Lipocomb 40 mg/10 mg trde kapsule

Zdravilo Lipocomb je indicirano kot dodatek k dieti za zdravljenje primarne hiperholesterolemije kot nadomestno zdravilo pri odraslih bolnikih, zadostno nadzorovanih s posameznima učinkovinama, ki ju bolnik jemlje v enako velikem odmerku kot je prisoten pri zdravilu s fiksno kombinacijo odmerka, vendar v obliki ločenih zdravil.

Odmerjanje

Zdravilo Lipocomb je indicirano pri odraslih bolnikih, pri katerih je hiperholesterolemija zadostno nadzorovana z ločenimi enokomponentnimi zdravili v odmerkih, ki ustrezajo odmerkom priporočene kombinacije.

Bolnik mora izvajati primerno dieto za zniževanje vrednosti lipidov in mora z njo nadaljevati med zdravljenjem z zdravilom Lipocomb.

Priporočeni dnevni odmerek je ena kapsula dane jakosti, zaužita s hrano ali brez nje.

Zdravilo Lipocomb ni primerno za uvajanje zdravljenja. Uvanjanje zdravljenja ali prilagajanje odmerka se lahko po potrebi izvaja samo z enokomponentnimi zdravili. Po določitvi ustreznih odmerkov pa je mogoč prehod na kombinacijo fiksnih odmerkov ustrezne jakosti.

Zdravilo Lipocomb je treba jemati vsaj 2 uri pred ali vsaj 4 ure po uporabi adsorbentov žolčnih kislin.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Lipocomb pri otrocih, starih do 18 let, še nista bili dokazani. Trenutno razpoložljivi podatki so opisani v poglavju 4.8, 5.1 in 5.2, vendar priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.

Uporaba pri starejših

Pri bolnikih, starejših od 70 let, se priporoča začetni odmerek 5 mg rosuvastatina (glejte poglavje 4.4). Kombinacija ni primerna za uvajanje zdravljenja. Uvajanje zdravljenja ali prilagajanje odmerka se lahko po potrebi izvaja samo z enokomponentnimi zdravili, po določitvi ustreznih odmerkov pa je mogoč prehod na kombinacijo fiksnih odmerkov ustrezne jakosti.

Odmerek pri bolnikih z okvaro ledvic

Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro ledvic ni potrebno prilagajanje odmerka.

Priporočen začetni odmerek je 5 mg rosuvastatina pri bolnikih z zmerno okvaro ledvic (očistek kreatinina

< 60 ml/min). Kombinacija fiksnih odmerkov ni primerna za uvajanje zdravljenja. Za uvajanje zdravljenja ali prilagajanje odmerka je treba uporabljati enokomponentna zdravila. Zdravilo Lipocomb 40 mg/10 mg trde kapsule, je kontraindicirano pri bolnikih z okvaro ledvic.Uporaba rosuvastatina pri bolnikih s hudo okvaro ledvic je kontraindicirana pri vseh odmerkih (glejte poglavji 4.3 in 5.2).

Odmerjanje pri bolnikih z okvaro jeter

Pri bolnikih z blago okvaro jeter (ocena od 5 do 6 na lestvici po Child-Pughu) ni potrebno prilagajanje odmerka. Zdravljenje z zdravilom Lipocomb ni priporočeno za bolnike z zmerno (ocena od 7 do 9 na lestvici po Child-Pughu) ali hudo (ocena > 9 na lestvici po Child-Pughu) okvaro jeter (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Zdravilo Lipocomb je kontraindicirano pri bolnikih z aktivno boleznijo jeter (glejte poglavje 4.3).

Rasa

Pri preiskovancih azijske rase so opazili povečano sistemsko izpostavljenost rosuvastatinu (glejte poglavji 4.4 in 5.2). Priporočen začetni odmerek rosuvastatina za bolnike azijskega rase je 5 mg. Kombinacija fiksnih odmerkov ni primerna za uvajanje zdravljenja. Za uvajanje zdravljenja ali prilagajanje odmerka je treba uporabljati enokomponentna zdravila.

Pri teh bolnikih je zdravilo Lipocomb 40 mg/10 mg trde kapsule kontraindicirano (glejte poglavji 4.3 in 5.2).

Genetski polimorfizmi

Znane so specifične vrste genetskih polimorfizmov, ki lahko povzročijo večjo izpostavljenost rosuvastatinu (glejte poglavje 5.2). Pri bolnikih z znanimi specifičnimi vrstami polimorfizmov je priporočen nižji dnevni odmerek zdravila Lipocomb.

Odmerjanje pri bolnikih s predispozicijskimi dejavniki za miopatijo

Priporočen začetni odmerek rosuvastatina je 5 mg pri bolnikih s predispozicijskimi dejavniki za miopatijo (glejte poglavje 4.4). Kombinacija fiksnih odmerkov ni primerna za uvajanje zdravljenja. Za uvajanje zdravljenja ali prilagajanje odmerka je treba uporabljati enokomponentna zdravila.

Pri nekaterih od teh bolnikov je zdravilo Lipocomb 40 mg/10 mg trde kapsule kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).

Sočasno zdravljenje

Rosuvastatin je substrat različnih transportnih beljakovin (npr. OATP1B1 in BCRP). Tveganje za miopatijo (vključno z rabdomiolizo) je povečano, če se zdravilo Lipocomb daje sočasno z nekaterimi zdravili, ki lahko povečajo plazemsko koncentracijo rosuvastatina zaradi interakcij s temi transportnimi beljakovinami (npr. ciklosporin in nekateri zaviralci proteaz, vključno s kombinacijami ritonavirja z atazanavirjem, lopinavirjem in/ali tipranavirjem; glejte poglavji 4.4 in 4.5). Če je mogoče, je treba razmisliti o uporabi drugih zdravil ali o začasni prekinitvi zdravljenja z zdravilom Lipocomb. Če se sočasnemu dajanju teh zdravil in zdravila Lipocomb ni mogoče izogniti, je treba natančno razmisliti o koristih in tveganjih sočasnega zdravljenja ter prilagajanju odmerka rosuvastatin (glejte poglavje 4.5).

Način uporabe

Za peroralno uporabo.

Zdravilo Lipocomb je treba vzeti enkrat dnevno ob istem času skupaj s hrano ali brez nje.

Kapsulo je treba pogoltniti celo s požirkom vode.

Zdravilo Lipocomb je kontraindicirano:

• pri bolnikih s preobčutljivostjo na zdravilni učinkovini (rosuvastatin, ezetimib) ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1,

• pri bolnikih z aktivno boleznijo jeter, vključno z nepojasnjenimi, vztrajnimi povišanji koncentracij serumskih transaminaz in povišanje koncentracij katere koli serumske transaminaze, ki presega 3-kratnik zgornje meje običajne vrednosti koncentracije (ULN),

• med nosečnostjo in dojenjem ter pri ženskah v rodni dobi, ki ne uporabljajo ustrezne kontracepcije,

• pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina <60 ml/min),

• pri bolnikih z miopatijo,

• pri bolnikih, ki sočasno prejemajo ciklosporin.

• pri bolnikih s faktorji nagnjenosti k miopatiji/rabdomiolizi, Taki faktorji vključujejo:

  • hipotiroidizem,

  • osebno ali družinsko anamnezo dednih mišičnih bolezni,

  • anamnezo mišične toksičnosti ob uporabi drugega inhibitorja HMG-CoA reduktaze ali fibrata,

  • zlorabo alkohola,

  • situacije, v katerih pride do povišanih koncentracij rosuvastatina v plazmi

  • pri bolnikih azijske rase,

  • sočasna uporaba fibratov.

    (Glejte poglavja 4.4, 4.5 in 5.2).

Učinki na skeletno mišičje

Pri vseh odmerkih rosuvastatina, zlasti pri bolnikih, ki so prejemali odmerek > 20 mg, so poročali o učinkih na skeletno mišičje, npr. mialgija, miopatija in redkeje rabdomioliza. Kot pri drugih inhibitorjih reduktaze HMG-CoA je število poročil o rabdomiolizi, ki je povezana z rosuvastatinom po pojavu zdravila na trgu, večje pri odmerku 40 mg.

V obdobju po začetku trženja ezetimiba so poročali o primerih miopatije in rabdomiolize. O rabdomiolizi so pri monoterapiji z ezetimibom poročali zelo redko, zelo redko pa so poročali tudi pri ezetimibu z drugimi učinkovinami, za katere je znano, da povečajo tveganje za rabdomiolizo. Če na osnovi mišičnih simptomov obstaja sum na miopatijo ali se miopatijo potrdi na podlagi ravni kreatin kinaze, je treba takoj prekiniti uporabo ezetimiba, kakršnih koli statinov in vseh učinkovin, za katere je znano, da povečujejo tveganje za rabdomiolizo, in jih bolnik jemlje sočasno. Vse bolnike, ki začenjajo zdravljenje, je treba seznaniti, da morajo takoj poročati o kakršnih koli nepojasnjenih bolečinah v mišicah, občutljivosti ali šibkosti (glejte poglavje 4.8).

Učinki na jetra

V nadzorovanih preskušanjih sočasnega dajanja ezetimiba so opazili posledično povišanje koncentracij

transaminaze (≥ 3-kratnik zgornje meje običajne vrednosti [ULN]).

Priporočeno je, da se teste jetrne funkcije izvaja 3 mesece po začetku zdravljenja z rosuvastatinom. Rosuvastatin je treba prenehati uporabljati ali zmanjšati njegov odmerek, če koncentracija serumskih transaminaz preseže 3-kratnik zgornje meje običajne vrednosti.Število poročil o resnih hepatičnih dogodkih (ki so jih sestavljali v glavnem povišana koncentracija hepatičnih transaminaz) po pojavu zdravila na trgu je višje pri uporabi 40-miligramskega odmerka rosuvastatina.

Pri bolnikih s sekundarno hiperholesterolemijo, ki jo povzroči hipotiroidizem ali nefrotični sindrom, je treba pred začetkom zdravljenja z zdravilom Lipocomb najprej pozdraviti osnovno bolezen.

Zaradi neznanih učinkov povečane izpostavljenosti ezetimibu pri bolnikih z zmerno ali hudo okvaro jetrer uporaba zdravila Lipocomb ni priporočena (glejte poglavje 5.2).

Učinki na ledvice

Pri bolnikih, zdravljenih z večjimi odmerki rosuvastatina, so opazili proteinurijo, ki je bila odkrita s testnim lističem in je bila večinoma tubularnega izvora, še posebej pri odmerku 40 mg, kjer je bila ta prehodnega ali občasnega značaja. Za proteinurijo je bilo dokazano, da ne napoveduje akutne ali progresivne bolezni ledvic (glejte poglavje 4.8). Število poročil o hudih renalnih dogodkih po pojavu zdravila na trgu je večje pri 40-miligramskem odmerku. Pri rutinskem sledenju bolnikov, zdravljenih z odmerkom 40 mg je treba razmisliti o ocenjevanju renalne funkcije (vsaj vsake 3 mesece).

Merjenje kreatin kinaze

Kreatin kinaze (Creatine kinase, CK) se ne sme meriti po naporni telesni dejavnosti ali v prisotnosti morebitnega alternativnega vzroka povišanja koncentracije CK, ki lahko vpliva na razlaganje rezultatov. Če so izhodiščne vrednosti koncentracije CK bistveno povečane (> 5-kratnik vrednosti ULN), je treba v 5 do 7 dneh izvesti potrditveni test. Če s ponovnim testom potrdite izhodiščno vrednost koncentracije CK v višini 5-kratnika vrednosti ULN, zdravljenja ne smete začeti.

Fusidna kislina

Zdravila Lipocomb ne smemo dajati sočasno s fusidno kislino v oblikah za sistemsko zdravljenje oziroma v času 7 dneh od prenehanja zdravljenja s fusidno kislino. Pri bolnikih kjer je sistemska uporaba fusidne kisline nujna, je treba zdravljenje s statinom za čas zdravljenja s fusidno kislino prekiniti. Pri bolnikih, ki so sočasno prejemali fusidno kislino in statine, so poročali o rabdomiolizi (tudi o nekaj smrtnih primerih) (glejte poglavje 4.5). Bolniku je treba svetovati, da v primeru simptomov mišične šibkosti, bolečine ali občutljivosti takoj poiščejo zdravniško pomoč..

Zdravljenje s statini se lahko nadaljuje sedem dni po zadnjem odmerku fusidne kisline.

V izjemnih okoliščinah, kadar je potrebno daljše sistemsko zdravljenje s fusidno kislino, npr. za zdravljenje hudih okužb, se potreba po sočasnem dajanju zdravila Lipocomb in fusidne kisline odcenjuje od primera do primera, zdravljenje pa se izvaja pod strogim zdravniškim nadzorom.

Pred zdravljenjem

Zdravilo Lipocomb je kot druge zaviralce reduktaze HMG-CoA treba pri bolnikih s predispozicijskimi dejavniki za miopatijo/rabdomiolizo predpisovati previdno. Ti dejavniki so:

• okvara ledvic,

• hipotiroidizem,

• dedne mišične bolezni v osebni ali družinski anamnezi,

• anamneza mišične toksičnosti ob uporabi drugega zaviralca reduktaze HMG-CoA ali fibrata,

• zloraba alkohola,

• starost > 70 let,

• primeri, kjer lahko pride do povišanja plazemskih koncentracij (glejte poglavje 5.2),

• sočasna uporaba fibratov.

Pri tovrstnih bolnikih je treba razmisliti o razmerju med tveganji zdravljenja in njegovimi morebitnimi koristi, priporočeno pa je tudi klinično spremljanje. Če so izhodiščne vrednosti koncentracije CK bistveno povišane (> 5-kratnik vrednosti ULN), zdravljenja ne smete začeti.

Med zdravljenjem

Bolnike je treba poučiti, da nemudoma poročajo o nepojasnjenih bolečinah v mišicah, šibkosti ali krčih, zlasti v povezavi z občutkom slabosti ali povišano telesno temperaturo. Pri teh bolnikih je treba izmeriti koncentracije CK. Če so koncentracije CK bistveno povišane (> 5-kratnik vrednosti ULN) ali če so

mišični simptomi hudi in povzročajo težave v vsakodnevnem življenju (tudi če so koncentracije CK ≤ 5-kratniku vrednosti ULN), je treba zdravljenje prekiniti. Redno spremljanje koncentracij CK pri asimptomatskih bolnikih ni smiselno.

Med ali po zdravljenju s statini, vključno z rosuvastatinom, so zelo redko poročali o imunsko posredovani nekrotizirajoči miopatiji (IMNM). Miopatija IMNM je klinično označena s šibkostjo proksimalnih mišic in povišano serumsko koncentracijo kreatin kinaze, ki vztraja kljub prekinitvi zdravljenja s statini.

V kliničnih preskušanjih pri majhnem številu bolnikov, ki so prejemali odmerek rosuvastatina in sočasno zdravljenje, ni bilo dokazov o povečanih učinkih na skeletno mišičje. Vendar pa so pri bolnikih, ki druge zaviralce reduktaze HMG-CoA prejemajo skupaj z derivati fibrične kisline, ki vključujejo gemfibrozil, ciklosporin, nikotinsko kislino, azolne antimikotike, zaviralce proteaz in makrolidne antibiotike, opazili povečano pogostnost miozitisa in miopatije. Gemfibrozil poveča tveganje za miopatijo, tudi če je dan sočasno z nekaterimi zaviralci reduktaze HMG-CoA. Kombinacija zdravila Lipocomb in gemfibrozila zato ni priporočena. Zato je treba natančno pretehtati koristi nadaljnjih sprememb v koncentracijah lipidov s kombinirano uporabo zdravila Lipocomb in fibratov ali niacina in morebitna tveganja takih kombinacij. 40-miligramski odmerek je kontraindiciran s sočasno uporabo fibrata (glejte poglavji 4.5 in 4.8).

Zdravila Lipocomb ne smete uporabljati pri bolnikih z akutno, resno boleznijo, ki kaže na miopatijo, ali s predispozicijskimi dejavniki za razvoj ledvične odpovedi zaradi rabdomiolize (npr. sepsa, hipotenzija, obsežen kirurški poseg, poškodba, hude presnovne, endokrine in elektrolitske motnje ali nenadzorovani napadi).

Rasa

Farmakokinetične študije rosuvastatina kažejo povečano izpostavljenost preiskovancev azijske rase v

primerjavi z kavkazijsko raso (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Zaviralci proteaze

Povečana sistemska izpostavljenost rosuvastatinu je bila opažena pri osebah, ki rosuvastatin prejemajo sočasno z različnimi zaviralci proteaze v kombinaciji z ritonavirjem. Razmisliti je treba o koristih zmanjšanja koncentracije lipidov z uporabo zdravila Lipocomb pri bolnikih z virusom HIV, ki prejemajo zaviralce proteaz, in možnostih povečanja plazemskih koncentracij rosuvastatina na začetku zdravljenja in povečevanju odmerka rosuvastatina pri bolnikih, ki se zdravijo z zaviralci proteaze. Sočasna uporaba z nekaterimi zaviralci proteaze ni priporočena, razen v primeru prilagoditve odmerka Lipocomb (glejte poglavji 4.2 in 4.5).

Intersticijska pljučna bolezen

Pri uporabi nekaterih statinov, zlasti pri dolgotrajnem zdravljenju, so poročali o izjemnih primerih intersticijske pljučne bolezni (glejte poglavje 4.8). Prisotni so lahko dispneja, neproduktiven kašelj in poslabšanje splošnega zdravja (utrujenost, izguba telesne teže in povišana telesna temperatura). Če pri bolniku obstaja sum na razvoj intersticijske pljučne bolezni, je treba zdravljenje s statini prekiniti.

Sladkorna bolezen

Nekateri dokazi kažejo, da razred statinov povečuje koncentracije glukoze v krvi in lahko pri nekaterih bolnikih, ki so izpostavljeni visokemu tveganju za razvoj sladkorne bolezni v prihodnosti, vodi v raven hiperglikemije, kjer je ustrezno zdravniško zdravljenje sladkorne bolezni. Vendar to tveganje odtehta zmanjšano tveganje za žilne bolezni pri zdravljenju s statini, zato to ni zadostni vzrok za prekinitev zdravljenja s statini. Bolnike, ki so izpostavljeni tveganju (glukoza na tešče 5,6 do 6,9 mmol/l,

BMI > 30 kg/m2, povišana koncentracija trigliceridov, hipertenzija), je treba klinično in biokemično

spremljati skladno z nacionalnimi smernicami.

V študiji JUPITER so pri rosuvastatinu poročali o 2,8-odstotni celokupni pogostosti sladkorne bolezni in 2,3-odstotni pri placebu, najpogosteje pri bolnikih s koncentracijo glukoze na tešče od 5,6 do 6,9 mmol/l.

Fibrati

Varnost in učinkovitost ezetimiba, ki se ga daje s fibrati, ni bila ugotovljena.

Če pri bolniku, ki prejema zdravilo Lipocomb, obstaja sum na holelitiazo in so indicirane preiskave

fenofibrata in žolčnika, je treba to zdravljenje prekiniti (glejte poglavji 4.5 in 4.8).

Antikoagulanti

Če je zdravilo Lipocomb dodano varfarinu, kateremu drugemu kumarinskemu antikoagulantu ali fluindionu, je treba ustrezno spremljati mednarodno umerjeno razmerje (International Normalised Ratio, INR) (glejte poglavje 4.5).

Ciklosporin: Glejte poglavji 4.3 in 4.5.

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Lipocomb pri otrocih, starih do 18 let, še nista bili dokazani, zato njegova

uporaba pri tej starostni skupini ni priporočena.

Bolezni jeter in alkohol

Zdravilo Lipocomb je treba pri bolnikih, ki uživajo čezmerne količine alkohola in/ali imajo anamnezo bolezni jeter, uporabljati previdno.

Kontraindikacije

Ciklosporin: Med sočasnim zdravljenjem z rosuvastatinom in ciklosporinom so bile vrednosti AUC rosuvastatina v povprečju 7-krat večje od tistih, opaženih pri zdravih prostovoljcih (glejte poglavje 4.3). Sočasno dajanje ni vplivalo na plazemske koncentracije ciklosporina.

Sočasno dajanje zdravila Lipocomb in ciklosporina je kontraindicirano (glejte poglavje 4.3).

V študiji z osmimi bolniki po presaditvi ledvic z očistkom kreatinina > 50 ml/min, ki so prejemali stabilne odmerke ciklosporina, je en sam 10 mg odmerek ezetimiba povzročil 3,4-kratno (razpon od 2,3- do 7,9-krat) povečanje povprečne vrednosti AUC za celoten ezetimib v primerjavi z zdravo kontrolno populacijo, ki je v drugi študiji (n = 17) prejemala samo ezetimib. V drugi študiji je bila pri bolnikih po presaditvi ledvic s hudo okvaro ledvic, ki so prejemali ciklosporin in več drugih zdravil, opažena 12-krat večja izpostavljenost celotnemu ezetimibu v primerjavi s sočasnimi kontrolnimi osebami, ki so prejemale samo ezetimib. V navzkrižni študiji z dvema obdobjema pri dvanajstih zdravih osebah je vsakodnevno dajanje ezetimiba 20 mg 8 dni z enim samim 100 mg odmerkom ciklosporina 7. dan je povzročilo povprečno 15-odstotno povečanje vrednosti AUC ciklosporina (razpon od 10-odstotnega zmanjšanja do 51-odstotnega povečanja) v primerjavi samo z enojnim 100 mg odmerkom ciklosporina. Nadzorovana študija o učinkih sočasno danega ezetimiba na izpostavljenost ciklosporinu pri bolnikih s presaditvijo ledvic ni bila izvedena.

Gemfibrozil in drugi izdelki, ki znižujejo koncentracijo lipidov: 40-miligramski odmerek rosuvastatina je

kontraindiciran s sočasno uporabo fibrata (glejte poglavji 4.3 in 4.4).

Kombinacije, ki niso priporočene

Zaviralci proteaze: Čeprav natančen mehanizem medsebojnega delovanja ni znan, lahko sočasna uporaba zaviralca proteaze močno poveča izpostavljenost rosuvastatinu (glejte preglednico v poglavju 4.5). Na primer sočasno dajanje 10 mg rosuvastatina in kombiniranega zdravila iz dveh zaviralcev proteaz (300 mg atazanavir/100 mg ritonavir) pri zdravih prostovoljcih v farmakokinetični študiji je povezano s približno trikratnim in sedemkratnim povečanjem vrednosti AUC in Cmaks rosuvastatina. O sočasni uporabi rosuvastatina in nekaterih kombinacij zaviralcev proteaz se lahko razmisli po temeljitem premisleku o prilagoditvah odmerka rosuvastatina na osnovi pričakovanega povečanja izpostavljenosti rosuvastatinu (glejte preglednice v poglavjih 4.2, 4.4 in 4.5). Kombinacija ni primerna kot začetno zdravljenje. Uvajanje zdravljenja ali prilagajanje odmerka se lahko izvaja samo z enokomponentnimi zdravili. Po določitvi ustreznih odmerkov pa je mogoč prehod na kombinacijo fiksnih odmerkov ustrezne jakosti.

Zaviralci transportnih beljakovin: Rosuvastatin je substrat za nekatere transportne beljakovine, vključno z ledvičnim privzemnimi prenašalci OATP1B1 in izločevalnimi prenašalci BCRP. Sočasno dajanje zdravila Lipocomb z zdravili, ki zavirajo te transportne beljakovine, lahko vodi v povečane plazemske koncentracije rosuvastatina in povečano tveganje za miopatijo (glejte preglednice v poglavjih 4.2, 4.4 in 4.5).

Gemfibrozil in drugi izdelki, ki znižujejo koncentracijo lipidov: Sočasna uporaba rosuvastatina in gemfibrozila je povzročila 2-kratno povečanje vrednosti Cmaks in AUC rosuvastatina (glejte poglavje 4.4). Na osnovi podatkov iz specifičnih študij medsebojnega delovanja ni pričakovanega nobenega farmakokinetično pomembnega medsebojnega delovanja s fenofibratom, vendar lahko pride do farmakodinamičnega medsebojnega delovanja.

Gemfibrozil, fenofibrat, drugi fibrati in odmerki niacina (nikotinske kisline), ki znižujejo lipide (> ali enako 1 g/dan), povečujejo tveganje za miopatijo, če so dani sočasno z zaviralci reduktaze HMG-CoA, najverjetneje zato, ker lahko v monoterapiji povzročijo miopatijo.

Pri bolnikih, ki prejemajo fenofibrat in ezetimib, se morajo zdravniki zavedati morebitnega tveganja za holelitiazo in bolezni žolčnika (glejte poglavji 4.4 in 4.8). Če pri bolniku, ki prejema ezetimib in fenofibrat, obstaja sum na holelitiazo, so indicirane preiskave fenofibrata in žolčnika, in prekinitev zdravljenja (glejte poglavje 4.8). Sočasno dajanje fenofibrata ali gemfibrozila je vodilo v zmerno povečanje koncentracij celotnega ezetimiba (približno 1,5- in 1,7-kratno). Sočasnega dajanja ezetimiba z drugimi fibrati niso raziskovali. Fibrati lahko povečajo izločanje holesterola v žolč, kar povzroči holelitiazo. Pri študijah na živalih je ezetimib včasih povečal koncentracijo holesterola v žolču žolčnika, vendar ne pri vseh vrstah (glejte poglavje 5.3). Litogenega tveganja, povezanega z uporabo terapevtskih odmerkov ezetimiba, ni mogoče izključiti.

Fusidna kislina: Pri sočasni sistemski uporabi fusidne kisline in statinov se lahko poveča tveganje za miopatijo. Mehanizem te interakcije (ali je farmakodinamični, farmakokinetični ali oboje) še ni znan. Pri bolnikih, ki so prejemali to kombinacijo, so poročali o rabdomiolizi (vključno z nekaj smrtnimi primeri). Če je sistemsko zdravljenje s fusidno kislino nujno potrebno, je treba zdravljenje z rosuvastatinom za čas zdravljenja s fusidno kislino prekiniti. Glejte tudi poglavje 4.4.

Druge interakcije

Antacid: Sočasno dajanje rosuvastatina in suspenzije antacida, ki vsebuje aluminij in magnezijev hidroksid, je povzročilo približno 50-odstotno zmanjšanje plazemske koncentracije rosuvastatina. Ublažitev učinka je bila dosežena z odmerjanjem antacida 2 uri po rosuvastatinu. Kliničnega pomena tega medsebojnega delovanja niso raziskovali.

Sočasno dajanje antacida je zmanjšalo hitrost absorpcije ezetimiba, vendar ni vplivalo na biološko razpoložljivost ezetimiba. Zmanjšanje hitrosti absorpcije ni klinično pomembna.

Eritromicin: Sočasna uporaba rosuvastatina in eritromicina je povzročila 20-odstotno znižanje vrednosti AUC0-t in 30-odstotno znižanje Cmaks rosuvastatina. To medsebojno delovanje je lahko posledica povečane gibljivosti črevesja, ki jo povzroči eritromicin.

Encim citokrom P450: Rezultati iz in vitro in in vivo študij kažejo, da rosuvastatin ni niti zaviralec niti induktor izoencima citokrom P450. Rosuvastatin je slab substrat za te izoencime. Zaradi tega medsebojno delovanje zdravil, ki bi nastalo kot posledica presnavljanja prek citokroma P450, ni pričakovano. Med rosuvastatinom in flukonazolom (zaviralec CYP2C9 in CYP3A4) ali ketokonazolom (zaviralec CYP2A6 in CYP3A4) niso opazili nobenega klinično pomembnega medsebojnega delovanja.

V predkliničnih študijah so dokazali, da ezetimib ne inducira encima citokroma P450, ki presnavlja zdravila. Med ezetimibom in zdravili, za katere je znano, da jih presnavljajo citokromi P450, 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 in 3A4 ali N-acetiltransferaza, niso opazili nobenega pomembnega farmakokinetičnega medsebojnega delovanja.

Antagonisti vitamina K: Kot pri drugih zaviralcih reduktaze HMG-CoA, lahko začetek zdravljenja ali zvišanje odmerka rosuvastatina pri bolnikih, ki prejemajo sočasno zdravljenje z antagonisti vitamina K (npr. varfarin ali drug kumarinski antikoagulant), povzroči povečanje mednarodno umerjenega razmerja (INR). Prekinitev ali zmanjšanje odmerka rosuvastatina lahko povzroči zmanjšanje razmerja INR. V takih primerih je zaželeno ustrezno spremljanje razmerja INR.

Sočasno dajanje ezetimiba (10 mg enkrat dnevno) v študiji pri dvanajstih zdravih odraslih moških ni imelo učinka na biološko razpoložljivost varfarina in protrombinski čas. Vendar pa so po začetku trženja zdravila poročali o povečanem mednarodno umerjenem razmerju (INR) pri bolnikih, ki jim je bil ob zdravljenju z varfarinom ali fluindionom dodan še ezetimib. Če je zdravilo Lipocomb dodano varfarinu, drugemu kumarinskemu antikoagulantu ali fluindionu, je treba ustrezno spremljati mednarodno umerjeno razmerje INR (glejte poglavje 4.4).

Peroralna kontracepcijska sredstva/nadomestno hormonsko zdravljenje (Hormone Replacement Therapy, HRT): Sočasna uporaba rosuvastatina in peroralnih kontracepcijskih sredstev je povzročila 26-odstotno povečanje vrednosti AUC etinil estradiolua in 34-odstotno pri norgestrela. Te povečane plazemske koncentracije je treba upoštevati pri določanju odmerkov peroralnih kontracepcijskih sredstev.

Farmakokinetičnih podatkov za osebe, ki bi sočasno jemale rosuvastatin in nadomestno hormonsko zdravljenje (HRT), ni na voljo, zato podobnega učinka ni mogoče izključiti. Vendar pa je bila kombinacija v veliki meri uporabljena pri ženskah v kliničnih preskušanjih. Ženske so kombinacijo dobro prenašale.

V kliničnih študijah medsebojnega delovanja ezetimib ni imel učinka na farmakokinetiko peroralnih

kontracepcijskih sredstev (etinil estradiol in levonorgestrel).

Holestiramin: Sočasno dajanje holestiramina je vodilo v približno 55-odstotno zmanjšanje vrednosti povprečne površine pod krivuljo (AUC) za skupni ezetimib (ezetimib + ezetimib glukuronid). Tovrstno medsebojno delovanje lahko poslabša postopno zmanjšanje koncentracije lipoproteinskega holesterola nizke gostote (LDL) zaradi dodatka ezetimiba holestiraminu (glejte poglavje 4.2).

Statini: Pri sočasnem dajanju ezetimiba in atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina ali rosuvastatina niso opazili klinično pomembnega farmakokinetičnega medsebojnega delovanja.

Druga zdravila: Na osnovi podatkov iz specifičnih študij medsebojnega delovanja ni pričakovanega

pomembnega medsebojnega delovanja rosuvastatina in digoksina.

Sočasna uporaba ezetimiba v kliničnih študijah medsebojnega delovanja ni imela učinka na farmakokinetiko dapsona, dekstrometorfana, digoksina, glipizida, tolbutamida ali midazolama. Cimetidin ob sočasni uporabi z ezetimibom ni imel učinka na biološko razpoložljivost ezetimiba.

Vrste medsebojnega delovanja, pri katerih je potrebno prilagajanje odmerka rosuvastatina (glejte tudi spodnjo preglednico): Če je treba rosuvastatin dajati sočasno z drugimi zdravili, ki dokazano povečujejo izpostavljenost rosuvastatinu, je potrebno prilagoditi odmerke. Če je pričakovano vsaj približno 2-kratno povečanje izpostavljenosti (AUC), začnite s 5 mg odmerkom rosuvastatina enkrat dnevno. Ta največji dnevni odmerek je treba prilagoditi tako, da pričakovana izpostavljenost rosuvastatinu najverjetneje ne bo presegla izpostavljenosti pri 40 mg odmerku rosuvastatina, ki se ga jemlje brez zdravil z medsebojnim delovanjem, npr. 20 mg odmerek rosuvastatina z gemfibrozilom (1,9-kratno povečanje) in 10-miligramski odmerek rosuvastatina s kombinacijo atazanavirja/ritonavirja (3,1-kratno povečanje).

Tabela 1 Učinki sočasno danih zdravil na izpostavljenost rosuvastatinu (AUC, v padajočem vrstnem

redu) iz objavljenih kliničnih preskušanj

*Podatki, ki so navedeni kot x-kratnik spremembe, predstavljajo enostavno razmerje med sočasnim dajanjem rosuvastatina in rosuvastatinom v monoterapiji. Podatki, ki so navedeni kot odstotek spremembe, predstavljajo odstotno razliko glede na rosuvastatin v monoterapiji.

Povečanje je prikazano kot »↑«, stanje brez spremembe kot »↔« in zmanjšanje kot »↓«

**Izvedenih je bilo več študij medsebojnega delovanja z različnimi odmerki rosuvastatina, pri čemer so v

preglednici so prikazana najpomembnejša razmerja

OD = enkrat dnevno; BID = dvakrat dnevno; TID = trikrat dnevno; QID = štirikrat dnevno

Kombinacija ni primerna za uvajanje zdravljenja. Uvajanje zdravljenja ali prilagajanje odmerka se lahko po potrebi izvaja samo z enokomponentnimi pripravki, po določitvi ustreznih odmerkov pa je mogoč prehod na kombinacijo fiksnih odmerkov ustrezne jakosti.

Zdravilo Lipocomb je kontraindicirano med nosečnostjo in dojenjem. Ženske v rodni dobi morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo.

Nosečnost

Rosuvastatin:

Ker so holesterol in drugi produkti biosinteze holesterola ključnega pomena za razvoj ploda, morebitno tveganje zaviranja reduktaze HMG-CoA pretehta prednosti zdravljenja med nosečnostjo. Študije na živalih so pokazale omejen vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Če bolnica zanosi med uporabo zdravila Lipocomb, je treba zdravljenje takoj prekiniti.

Ezetimib:

Kliničnih podatkov o uporabi ezetimiba med nosečnostjo ni na voljo.

Študije uporabe ezetimiba v monoterapiji na živalih niso pokazale neposrednih ali posrednih škodljivih

učinkih na nosečnost, razvoj embrija in ploda, rojstvo ali razvoj po rojstvu (glejte poglavje 5.3).

Dojenje

Rosuvastatin:

Rosuvastatin se izloča v mleko podgan. Ni znano, ali se rosuvastatin izloča v materino mleko (glejte

poglavje 4.3).

Ezetimib:

Študije na podganah so pokazale, da se ezetimib izloča v mleko. Ni znano, ali se rosuvastatin izloča v

materino mleko.

Plodnost

Podatkov iz kliničnih preskušanj o učinkih ezetimiba na plodnost pri ljudeh ni na voljo. Ezetimib nima učinka na plodnost samcev ali samic podgan (glejte poglavje 5.3).

Zdravilo Lipocomb nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Študije, v katerih bi ugotavljali vpliv rosuvastatina in/ali ezetimiba na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji, niso bile izvedene. Vendar je treba pri vožnji in upravljanju s stroji upoštevati, da se lahko med zdravljenjem pojavi omotica.

Povzetek varnostnega profila

Neželeni učinki, ki so jih opazili ob uporabi rosuvastatina, so običajno blagi in prehodni. V nadzorovanih kliničnih preskušanjih je bilo zaradi neželenih reakcij izločenih manj kot 4 % bolnikov, ki so prejemali zdravljenje z rosuvastatinom.

V kliničnih študijah, ki so trajale do 112 tednov, je 2.396 bolnikov prejemalo ezetimib 10 mg dnevno v monoterapiji, 11.308 bolnikov ga je prejemalo sočasno s statinom in 185 bolnikov sočasno s fenofibratom. Neželeni učinki so bili običajno blagi in prehodni. Pri ezetimibu in placebu je bila podobna celokupna pojavnost neželenih učinkov. Pri ezetimibu in placebu je bila podobno primerljiva tudi stopnja prekinitev zaradi neželenih učinkov.

Skladno z razpoložljivimi podatki je 1.200 bolnikov v kliničnih študijah prejemalo kombinacijo rosuvastatina in ezetimiba. Kot je bilo poročano v objavljeni literaturi, so bili najpogostejši običajni neželeni učinki, povezani s kombinacijo rosuvastatina in ezetimiba pri hiperholesterolemičnih bolnikih, povečana vrednosti jetrnih transaminaz, gastrointestinalne težave in bolečine v mišicah. To so znani neželeni učinki zdravilnih učinkovin. Vendar farmakodinamičnega medsebojnega delovanja rosuvastatina in ezetimiba z vidika neželenih učinkov ni mogoče izključiti (glejte poglavje 5.2).

Seznam neželenih učinkov v preglednici

Pogostnosti neželenih učinkov so razvrščene, kot je opisano spodaj: Pogosti (≥ 1/100 do < 1/10); občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100); redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000); zelo redki (< 1/10.000); neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

1Pogostnost je odvisna od prisotnosti oziroma odsotnosti dejavnikov tveganja (glukoza v krvi na tešče

≥ 5,6 mmol/L, BMI > 30 kg/m², povišana koncentracija trigliceridov, anamneza hipertenzije) – za rosuvastatin.

2 Profil neželenih učinkov za rosuvastatin na osnovi podatkov iz kliničnih študij in obsežnih izkušenj po začetku trženja zdravila.

3 Ezetimib v monoterapiji. Pri bolnikih, ki so se zdravili z ezetimibom (N=2.396), so opazili večjo pogostnost neželenih učinkov kot pri skupini, ki je prejemala placebo (N=1.159)

4 Sočasna uporaba ezetimiba in statina. Pri bolnikih, ki so ezetimib prejemali sočasno s statinom (N=11.308), so opazili večjo pogostnost neželenih učinkov kot pri skupini, ki je prejemala samo statin (N=9.361).

5 O dodatnih neželenih učinkih ezetimiba so poročali po začetku trženja zdravila. Ker so bili ti neželeni učinki identificirani iz spontanih poročil, njihova dejanska pogostnost ni znana in je ni mogoče oceniti.

Kot pri drugih zaviralcih reduktaze HMG-CoA je pogostnost neželenih učinkov zdravila odvisna od velikosti odmerka.

Učinki na ledvice: Pri bolnikih, ki so prejemali rosuvastatin, so opazili proteinurijo, ki je bila odkrita s testiranjem s testnim lističem in je bila večinoma tubularnega izvora. Na določeni točki med zdravljenjem so pri < 1 % bolnikov, ki so prejemali 10- in 20 mg odmerek, in pri približno 3 % bolnikov, ki so prejemali 40 mg odmerek, opazili spremembe koncentracije beljakovin v urinu v razponu od odsotnosti ali prisotnosti v sledeh do vrednosti ++ ali več. Pri uporabi 20 mg odmerka so opazili manjše povečanje od odsotnosti ali prisotnosti v sledeh do vrednosti +. V večini primerov se je proteinurija ob nadaljevanju zdravljenja zmanjšala oziroma prenehala spontano. Pregled podatkov iz kliničnih preskušanj in izkušnje po začetku trženja zdravila do danes niso razkrili vzročne povezave med proteinurijo in akutno ali progresivno boleznijo ledvic.

Pri bolnikih, zdravljenih z rosuvastatinom, so opazili hematurijo, klinični podatki pa kažejo, da je njena

pojavnost majhna.

Učinki na skeletno mišičje: Pri vseh odmerkih rosuvastatina, zlasti pri bolnikih, ki so prejemali odmerek

• 20 mg, so poročali o učinkih na skeletno mišičje, npr. mialgija, miopatija (vključno z miozitisom) in

  redko rabdomioliza z akutno odpovedjo ledvic in brez nje.

  Pri bolnikih, ki so jemali rosuvastatin, so opazili od odmerka odvisno povečanje koncentracij CK; večina teh primerov je bila blagih, asimptomatičnih in prehodnih. Če so koncentracije CK povišane (> 5-kratnik vrednosti ULN), je treba zdravljenje prekiniti (glejte poglavje 4.4).

  Učinki na jetra: Kot pri drugih zaviralcih reduktaze HMG-CoA so tudi pri majhnem številu bolnikov, ki jemljejo rosuvastatin, opazili od odmerka odvisno povišanje koncentracije transaminaz; večina teh primerov je bila blagih, asimptomatičnih in prehodnih.

  Pri uporabi nekaterih vrst statinov so poročali o naslednjih neželenih učinkih:

  • Spolna disfunkcija

  • Izjemni primeri intersticijske pljučne bolezni, zlasti pri dolgotrajnem zdravljenju (glejte

poglavje 4.4).

Število poročanj o rabdomiolizi, o resnih motnjah v delovanju ledvic in o resnih motnjah v delovanju jeter (ki so pretežno vključevali povišano koncentracijo hepatičnih transaminaz) je višje pri 40 mg odmerku rosuvastatina.

Laboratorijske vrednosti

V nadzorovanih kliničnih preskušanjih monoterapije je bila pogostnost klinično pomembnih povišanj serumskih koncentracij transaminaz (encimov ALT in/ali AST ≥ 3-kratnik vrednosti ULN, zaporedno) podobna pri ezetimibu (0,5 %) in placebu (0,3 %). V preskušanjih sočasne uporabe je bila pogostnost 1,3-odstotna za bolnike, ki so se zdravili z ezetimibom in so sočasno prejemali statin, ter 0,4-odstotna pri bolnikih, ki so prejemali statin v monoterapiji. Ta povišanja so bila na splošno asimptomatična, nepovezana s holestazo in so se vrnila na izhodiščno vrednost po prekinitvi zdravljenja ali pri nadaljnjem zdravljenju (glejte poglavje 4.4).

V kliničnih preskušanjih so o vrednostih CPK > 10-kratnik vrednosti ULN poročali pri 4 od 1.674 (0,2 %) bolnikov, ki so prejemali ezetimib v monoterapiji, v primerjavi z 1 od 786 (0,1 %) bolnikov, ki so prejemali placebo, in 1 od 917 (0,1 %) bolnikov, ki so sočasno prejemali ezetimib in enega od statinov, v primerjavi s 4 bolniki od 929 (0,4 %) bolnikov, ki so prejemali statin v monoterapiji. V primerjavi z ustrezno kontrolno skupino (placebo ali statin v monoterapiji) ni bilo čezmerne pogostnosti miopatije ali rabdomiolize, ki bi bila povezana z ezetimibom (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila Lipocomb pri otrocih, starih do 18 let, še nista bili dokazani (glejte poglavje 5.1).

Rosuvastatin: Povišanja koncentracij kreatin kinaze > 10-kratnik vrednosti ULN in mišični simptomi, ki se pojavijo po telovadbi ali povečati telesni dejavnosti, so bili v 52-tedenskem kliničnem preskušanju pogosteje opaženi pri otrocih in mladostnikih v primerjavi z odraslimi. V drugih vidikih je bil varnostni profil rosuvastatina pri otrocih in mladostnikih podoben profilu pri odraslih.

Ezetimib:

Pediatrični bolniki (od 6 do 17 let starosti)

V študiji, ki je vključevala pediatrične bolnike (od 6 do 10 let starosti) s heterozigotno družinsko ali nedružinsko hiperholesterolemijo (n = 138), so pri 1,1 % bolnikov (1 bolniku), ki so prejemali ezetimib, opazili povišanje koncentracij encimov ALT in/ali AST (≥ 3-kratnik vrednosti ULN, zaporedno), v primerjavi z 0 % bolnikov v skupini, ki je prejemala placebo. Povišanj koncentracije encima CPK ni bilo (≥ 10-kratnik vrednosti ULN). O primerih miopatije niso poročali.

V ločeni študiji, ki je vključevala mladostnike (od 10 do 17 let starosti) s heterozigotno družinsko hiperholesterolemijo (n = 248), so pri 3 % (4 bolniki) bolnikov, ki so prejemali ezetimib/simvastatin, opazili povišanje koncentracij encimov ALT in/ali AST (≥ 3-kratnik vrednosti ULN, zaporedno), v primerjavi z 2 % (2 bolnika) bolnikov v skupini, ki je prejemala simvastatin v monoterapiji; te številke so bile 2 % (2 bolnika) in 0 % za povišanje koncentracij CPK (≥ 10-kratnik vrednosti ULN). O primerih miopatije niso poročali.

Ti dve preskušanji nista bili primerni za primerjanje redkih neželenih učinkov zdravila.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na Javno agencijo Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke, Sektor za farmakovigilanco, Nacionalni center za farmakovigilanco, Slovenčeva ulica 22, SI-1000 Ljubljana, Tel: +386 (0)8 2000 500, Faks: +386 (0)8 2000 510, e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si, spletna stran: www.jazmp.si.

V literaturi ni objavljenih nobenih podatkov o prevelikem odmerjanju rosuvastatina.

Specifičnega zdravljenja v primeru prevelikega odmerjanja rosuvastatina ni.

V kliničnih študijah je 15 zdravih oseb ezetimib 50 mg/dan do 14 dni ali 18 bolnikov s primarno hiperholesterolemijo 40 mg/dan do 56 dni na splošno dobro prenašalo. Pri živalih po enkratnem peroralnem odmerku 5.000 mg/kg ezetimiba pri podganah in miših ter 3.000 mg/kg pri psih niso opazili toksičnih učinkov.

Poročali so o nekaj primerih prevelikega odmerjanja z ezetimibom: večina ni bila povezana z neželenimi učinki. Poročani neželeni učinki niso bili resni.

V primeru prevelikega odmerjanja je treba uporabiti simptomatske in podporne ukrepe. Spremljati je treba jetrno funkcijo in koncentracije CK. Hemodializa najverjetneje ne bo imela koristi.