Zercepac 60 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
- ▼
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Zercepac 60 mg
Rak dojk
Metastatski rak dojk
Zdravilo Zercepac je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s HER2-pozitivno metastatsko obliko raka dojk:
-
kot monoterapija za zdravljenje tistih bolnikov, ki so za svojo metastatsko bolezen predhodno že prejemali najmanj dve liniji kemoterapije. Predhodna kemoterapija mora vsebovati vsaj en antraciklinski in taksanski derivat, razen če bolniki za takšno zdravljenje niso bili primerni.
Bolniki s hormonsko odvisnimi tumorji, pri katerih je bolezen napredovala po predhodnem hormonskem zdravljenju, razen če za takšno zdravljenje niso bili primerni;
-
v kombinaciji s paklitakselom za zdravljenje tistih bolnikov, ki še niso prejemali kemoterapije za metastatsko bolezen in za katere antraciklini niso primerni;
-
v kombinaciji z docetakselom za zdravljenje tistih bolnikov, ki še niso prejemali kemoterapije za metastatsko bolezen;
-
v kombinaciji z zaviralcem aromataze za zdravljenje bolnic v postmenopavzi z metastatsko obliko raka dojk s pozitivnimi hormonskimi receptorji, ki predhodno niso bile zdravljene s trastuzumabom.
Zgodnji rak dojk
Zdravilo Zercepac je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z zgodnjo obliko HER2-pozitivnega raka dojk:
-
po operaciji, kemoterapiji (neoadjuvantni ali adjuvantni) in radioterapiji (če je primerno) (glejte poglavje 5.1);
-
po adjuvantni kemoterapiji z doksorubicinom in ciklofosfamidom, v kombinaciji s paklitakselom ali docetakselom;
-
v kombinaciji z adjuvantno kemoterapijo z docetakselom in karboplatinom;
-
v kombinaciji z neoadjuvantno kemoterapijo, čemur sledi adjuvantno zdravljenje z zdravilom Zercepac, za lokalno napredovalo (tudi vnetno) bolezen ali tumorje > 2 cm v premeru (glejte poglavji 4.4 in 5.1).
Zdravilo Zercepac se uporablja le za bolnike z metastatskim ali zgodnjim rakom dojk, katerih tumorji imajo ali čezmerno izražen HER2 ali amplifikacijo gena HER2, določeno s točno in validirano metodo (glejte poglavji 4.4 in 5.1).
Metastatski rak želodca
Zdravilo Zercepac je v kombinaciji s kapecitabinom ali 5-fluorouracilom in cisplatinom indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov s HER2-pozitivnim metastatskim adenokarcinomom želodca ali gastroezofagealnega prehoda, ki še niso prejemali zdravil za zdravljenje raka za metastatsko bolezen.
Zdravilo Zercepac se uporablja le za bolnike z metastatskim rakom želodca, katerih tumorji imajo čezmerno izražen HER2, definiran kot IHC2+ z nadaljnjim potrditvenim SISH ali FISH rezultatom ali kot IHC3+. Treba je uporabljati točne in validirane metode (glejte poglavji 4.4 in 5.1).
Pred začetkom zdravljenja je potrebno testiranje na HER2 (glejte poglavji 4.4 in 5.1). Zdravljenje z zdravilom Zercepac mora vpeljati zdravnik z izkušnjami s citotoksično kemoterapijo (glejte poglavje 4.4). Zdravilo lahko daje le zdravstveno osebje.
Intravenska oblika zdravila Zercepac ni namenjena subkutani aplikaciji in se lahko daje le z intravensko infuzijo.
Za preprečitev napak pri dajanju zdravila je pomembno preveriti nalepke na vialah in tako zagotoviti, da je pripravljeno in uporabljeno zdravilo Zercepac (trastuzumab) in ne drugo zdravilo, ki vsebuje trastuzumab (npr. trastuzumab emtanzin ali trastuzumab derukstekan).
Odmerjanje
Metastatski rak dojk
3-tedenski režim
Priporočen uvajalni odmerek je 8 mg/kg telesne mase. Priporočen vzdrževalni odmerek je 6 mg/kg telesne mase po 3 tednih od prejema uvajalnega odmerka, in nato v tritedenskih razmakih.
Tedenski režim
Priporočen uvajalni odmerek zdravila Zercepac je 4 mg/kg telesne mase. Priporočen tedenski vzdrževalni odmerek zdravila Zercepac je 2 mg/kg telesne mase, z začetkom en teden po uvajalnem odmerku.
Odmerjanje v kombinaciji s paklitakselom ali docetakselom
V ključnih študijah (H0648g, M77001) so paklitaksel ali docetaksel dali en dan po uvajalnem odmerku trastuzumaba (za odmerek glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila za paklitaksel ali docetaksel) in takoj po nadaljnjih odmerkih trastuzumaba, če je bolnik predhoden odmerek trastuzumaba dobro prenašal.
Odmerjanje v kombinaciji z zaviralcem aromataze
V ključni študiji (BO16216) so trastuzumab in anastrozol dajali od 1. dne dalje. Časovnih omejitev glede dajanja trastuzumaba in anastrozola ni bilo (za odmerjanje glejte Povzetek glavnih značilnosti zdravila za anastrozol ali druge zaviralce aromataz).
Zgodnji rak dojk
3-tedenski in tedenski režim
Pri 3-tedenskem režimu je priporočen uvajalni odmerek zdravila Zercepac 8 mg/kg telesne mase. Priporočen vzdrževalni odmerek zdravila Zercepac je 6 mg/kg telesne mase po 3 tednih od prejema uvajalnega odmerka, in nato v tritedenskih razmakih.
Pri tedenskem režimu (uvajalni odmerek 4 mg/kg telesne mase, nato 2 mg/kg telesne mase vsak teden) se zdravilo Zercepac daje sočasno s paklitakselom po kemoterapiji z doksorubicinom in ciklofosfamidom.
Glejte poglavje 5.1 za odmerjanje v kombinaciji s kemoterapijo.
Metastatski rak želodca
3-tedenski režim
Priporočen uvajalni odmerek je 8 mg/kg telesne mase. Priporočen vzdrževalni odmerek je 6 mg/kg telesne mase po 3 tednih od prejema uvajalnega odmerka, in nato v tritedenskih razmakih.
Rak dojk in rak želodca
Trajanje zdravljenja
Bolnike z metastatskim rakom dojk ali metastatskim rakom želodca je treba z zdravilom Zercepac zdraviti do napredovanja bolezni. Bolnike z zgodnjim rakom dojk je treba z zdravilom Zercepac zdraviti 1 leto ali do ponovitve bolezni, kar nastopi prej. Podaljšanje zdravljenja zgodnjega raka dojk na več kot eno leto ni priporočljivo (glejte poglavje 5.1).
Zmanjšanje odmerka
Med kliničnimi preskušanji niso zmanjševali odmerka zdravila Zercepac. Bolniki lahko nadaljujejo zdravljenje tudi med obdobji reverzibilne mielosupresije, ki je posledica kemoterapije, vendar pa jih je v tem času treba skrbno spremljati zaradi zapletov nevtropenije. Za zmanjšanje odmerka ali odlog dajanja paklitaksela, docetaksela ali zaviralca aromataze glejte njihove Povzetke glavnih značilnosti zdravila.
Če odstotek iztisnega deleža levega prekata (LVEF) pade za ≥ 10 točk od začetne vrednosti IN pod
50 %, zdravljenje prekinemo in ponovno opravimo meritev LVEF v približno treh tednih. Če se LVEF ne izboljša ali pride do nadaljnjega zmanjšanja ali se razvije simptomatsko kongestivno srčno popuščanje, je potreben resen razmislek o prekinitvi zdravljenja z zdravilom Zercepac, razen če je korist za posameznega bolnika večja od tveganja. Vse take bolnike je treba napotiti na pregled h kardiologu in jih spremljati.
Izpuščeni odmerki
Če je bolnik izpustil odmerek zdravila Zercepac za en teden ali manj, mu je treba običajni vzdrževalni odmerek (tedenski režim: 2 mg/kg; 3-tedenski režim: 6 mg/kg) dati čim prej. Ne čakamo do naslednjega planiranega cikla. Nadaljnje vzdrževalne odmerke dajemo 7 ali 21 dni zatem, odvisno od režima odmerjanja (tedenskega ali 3-tedenskega).
Če je bolnik izpustil odmerek zdravila Zercepac za več kot en teden, mu je treba čim prej ponovno dati uvajalni odmerek zdravila Zercepac v približno 90 minutah (tedenski režim: 4 mg/kg; 3-tedenski režim: 8 mg/kg). Nadaljnje vzdrževalne odmerke zdravila Zercepac (tedenski režim: 2 mg/kg; 3-tedenski režim: 6 mg/kg) dajemo od 7 ali 21 dni zatem, odvisno od režima odmerjanja (tedenskega ali 3-tedenskega).
Posebne skupine bolnikov
Podrobnejših farmakokinetičnih študij pri starejših bolnikih in tistih z ledvično ali jetrno okvaro niso opravili. Farmakokinetična analiza skupin ni pokazala vplivov starosti in ledvične okvare na razpoložljivost trastuzumaba.
Pediatrična populacija
Uporaba zdravila Zercepac pri pediatrični populaciji ni smiselna. Način uporabe
Zdravilo Zercepac je namenjeno samo intravenski uporabi. Uvajalni odmerek se daje kot 90-minutna intravenska infuzija. Zdravila ne smemo dajati kot hitro intravensko infuzijo ali bolus. Intravensko infuzijo zdravila Zercepac mora dajati zdravstveno osebje, usposobljeno za ukrepanje ob anafilaksiji; na voljo mora biti oprema za urgentno ukrepanje. Bolniki morajo biti pod nadzorom vsaj šest ur po začetku prve infuzije in dve uri po začetku nadaljnjih infuzij zaradi nevarnosti pojava simptomov, kot so zvišana telesna temperatura, mrzlica in drugi simptomi, povezani z infundiranjem (glejte poglavji 4.4 in 4.8). Prekinitev ali upočasnitev hitrosti dajanja infuzije lahko pomaga pri nadzoru teh simptomov. Ko simptomi izginejo, lahko z infuzijo nadaljujemo.
Če je bolnik uvajalni odmerek dobro prenašal, lahko nadaljnje odmerke dajemo kot 30-minutne infuzije.
Za navodila glede rekonstitucije zdravila Zercepac v intravenski obliki pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
-
Preobčutljivost za trastuzumab, murine beljakovine ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
-
Pri bolnikih, ki imajo hudo dispnejo v mirovanju zaradi komplikacij napredovale maligne bolezni, ali pri tistih, ki potrebujejo zdravljenje s kisikom.
Sledljivost
Za izboljšanje sledljivosti bioloških zdravil je treba zaščiteno ime in številko serije uporabljenega zdravila jasno zabeležiti.
Testiranje na HER2 mora biti opravljeno v specializiranem laboratoriju, ki lahko zagotavlja ustrezno validacijo postopka testiranja (glejte poglavje 5.1).
Trenutno ni na voljo podatkov iz kliničnih preskušanj, kjer bi bili bolniki po adjuvantnem zdravljenju z zdravilom Zercepac z njim ponovno zdravljeni.
Motnje v delovanju srca
Splošne opombe
Pri bolnikih, ki so se zdravili z zdravilom Zercepac, obstaja večje tveganje za pojav kongestivnega srčnega popuščanja (New York Heart Association – NYHA, razred II–IV) ali asimptomatične motnje v delovanju srca. Te neželene učinke so opazili pri bolnikih, ki so prejemali trastuzumab v monoterapiji ali v kombinaciji s paklitakselom ali docetakselom, zlasti po kemoterapiji z antraciklini (doksorubicinom ali epirubicinom). Lahko so zmerni do hudi in povezani s smrtjo (glejte
poglavje 4.8). Previdnost je potrebna tudi pri zdravljenju bolnikov s povečanim srčnim tveganjem, npr. hipertenzijo, dokumentirano koronarno arterijsko boleznijo, kongestivnim srčnim popuščanjem, LVEF < 55 %, starejših bolnikih.
Vsi kandidati za zdravljenje z zdravilom Zercepac, posebno tisti, ki so se predhodno zdravili z antraciklini in ciklofosfamidom, morajo opraviti osnovni pregled srca, vključno z anamnezo in fizičnim pregledom, elektrokardiogramom (EKG), ehokardiogramom in/ali radioizotopsko ventrikulografijo ali magnetnoresonančnim slikanjem. Spremljanje lahko olajša razpoznavo bolnikov, pri katerih se pojavijo motnje v delovanju srca. Preglede srca, enake kot je bil osnovni, je treba med zdravljenjem ponoviti vsake 3 mesece in vsakih 6 mesecev po končanem zdravljenju do 24 mesecev po prejemu zadnjega odmerka zdravila Zercepac. Pred odločitvijo za zdravljenje z zdravilom Zercepac je treba skrbno pretehtati razmerje med koristjo in tveganjem.
Trastuzumab je lahko po prenehanju zdravljenja z zdravilom Zercepac v krvnem obtoku prisoten do 7 mesecev glede na populacijsko farmakokinetično analizo vseh razpoložljivih podatkov (glejte
poglavje 5.2). Pri bolnikih, ki prejemajo antracikline po prenehanju zdravljenja z zdravilom Zercepac, lahko obstaja večje tveganje za motnje v delovanju srca. Če je mogoče, se po prekinitvi zdravljenja z zdravilom Zercepac do 7 mesecev izogibamo zdravljenju z antraciklini. Če bolnika zdravimo z antraciklini, je treba skrbno spremljati delovanje njegovega srca.
Pri bolnikih, pri katerih so po osnovnem pregledu odkrili kardiovaskularne težave, je treba razmisliti o celovitem kardiološkem pregledu. Med zdravljenjem je treba nadzorovati delovanje srca pri vseh bolnikih (npr. vsakih 12 tednov), kar olajša razpoznavo bolnikov, pri katerih se pojavijo motnje v delovanju srca. Za bolnike z asimptomatičnimi motnjami v delovanju srca je koristen pogostejši nadzor (npr. vsakih 6 do 8 tednov). Pri bolnikih s kontinuiranim upadanjem funkcije levega prekata, ki ostajajo asimptomatični, naj zdravnik razmisli o ukinitvi zdravljenja z zdravilom Zercepac, če klinična korist ni bila opazna.
Varnosti nadaljevanja ali ponovnega dajanja zdravila Zercepac pri bolnikih, pri katerih se je pojavila motnja v delovanju srca, niso proučevali prospektivno. Če odstotek LVEF pade za ≥ 10 točk od začetne vrednosti IN pod 50 %, zdravljenje prekinemo in ponovno opravimo meritev LVEF v približno treh tednih. Če se LVEF ne izboljša ali pride do nadaljnjega zmanjšanja ali se razvije simptomatsko srčno popuščanje, je potreben resen razmislek o prekinitvi zdravljenja z zdravilom Zercepac, razen če je korist za posameznega bolnika večja od tveganja. Vse take bolnike je treba napotiti na pregled h kardiologu in jih spremljati.
Če se med zdravljenjem z zdravilom Zercepac razvije simptomatsko srčno popuščanje, ga zdravimo s standardnimi zdravili za kongestivno srčno popuščanje. V ključnih preskušanjih se je pri večini bolnikov, pri katerih se je razvilo srčno popuščanje ali so nastale asimptomatične motnje v delovanju srca, stanje izboljšalo s standardnim zdravljenjem za kongestivno srčno popuščanje. To vključuje zaviralec angiotenzinske konvertaze ali zaviralec angiotenzinskih receptorjev in antagonist receptorjev beta. Pri večini bolnikov s srčnimi simptomi in znaki klinične koristi zdravljenja s trastuzumabom je nadaljevanje zdravljenja z njim potekalo brez dodatnih kliničnih zapletov v delovanju srca.
Metastatski rak dojk
Pri zdravljenju metastatskega raka dojk kombinacije zdravila Zercepac in antraciklinov ne smemo dajati sočasno.
Pri bolnikih z metastatskim rakom dojk, ki so se predhodno zdravili z antraciklini, pri zdravljenju z zdravilom Zercepac tveganje za motnje v delovanju srca še vedno obstaja, le da je manjše kot pri sočasni uporabi zdravila Zercepac in antraciklinov.
Zgodnji rak dojk
Pri bolnikih z zgodnjim rakom dojk je treba pregled srca, kot je bil opravljen pred zdravljenjem, ponoviti vsake 3 mesece med zdravljenjem in vsakih 6 mesecev po končanem zdravljenju do 24 mesecev po zadnjem dajanju zdravila Zercepac. Pri bolnikih, ki prejemajo kemoterapijo z antraciklini, je priporočljivo nadaljnje spremljanje, ki ga je treba izvajati letno do 5 let po zadnjem dajanju zdravila Zercepac ali dlje, če iztisni delež levega prekata (LVEF) stalno pada.
Bolniki z anamnezo miokardnega infarkta, angino pektoris, ki jo je treba zdraviti, anamnezo kongestivnega srčnega popuščanja ali prisotnim kongestivnim srčnim popuščanjem (NYHA razred II–IV), LVEF < 55 %, drugimi kardiomiopatijami, srčno aritmijo, ki jo je treba zdraviti, klinično pomembno boleznijo srčnih zaklopk, slabo uravnano hipertenzijo (hipertenzijo, ki bi bila primerno nadzorovana s standardnim zdravljenjem) in hemodinamsko efektivno perikardialno efuzijo niso bili vključeni v adjuvantna in neoadjuvantna ključna preskušanja zgodnjega raka dojk s trastuzumabom.
Zato za te bolnike zdravljenja ne moremo priporočiti.
Adjuvantno zdravljenje
Pri adjuvantnem zdravljenju raka dojk zdravila Zercepac in antraciklinov ne smemo dajati sočasno.
Pri bolnikih z zgodnjim rakom dojk so opazili povišanje incidence simptomatskih in asimptomatskih neželenih učinkov, povezanih s srcem, ko so trastuzumab dajali po kemoterapiji, ki je vsebovala antraciklin v primerjavi s sočasnim dajanjem z neantraciklinskim režimom, ki je vseboval docetaksel in karboplatin. Povišanje incidence je bilo izrazitejše pri sočasnem dajanju trastuzumaba in taksanov kot pri zaporednem dajanju trastuzumaba po taksanih. Ne glede na uporabljeni režim se je večina simptomatskih neželenih učinkov, povezanih s srcem, pojavila v prvih 18 mesecih. V enem od treh ključnih preskušanj, v katerem je bila na voljo mediana časa sledenja 5,5 leta (BCIRG006), so pri bolnikih, ki so trastuzumab prejeli sočasno s taksanom po antraciklinski terapiji, opazili stalno rast v kumulativnem deležu simptomatskih neželenih učinkov, povezanih s srcem, ali neželenih učinkov, povezanih z iztisnim deležem levega prekata (LVEF), do 2,37 %; v dveh primerjalnih skupinah (antraciklin in ciklofosfamid, ki jima je sledil taksan ali taksan, karboplatin in trastuzumab) pa je ta delež znašal približno 1 %.
Dejavniki tveganja za pojav neželenega učinka, povezanega s srcem, ki so jih opazili v štirih velikih adjuvantnih študijah, so vključevali starost nad 50 let, majhno osnovno vrednost LVEF (< 55 %), majhno vrednost LVEF pred začetkom zdravljenja s paklitakselom ali po njem, upad LVEF za 10 do 15 točk in predhodno ali sočasno uporabo zdravil za zniževanje krvnega tlaka. Pri bolnikih, ki so prejemali trastuzumab po zaključku adjuvantne kemoterapije, je bilo tveganje za pojav motnje v delovanju srca povezano z višjim kumulativnim odmerkom antraciklina, ki so ga dajali pred uvedbo trastuzumaba in visokim indeksom telesne mase (body mass index – BMI) > 25 kg/m2.
Neoadjuvantno-adjuvantno zdravljenje
Pri bolnikih z zgodnjim rakom dojk, ki so primerni za neoadjuvantno-adjuvantno zdravljenje, se zdravilo Zercepac uporablja sočasno z antraciklini le pri bolnikih, ki še niso bili zdravljeni s kemoterapijo, in to samo pri shemah z majhnimi odmerki antraciklinov (največji kumulativni odmerek doksorubicina 180 mg/m2 ali epirubicina 360 mg/m2).
Če so se bolniki v neoadjuvantnem zdravljenju sočasno zdravili z majhnimi odmerki antraciklinov v celoti in zdravilom Zercepac, potem jim po operaciji ne smemo dati dodatne citotoksične kemoterapije. V drugih primerih odločitev za potrebo po dodatni citotoksični kemoterapiji temelji na dejavnikih posameznika.
Izkušnje z dajanjem trastuzumaba sočasno s shemami, ki vsebujejo majhne odmerke antraciklinov, so trenutno vezane na dve študiji (MO16432 in BO22227).
V ključnem preskušanju MO16432 so trastuzumab dajali sočasno z neoadjuvantno kemoterapijo, ki je vključevala tri cikle doksorubicina (kumulativni odmerek 180 mg/m2). Pogostnost simptomatske motnje v delovanju srca je bila v skupini, ki je prejemala trastuzumab, 1,7 %.
V ključnem preskušanju BO22227 so trastuzumab dajali sočasno z neoadjuvantno kemoterapijo, ki je vključevala štiri cikle epirubicina (kumulativni odmerek 300 mg/m2), mediana spremljanja je presegla 70 mesecev. Pogostnost kongestivnega srčnega popuščanja je bila v skupini, ki je prejemala trastuzumab v intravenski obliki, 0,3 %.
Kliničnih izkušenj pri bolnikih, starejših od 65 let, je malo. Reakcije, povezane z infuzijo, in preobčutljivost
Poročali so o resnih reakcijah, povezanih z infuzijo trastuzumaba, vključno z dispnejo, hipotenzijo, piskanjem, hipertenzijo, bronhospazmom, supraventrikularno tahiaritmijo, zmanjšano saturacijo arterijske krvi s kisikom, anafilaksijo, dihalno stisko, urtikarijo in angioedemom (glejte poglavje 4.8). Za zmanjšanje tveganja pojava teh neželenih učinkov lahko uporabimo premedikacijo. Večina teh učinkov se pojavi med ali v 2,5 urah po začetku prvega infundiranja. Če se pojavi infuzijska reakcija, je potrebno infundiranje prekiniti ali upočasniti njegovo hitrost in bolnika nadzorovati, dokler vsi simptomi ne izzvenijo (glejte poglavje 4.2). Lahko jih zdravimo z analgetikom/antipiretikom, kot je meperidin ali paracetamol, ali antihistaminikom, kot je difenhidramin. Pri večini bolnikov so simptomi izzveneli in so z infundiranjem trastuzumaba nadaljevali. Resne reakcije so uspešno zdravili s podpornim zdravljenjem, kot so kisik, beta agonisti in kortikosteroidi. V redkih primerih so imele te reakcije klinični potek, ki je privedel do smrtnega izida. Pri bolnikih, ki imajo dispnejo v mirovanju zaradi komplikacij napredovale maligne bolezni in soobolenja, obstaja večje tveganje infuzijske reakcije s smrtnim izidom. Zato takih bolnikov ne smemo zdraviti z zdravilom Zercepac (glejte poglavje 4.3).
Poročali so tudi o primerih začetnega izboljšanja, ki mu je sledilo klinično poslabšanje, in zapoznelih reakcij s hitrim kliničnim poslabšanjem. Do smrtnih primerov je prišlo v nekaj urah ali do enega tedna po infuziji. V zelo redkih primerih so se infuzijski in pljučni simptomi pojavili več kot šest ur po začetku infuzije trastuzumaba. Bolnike je treba opozoriti na možnost tako poznega pojava simptomov in jim svetovati, da takoj obvestijo svojega zdravnika, če se ti simptomi pojavijo.
Pljučni zapleti
V obdobju po prihodu zdravila na trg so pri uporabi trastuzumaba poročali o hudih pljučnih zapletih (glejte poglavje 4.8). Ti primeri so se občasno končali s smrtnim izidom. Poleg tega so poročali tudi o primerih intersticijske bolezni pljuč, vključno s pljučnimi infiltrati, akutnem respiratornem distresnem sindromu (ARDS), pljučnici, pnevmonitisu, plevralnem izlivu, dihalni stiski, akutnem pljučnem edemu in respiratorni insuficienci. Med dejavnike tveganja, povezane z intersticijsko boleznijo pljuč, spada predhodno ali sočasno zdravljenje z drugimi zdravili z delovanjem na novotvorbe, za katere je znana povezava s to boleznijo, kot so taksani, gemcitabin, vinorelbin in zdravljenje z obsevanjem. Ti učinki se lahko pojavijo kot del infuzijske reakcije ali pa nastopijo kasneje. Pri bolnikih, ki imajo dispnejo v mirovanju zaradi komplikacij napredovale maligne bolezni in soobolenj, obstaja večje tveganje pljučnih zapletov. Zato takih bolnikov ne smemo zdraviti z zdravilom Zercepac (glejte poglavje 4.3). Pozorno je treba spremljati znake pnevmonitisa, še posebno pri bolnikih, ki se sočasno zdravijo s taksani.
Pomožna snov z znanim učinkom
Natrij
Zdravilo Zercepac vsebuje manj kot 1 mmol natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni "brez natrija".
Polisorbat 20
Zercepac vsebuje 0,24 mg polisorbata 20 v eni 60 mg viali, kar ustreza 0,08 mg/ml (po rekonstituciji s 3,0 ml sterilne vode za injekcije).
Zercepac vsebuje 0,6 mg polisorbata 20 v eni 150 mg viali, kar ustreza 0,083 mg/ml (po rekonstituciji s 7,2 ml sterilne vode za injekcije).
Zercepac vsebuje 1,7 mg polisorbata 20 v eni 420 mg viali, kar ustreza 0,085 mg/ml (po rekonstituciji z 20,0 ml sterilne vode za injekcije).
Polisorbati lahko povzročijo alergijske reakcije.
Formalnih študij medsebojnega delovanja niso izvedli. V kliničnih preskušanjih niso opazili klinično pomembnega medsebojnega delovanja med zdravilom Zercepac in zdravili, ki so jih bolniki jemali sočasno.
Učinek trastuzumaba na farmakokinetiko drugih zdravil z delovanjem na novotvorbe
Farmakokinetični podatki iz študij BO15935 in M77004 pri bolnicah s HER2-pozitivnim metastatskim rakom dojk so nakazali, da izpostavljenost paklitakselu in doksorubicinu (in njunima glavnima metabolitoma 6-α hidroksil-paklitakselu, POH, in doksorubicinolu, DOL) ni bila spremenjena v prisotnosti trastuzumaba (uvajalni odmerek 8 mg/kg, ki mu je sledil odmerek 6 mg/kg iv. vsake tri tedne ali uvajalni odmerek 4 mg/kg iv., ki mu je sledil odmerek 2 mg/kg iv. enkrat na teden).
Trastuzumab pa lahko zviša celokupno izpostavljenost enemu metabolitu doksorubicina (7-deoksi-13-dihidro-doksorubicinonu, D7D). Biološka aktivnost D7D in klinični vpliv zaradi dviga ravni tega metabolita nista bila jasna.
Podatki iz študije JP16003 z eno skupino, v kateri so japonske bolnice s HER2-pozitivnim metastatskim rakom dojk prejemale trastuzumab (uvajalni odmerek 4 mg/kg iv. in 2 mg/kg iv. enkrat
na teden) in docetaksel (60 mg/m2 iv.) so nakazali, da sočasna aplikacija trastuzumaba ni imela vpliva na farmakokinetiko enkratnega odmerka docetaksela. Študija JP19959 je bila podštudija BO18255 (ToGA) pri japonskih bolnikih in bolnicah z napredovalim rakom želodca, v kateri so proučevali farmakokinetiko kapecitabina in cisplatina s trastuzumabom ali brez njega. Izsledki te podštudije so nakazali, da sočasna uporaba cisplatina ali sočasna uporaba cisplatina in trastuzumaba ni vplivala na izpostavljenost biološko aktivnim metabolitom kapecitabina (npr. 5-FU). Koncentracije samega kapecitabina pa so bile ob sočasni uporabi trastuzumaba višje, prav tako se je podaljšal razpolovni čas. Podatki so tudi nakazali, da sočasna uporaba kapecitabina ali sočasna uporaba kapecitabina in trastuzumaba na farmakokinetiko cisplatina ni vplivala.
Farmakokinetični podatki iz študije H4613/GO01305 pri bolnikih z metastatskim ali lokalno napredovalim neoperabilnim HER2-pozitivnim rakom so nakazali, da trastuzumab ni imel vpliva na farmakokinetiko karboplatina.
Učinek zdravil z delovanjem na novotvorbe na farmakokinetiko trastuzumaba
S primerjavo simuliranih serumskih koncentracij trastuzumaba po monoterapiji s trastuzumabom (uvajalni odmerek 4 mg/kg, 2 mg/kg enkrat na teden, iv.) in opaženih serumskih koncentracijah pri japonskih bolnicah s HER2-pozitivnim metastatskim rakom dojk (študija JP16003) ni dokazov o farmakokinetičnem vplivu sočasne aplikacije docetaksela na farmakokinetiko trastuzumaba.
Primerjava farmakokinetičnih rezultatov iz dveh študij faze II (BO15935 in M77004) in ene študije faze III (HO648g), v kateri so bolnike sočasno zdravili s trastuzumabom in paklitakselom, ter dveh študij faze II, v katerih so dajali trastuzumab v monoterapiji (WO16229 in MO16982) bolnicam s HER2-pozitivnim metastatskim rakom dojk, nakazuje, da so se posamezne in povprečne najnižje serumske koncentracije trastuzumaba razlikovaleo znotraj študij in med njimi, jasnega vpliva sočasne aplikacije paklitaksela na farmakokinetiko trastuzumaba pa ni bilo. Primerjava med farmakokinetičnimi podatki trastuzumaba iz študije M77004, v kateri so bolnice s HER2-pozitivnim metastatskim rakom dojk sočasno zdravili s trastuzumabom, paklitakselom in doksorubicinom in študij, v katerih so trastuzumab dajali v monoterapiji (H0649g) ali v kombinaciji z antraciklinom in ciklofosfamidom ali paklitakselom (študija H0648g), so nakazali, da učinka doksorubicina in paklitaksela na farmakokinetiko trastuzumaba ni.
Farmakokinetični podatki iz študije H4613g/GO01305 so nakazali, da karboplatin ni imel vpliva na farmakokinetiko trastuzumaba.
Sočasno dajanje anastrazola ni imelo vpliva na farmakokinetiko trastuzumaba.
Ženske v rodnem obdobju
Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj med zdravljenjem z zdravilom Zercepac ter še 7 mesecev po zaključku zdravljenja uporabljajo učinkovito kontracepcijo (glejte poglavje 5.2).
Nosečnost
Študije o vplivu na sposobnost za razmnoževanje so opravili pri opicah Cynomolgus z odmerki, ki so bili do 25-krat večji od tedenskega vzdrževalnega odmerka intravenske oblike trastuzumaba pri ljudeh (2 mg/kg). Študije ne kažejo škodljivih vplivov na plodnost in plod. Opazili so prehod trastuzumaba prek placente v zgodnjem obdobju (20. do 50. dan gestacije) in v poznem obdobju (120. do 150. dan gestacije) razvoja ploda. Ni znano, ali lahko trastuzumab škodljivo vpliva na sposobnost za razmnoževanje. Izsledki študij o vplivu na sposobnost za razmnoževanje pri živalih ne veljajo vedno tudi za ljudi, zato se moramo uporabi trastuzumaba med nosečnostjo izogibati, razen v primerih, ko pričakovana korist za mater upravičuje tveganje za plod.
V obdobju po prihodu zdravila na trg so pri nosečnicah, ki so prejemale trastuzumab, poročali o primerih motenj v rasti plodovih ledvic in/ali njihovem delovanju, v povezavi z oligohidramnijem, od katerih so bili nekateri povezani s smrtno hipoplazijo pljuč pri plodu. Ženske, ki zanosijo, je treba
opozoriti na možnost poškodb ploda. Če se noseča ženska zdravi z zdravilom Zercepac ali če bolnica zanosi med zdravljenjem z zdravilom Zercepac ali v obdobju 7 mesecev po prejemu zadnjega odmerka zdravila Zercepac, je zaželeno, da jo skrbno spremlja multidisciplinarna ekipa.
Dojenje
Izsledki študije, opravljene pri opicah Cynomolgus z odmerki, 25-krat večjimi od tedenskega vzdrževalnega odmerka intravenske oblike trastuzumaba pri ljudeh (2 mg/kg), od 120. do 150. dneva gestacije, so pokazali, da se trastuzumab po skotitvi izloča v mleko. Izpostavljenost trastuzumabu v maternici in prisotnost trastuzumaba v serumu opičjih mladičev ni bila povezana z nobenimi neželenimi učinki na njihovo rast ali razvoj od rojstva do enega meseca starosti. Ni znano, ali se trastuzumab izloča v materino mleko pri ljudeh. Ker se humani IgG izloča v materino mleko, potencialni škodljivi vpliv na otroka pa ni znan, naj ženske ne dojijo med zdravljenjem z zdravilom Zercepac in še 7 mesecev po zadnjem odmerku.
Plodnost
Podatkov o vplivu na plodnost ni.
Zdravilo Zercepac ima blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanje strojev (glejte poglavje 4.8).
Med zdravljenjem z zdravilom Zercepac se lahko pojavita omotica in somnolenca (glejte
poglavje 4.8). Bolnikom, pri katerih se pojavijo simptomi, povezani z infundiranjem (glejte poglavje 4.4), je treba svetovati, naj ne vozijo avtomobilov ali upravljajo strojev, dokler ti ne izzvenijo.
Povzetek varnostnega profila
Med najbolj resnimi in/ali pogostimi neželenimi učinki, o katerih so do zdaj poročali pri uporabi trastuzumaba, so motnje v delovanju srca, infuzijske reakcije, hematotoksičnost (še posebno nevtropenija), okužbe in pljučni neželeni učinki.
Tabelarični pregled neželenih učinkov
V tem poglavju so neželeni učinki navedeni po pogostnosti na naslednji način: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1000), zelo redki (< 1/10.000), neznano (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti.
V preglednici 1 so zajeti neželeni učinki, o katerih so poročali v povezavi z uporabo intravenske oblike trastuzumaba samega ali v kombinaciji s kemoterapijo v ključnih kliničnih preskušanjih ter v obdobju po prihodu zdravila na trg.
Pri vseh navedenih neželenih učinkih je upoštevan najvišji odstotek, opažen v ključnih kliničnih preskušanjih. Dodatno so v preglednici 1 vključeni neželeni učinki, o katerih so poročali v obdobju po prihodu zdravila na trg.
Preglednica 1. Neželeni učinki, o katerih so poročali pri intravenski obliki trastuzumaba v monoterapiji ali v kombinaciji s kemoterapijo v ključnih kliničnih preskušanjih (n = 8386) in v obdobju po prihodu zdravila na trg.
| Organski sistem | Neželeni učinek | Pogostnost |
| Infekcijske in parazitske bolezni | okužba | zelo pogosto |
| nazofaringitis | zelo pogosto | |
| nevtropenična sepsa | pogosto | |
| cistitis | pogosto | |
| gripa | pogosto |
| Organski sistem | Neželeni učinek | Pogostnost |
| sinuzitis | pogosto | |
| okužba kože | pogosto | |
| rinitis | pogosto | |
| okužba zgornjih dihal | pogosto | |
| okužba sečil | pogosto | |
| faringitis | pogosto | |
| Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe(vključno s cistami in polipi) | napredovanje maligne neoplazme | neznano |
| napredovanje neoplazme | neznano | |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | febrilna nevtropenija | zelo pogosto |
| anemija | zelo pogosto | |
| nevtropenija | zelo pogosto | |
| zmanjšano število belih krvnih celic/levkopenija | zelo pogosto | |
| trombocitopenija | zelo pogosto | |
| hipoprotrombinemija | neznano | |
| imunska trombocitopenija | neznano | |
| Bolezni imunskega sistema | preobčutljivost | pogosto |
| +anafilaktična reakcija | redko | |
| +anafilaktični šok | redko | |
| Presnovne in prehranske motnje | zmanjšanje telesne mase/izguba telesne mase | zelo pogosto |
| anoreksija | zelo pogosto | |
| sindrom razpada tumorja | neznano | |
| hiperkaliemija | neznano | |
| Psihiatrične motnje | nespečnost | zelo pogosto |
| anksioznost | pogosto | |
| depresija | pogosto | |
| Bolezni živčevja | 1tremor | zelo pogosto |
| omotica | zelo pogosto | |
| glavobol | zelo pogosto | |
| parestezija | zelo pogosto | |
| disgevzija | zelo pogosto | |
| periferna nevropatija | pogosto | |
| hipertonija | pogosto | |
| somnolenca | pogosto | |
| Očesne bolezni | konjunktivitis | zelo pogosto |
| povečano solzenje | zelo pogosto | |
| suhe oči | pogosto | |
| edem papile vidnega živca | neznano | |
| retinalna krvavitev | neznano | |
| Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta | gluhost | občasno |
| Srčne bolezni | 1znižanje krvnega tlaka | zelo pogosto |
| 1zvišanje krvnega tlaka | zelo pogosto | |
| 1nereden srčni utrip | zelo pogosto | |
| 1trepetanje srca | zelo pogosto | |
| zmanjšanje iztisnega deleža* | zelo pogosto | |
| +(kongestivno) srčno popuščanje | pogosto | |
| +1supraventrikularna tahiaritmija | pogosto | |
| kardiomiopatija | pogosto | |
| 1palpitacije | pogosto | |
| perikardialni izliv | občasno | |
| kardiogeni šok | neznano | |
| galop | neznano |
| Organski sistem | Neželeni učinek | Pogostnost |
| Žilne bolezni | vročinski oblivi | zelo pogosto |
| +1hipotenzija | pogosto | |
| vazodilatacija | pogosto | |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | +dispneja | zelo pogosto |
| kašelj | zelo pogosto | |
| epistaksa | zelo pogosto | |
| rinoreja | zelo pogosto | |
| +pljučnica | pogosto | |
| astma | pogosto | |
| motnje delovanja pljuč | pogosto | |
| +plevralni izliv | pogosto | |
| +1piskanje | občasno | |
| pnevmonitis | občasno |
| Organski sistem | Neželeni učinek | Pogostnost |
| +pljučna fibroza | neznano | |
| +dihalna stiska | neznano | |
| +odpoved dihal | neznano | |
| +pljučni infiltrati | neznano | |
| +akutni pljučni edem | neznano | |
| +akutni respiratorni distresni sindrom (ARDS) | neznano | |
| +bronhospazem | neznano | |
| +hipoksija | neznano | |
| +zmanjšana saturacija s kisikom | neznano | |
| edem grla | neznano | |
| ortopneja | neznano | |
| pljučni edem | neznano | |
| intersticijska pljučna bolezen | neznano | |
| Bolezni prebavil | diareja | zelo pogosto |
| bruhanje | zelo pogosto | |
| navzea | zelo pogosto | |
| 1otekanje ustnic | zelo pogosto | |
| bolečina v trebuhu | zelo pogosto | |
| dispepsija | zelo pogosto | |
| zaprtje | zelo pogosto | |
| stomatitis | zelo pogosto | |
| hemoroidi | pogosto | |
| suha usta | pogosto | |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | hepatocelularna poškodba | pogosto |
| hepatitis | pogosto | |
| napetost in bolečina v predelu jeter | pogosto | |
| zlatenica | redko | |
| Bolezni kože in podkožja | eritem | zelo pogosto |
| izpuščaj | zelo pogosto | |
| 1otekanje obraza | zelo pogosto | |
| alopecija | zelo pogosto | |
| spremembe na nohtih | zelo pogosto | |
| sindrom palmarno-plantarne eritrodisestezije | zelo pogosto | |
| akne | pogosto | |
| suha koža | pogosto | |
| ekhimoza | pogosto | |
| hiperhidroza | pogosto | |
| makulopapulozni izpuščaj | pogosto | |
| pruritus | pogosto | |
| lomljenje nohtov | pogosto | |
| dermatitis | pogosto | |
| urtikarija | občasno | |
| angioedem | neznano | |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | artralgija | zelo pogosto |
| 1napetost mišic | zelo pogosto | |
| mialgija | zelo pogosto | |
| artritis | pogosto | |
| bolečina v hrbtu | pogosto | |
| bolečina v kosteh | pogosto | |
| mišični krči | pogosto | |
| bolečina v vratu | pogosto | |
| bolečina v okončini | pogosto | |
| Bolezni sečil | motnje delovanja ledvic | pogosto |
| membranski glomerulonefritis | neznano |
| Organski sistem | Neželeni učinek | Pogostnost |
| glomerulonefropatija | neznano | |
| ledvična odpoved | neznano | |
| Motnje v času nosečnosti, puerperija in perinatalnem obdobju | oligohidramnij | neznano |
| renalna hipoplazija | neznano | |
| pulmonalna hipoplazija | neznano | |
| Motnje reprodukcije in dojk | vnetje dojk/mastitis | pogosto |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | astenija | zelo pogosto |
| bolečina v prsnem košu | zelo pogosto | |
| mrzlica | zelo pogosto | |
| utrujenost | zelo pogosto | |
| gripi podobni simptomi | zelo pogosto | |
| reakcija, povezana z infundiranjem | zelo pogosto | |
| bolečina | zelo pogosto | |
| pireksija | zelo pogosto | |
| vnetje sluznic | zelo pogosto | |
| periferni edem | zelo pogosto | |
| neugodje | pogosto | |
| edem | pogosto | |
| Poškodbe in zastrupitve in zapleti pri posegih | kontuzija | pogosto |
+ Označuje neželene učinke, o katerih so poročali v povezavi s smrtnim izidom.
1 Označuje neželene učinke, o katerih so večinoma poročali v zvezi z infuzijskimi reakcijami. O natančnih odstotkih ni podatkov.
* Opaženo pri kombinirani uporabi po antraciklinih in sočasno s taksani. Opis izbranih neželenih učinkov
Motnje v delovanju srca
Kongestivno srčno popuščanje, NYHA razred II–IV, je pogost neželeni učinek, povezan z uporabo trastuzumaba; povezan je bil tudi s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.4). Znake in simptome motenj v delovanju srca, kot so dispneja, ortopneja, povečan kašelj, pljučni edem, galop S3 ali zmanjšan ventrikularni srčni iztis, so opazili pri bolnikih, zdravljenih s trastuzumabom (glejte poglavje 4.4).
V treh ključnih kliničnih preskušanjih pri adjuvantnem zdravljenju s trastuzumabom v kombinaciji s kemoterapijo je bila incidenca motenj v delovanju srca stopnje 3/4 (še posebno simptomatskega kongestivnega srčnega popuščanja) podobna pri bolnikih, ki so prejeli le kemoterapijo (to je, da niso prejeli trastuzumaba), in pri bolnikih, ki so prejeli trastuzumab zaporedno po taksanu (0,3 do 0,4 %). Delež je bil najvišji pri bolnikih, ki so trastuzumab prejeli sočasno s taksanom (2,0 %). Pri neoadjuvantnem zdravljenju je izkušenj z dajanjem trastuzumaba sočasno s shemami, ki vsebujejo majhne odmerke antraciklinov, malo (glejte poglavje 4.4).
Srčno popuščanje razreda III−IV po NYHA se je po mediani časa spremljanja 12 mesecev pojavilo pri 0,6 % bolnikov v skupini, ki se je s trastuzumabom po zaključku adjuvantne kemoterapije zdravila eno leto. Po mediani časa spremljanja 8 let v študiji BO16348 je bila incidenca hudega kongestivnega srčnega popuščanja (NYHA razred III in IV) v skupini, ki se je eno leto zdravila s trastuzumabom,
0,8 %, delež blage simptomatske in asimptomatske disfunkcije levega prekata pa 4,6 %.
Pri 71,4 % bolnikov, zdravljenih s trastuzumabom, je bilo hudo kongestivno srčno popuščanje reverzibilno (opredeljeno kot zaporedje najmanj dveh zaporednih vrednosti LVEF ≥ 50 % po dogodku). Reverzibilnost blage simptomatske in asimptomatske disfunkcije levega prekata je bila dokazana pri 79,5 % bolnikov. Približno 17 % dogodkov, povezanih z motnjo delovanja srca, je nastopilo po zaključku zdravljenja s trastuzumabom.
V ključnih preskušanjih z intravensko danim trastuzumabom pri metastatski bolezni je bila incidenca motenj v delovanju srca pri bolnikih, ki so zdravilo prejemali sočasno s paklitakselom, v razponu od 9
do 12 % v primerjavi z 1 do 4 % pri samostojnem jemanju paklitaksela. Za monoterapijo je bil odstotek 6 do 9. Najvišji delež motenj v delovanju srca je bil pri bolnikih, ki so trastuzumab prejemali sočasno z antraciklinom/ciklofosfamidom (27 %), bil je signifikantno višji kot pri jemanju samega antraciklina/ciklofosfamida (7 do 10 %). V naslednjem preskušanju, v katerem so prospektivno spremljali srčno delovanje, je bila incidenca simptomatičnega kongestivnega srčnega popuščanja pri bolnikih, ki so prejemali trastuzumab in docetaksel, 2,2-% v primerjavi z 0-% pri bolnikih, zdravljenih samo z docetakselom. Pri večini bolnikov (79 %), pri katerih so se pojavile motnje v delovanju srca v teh preskušanjih, je prišlo do izboljšanja po standardnem zdravljenju za kongestivno srčno popuščanje.
Infuzijske reakcije, alergiji podobne reakcije in preobčutljivost
Ocenjujejo, da se pri približno 40 % bolnikov, ki prejemajo trastuzumab, pojavi neka oblika reakcij, povezanih z infuzijo. Vendar pa je večina infuzijskih reakcij po izrazitosti blaga do zmerna (lestvica NCI-CTC). Ponavadi se pojavijo v zgodnejših fazah zdravljenja, torej med prvo, drugo in tretjo infuzijo, ter so manj pogoste pri naslednjih infuzijah. Te reakcije vključujejo mrzlico, zvišano telesno temperaturo, dispnejo, hipotenzijo, piskanje, bronhospazem, tahikardijo, zmanjšano nasičenost s kisikom, dihalno stisko, izpuščaj, navzeo, bruhanje in glavobol (glejte poglavje 4.4). Pogostnost infuzijskih reakcij vseh stopenj je bila različna po študijah glede na indikacijo, metodologijo zbiranja podatkov in glede na to, ali so trastuzumab dajali sočasno s kemoterapijo ali v monoterapiji.
Hude anafilaktične reakcije, ki zahtevajo takojšnje dodatno posredovanje se lahko pojavijo, ponavadi med prvo ali drugo infuzijo trastuzumaba (glejte poglavje 4.4); povezane so lahko tudi s smrtnim izidom.
Anafilaktoidne reakcije so opazili v posameznih primerih.
Hematotoksičnost
Febrilna nevtropenija, levkopenija, anemija, trombocitopenija in nevtropenija so se pojavljale zelo pogosto. Pogostnost pojavljanja hipoprotrombinemije ni znana. Če trastuzumab dajemo z docetakselom po antraciklinski terapiji, je lahko tveganje za nevtropenijo rahlo povečano.
Pljučni zapleti
V povezavi z uporabo trastuzumaba se pojavljajo hudi pljučni neželeni učinki, ki so bili povezani tudi s smrtnim izidom. Ti med drugim vključujejo pljučne infiltrate, akutni respiratorni distresni sindrom (ARDS), pljučnico, pnevmonitis, plevralni izliv, dihalno stisko, akutni pljučni edem in respiratorno insuficienco (glejte poglavje 4.4).
Podrobnosti o dejavnostih za zmanjšanje tveganja v skladu z evropskim načrtom za obvladovanje tveganja (RMP) so navedene v poglavju Posebna opozorila in previdnostni ukrepi (poglavje 4.4).
Imunogenost
V študiji neoadjuvantnega-adjuvantnega zgodnjega raka dojk (BO22227) z mediano spremljanja, ki je presegla 70 mesecev, so se pri 10,1 % bolnikov (30/296), zdravljenih z intravensko obliko trastuzumaba, razvila protitelesa proti trastuzumabu. Nevtralizirajoča protitelesa proti trastuzumabu so odkrili v 2 od 30 vzorcev, odvzetih po začetku zdravljenja pri bolnikih iz skupine, ki je prejemala trastuzumab v intravenski obliki.
Klinični pomen pojava protiteles ni znan. Prisotnost protiteles proti trastuzumabu ni vplivala na farmakokinetiko, učinkovitost (določeno s patološkim popolnim odgovorom [pCR] in preživetjem brez dogodka (Event Free Survival [EFS])) in varnost, določeno s pojavom reakcij, povezanih z aplikacijo trastuzumaba v intravenski obliki.
Za uporabo trastuzumaba pri raku želodca ni na voljo podatkov o imunogenosti. Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno.
Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih
delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Izkušenj s prevelikim odmerjanjem v kliničnih preskušanjih pri ljudeh nimamo. Enkratnih odmerkov zdravila Zercepac samega, večjih od 10 mg/kg, v kliničnih preskušanjih niso dajali; v kliničnem preskušanju pri bolnikih z metastatskim rakom želodca so proučevali vzdrževalni odmerek 10 mg/kg vsake tri tedne, ki je sledil uvajalnemu odmerku 8 mg/kg. Odmerke do te vrednosti so bolniki dobro prenašali.
Farmakološke lastnosti - Zercepac 60 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila z delovanjem na novotvorbe, monoklonska protitelesa; ATC oznaka: L01FD01
Zdravilo Zercepac je podobno biološko zdravilo. Podrobne informacije so objavljene na spletni strani Evropske agencije za zdravila http://www.ema.europa.eu.
Trastuzumab je rekombinantno humanizirano IgG1 monoklonsko protitelo proti receptorjem humanega epidermalnega rastnega faktorja 2 (HER2). Čezmerno izražanje HER2 so opazili pri 20 do 30 % primarnega raka dojk. Študije stopnje HER2-pozitivnosti pri raku želodca s pomočjo imunohistokemije (IHC) in fluorescenčne hibridizacije in situ (FISH) ali kromogene hibridizacije in situ (CISH) so pokazale veliko variabilnost HER2-pozitivnosti – od 6,8 % do 34,0 % za metodo IHC in 7,1 % do 42,6 % za metodo FISH. Študije kažejo, da imajo bolniki z rakom dojk, katerih tumorji čezmerno izražajo HER2, krajše preživetje brez bolezni v primerjavi z bolniki, katerih tumorji ne izražajo HER2. Zunajcelična domena receptorja (ECD, p105) se lahko odcepi v krvni obtok in jo lahko določamo v serumskih vzorcih.
Mehanizem delovanja
Trastuzumab se z visoko afiniteto in specifičnostjo veže na poddomeno IV, jukstamembransko regijo zunajcelične domene HER2. Vezava trastuzumaba na HER2 zavira od liganda neodvisno signalno pot HER2 in preprečuje proteolitično cepitev zunajcelične domene, ki predstavlja aktivacijski mehanizem HER2. Posledično je trastuzumab tako v in vitro študijah kot tudi pri živalih zaviral delitev človeških tumorskih celic, ki čezmerno izražajo HER2. Trastuzumab je tudi močan mediator od protiteles odvisne celične citotoksičnosti (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity – ADCC). V in vitro študijah je do s trastuzumabom posredovane ADCC preferenčno prihajalo na rakastih celicah, ki so čezmerno izražale HER2, v primerjavi s celicami, pri katerih se HER2 ni čezmerno izražal.
Ugotavljanje čezmernega izražanja HER2 ali amplifikacije gena HER2
Ugotavljanje čezmernega izražanja HER2 ali amplifikacije gena HER2 pri raku dojk
Zdravilo Zercepac se uporablja le pri bolnikih, katerih tumorji čezmerno izražajo HER2 ali imajo amplifikacijo gena HER2, določeno s točno in validirano metodo. Čezmerno izražanje HER2 ugotavljamo z imunohistokemično (IHC) metodo fiksiranih tumorskih blokov (glejte poglavje 4.4). Amplifikacijo gena HER2 določamo z metodo fluorescenčne hibridizacije in situ (FISH) ali metodo kromogene hibridizacije in situ (CISH) fiksiranih tumorskih blokov. Za zdravljenje z zdravilom Zercepac so primerni bolniki, katerih rezultat čezmernega izražanja HER2 po metodi IHC znaša 3+ ali bolniki, katerih rezultat metod FISH ali CISH je pozitiven.
Za zagotovitev točnih in ponovljivih rezultatov mora biti testiranje opravljeno v specializiranem laboratoriju, ki lahko zagotavlja ustrezno validacijo postopka testiranja.
Priporočeni način vrednotenja rezultatov obarvanja preparatov po metodi IHC je naveden v preglednici 2.
Preglednica 2. Priporočeno točkovanje za vrednotenje obarvanja preparatov po metodi IHC pri raku dojk
| Rezultat | Videz preparata po barvanju | Ocena čezmernega izražanja HER2 |
| 0 | Obarvanje ni prisotno ali pa so obarvane membrane pri< 10 % vseh tumorskih celic v preparatu. | negativno |
| 1+ | Bledo, komaj zaznavno obarvanje membrane je prisotno pri > 10 % tumorskih celic. Celične membraneso le delno obarvane. | negativno |
| 2+ | Šibko do srednje močno obarvane celotne membrane pri > 10 % tumorskih celic. | nezanesljivo |
| 3+ | Močno obarvane celotne membrane pri > 10 %tumorskih celic. | pozitivno |
V splošnem velja, da je rezultat metode FISH pozitiven, če je razmerje med številom kopij gena HER2 na tumorsko celico in številom kopij kromosoma 17 večje ali enako 2, ali če je število kopij gena HER2 na tumorsko celico večje od 4, če ne uporabimo preverjanja s kromosomom 17.
V splošnem velja, da je rezultat metode CISH pozitiven, če obstaja več kot 5 kopij gena HER2 na jedro v več kot 50 % tumorskih celic.
Za popolna navodila o učinkovitosti metod in interpretaciji rezultatov, prosimo, glejte navodila za uporabo validiranih metod FISH in CISH. Veljajo tudi uradna priporočila za testiranje na HER2.
Analize za katero koli drugo metodo, ki se lahko uporablja za oceno ekspresije beljakovine ali gena HER2, lahko izvajajo le laboratoriji, ki uporabljajo ustrezne sodobne validirane metode. Te metode morajo biti dovolj natančne in točne, da pokažejo čezmerno izražanje HER2 ter ločijo med srednjim (skladno z 2+) in močnim (skladno s 3+) čezmernim izražanjem HER2.
Ugotavljanje čezmernega izražanja HER2 ali amplifikacije gena HER2 pri raku želodca
Za ugotavljanje čezmernega izražanja HER2 ali amplifikacije gena HER2 se lahko uporablja le natančna in validirana metoda. Kot prva metoda je priporočena imunohistokemijska metoda, v primerih, ko pa je potreben tudi status amplifikacije gena HER2, pa je treba uporabiti tehniko hibridizacije in situ s srebrom (SISH) ali FISH. Vendar pa je za paralelno oceno histologije in morfologije tumorja priporočljiva tehnika SISH. Za zagotovitev validacije postopkov testiranja in pridobitev točnih in ponovljivih rezultatov mora biti testiranje HER2 opravljeno v laboratoriju z ustrezno usposobljenim osebjem. Za popolna navodila o učinkovitosti metod in interpretaciji rezultatov prosimo glejte navodila za uporabo, ki so priložena testnim metodam za določanje HER2.
V preskušanju ToGA (BO18255) so bolnike, katerih tumorji so bili IHC3+ ali FISH pozitivni, definirali kot HER2 pozitivne in jih vključili v preskušanje. Na osnovi rezultatov kliničnega preskušanja je bila korist ugotovljena pri bolnikih, ki so imeli najvišjo stopnjo čezmernega izražanja proteina HER2, kar pomeni rezultat po IHC metodi 3+, ali pa 2+ ter istočasno pozitiven rezultat po metodi FISH.
V študiji za primerjavo metod (študija D008548) so med tehnikama SISH in FISH za ugotavljanje amplifikacije gena HER2 pri bolnikih z rakom želodca ugotovili visoko stopnjo ujemanja (> 95 %).
Čezmerno izražanje HER2 se ugotavlja z imunohistokemijsko (IHC) metodo fiksiranih tumorskih blokov. Amplifikacijo gena HER2 se določa z metodo hibridizacije in situ, torej s SISH ali FISH fiksiranih tumorskih blokov.
Priporočen način vrednotenja rezultatov obarvanja preparatov po metodi IHC je naveden v preglednici 3.
Preglednica 3. Priporočeno točkovanje za vrednotenje obarvanja preparatov po metodi IHC pri raku želodca
| Rezultat | Kirurški vzorci – videz preparata po barvanju | Vzorci biopsije –videz preparata po barvanju | Ocenačezmernega izražanja HER2 |
| 0 | Obarvanje ni prisotno ali pa je prisotno pri manj kot 10 % tumorskih celic. | Obarvanje ni prisotno pri nobeni tumorski celici. | negativno |
| 1+ | Bledo, komaj zaznavno obarvanje membrane je prisotno pri > 10 % tumorskih celic. Celične membrane so ledelno obarvane. | Klaster tumorskih celic ima bledo, komaj zaznavno obarvanje membrane, neglede na odstotek obarvanih tumorskih celic. | negativno |
| 2+ | Šibko do srednje močno obarvane celotne, bazolateralne ali lateralne membrane pri > 10 %tumorskih celic. | Klaster tumorskih celic ima šibko do srednje močno obarvane celotne, bazolateralne ali lateralne membrane, neglede na odstotekobarvanih tumorskih celic. | nezanesljivo |
| 3+ | Močno obarvane celotne, bazolateralne ali lateralne membrane pri > 10 % tumorskih celic. | Klaster tumorskih celic ima močno obarvane celotne, bazolateralne ali lateralne membrane, neglede naodstotek obarvanih tumorskih celic. | pozitivno |
V splošnem velja, da je rezultat metode SISH ali FISH pozitiven, če je razmerje med številom kopij gena HER2 na tumorsko celico in številom kopij kromosoma 17 večje ali enako 2.
Klinična učinkovitost in varnost
Metastatski rak dojk
Trastuzumab so v kliničnih preskušanjih uporabljali kot monoterapijo pri bolnikih z metastatsko obliko raka dojk, katerih tumorji so čezmerno izražali HER2 in pri katerih je prišlo do napredovanja bolezni po eni ali več kemoterapevtskih zdravljenjih njihove metastatske bolezni (le trastuzumab).
Trastuzumab so uporabljali tudi v kombinaciji s paklitakselom ali docetakselom za zdravljenje bolnikov, ki predhodno niso prejeli kemoterapije za metastatsko bolezen. Bolnike, ki so predhodno prejemali adjuvantno kemoterapijo na osnovi antraciklinov, so zdravili s paklitakselom (175 mg/m2, infundirano v 3 urah) samim ali skupaj s trastuzumabom. V ključnem preskušanju docetaksela
(100 mg/m2, infudirano v 1 uri) s trastuzumabom ali brez njega je 60 % bolnikov predhodno prejelo adjuvantno kemoterapijo na osnovi antraciklinov. Bolniki so prejemali trastuzumab do napredovanja bolezni.
Učinkovitost trastuzumaba v kombinaciji s paklitakselom pri bolnikih, ki niso prejeli predhodne kemoterapije z antraciklinom, ni bila proučevana. Trastuzumab pa je bil skupaj z docetakselom učinkovit ne glede na to, ali so bolniki prej prejeli adjuvantno terapijo z antraciklini ali ne.
Testna metoda za določanje čezmerno izraženega HER2, s katero ugotovijo primernost bolnika, ki so jo uporabili v ključnih kliničnih preskušanjih monoterapije trastuzumaba in trastuzumaba z docetakselom, temelji na imunohistokemičnem barvanju HER2 v fiksiranih preparatih tumorjev dojk po uporabi murinih monoklonskih protiteles CB11 in 4D5. Tkiva so bila fiksirana s formalinom ali v Bouinsovem fiksativu. Preiskovalno metodo so zaradi kliničnega preskušanja izvajali v centralnem laboratoriju in za vrednotenje rezultatov uporabili lestvico od 0 do 3+. Bolniki z vrednostmi 2+ ali 3+
so bili vključeni, tisti z 0 ali 1+ pa izključeni. Več kot 70 % vključenih bolnikov je izkazovalo čezmerno izražanje stopnje 3+. Podatki kažejo, da so bili koristni učinki pri bolnikih z višjo stopnjo čezmernega izražanja HER2 (3+) večji.
Glavna testna metoda, ki so jo uporabili za določitev pozitivnosti HER2 v ključnem preskušanju docetaksela skupaj s trastuzumabom ali brez njega, je bila imunohistokemija. Manjši del bolnikov so testirali z metodo fluorescenčne hibridizacije in situ (FISH). V tem preskušanju je 87 % vključenih bolnikov imelo bolezen, ki je bila IHC 3+, 95 % vključenih bolnikov pa je imelo bolezen, ki je bila IHC 3+ in/ali FISH-pozitivna.
Tedensko odmerjanje pri metastatskem raku dojk
Preglednica 4 navaja rezultate učinkovitosti iz študij monoterapije in kombiniranega zdravljenja. Preglednica 4. Rezultati učinkovitosti iz študij monoterapije in kombiniranega zdravljenja
| Parameter | Monoterapij a | Kombinirano zdravljenje | |||
| trastuzumab1n = 172 | trastuzumab in paklitaksel2n = 68 | paklitaksel2n = 77 | trastuzumab in docetaksel3n = 92 | docetaksel3n = 94 | |
| Delež odgovora (95-% IZ) | 18 % (13–25) | 49 % (36–61) | 17 % (9–27) | 61 % (50–71) | 34 % (25–45) |
| Mediana časa odgovora (meseci) (95-% IZ) | 9,1 (5,6–10,3) | 8,3 (7,3–8,8) | 4,6 (3,7–7,4) | 11,7 (9,3–15,0) | 5,7 (4,6–7,6) |
| Mediana TTP (meseci) (95-% IZ) | 3,2 (2,6–3,5) | 7,1 (6,2–12,0) | 3,0 (2,0–4,4) | 11,7 (9,2–13,5) | 6,1 (5,4–7,2) |
| Mediana preživetja (meseci) (95-% IZ) | 16,4(12,3–no) | 24,8 (18,6–33,7) | 17,9 (11,2–23,8) | 31,2 (27,3–40,8) | 22,74 (19,1–30,8) |
TTP = čas do napredovanja bolezni (time to progression); “no” – ni bilo mogoče oceniti ali pa še ni bilo doseženo; IZ = interval zaupanja
-
Študija H0649g: IHC 3+ podskupina bolnikov
-
Študija H0648g: IHC 3+ podskupina bolnikov
-
Študija M77001: celotna skupina bolnikov (bolniki, ki so jih nameravali zdraviti, intent-to-treat), rezultati po 24 mesecih.
Kombinirano zdravljenje s trastuzumabom in anastrozolom
Trastuzumab so proučevali v kombinaciji z anastrozolom v prvi liniji zdravljenja metastatskega raka dojk pri bolnicah v postmenopavzi s čezmerno izraženim HER2 in pozitivnimi hormonskimi receptorji (estrogenski ali progesteronski receptorji ali oboje). Preživetje brez napredovanja bolezni je bilo v skupini, ki je prejemala trastuzumab in anastrozol, dvakrat daljše (4,8 meseca) kot v skupini, ki je jemala le anastrozol (2,4 meseca). Pri drugih parametrih so bila izboljšanja pri kombinaciji vidna pri celokupnem odgovoru (16,5 % v primerjavi s 6,7 %), deležu klinične koristi (42,7 % v primerjavi s 27,9 %) in času do napredovanja bolezni (4,8 meseca v primerjavi z 2,4 meseca). Med skupinama ni bilo razlik v času do odgovora na zdravljenje in trajanju odgovora. Mediana celokupnega preživetja je bila v skupini, ki je jemala kombinacijo zdravil, daljša za 4,6 meseca. Razlika ni bila statistično značilna, vendar pa je več kot polovica bolnikov iz skupine, ki je jemala le anastrozol po napredovanju bolezni, prešla na shemo, ki je vsebovala trastuzumab.
Odmerjanje enkrat na 3 tedne pri metastatskem raku dojk
Preglednica 5 navaja rezultate učinkovitosti monoterapije in kombiniranega zdravljenja iz študij brez primerjalne skupine.
Preglednica 5. Rezultati učinkovitosti monoterapije in kombiniranega zdravljenja iz študij brez primerjalne skupine
| Parameter | Monoterapija | Kombinirano zdravljenje | ||
| trastuzumab1n = 105 | trastuzumab2n = 72 | trastuzumab in paklitaksel3n = 32 | trastuzumab in docetaksel4n = 110 | |
| Delež odgovora (95-% IZ) | 24 %(15,0–35,0) | 27 %(14,0–43,0) | 59 %(41,0–76,0) | 73 %(63,0–81,0) |
| Mediana časa odgovora (meseci) (razpon) | 10,1(2,8–35,6) | 7,9(2,1–18,8) | 10,5(1,8–21) | 13,4(2,1–55,1) |
| Mediana TTP (meseci) (95-% IZ) | 3,4(2,8–4,1) | 7,7(4,2–8,3) | 12,2 (6,2–no) | 13,6(11–16) |
| Mediana preživetja (meseci) (95-% IZ) | no | no | no | 47.3 (32,0–no) |
TTP = čas do napredovanja bolezni; “no” – ni bilo mogoče oceniti ali pa še ni bilo doseženo; IZ = interval zaupanja
-
Študija WO16229: uvajalni odmerek 8 mg/kg, sledil je odmerek 6 mg/kg po 3-tedenskem režimu.
-
Študija MO16982: uvajalni odmerek 6 mg/kg na teden 3 tedne; sledil je odmerek 6 mg/kg po 3-tedenskem režimu.
-
Študija BO15935
-
Študija MO16419
Mesta napredovanja bolezni
Pogostnost napredovanja v jetrih je bila signifikantno zmanjšana pri bolnikih, zdravljenih s kombinacijo trastuzumaba in paklitaksela, v primerjavi s samim paklitakselom (21,8 % v primerjavi s 45,7 %; p = 0,004). Progresija v osrednjem živčnem sistemu je bila pri bolnikih, zdravljenih s trastuzumabom in paklitakselom, pogostejša kot pri tistih, ki so prejemali le paklitaksel (12,6 % v primerjavi s 6,5 %; p = 0,377).
Zgodnji rak dojk (adjuvantno zdravljenje)
Zgodnji rak dojk je definiran kot nemetastatski, primarni, invazivni karcinom dojk.
Pri adjuvantnem zdravljenju so trastuzumab proučevali v 4 obsežnih, multicentričnih, randomiziranih preskušanjih:
-
Študija BO16348 je bila zasnovana za primerjavo enoletnega in dvoletnega zdravljenja s trastuzumabom (odmerjanjem na 3 tedne) z opazovanjem bolnikov z zgodnjo obliko HER2-pozitivnega raka dojk po operaciji, standardni kemoterapiji in radioterapiji (kar so uporabili). Poleg tega so izvedli primerjavo dvoletnega zdravljenja s trastuzumabom z enoletnim zdravljenjem s trastuzumabom. Bolniki, ki so bili določeni za prejemanje trastuzumaba, so prejeli začetni uvajalni odmerek 8 mg/kg telesne mase, nato pa so prejemali eno ali dve leti 6 mg/kg telesne mase vsake tri tedne.
-
Preskušanji NSABP B-31 in NCCTG N9831, ki imata skupno analizo, sta bili zasnovani za proučevanje klinične koristi kombinacije zdravljenja s trastuzumabom in paklitakselom po kemoterapiji z doksorubicinom in ciklofosfamidom (kemoterapiji AC). Dodatno so v preskušanju NCCTG N9831 pri bolnikih z zgodnjo obliko HER2-pozitivnega raka dojk po operaciji proučevali zaporedno dajanje trastuzumaba po kemoterapiji z doksorubicinom in ciklofosfamidom, ki jima je sledil paklitaksel (kemoterapiji AC → P).
-
Preskušanje BCIRG 006 je bilo zasnovano za proučevanje kombinacije zdravljenja s trastuzumabom in docetakselom, bodisi po kemoterapiji z doksorubicinom in ciklofosfamidom (kemoterapiji AC) bodisi v kombinaciji z docetakselom in karboplatinom pri bolnikih z zgodnjo obliko HER2-pozitivnega raka dojk po operaciji.
V kliničnem preskušanju BO16348 je bil zgodnji rak dojk omejen na operabilni, primarni, invazivni adenokarcinom dojk, s pozitivnimi aksilarnimi bezgavkami ali negativnimi aksilarnimi bezgavkami, če so tumorji v premeru znašali vsaj 1 cm.
V skupni analizi preskušanj NSABP B-31 in NCCTG N9831 je bil zgodnji rak dojk omejen na ženske z operabilnim rakom dojk z visokim tveganjem, opredeljenim kot pozitivna oblika HER2 s pozitivnimi aksilarnimi bezgavkami ali pozitivna oblika HER2 z negativnimi bezgavkami z dejavniki visokega tveganja (velikost tumorja > 1 cm in negativni estrogenski receptorji ali velikost tumorja > 2 cm neodvisno od hormonskega statusa).
V preskušanju BCIRG 006 je bil HER2-pozitiven zgodnji rak dojk omejen bodisi na bolnike s pozitivnimi bezgavkami bodisi na bolnike z negativnimi bezgavkami z visokim tveganjem (brez prizadetih bezgavk (pN0) in z vsaj enim od naslednjih faktorjev: tumor, večji od 2 cm, negativni estrogenski in progesteronski receptorji, histološki in/ali jedrni gradus 2 do 3 ali starost < 35 let).
Rezultati učinkovitosti študije BO16348 po medianem času spremljanja 12 mesecev* in 8 let** so povzeti v preglednici 6.
Preglednica 6. Rezultati učinkovitosti študije BO16348
Mediani čas spremljanja 12 mesecev Mediani čas spremljanja 8 let Parameter opazovanjen = 1693 trastuzumab 1 leton = 1693 opazovanjen = 1697*** trastuzumab 1 leton = 1702*** Preživetje brez bolezni - št. bolnikov z dogodkom 219 (12,9 %) 127 (7,5 %) 570 (33,6 %) 471 (27,7 %) - št. bolnikov brez dogodka 1474 (87,1 %) 1566 (92,5 %) 1127 (66,4 %) 1231 (72,3 %) P-vrednost v primerjavi zopazovanjem < 0,0001 < 0,0001 Razmerje ogroženosti vprimerjavi z opazovanjem 0,54 0,76 Preživetje brez ponovitve bolezni - št. bolnikov z dogodkom 208 (12,3 %) 113 (6,7 %) 506 (29,8 %) 399 (23,4 %) - št. bolnikov brez dogodka 1485 (87,7 %) 1580 (93,3 %) 1191 (70,2 %) 1303 (76,6 %) P-vrednost v primerjavi zopazovanjem < 0,0001 < 0,0001 Razmerje ogroženosti vprimerjavi z opazovanjem 0,51 0,73 Preživetje brez pojava oddaljenih metastaz - št. bolnikov z dogodkom 184 (10,9 %) 99 (5,8 %) 488 (28,8 %) 399 (23,4 %) - št. bolnikov brez dogodka 1508 (89,1 %) 1594 (94,6 %) 1209 (71,2 %) 1303 (76,6 %) P-vrednost v primerjavi zopazovanjem < 0,0001 < 0,0001 Razmerje ogroženosti vprimerjavi z opazovanjem 0,50 0,76 Celokupno preživetje (smrt) - št. bolnikov z dogodkom 40 (2,4 %) 31 (1,8 %) 350 (20,6 %) 278 (16,3 %) - št. bolnikov brez dogodka 1653 (97,6 %) 1662 (98,2 %) 1347 (79,4 %) 1424 (83,7 %) P-vrednost v primerjavi zopazovanjem 0,24 0,0005 Razmerje ogroženosti vprimerjavi z opazovanjem 0,75 0,76 *Eden izmed primarnih končnih ciljev, preživetje brez bolezni, je v primerjavi z opazovanjem po enem letu dosegel vnaprej določeno statistično mejo.
**Končna analiza (vključno s prehodom 52 % bolnikov z opazovanja na trastuzumab).
***V celokupni velikosti vzorca je neskladje zaradi majhnega števila bolnikov, ki so jih randomizirali po preteku datuma, do katerega so upoštevali podatke za analizo po mediano 12-mesečnem spremljanju.
Rezultati učinkovitosti iz vmesne analize učinkovitosti so presegli s protokolom vnaprej določeno statistično mejo za primerjavo enoletnega zdravljenja s trastuzumabom z opazovanjem. Po mediano 12-mesečnem spremljanju je bilo razmerje ogroženosti za preživetje brez bolezni 0,54 (95-% IZ: 0,44; 0,67). To se izraža kot absolutna korist skupine, ki je prejemala trastuzumab, v smislu 2-letnega preživetja brez bolezni za 7,6 odstotne točke (85,8 % v primerjavi z 78,2 %).
Končna analiza je bila opravljena po mediano 8-letnem spremljanju. Pokazala je, da je 1-letno zdravljenje s trastuzumabom povezano s 24-% zmanjšanjem tveganja v primerjavi s samo opazovanjem (razmerje ogroženosti = 0,76; 95-% IZ: 0,67; 0,86). To se izraža kot absolutna korist
enoletnega zdravljenja s trastuzumabom v smislu 8-letnega preživetja brez bolezni za 6,4 odstotne točke.
Omenjena končna analiza ni pokazala dodatne koristi podaljšanja zdravljenja s trastuzumabom na dve leti v primerjavi z enoletnim zdravljenjem [razmerje ogroženosti za preživetje brez napredovanja bolezni v populaciji, ki so jo nameravali zdraviti pri dvoletnem zdravljenju v primerjavi z enoletnim zdravljenjem = 0,99 (95-% IZ: 0,87; 1,13), p-vrednost = 0,90 in razmerje ogroženosti za celokupno preživetje = 0,98 (0,83; 1,15), p-vrednost = 0,78]. Delež asimptomatskih motenj v delovanju srca je bil večji v skupini z dvoletnim zdravljenjem (8,1 % v primerjavi s 4,6 % v skupini z enoletnim zdravljenjem). Več bolnikov je doživelo najmanj en neželeni dogodek stopnje 3 ali 4 v skupini z dvoletnim zdravljenjem (20,4 %) v primerjavi s skupino z enoletnim zdravljenjem (16,3 %).
V študijah NSABP B-31 in NCCTG N9831 so trastuzumab dajali v kombinaciji s paklitakselom, po kemoterapiji z doksorubicinom in ciklofosfamidom (kemoterapiji AC).
Odmerjanje doksorubicina in ciklofosfamida, ki so ju dajali sočasno, je bilo naslednje:
-
doksorubicin v obliki intravenskega bolusa – 60 mg/m2, vsake 3 tedne, 4 cikle;
-
ciklofosfamid intravensko – 600 mg/m2 v 30 minutah, vsake 3 tedne, 4 cikle. Odmerjanje paklitaksela v kombinaciji s trastuzumabom je bilo naslednje:
-
paklitaksel intravensko – 80 mg/m2 v obliki kontinuirane intravenske infuzije, vsak teden, skupaj 12 tednov
ali
-
paklitaksel intravensko – 175 mg/m2 v obliki kontinuirane intravenske infuzije, vsake 3 tedne, skupaj 4 cikle (na 1. dan vsakega cikla).
Rezultati učinkovitosti iz skupne analize preskušanj NSABP B-31 in NCCTG N9831 v času končne analize preživetja brez bolezni* so povzeti v preglednici 7. Mediana spremljanja je bila 1,8 leta za bolnike v skupini AC → P in 2,0 leta za bolnike v skupini AC → PH.
Preglednica 7. Povzetek rezultatov učinkovitosti iz skupne analize preskušanj NSABP B-31 in NCCTG N9831 v času končne analize preživetja brez bolezni*
Parameter AC → P(n = 1679) AC → PH(n = 1672) Razmerje ogroženosti v primerjavi z AC → P (95-% IZ)p-vrednost Preživetje brez bolezni:število bolnikov z dogodkom (%) 261 (15,5) 133 (8,0) 0,48 (0,39; 0,59)p < 0,0001 Pojav oddaljenih metastaz: število bolnikov z dogodkom 193 (11,5) 96 (5,7) 0,47 (0,37; 0,60)p < 0,0001 Smrt (dogodek celokupnega preživetja):število bolnikov z dogodkom 92 (5,5) 62 (3,7) 0,67 (0,48; 0,92)p = 0,014** A: doksorubicin; C: ciklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab; IZ: interval zaupanja
* Po mediani spremljanja 1,8 leta za bolnike v skupini AC → P in 2,0 leta za bolnike v skupini AC → PH.
** Vrednost p za celokupno preživetje ni presegla vnaprej določene statistične meje za primerjavo AC
→ PH z AC → P.
Kar zadeva primarni cilj, preživetje brez bolezni, je dodatek trastuzumaba kemoterapiji s paklitakselom zmanjšal tveganje za ponovitev bolezni za 52 %. Razmerje ogroženosti se izraža kot
absolutna korist skupine, ki je prejemala AC → PH (trastuzumab), v smislu 3-letnega preživetja brez bolezni za 11,8 odstotne točke (87,2 % v primerjavi s 75,4 %).
Ob pregledu varnosti po mediani spremljanja 3,5 do 3,8 leta je analiza preživetja brez bolezni ponovno potrdila velikost koristi, prikazane v končni analizi preživetja brez bolezni. Kljub prehodu na trastuzumab v kontrolni skupini, je dodatek trastuzumaba kemoterapiji s paklitakselom zmanjšal tveganje za ponovitev bolezni za 52 %. Hkrati je zmanjšal tudi tveganje za smrt za 37 %.
Vnaprej načrtovana končna analiza celokupnega preživetja iz skupne analize študij NSABP B-31 in NCCTG N9831 je bila opravljena, ko je nastopilo 707 smrti (mediana spremljanja 8,3 leta v skupini AC → PH). Zdravljenje z AC → PH je statistično značilno izboljšalo celokupno preživetje v primerjavi z AC → P (stratificirano razmerje ogroženosti 0,64; 95-% IZ [0,55; 0,74] p vrednost log-rang < 0,0001). Po 8 letih je bil delež celokupnega preživetja ocenjen na 86,9 % v skupini AC → PH in 79,4 % v skupini AC → P, z absolutno koristjo 7,4 % (95-% IZ 4,9 %, 10 %).
Končni rezultati za celokupno preživetje iz skupne analize študij NSABP B-31 in NCCTG N9831 so povzeti v spodnji preglednici 8.
Preglednica 8. Končna analiza celokupnega preživetja iz skupne analize preskušanj NSABP B-31 in NCCTG N9831
Parameter AC → P(n = 2032) AC → PH(n = 2031) p-vrednost v primerjavi z AC → P Razmerje ogroženosti v primerjavi z AC → P(95 % IZ) Smrt (dogodek celokupnega preživetja):Št. bolnikov z dogodkom (%) 418 (20,6 %) 289 (14,2 %) < 0,0001 0,64(0,55, 0,74) A: doksorubicin; C: ciklofosfamid; P: paklitaksel; H: trastuzumab
Ob končni analizi celokupnega preživetja iz skupne analize študij NSABP B-31 in NCCTG N9831 so opravili tudi analizo preživetja brez bolezni. Posodobljeni rezultati analize preživetja brez bolezni (stratificirano razmerje ogroženosti 0,61; 95-% IZ [0,54; 0,69] so pokazali podobno korist v preživetju brez bolezni v primerjavi s končno primarno analizo preživetja brez bolezni, ne glede na to, da je
24,8 % bolnikov v skupini AC → P prešlo na zdravljenje s trastuzumabom. Po 8 letih je bil delež preživetja brez bolezni ocenjen na 77,2 % (95-% IZ: 75,4; 79,1) v skupini AC → PH, kar predstavlja absolutno korist 11,8 % v primerjavi s skupino AC → P.
V študiji BCIRG 006 so trastuzumab dajali v kombinaciji z docetakselom po kemoterapiji z doksorubicinom in ciklofosfamidom (AC → DH) ali v kombinaciji z docetakselom in karboplatinom (DCarbH).
Odmerjanje docetaksela je bilo naslednje:
-
-
docetaksel intravensko – 100 mg/m2 v obliki intravenske infuzije v 1 uri, vsake 3 tedne, skupaj 4 cikle (na 2. dan prvega cikla, potem pa na 1. dan vsakega nadaljnjega cikla)
ali
-
docetaksel intravensko – 75 mg/m2 v obliki intravenske infuzije v 1 uri, vsake 3 tedne, skupaj 6 ciklov (na 2. dan prvega cikla z docetakselom, nato na dan vsakega nadaljnjega cikla).
Temu je sledil:
-
karboplatin (pri tarčni AUC 6 mg/ml/min) v obliki intravenske infuzije v 30 do 60 minutah, vsake 3 tedne, skupaj 6 ciklov.
Trastuzumab so dajali tedensko s kemoterapijo, nato pa vsake 3 tedne, skupaj 52 tednov.
Rezultati učinkovitosti iz preskušanja BCIRG 006 so povzeti v preglednicah 9 in 10. Mediana spremljanja je bila 2,9 leta v skupini AC → D in 3,0 leta v skupinah AC → DH in DCarbH.
Preglednica 9: Pregled analiz učinkovitosti za preskušanje BCIRG 006; AC → D v primerjavi z AC → DH
Parameter AC → D(n = 1073) AC → DH(n = 1074) Razmerje ogroženosti v primerjavi z AC → D (95-% IZ)p-vrednost Preživetje brez bolezni: 195 134 0,61 (0,49; 0,77)p < 0,0001 število bolnikov z dogodkom Pojav oddaljenih metastaz: 144 95 0,59 (0,46; 0,77)p < 0,0001 število bolnikov z dogodkom Smrt (dogodek celokupnega preživetja): 80 49 0,58 (0,40; 0,83)p = 0,0024 število bolnikov z dogodkom AC → D = doksorubicin in ciklofosfamid, ki jima sledi docetaksel; AC → DH = doksorubicin in ciklofosfamid, ki jima sledita docetaksel in trastuzumab; IZ = interval zaupanja
Preglednica 10: Pregled analiz učinkovitosti za preskušanje BCIRG 006; AC → D v primerjavi DCarbH
Parameter AC → D(n = 1073) DCarbH(n = 1074) Razmerje ogroženosti v primerjavi z AC → D (95-% IZ) Preživetje brez bolezni: 195 145 0,67 (0,54; 0,83)p = 0,0003 število bolnikov z dogodkom Pojav oddaljenih metastaz: 144 103 0,65 (0,50; 0,84)p = 0,0008 število bolnikov z dogodkom Smrt (dogodek celokupnega preživetja): 80 56 0,66 (0,47; 0,93)p = 0,0182 število bolnikov z dogodkom AC → D = doksorubicin in ciklofosfamid, ki jima sledi docetaksel; DCarbH = docetaksel, karboplatin in trastuzumab; IZ = interval zaupanja
V študiji BCIRG 006 se razmerje ogroženosti za primarni cilj, preživetje brez bolezni, izraža kot absolutna korist skupine AC → DH (trastuzumab) v smislu 3-letnega preživetja brez bolezni za 5,8 odstotne točke (86,7 % v primerjavi z 80,9 %), korist skupine DCarbH (trastuzumab) pa za 4,6 odstotne točke v primerjavi s skupino AC → D (85,5 % v primerjavi z 80,9 %) v.
V študiji BCIRG 006 je 213/1075 bolnikov v skupini DCarbH (TCH), 221/1074 bolnikov v skupini AC ® DH (AC ® TH) in 217/1073 bolnikov v skupini AC → D (AC ® T) imelo stanje zmogljivosti po Karnofskem ≤ 90 (ali 80 ali 90). V preživetju brez bolezni v tej podskupini ni bilo opaziti koristi (razmerje ogroženosti = 1,16; 95-% IZ [0,73; 1,83] za DCarbH (TCH) v primerjavi z AC ® D (AC ® T); razmerje ogroženosti 0,97; 95-% IZ [0,60; 1,55] za AC ® DH (AC ® TH) v primerjavi z AC ® D).
Dodatno so izvedli post-hoc eksplorativno analizo podatkov iz skupne analize kliničnih študij NSABP B-31/NCCTG N9831 in BCIRG006, ki vključujejo dogodke preživetja brez bolezni in simptomatske srčne dogodke. Analiza je povzeta v preglednici 11.
Preglednica 11. Post-hoc eksplorativna analiza podatkov iz skupne analize kliničnih študij NSABP B-31/NCCTG N9831* in BCIRG 006, ki vključujejo dogodke preživetja brez bolezni in simptomatske srčne dogodke.
AC ® PH(v primerjavi z AC ® P)(NSABP B-31 in NCCTG N9831) AC ® DH(v primerjavi z AC ® D) (BCIRG 006) DCarbH(v primerjavi z AC ® D) (BCIRG 006) Primarna analiza učinkovitostiRazmerje ogroženosti za preživetje brez bolezni (95-% IZ)p-vrednost 0,48(0,39; 0,59)p < 0,0001 0,61(0,49; 0,77)p < 0,0001 0,67(0,54; 0,83)p = 0,0003 Analiza dolgoročnega spremljanja učinkovitosti** Razmerje ogroženosti za preživetje brez bolezni(95-% IZ)p-vrednost 0,61(0,54; 0,69)p < 0,0001 0,72(0,61; 0,85)p < 0,0001 0,77(0,65; 0,90)p = 0,0011 Post-hoc explorativna analiza z dogodki preživetja brez bolezni in simptomatskimi srčnimi dogodkiDolgoročno spremljanje** razmerje ogroženosti(95-% IZ) 0,67(0,60; 0,75) 0,77(0,66; 0,90) 0,77(0,66; 0,90) A: doksorubicin; C: ciklofosfamid; P: paklitaksel; D: docetaksel; Carb: karboplatin; H: trastuzumab IZ = interval zaupanja
* V času končne analize preživetja brez bolezni. Po mediani spremljanja 1,8 leta za bolnike v skupini AC → P in 2,0 leta za bolnike v skupini AC → PH.
** Mediana dolgoročnega spremljanja v skupni analizi kliničnih študij je bila 8,3 leta (razpon:
0,1-12,1) za bolnike v skupini AC → PH in 7,9 let (razpon: 0,0-12,2) za bolnike v skupini AC → P. Mediana dolgoročnega spremljanja v študiji BCIRG 006 je bila 10,3 leta za bolnike v skupinah
AC → D (razpon: 0,0-12,6) in DCarbH (razpon: 0,0-13,1) ter 10,4 leta za bolnike v skupini AC → DH (razpon: 0,0-12,7).
Zgodnji rak dojk (neoadjuvantno-adjuvantno zdravljenje)
Trenutno še ni na voljo rezultatov, ki bi primerjali učinkovitost trastuzumaba, danega skupaj s kemoterapijo pri adjuvantnem zdravljenju, z učinkovitostjo pri neoadjuvantnem/adjuvantnem zdravljenju.
Študija MO16432 je bila multicentrično randomizirano preskušanje na področju neoadjuvantno-adjuvantnega zdravljenja, zasnovano za proučevanje klinične učinkovitosti sočasnega dajanja trastuzumaba in neoadjuvantne kemoterapije, ki je vsebovala antraciklin in taksan. Temu je sledilo adjuvantno dajanje trastuzumaba do skupno enega leta zdravljenja. V študijo so vključili bolnike z novo diagnosticiranim lokalno napredovalim rakom dojk (stadij III) ali z zgodnjo obliko vnetnega raka dojk. Bolniki s HER2-pozitivnimi tumorji so bili randomizirani v skupino, ki je prejemala neoadjuvantno kemoterapijo sočasno z neoadjuvantnim trastuzumabom najprej, nato pa še adjuvantno, ali v skupino, ki je prejemala le neoadjuvantno kemoterapijo.
V študiji MO16432 so trastuzumab (uvajalni odmerek 8 mg/kg, sledil je vzdrževalni odmerek 6 mg/kg vsake 3 tedne) dajali sočasno z 10 cikli neoadjuvantne kemoterapije, in sicer:
-
doksorubicin 60 mg/m2 in paklitaksel 150 mg/m2, dana enkrat na tri tedne, 3 cikle; temu je sledil
-
paklitaksel 175 mg/m2, dan enkrat na tri tedne, 4 cikle;
sledili so
-
ciklofosfamid, metotreksat in 5-fluorouracil na dan 1 in 8 vsake 4 tedne, 3 cikle;
po operaciji so sledili:
-
dodatni cikli trastuzumaba, danega adjuvantno (do zaključitve prvega leta zdravljenja).
Rezultati učinkovitosti študije MO16432 so povzeti v preglednici 12. Mediana spremljanja v skupini, ki je prejemala trastuzumab, je bila 3,8 let.
Preglednica 12. Rezultati učinkovitosti preskušanja MO16432
Parameter Kemoterapija+ trastuzumab (n = 115) Samo kemoterapija(n = 116) Preživetje brez bolezni Razmerje ogroženosti(95-% IZ) Število bolnikov z dogodkom 46 59 0,65 (0,44; 0,96)p = 0,0275 Skupni popolni patološki odgovor* (95-% IZ) 40 %(31,0; 49,6) 20,7 %(13,7; 29,2) p = 0,0014 Celokupno preživetje Razmerjeogroženosti (95-% IZ) Število bolnikov z dogodkom 22 33 0,59 (0,35; 1,02)p = 0,0555 * Definiran kot odsotnost kakršnega koli invazivnega raka v dojkah in aksilarnih bezgavkah IZ = interval zaupanja
Absolutna korist 13 odstotnih točk v prid skupini, ki je prejemala trastuzumab, je bila ocenjena v smislu 3-letnega preživetja brez bolezni (65 % proti 52 %).
Metastatski rak želodca
Trastuzumab so proučevali v randomiziranem, odprtem preskušanju faze III ToGA (BO18255) v kombinaciji s kemoterapijo v primerjavi s samo kemoterapijo.
Kemoterapijo so dajali, kot je navedeno spodaj:
ali
-
-
kapecitabin – 1000 mg/m2 peroralno dvakrat na dan 14 dni vsake 3 tedne, skupaj 6 ciklov (zvečer prvega dne do jutra dneva 15 vsakega cikla)
-
5-fluorouracil intravensko – 800 mg/m2/dan v obliki kontinuirane intravenske infuzije 5 dni, dano vsake 3 tedne, skupaj 6 ciklov (dnevi 1 do 5 vsakega cikla).
Kapecitabin ali 5-fluorouracil so dajali skupaj s:
- cisplatinom – 80 mg/m2 vsake 3 tedne 6 ciklov, 1. dan vsakega cikla.
Rezultati učinkovitosti za preskušanje BO18225 so povzeti v preglednici 13. Preglednica 13. Rezultati učinkovitosti preskušanja BO18225
| Parameter | FPn = 290 | FP+Hn = 294 | Razmerje ogroženosti(95-% IZ) | p-vrednost |
| Celokupno preživetje, mediana (meseci) | 11,1 | 13,8 | 0,74 (0,60–0,91) | 0,0046 |
| Preživetje brez napredovanjabolezni, mediana (meseci) | 5,5 | 6,7 | 0,71 (0,59–0,85) | 0,0002 |
| Čas do napredovanja bolezni, mediana (meseci) | 5,6 | 7,1 | 0,70 (0,58–0,85) | 0,0003 |
| Celokupni odgovor nazdravljenje, % | 34,5 % | 47,3 % | 1,70a (1,22;2,38) | 0,0017 |
| Trajanje odgovora, mediana (meseci) | 4,8 | 6,9 | 0,54 (0,40–0,73) | < 0,0001 |
FP+H: fluoropirimidin/cisplatin + trastuzumab FP: fluoropirimidin/cisplatin
a: razmerje obetov
V preskušanje so vključili bolnike, ki predhodno za HER2-pozitivni neoperabilni lokalno napredovali ali ponavljajoči se in/ali metastatski adenokarcinom želodca ali gastroezofagealnega prehoda niso bili zdravljeni ali primerni za zdravljenje. Primarni končni cilj preskušanja je bilo celokupno preživetje, ki so ga definirali kot čas od dneva randomizacije do dneva smrti iz katerega koli vzroka. Do časa analize je umrlo skupaj 349 randomiziranih bolnikov: 182 bolnikov (62,8 %) v kontrolni skupini in 167 bolnikov (56,8 %) v skupini, ki je prejemala tudi zdravilo. Večina smrti je nastopila zaradi dogodkov, ki so bili povezani z obstoječim rakom.
Rezultati post hoc analiz podskupin kažejo, da zdravljenje tumorjev z višjimi koncentracijami HER2 proteina (IHC 2+/FISH+ ali IHC 3+) daje boljše rezultate. Mediana celokupnega preživetja v skupini, ki je imela visoko izražen HER2, je bila 11,8 meseca za skupino, ki ni prejemala zdravila, v primerjavi s 16 meseci za skupino, ki je prejemala tudi zdravilo– razmerje ogroženosti 0,65 (95-% interval zaupanja; 0,51-0,83). Mediana preživetja brez napredovanja bolezni je bila 5,5 meseca v skupini, ki ni prejemala zdravila v primerjavi s 7,6 mesecev v skupini, ki je prejemala zdravilo– razmerje ogroženosti 0,64 (95-% interval zaupanja; 0,51 do 0,79). Razmerje ogroženosti za celokupno preživetje je bilo 0,75 (95-% interval zaupanja 0,51 do 1,11) v IHC 2+/FISH+ skupini, v IHC 3+/FISH+ skupini pa je razmerje ogroženosti bilo 0,58 (95-% interval zaupanja 0,41 do 0,81).
V eksplorativni analizi podskupin, ki so jo opravili v preskušanju ToGA (BO18255), ni bilo opazne koristi v celokupnem preživetju z dodatkom trastuzumaba pri bolnikih z oceno splošnega stanja zmogljivosti po ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 2 pred začetkom zdravljenja [razmerje ogroženosti 0,96 (95-% interval zaupanja 0,51 do 1,79)], bolnikih z nemerljivo boleznijo [razmerje ogroženosti 1,78 (95-% interval zaupanja 0,87 do 3,66)] in bolnikih z lokalno napredovalo boleznijo [razmerje ogroženosti 1,20 (95-% interval zaupanja 0,29 do 4,97)].
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveze za predložitev rezultatov študij s trastuzumabom za vse skupine pediatrične populacije pri raku dojk in raku želodca (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Farmakokinetika trastuzumaba je bila ocenjena z analizo populacijskega farmakokinetičnega modela z uporabo združenih podatkov 1582 preizkušancev, vključno z bolniki s HER2-pozitivnim metastatskim rakom dojk (metastatic breast cancer – MBC), zgodnjim rakom dojk (early breast cancer – EBC), napredovalim rakom želodca (advanced gastric cancer – AGC) ali drugimi vrstami tumorjev in zdravimi prostovoljci, ki so v 18 kliničnih preskušanjih faze I, II in III prejemali trastuzumab v intravenski obliki. Časovno-koncentracijski profil trastuzumaba je bil opisan z dvoprostornim modelom z vzporednim linearnim in nelinearnim izločanjem iz centralnega prostora. Zaradi nelinearnega izločanja se celotni očistek poveča z zmanjševanjem koncentracije, zato ni mogoče sklepati o konstantni vrednosti razpolovnega časa trastuzumaba. Razpolovni čas se zmanjšuje z zmanjševanjem koncentracije v odmernem intervalu (glejte preglednico 16). Bolniki z MBC in EBC so imeli podobne farmakokinetične parametre (npr. očistek, volumen centralnega prostora (Vc)) in izpostavljenosti v stanju dinamičnega ravnovesja (Cmin, Cmax in AUC), predvidene za populacijo.
Linearni očistek je bil 0,136 l/dan za bolnike z MBC, 0,112 l/dan za bolnike z EBC in 0,176 l/dan za bolnike z AGC. Vrednosti parametrov nelinearnega izločanja so bile 8,81 mg/dan za največjo hitrost izločanja (Vmax) in 8,92 µg/ml za Michaelis-Mentenovo konstanto (Km) za bolnike z MBC, EBC in AGC. Volumen centralnega prostora je bil 2,62 l za bolnike z MBC in EBC ter 3,63 l za bolnike z AGC. V končnem populacijskem farmakokinetičnem modelu so bile kot statistično pomembne sospremenljivke, ki vplivajo na izpostavljenost trastuzumabu, poleg vrste primarnega tumorja opredeljene tudi telesna masa, serumska aspartat-aminotransferaza in albumin. Vendar velikost učinka teh sospremenljivk na izpostavljenost trastuzumabu nakazuje, da je malo verjetno, da bi te sospremenljivke klinično pomembno vplivale na koncentracijo trastuzumaba.
Farmakokinetične vrednosti izpostavljenosti, predvidene za populacijo (mediana s 5.–95. percentilom), in vrednosti farmakokinetičnih parametrov pri klinično pomembnih koncentracijah (Cmax in Cmin) za bolnike z MBC, EBC in AGC, zdravljene z odobrenim tedenskim in 3-tedenskim režimom odmerjanja, so prikazane v preglednici 14 (cikel 1), preglednici 15 (stanje dinamičnega ravnovesja) in preglednici 16 (farmakokinetični parametri).
Preglednica 14. Farmakokinetične vrednosti izpostavljenosti, predvidene za populacijo, za cikel 1 (mediana s 5.–95. percentilom) za režima odmerjanja trastuzumaba v intravenski obliki pri bolnikih z MBC, EBC in AGC
| Režim | Vrsta primarnega tumorja | n | Cmin (µg/ml) | Cmax (µg/ml) | AUC0-21.dan(µg.dan/ml) |
| MBC | 805 | 28,7(2,9–46,3) | 182(134–280) | 1376(728–1998) | |
| 8 mg/kg +6 mg/kg na 3 tedne | |||||
| EBC | 390 | 176(127–227) | 1390(1039–1895) | ||
| AGC | 274 | ||||
| 132 | |||||
| 23,1 | 1109 | ||||
| (6,1–50,3) | (84,2–225) | (588–1938) | |||
| 4 mg/kg +2 mg/kg na teden | MBC | 805 | 37,4(8,7–58,9) | 76,5(49,4–114) | 1073(597–1584) |
| EBC | 390 | 38,9(25,3–58,8) | 76,0(54,7–104) | 1074(783–1502) |
Preglednica 15. Farmakokinetične vrednosti izpostavljenosti, predvidene za populacijo, v stanju dinamičnega ravnovesja (mediana s 5.–95. percentilom) za režima odmerjanja trastuzumaba v intravenski obliki pri bolnikih z MBC, EBC in AGC
| Režim | Vrsta primarnega tumorja | n | Cmin, ss*(µg/ml) | Cmax, ss**(µg/ml) | AUCss, 0-21. dan(µg.dan/ml) | Čas do stanja dinamičnega ravnovesja***(tedni) |
| MBC | 805 | 44,2 | 179 | 1736 | 12 | |
| (1,8–85,4) | (123–266) | (618–2756) | ||||
| 8 mg/kg +6 mg/kg natri tedne | ||||||
| EBC | 390 | 53,8(28,7–85,8) | 184(134–247) | 1927(1332–2771) | 15 | |
| AGC | 274 | 9 | ||||
| 32,9 | 131 | 1338 | ||||
| (6,1–88,9) | (72,5–251) | (557–2875) | ||||
| 4 mg/kg +2 mg/kg na teden | MBC | 805 | 63,1(11,7–107) | 107(54,2–164) | 1710(581–2715) | 12 |
| EBC | 390 | 72,6(46–109) | 115(82,6–160) | 1893(1309–2734) | 14 |
*Cmin, ss – Cmin v stanju dinamičnega ravnovesja
**Cmax, ss = Cmax v stanju dinamičnega ravnovesja
*** čas do 90 % stanja dinamičnega ravnovesja
Preglednica 16. Farmakokinetične vrednosti izpostavljenosti, predvidene za populacijo, v stanju dinamičnega ravnovesja za režima odmerjanja trastuzumaba v intravenski obliki pri bolnikih z MBC, EBC in AGC
| Režim | Vrsta primarnega tumorja | n | Obseg celokupnega očistka od Cmax, ss do Cmin, ss(l/dan) | Obseg t1/2 od Cmax, ss do Cmin, ss(dan) |
| 8 mg/kg + 6mg/kg na tri tedne | MBC | 805 | 0,183–0,302 | 15,1–23,3 |
| EBC | 390 | 0,158–0,253 | 17,5–26,6 | |
| AGC | 274 | 0,189–0,337 | 12,6–20,6 | |
| 4mg/kg + 2mg/kg na teden | MBC | 805 | 0,213–0,259 | 17,2–20,4 |
| EBC | 390 | 0,184–0,221 | 19,7–23,2 |
Izpiranje trastuzumaba
Obdobje izpiranja trastuzumaba je bilo ocenjeno po intravenski aplikaciji zdravila enkrat na teden ali enkrat na tri tedne s pomočjo populacijskega farmakokinetičnega modela. Rezultati teh simulacij kažejo, da bo najmanj 95 % bolnikov do 7. meseca doseglo koncentracije < 1 μg/ml (približno 3 % Cmin, ss predvidene za populacijo ali približno 97-% izpiranje).
Krožeča odcepljena zunajcelična domena receptorja HER2 (extracellular domain of the receptor – ECD)
Eksplorativne analize sospremenljivk, opravljene samo s podatki za podskupino bolnikov, kažejo, da so imeli bolniki z višjimi vrednostmi odcepljene HER2-ECD hitrejši nelinearni očistek (nižjo Km)
(p < 0,001). Obstajala je povezanost med odcepljenim antigenom in vrednostmi SGOT/AST. Del vpliva odcepljenega antigena na očistek bi bilo mogoče pojasniti z vrednostmi SGOT/AST.
Izhodiščne vrednosti odcepljene HER2-ECD, ki so jih opazili pri bolnikih z metastatskim rakom želodca, so bile primerljive s tistimi pri bolnikih z metastatskim rakom dojk in zgodnjim rakom dojk; očitnega vpliva na očistek trastuzumaba niso opazili.
Farmacevtski podatki - Zercepac 60 mg
L-histidinijev klorid monohidrat L-histidin
α,α-trehaloza dihidrat polisorbat 20 (E432)
Zdravila ne smemo mešati ali redčiti z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6. Ne redčite z raztopinami glukoze, ker le-te povzročajo agregacijo beljakovin.
Neodprta viala 4 leta
Po rekonstituciji in redčenju
Po aseptični rekonstituciji s sterilno vodo za injekcije je kemijska in fizikalna stabilnost rekonstituirane raztopine dokazana za 48 ur pri temperaturi od 2 °C–8 °C.
Po aseptičnem redčenju v polietilinskih ali polipropilenskih vrečkah, ki vsebujejo raztopino 9 mg/ml (0,9 %) natrijevega klorida za injiciranje, je kemijska in fizikalna stabilnost zdravila Zercepac dokazana do 84 dni pri temperaturi 2 °C–8 °C, 7 dni pri temperaturi 23 °C–27 °C in 24 ur pri 30 °C.
Z mikrobiološkega stališča je treba pripravljeno raztopino zdravila Zercepac za infundiranje uporabiti takoj. Če se zdravilo ne uporabi takoj, je za čas in pogoje shranjevanja pred uporabo odgovoren uporabnik, razen če je rekonstitucija potekala v kontroliranih in validiranih aseptičnih pogojih.
Rekonstituirane raztopine na zamrzujte.
Shranjujte v hladilniku (2 °C–8 °C).
Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji in redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.
Zercepac 60 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje
Ena 10 ml viala iz prozornega stekla tipa I z bromobutilnim gumijastim zamaškom, ki vsebuje 60 mg trastuzumaba.
Ena škatlica vsebuje eno vialo.
Zercepac 150 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje
Ena 20 ml viala iz prozornega stekla tipa I z bromobutilnim gumijastim zamaškom, ki vsebuje 150 mg trastuzumaba.
Ena škatlica vsebuje eno vialo.
Zercepac 420 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje
Ena 50 ml viala iz prozornega stekla tipa I z bromobutilnim gumijastim zamaškom, ki vsebuje 420 mg trastuzumaba.
Ena škatlica vsebuje eno vialo.
Zdravilo Zercepac je na voljo v sterilnih, apirogenih vialah za enkratno uporabo, ki so brez konzervansa.
Ker zdravilo ne vsebuje protimikrobnih konzervansov ali bakteriostatikov, je treba za postopek rekonstitucije in redčenja uporabiti ustrezno aseptično tehniko. Paziti je treba, da zagotovimo sterilnost pripravljenih raztopin.
Aseptična priprava, ravnanje in shranjevanje:
Priprava infuzije mora potekati tako:
-
Pripravo mora izvesti usposobljeno osebje v skladu s pravili dobre prakse, zlasti glede aseptične priprave parenteralnih zdravil.
-
Priprava mora potekati v komori z laminarnim pretokom zraka ali v varnostni komori za pripravo bioloških zdravil; upoštevati je treba standardne previdnostne ukrepe za varno ravnanje z intravenskimi zdravili.
-
Po pripravi je treba pripravljeno raztopino za intravensko infundiranje ustrezno shraniti, da je zagotovljeno vzdrževanje aseptičnih pogojev.
Navodila za aseptično rekonstitucijo
-
Uporabite sterilno injekcijsko brizgo, počasi injicirajte ustrezni volumen (kot je navedeno spodaj) sterilne vode za injekcije (ni dodana) v vialo, ki vsebuje liofilizirano zdravilo Zercepac, usmerite curek na liofiliziran prašek. Izogibajte se uporabi drugih topil za rekonstitucijo.
-
Vialo rahlo vrtite do raztopitve. NE STRESAJTE!
Rahlo penjenje zdravila po rekonstituciji ni nenavadno. Pustite stati vialo pri miru približno pet minut. Raztopljeno zdravilo Zercepac je brezbarvna do rahlo rumena prozorna tekočina, ki mora biti brez vidnih delcev.
Zercepac 60 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje
Rekonstitucija 60 mg viale s 3,0 ml sterilne vode za injekcije da 3,1 ml raztopine za enkratno uporabo, ki vsebuje približno 21 mg/ml trastuzumaba, s pH približno 6,0. Osemodstoten presežek volumna
omogoča, da na nalepki naveden odmerek 60 mg res odvzamemo iz viale. Zercepac 150 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje
Rekonstitucija 150 mg viale s 7,2 ml sterilne vode za injekcije da 7,5 ml raztopine za enkratno uporabo, ki vsebuje približno 21 mg/ml trastuzumaba, s pH približno 6,0. Petodstoten presežek volumna omogoča, da na nalepki naveden odmerek 150 mg res odvzamemo iz viale.
Zercepac 420 mg prašek za koncentrat za raztopino za infundiranje
Rekonstitucija 420 mg viale z 20,0 ml sterilne vode za injekcije da 20,6 ml raztopine za enkratno uporabo, ki vsebuje približno 21 mg/ml trastuzumaba, s pH približno 6,0. Triodstoten presežek volumna omogoča, da na nalepki naveden odmerek 420 mg res odvzamemo iz viale.
Med rekonstitucijo moramo z zdravilom Zercepac pazljivo ravnati. Povzročitev pretiranega penjenja med rekonstitucijo ali tresenje že pripravljene raztopine lahko povzroči težave s količino zdravila Zercepac, ki ga odvzamemo iz viale.
Pripravljene raztopine ne zamrzujte.
Navodila za aseptično redčenje rekonstituirane raztopine Volumen raztopine, ki jo potrebujete, izračunate:
-
za uvajalni odmerek 4 mg trastuzumaba/kg telesne mase ali za nadaljnje tedenske odmerke 2 mg trastuzumaba/kg telesne mase s pomočjo formule:
volumen (ml) = telesna masa (kg) x odmerek (4 mg/kg za uvajanje ali 2 mg/kg za vzdrževanje)
21 (mg/ml, koncentracija pripravljene raztopine)
-
za uvajalni odmerek 8 mg trastuzumaba/kg telesne mase ali za nadaljnje tritedenske odmerke 6 mg trastuzumaba/kg telesne mase s pomočjo formule:
volumen (ml) = telesna masa (kg) x odmerek (8 mg/kg za uvajanje ali 6 mg/kg za vzdrževanje)
21 (mg/ml, koncentracija pripravljene raztopine)
Primerno količino raztopine je treba odvzeti iz viale z uporabo sterilne injekcijske igle in brizge ter jo dodati infuzijski vrečki, ki vsebuje 250 ml 9 mg/ml (0,9 %) raztopine natrijevega klorida. Ne uporabljajte raztopin, ki vsebujejo glukozo (glejte poglavje 6.2). Vrečko je treba nežno obračati in zmešati raztopino tako, da se izognemo penjenju. Ko je infuzija pripravljena, jo je treba takoj infundirati.
Zdravila za parenteralno dajanje je treba pred uporabo vizualno pregledati, saj ne smejo vsebovati delcev ali biti obarvana.
Med zdravilom Zercepac in polietilinskih ali polipropilenskimi vrečkami inkompatibilnosti niso opazili.
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.
-