinkov na nosečnost, embrio/fetalni razvoj, porod ali postnatalni razvoj (glejte poglavje 5.3). Iz previdnostnih razlogov se je med nosečnostjo uporabi tadalafila bolje izogibati.

Dojenje

Razpoložljivi farmakodinamični/toksikološki podatki pri živalih kažejo na izločanje tadalafila v mleko. Tveganja za dojenega otroka ne moremo izključiti. Zdravilo Tadalafil AOP Orphan se med dojenjem ne sme uporabljati.

Plodnost

Pri psih so bili opaženi učinki, ki morda kažejo na zmanjšanje plodnosti. Dve sledeči klinični študiji sta pokazali, da je ta učinek pri ljudeh malo verjeten, čeprav so pri nekaterih moških opazili zmanjšanje koncentracije sperme (glejte poglavji 5.1 in 5.3).

Zdravilo Tadalafil AOP Orphan ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje ali upravljanja strojev. Kljub temu, da so bile pogostnosti poročanja o omotici v skupinah, ki so v kliničnih študijah prejemale placebo, in skupinah, ki so prejemale tadalafil, podobne, morajo biti bolniki pred vožnjo ali upravljanjem strojev pozorni na to, kako reagirajo na zdravilo Tadalafil AOP Orphan.

Povzetek varnostnega profila

Neželeni učinki, o katerih so najpogosteje poročali in ki so se pojavili pri ≥ 10 % bolnikov v skupini, zdravljeni s tadalafilom v odmerku 40 mg, so bili glavobol, navzea, bolečina v hrbtu, dispepsija, zardevanje, mialgija, nazofaringitis in bolečina v udih. Neželeni učinki, o katerih so poročali, so bili prehodni in večinoma blagi ali zmerni. Podatkov o neželenih učinkih pri bolnikih nad 75 let je malo.

V ključni s placebom primerjani študiji o uporabi tadalafila za zdravljenje PAH je tadalafil v odmerkih od 2,5 mg do 40 mg enkrat na dan dobivalo skupno 323 bolnikov, 82 bolnikov je dobivalo placebo. Zdravljenje je trajalo 16 tednov. Skupna pogostnost prenehanja zdravljenja zaradi neželenih učinkov je bila nizka (pri tadalafilu 11 %, pri placebu 16 %). 357 bolnikov, ki so dokončali to ključno študijo, je bilo vključenih v dolgoročno podaljšano študijo, v kateri so proučevali odmerke 20 mg in 40 mg enkrat na dan.

V preglednici prikazan povzetek neželenih učinkov

Spodnja preglednica navaja neželene učinke, o katerih so poročali med s placebom primerjano klinično študijo, pri bolnikih s PAH, zdravljenih s tadalafilom. V preglednico so vključeni tudi nekateri neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnih študijah in/ali v obdobju trženja tadalafila za zdravljenje moške erektilne disfunkcije. Pogostnost teh učinkov je določena ali kot pogostnost

»neznana«, saj pogostnosti pri bolnikih s PAH ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov, ali pa je bila pogostnost določena na osnovi podatkov iz ključne s placebom primerjane klinične študije o uporabi tadalafila.

Ocene pogostnosti: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10 000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10 000) in neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

1 O dogodkih v študijah za pridobitev dovoljenja za promet niso poročali in njihove pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti. Neželeni učinki so bili vključeni v preglednico na osnovi podatkov iz obdobja trženja zdravila ali podatkov iz kliničnih študij o uporabi tadalafila za zdravljenje erektilne disfunkcije.

2 Večina bolnikov, pri katerih so poročali o teh dogodkih, je imela predhodno prisotne srčno-žilne

dejavnike tveganja.

3 Dejanski vključeni izrazi po MedDRA so nelagodje v trebuhu, bolečina v trebuhu, bolečina v spodnjem delu trebuha, bolečina v zgornjem delu trebuha, nelagodje v želodcu.

4 Klinični izraz (ne po MedDRA), ki vključuje poročila o nenormalnem/prekomernem krvavenju

med menstruacijo, kot so menoragija, metroragija, menometroragija ali vaginalna krvavitev.

5 Neželeni učinki so bili vključeni v preglednico na osnovi podatkov iz obdobja trženja zdravila ali podatkov iz kliničnih študij o uporabi tadalafila za zdravljenje erektilne disfunkcije. Dodatno je ocena pogostnosti osnovana na samo enem ali dveh bolnikih, pri katerih se je pojavil neželeni učinek v ključni s placebom primerjani študiji o uporabi tadalafila.

6 Najpogostejši neželeni učinek, o katerem so poročali, je bil glavobol. Glavobol se lahko pojavi na začetku zdravljenja in se sčasoma zmanjša, tudi če se nadaljuje z zdravljenjem.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0)8 2000 500

Faks: +386 (0)8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

Enkratne odmerke do 500 mg so dajali zdravim posameznikom, večkratne dnevne odmerke do 100 mg pa so dajali bolnikom z erektilno disfunkcijo. Neželeni učinki so bili podobni tistim, opaženim pri manjših odmerkih.

V primerih prevelikega odmerjanja, če je potrebno uporabite standardne podporne ukrepe.

Hemodializa ima na izločanje tadalafila zanemarljiv vpliv.