Seebri Breezhaler 44 mikrogramov prašek za inhaliranje, trde kapsule

Farmakoterapevtska skupina: zdravila za obstruktivne pljučne bolezni, antiholinergiki, oznaka ATC: R03BB06

Mehanizem delovanja

Glikopironij je inhalacijski dolgodelujoči antagonist muskarinskih receptorjev (antiholinergik), ki je namenjen uporabi pri vzdrževalnem bronhodilatatornem zdravljenju KOPB enkrat na dan. Za bronhokonstrikcijo v dihalnih poteh je najbolj pomemben del živčnega sistema parasimpatično živčevje, pri reverzibilni obstrukciji pretoka zraka pri KOPB pa ima ključno vlogo holinergični tonus. Glikopironij deluje tako, da zavira bronhokonstriktorno delovanje acetilholina na gladke mišične celice v dihalnih poteh, s čimer omogoči dilatacijo dihalnih poti.

Glikopironijev bromid je antagonist muskarinskih receptorjev z visoko afiniteto. V študijah z vezavo radioliganda so dokazali, da je za humane M3 receptorje več kot 4-krat bolj selektiven kot za humane M2 receptorje. Glikopironijev bromid ima hiter začetek delovanja, kar dokazujejo zabeleženi parametri kinetike asociacije/disociacije in čas, ki je bil potreben za začetek delovanja po inhalaciji zdravila v kliničnih študijah.

Dolgotrajno delovanje je deloma mogoče pripisati ohranjanju ustrezne koncentracije učinkovine v pljučih, kar odraža dolg terminalni razpolovni čas izločanja glikopironija po inhalaciji z inhalatorjem Seebri Breezhaler v nasprotju z razpolovnim časom po intravenskem odmerjanju zdravila (glejte poglavje 5.2).

Farmakodinamični učinki

Program kliničnih študij faze III je vključeval dve študiji faze III: 6-mesečno študijo, kontrolirano s placebom, in 12-mesečno študijo, kontrolirano s placebom in aktivno (odprto uporabljen tiotropij v odmerku 18 mikrogramov enkrat na dan). V obe navedeni študiji so bili vključeni bolniki s klinično diagnozo zmerne do hude KOPB.

Vpliv na pljučno funkcijo

Zdravilo Seebri Breezhaler je v odmerku 44 mikrogramov enkrat na dan v več kliničnih študijah dosledno dosegalo statistično značilno izboljšanje pljučne funkcije (forsiranega ekspiratornega volumna v prvi sekundi - FEV1, forsirane vitalne kapacitete - FVC in inspiratorne kapacitete - IC). V kliničnih študijah faze III so bronhodilatatoren učinek opažali že v prvih 5 minutah po prvem odmerku, ki se je ohranil v celotnem 24-urnem intervalu po prvem odmerku. Tako v 6-mesečni kot v 12-mesečni študiji se bronhodilatatoren učinek s časom ni zmanjševal. Velikost učinka je bila odvisna od stopnje reverzibilnosti zmanjšanja pretoka zraka ob izhodišču (kar so testirali z odmerjanjem bronhodilatatorja, in sicer kratkodelujočega antagonista muskarinskih receptorjev): pri bolnikih z najnižjo stopnjo reverzibilnosti ob izhodišču (<5 %) je večinoma prišlo do manjšega bronhodilatatornega odziva kot pri bolnikih z višjo stopnjo reverzibilnosti ob izhodišču (≥5 %). Po

12 tednih je zdravilo Seebri Breezhaler pri bolnikih z najnižjo stopnjo reverzibilnosti ob izhodišču (<5 %) povečalo najnižjo vrednost FEV1 (kar je bil primarni cilj opazovanja) za 72 ml, pri bolnikih z višjo stopnjo reverzibilnosti ob izhodišču (≥5 %) pa za 113 ml v primerjavi s placebom (za obe primerjavi je vrednost p<0,05).

V 6-mesečni študiji je zdravilo Seebri Breezhaler doseglo izboljšanje FEV1 v primerjavi s placebom za 93 ml v 5 minutah in za 144 ml v 15 minutah po odmerjanju (p<0,001za obe razliki). V 12-mesečni študiji je tovrstno izboljšanje znašalo 87 ml po 5 minutah in 143 ml po 15 minutah (p<0,001 za obe razliki). V 12-mesečni študiji je zdravilo Seebri Breezhaler doseglo statistično značilno izboljšanje FEV1 v primerjavi s tiotropijem v prvih 4 urah po odmerjanju, in sicer na prvi dan in po 26 tednih, poleg tega pa so bile pri bolnikih zdravljenih z zdravilom Seebri Breezhaler po 12 in po 52 tednih vrednosti FEV1 v prvih 4 urah po odmerjanju numerično večje kot pri uporabi tiotropija.

Vrednosti FEV1 ob koncu odmernega intervala (24 ur po odmerjanju) so bile po 1 letu odmerjanja primerljive z vrednostmi po prvem odmerku. Po 12 tednih (primarni cilj opazovanja) je zdravilo Seebri Breezhaler izboljšalo FEV1, izmerjen 24 ur po odmerjanju, za 108 ml v 6-mesečni študiji in za 97 ml v 12-mesečni študiji v primerjavi s placebom (p<0,001 za obe razliki). V 12-mesečni študiji je pri uporabi tiotropija prišlo do izboljšanja za 83 ml v primerjavi z uporabo placeba (p<0,001).

Rezultati glede simptomov

Zdravilo Seebri Breezhaler v odmerku 44 mikrogramov na dan je statistično značilno zmanjšalo zadihanost po oceni z indeksom spreminjanja dispneje v času (TDI-Transitional Dyspnoea Index). Po rezultatih analize združenih podatkov iz ključnih študij (6-mesečne in 12-mesečne) je bil po 26 tednih delež bolnikov, ki so dosegli izboljšanje skupne ocene indeksa TDI za 1 točko ali več, statistično značilno večji med bolniki, ki so prejemali zdravilo Seebri Breezhaler, v primerjavi s tistimi, ki so prejemali placebo (58,4 % v primerjavi s 46,4 %, p<0,001). Podobne rezultate so opažali pri bolnikih, ki so prejemali tiotropij: 53,4 % teh bolnikov je doseglo izboljšanje za 1 točko ali več (p=0,009 v primerjavi s placebom).

Odmerjanje zdravila Seebri Breezhaler enkrat dnevno je statistično značilno vplivalo tudi na z zdravjem povezano kakovost življenja, ki so jo ocenili s pomočjo vprašalnika St. George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ). Po rezultatih analize združenih podatkov iz ključnih študij (6-mesečne in

12-mesečne) je bil po 26 tednih delež bolnikov, ki so dosegli izboljšanje ocene SGRQ za 4 točke ali več, statistično značilno večji med bolniki, ki so prejemali zdravilo Seebri Breezhaler, v primerjavi s tistimi, ki so prejemali placebo (57,8 % v primerjavi s 47,6 %, p<0,001). Pri bolnikih, ki so prejemali tiotropij, jih je 61,0 % doseglo izboljšanje ocene SGRQ za 4 točke ali več (p=0,004 v primerjavi s placebom).

Zmanjševanje obsega akutnih poslabšanj KOPB

Podatki o akutnih poslabšanjih KOPB so bili zbrani v dveh ključnih študijah: 6-mesečni in 12-mesečni. V obeh študijah je prišlo do zmanjšanja odstotka bolnikov, pri katerih je prišlo do zmernega oziroma hudega poslabšanja (ki je bilo opredeljeno s potrebo po zdravljenju s sistemskimi kortikosteroidi in/ali z antibiotiki ali s hospitalizacijo). V 6-mesečni študiji je znašal odstotek bolnikov z zmernim oziroma s hudim poslabšanjem pri uporabi zdravila Seebri Breezhaler 17,5 %, pri uporabi placeba pa 24,2 %. (razmerje ogroženosti: 0,69, p=0,023), medtem ko je bil v 12-mesečni študiji odstotek takih bolnikov pri uporabi zdravila Seebri Breezhaler 32,8 %, pri uporabi placeba pa 40,2 %

(razmerje ogroženosti: 0,66, p=0,001). Po rezultatih analize združenih podatkov po 6 mesecih zdravljenja v 6-mesečni in 12-mesečni študiji je zdravilo Seebri Breezhaler v primerjavi s placebom statistično značilno podaljšalo čas do naslednjega zmernega oziroma hudega akutnega poslabšanja in zmanjšalo pogostnost zmernih oziroma hudih akutnih poslabšanj KOPB (0,53 akutnih poslabšanj/leto v primerjavi z 0,77 akutnih poslabšanj/leto, p<0,001). Rezultati analize združenih podatkov poleg tega kažejo, da je bil delež bolnikov, pri katerih je prišlo do akutnega poslabšanja, zaradi katerega je bila potrebna hospitalizacija, manjši med bolniki, ki so prejemali zdravilo Seebri Breezhaler, v primerjavi s tovrstnim deležem pri tistih, ki so prejemali placebo (1,7 % v primerjavi s 4,2 %, p=0,003).

Drugi učinki

Odmerjanje zdravila Seebri Breezhaler enkrat dnevno je statistično značilno zmanjšalo potrebo po

uporabi zdravil po potrebi (salbutamola), in sicer za 0,46 vpihov na dan (p=0,005) v obdobju

26 tednov v 6-mesečni študiji in za 0,37 vpihov na dan (p=0,039) v obdobju 52 tednov v 12-mesečni študiji.

V 3-tedenski študiji, v kateri so ocenjevali sposobnost prenašanja napora na ergometričnem kolesu, in sicer pri submaksimalni (80 %) obremenitvi (submaksimalni obremenitveni test), je zdravilo Seebri Breezhaler, ki so ga odmerjali zjutraj, zmanjšalo dinamično hiperinflacijo pljuč in podaljšalo čas, ko so bolniki lahko izvajali vajo, in sicer od prvega odmerka dalje. Prvi dan zdravljenja se je inspiratorna kapaciteta med naporom povečala za 230 ml, čas, ko je bolnik zmožen izvajati vajo, pa se je podaljšal za 43 sekund (kar je podaljšanje za 10 %) v primerjavi s placebom. Po treh tednih zdravljenja z zdravilom Seebri Breezhaler je bilo povečanje inspiratorne kapacitete primerljivo s prvim dnem (in sicer 200 ml), čas, ko je bolnik zmožen izvajati vajo, pa se je podaljšal za 89 sekund (kar je podaljšanje za 21 %) v primerjavi s placebom. Ugotovili so, da zdravilo Seebri Breezhaler zmanjša dispnejo in bolečine v nogah pri naporu po Borgovi lestvici zaznavanja napora. Poleg tega je zdravilo Seebri Breezhaler zmanjšalo dispnejo v mirovanju po oceni z indeksom spreminjanja dispneje v času (angl. Transitional Dyspnoea Index).

Sekundarni farmakodinamični učinki

Pri odmerjanju zdravila Seebri Breezhaler v odmerkih do 176 mikrogramov bolnikom s KOPB niso opažali nobenih sprememb srčne frekvence ali trajanja intervala QTc. V podrobni študiji vpliva na interval QT pri 73 zdravih prostovoljcih enkraten inhaliran odmerek glikopironija 352 mikrogramov (kar je 8-krat več od terapevtskega odmerka) ni podaljšal intervala QTc, je pa nekoliko znižal srčno frekvenco (v največjem obsegu za 5,9 utripa na minuto; v obdobju 24 ur pa povprečno za 2,8 utripa na minuto) v primerjavi s placebom. Pri zdravih mladih prostovoljcih so proučevali učinek intravenskega odmerjanja 150 mikrogramov glikopironijevega bromida (kar ustreza 120 mikrogramom glikopironija) na srčno frekvenco in trajanje intervala QTc. Pri tem so dosegli najvišjo koncentracijo (Cmax), ki je bila približno 50-krat višja kot v stanju dinamičnega ravnovesja po inhalaciji glikopironija v odmerku 44 mikrogramov in ni povzročala tahikardije ali podaljšanja intervala QTc. Opažali so manjše znižanje srčne frekvence (povprečna razlika v obdobju 24 ur je znašala 2 utripa na minuto v primerjavi s placebom), kar pa je pri zdravih mladih osebah znan učinek antiholinergičnih sredstev pri majhni izpostavljenosti.

Pediatrična populacija

Evropska agencija za zdravila je odstopila od zahteve za predložitev rezultatov študij z zdravilom Seebri Breezhaler za vse podskupine pediatrične populacije s KOPB (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Absorpcija

Po peroralni inhalaciji zdravila s pomočjo inhalatorja Seebri Breezhaler se je glikopironij hitro

absorbiral in dosegel najvišjo koncentracijo v plazmi 5 minut po odmerjanju.

Ocenjena absolutna biološka uporabnost glikopironija po inhaliranju s pomočjo inhalatorja Seebri Breezhaler znaša približno 45 % prejetega odmerka. K celotni sistemski izpostavljenosti učinkovini po inhalaciji prispeva 90 % pljučna absorpcija, 10 % pa gastrointestinalna absorpcija.

Pri bolnikih s KOPB je do farmakokinetičnega stanja dinamičnega ravnovesja glikopironija prišlo v enem tednu od začetka zdravljenja. Pri shemi odmerjanja 44 mikrogramov enkrat na dan sta bili povprečni vrednosti najvišje in najnižje koncentracije glikopironija v stanju dinamičnega ravnovesja 166 pikogramov/ml oziroma 8 pikogramov/ml. Izpostavljenost glikopironiju v stanju dinamičnega ravnovesja (AUC v 24-urnem odmernem intervalu) je bila približno 1,4-krat do 1,7-krat večja kot po prvem odmerku.

Porazdelitev

Po intravenskem odmerjanju je znašal volumen porazdelitve glikopironija v stanju dinamičnega ravnovesja 83 litrov, volumen porazdelitve v terminalni fazi pa je bil 376 litrov. Po inhalaciji je bil navidezni volumen porazdelitve v terminalni fazi skoraj 20-krat večji, kar odraža precej počasnješe izločanje učinkovine po inhalaciji. In vitro je pri koncentracijah od 1 do 10 nanogramov/ml vezava glikopironija na beljakovine v človeški plazmi znašala 38 % do 41 %.

Biotransformacija

V študijah presnove in vitro se je pokazalo, da so presnovne poti glikopironijevega bromida enake pri živalih in pri ljudeh. Opažali so hidroksilacijo, s katero nastajajo različni monohidroksilirani in dihidroksilirani presnovki, in direktno hidrolizo, s katero nastaja derivat s karboksilno kislino (M9). In vivo M9 nastane iz tiste frakcije inhaliranega glikopironijevega bromida, ki jo oseba pogoltne. Po večkratnem inhaliranju so pri ljudeh v urinu našli glukuronidni in/ali sulfatni konjugat glikopironija, ki sta predstavljala približno 3 % odmerka.

Več izoencimov sistema CYP je vpletenih v oksidativno biotransformacijo glikopironija. Zaviranje ali indukcija presnove glikopironija skoraj ne more vplivati na sistemsko izpostavljenost učinkovini.

V in vitro študijah zaviranja so dokazali, da glikopironijev bromid nima ustreznih lastnosti, da bi lahko

zaviral encime CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ali CYP3A4/5,

izlivne prenašalce MDR1, MRP2 ali MXR in privzemne prenašalce OCT1 ali OCT2. Rezultati in vitro študij indukcije encimov ne kažejo, da bi glikopironijev bromid lahko klinično pomembno induciral izoencime s citokromom P450, encim UGT1A1 ali prenašalca MDR1 in MRP2.

Izločanje

Po intravenskem odmerjanju s [³H] označenega glikopironijevega bromida pri ljudeh se je v 48 urah v urinu izločilo povprečno 85 % radioaktivno označenega odmerka. Nadaljnjih 5 % odmerka so našli v žolču.

Izločanje nespremenjene učinkovine skozi ledvice znaša približno 60 % do 70 % celotnega očistka sistemsko prisotnega glikopironija, medtem ko procesi izločanja učinkovine po drugih poteh (neledvični očistek) prispevajo približno 30 % do 40 %. V neledvični očistek je vključeno izločanje z žolčem, večino neledvičnega očistka pa verjetno predstavlja presnova.

Po inhaliranju zdravila je povprečni ledvični očistek glikopironija znašal med 17,4 l/h in 24,4 l/h. Pri izločanju glikopironija preko ledvic je vpletena aktivna tubulna sekrecija. V urinu so prestregli do 23 % prejetega odmerka v obliki nespremenjene učinkovine.

Koncentracija glikopironija v plazmi se znižuje večfazno. Povprečni terminalni razpolovni čas izločanja je precej daljši po inhaliranju zdravila (33 do 57 ur) kot po intravenski (6,2 ure) in peroralni aplikaciji (2,8 ure). Način izločanja kaže, da potekata absorpcija učinkovine v pljučih in/ali prehod glikopironija v sistemski krvni obtok vseh 24 ur in še dlje po inhalaciji zdravila.

Linearnost/Nelinearnost

Pri bolnikih s KOPB sta se tako sistemska izpostavljenost glikopironiju kot njegovo celotno izločanje z urinom v farmakokinetičnem stanju dinamičnega ravnovesja povečevala sorazmerno z danim odmerkom v okviru odmerjanja od 44 do 176 mikrogramov.

Posebne skupine bolnikov

Populacijska farmakokinetična analiza podatkov pri bolnikih s KOPB je pokazala, da sta dejavnika, ki prispevata k interindividualni variabilnosti sistemske izpostavljenosti, telesna masa in starost. Zdravilo Seebri Breezhaler v odmerku 44 mikrogramov enkrat na dan je mogoče varno uporabljati v vseh starostnih skupinah in kategorijah telesne mase bolnikov.

Spol, status kajenja in izhodiščna vrednost FEV1 niso imeli opaznega vpliva na sistemsko izpostavljenost.

Med Japonci in belci ni bilo večjih razlik v celotni sistemski izpostavljenosti (AUC) po inhalaciji glikopironijevega bromida. O uporabi pri pripadnikih drugih etničnih skupin in ras ni na voljo dovolj farmakokinetičnih podatkov.

Bolniki z okvaro jeter

Pri bolnikih z okvaro jeter niso izvajali kliničnih študij. Glikopironij se iz sistemskega krvnega obtoka izloča pretežno preko ledvic. Motena presnova glikopironija v jetrih po vsej verjetnosti ne povzroči klinično pomembnega povečanja sistemske izpostavljenosti.

Bolniki z okvaro ledvic

Okvara ledvic vpliva na sistemsko izpostavljenost glikopironijevemu bromidu. Opažali so zmerno povečanje povprečne celotne sistemske izpostavljenosti do zadnje merljive koncentracije (AUClast), in sicer do 1,4-kratno povečanje pri bolnikih z blago oziroma zmerno okvaro ledvic in do 2,2-kratno povečanje pri bolnikih s hudo okvaro ledvic oziroma s končno ledvično odpovedjo. Pri bolnikih s KOPB in blago oziroma zmerno okvaro ledvic (z ocenjeno hitrostjo glomerulne filtracije

≥30 ml/min/1,73 m²) je zdravilo Seebri Breezhaler mogoče uporabljati v priporočenem odmerku. Pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (z ocenjeno hitrostjo glomerulne filtracije <30 ml/min/1,73 m²), vključno s tistimi s končno ledvično odpovedjo, ki potrebujejo dializo, je zdravilo Seebri Breezhaler mogoče uporabljati samo v primeru, da pričakovana korist presega potencialno tveganje (glejte poglavje 4.4).

Vsebina kapsule

laktoza monohidrat magnezijev stearat

Ovojnica kapsule

hipromeloza karagenan kalijev klorid

sončno rumeno FCF (E110)

Tiskarsko črnilo

šelak (E904) propilenglikol amonijev hidroksid kalijev hidroksid

črni železov oksid (E172)

Navedba smiselno ni potrebna.

2 leti

Vsak inhalator je treba zavreči, ko porabite vse kapsule.

Shranjujte pri temperaturi do 25 °C.

Za zagotovitev zaščite pred vlago je treba kapsule vedno shranjevati v originalnem pretisnem omotu. Kapsule se mora vzeti iz pretisnega omota šele tik pred uporabo.

Seebri Breezhaler je inhalator za inhaliranje posameznih odmerkov. Telo in pokrov inhalatorja sta iz akrilonitril-butadien-stirena, potisni gumbi so narejeni iz metil-metakrilat-akrilonitril-butadien-stirena. Igle in vzmeti so iz nerjavečega jekla. Vsak pretisni omot vsebuje 6 ali 10 trdih kapsul.

Perforirani pretisni omoti z razdelki za enkratni odmerek iz PA/Alu/PVC – Alu. Pakiranja vsebujejo 6x1, 10x1, 12x1 ali 30x1 trdo kapsulo in en inhalator.

Skupno pakiranje vsebuje 90 trdih kapsul (3 pakiranja po 30x1) in 3 inhalatorje. Skupno pakiranje vsebuje 96 trdih kapsul (4 pakiranja po 24x1) in 4 inhalatorje. Skupno pakiranje vsebuje 150 trdih kapsul (15 pakiranj po 10x1) in 15 inhalatorjev. Skupno pakiranje vsebuje 150 trdih kapsul (25 pakiranj po 6x1) in 25 inhalatorjev.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.

Vedno je treba uporabiti inhalator, ki je priložen novemu pakiranju zdravila. Vsak inhalator je treba

zavreči, ko porabite vse kapsule. Navodila za uporabo

Prosimo, da pred uporabo zdravila Seebri Breezhaler v celoti preberete spodnja navodila za uporabo.

vstavite predrite in izpustite globoko vdihnite preverite, da je

kapsula prazna

te

1 2 3 preveri

Korak 1a:

Snemite pokrovček.

Korak 2a:

Enkrat predrite kapsulo.

Inhalator držite pokonci. Kapsulo predrete tako, da oba stranska gumba istočasno močno stisnete. Ko se kapsula predre, morate slišati zvok.

Kapsulo predrite samo enkrat.

Korak 3a: Izdihnite kolikor morete.

Ne pihajte v inhalator.

Preverite, da je kapsula prazna.

Odprite inhalator in poglejte, ali je v kapsuli ostalo še kaj praška.

Če je v kapsuli še prašek:

• zaprite inhalator.

• ponovite korake 3a do 3c.

Korak 1b:

Odprite inhalator.

Korak 2b: Stranska gumba izpustite.

Korak 3b: Zdravilo globoko vdihnite.

Držite inhalator kot kaže

slika.

Ustnik namestite v usta in ga čvrsto objemite z ustnicami.

Pri tem ne pritiskajte stranskih gumbov.

ostanki prazno

praška

• Seebri Breezhaler kapsule vedno shranjujte v pretisnem omotu in jih vzemite iz njega šele tik pred uporabo.

• Pri jemanju kapsule iz pretisnega omota je ne potiskajte skozi folijo.

• Kapsule ne smete pogoltniti.

• Kapsul Seebri Breezhaler ne uporabljajte z nobenim drugim inhalatorjem.

• Inhalatorja Seebri Breezhaler ne uporabljajte za inhaliranje drugih zdravil iz kapsul.

• Kapsule nikoli ne dajajte v usta oziroma je ne nameščajte v ustnik inhalatorja.

• Stranska gumba pritisnite samo enkrat.

• Ne pihajte v ustnik.

• Ko vdihujete skozi ustnik, ne pritiskajte stranskih gumbov.

• Kapsulo vzemite iz pretisnega omota s suhimi rokami.

• Inhalatorja nikoli ne umivajte z vodo.

• en inhalator Seebri Breezhaler,

• en ali več pretisnih omotov, vsak vsebuje 6 ali 10 kapsul zdravila Seebri Breezhaler, ki jih vstavljate v inhalator.