EXTAVIA 250 mikrogramov/ml prašek in vehikel za raztopino za injiciranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve
Oznake
Interakcije s/z
Omejitve uporabe
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
vehikel 1,2 ml / 1 ml
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - EXTAVIA 250 mikrogramov/ml
Zdravilo Extavia je indicirano za zdravljenje:
-
bolnikov z enkratnim demielinizacijskim dogodkom, z aktivnim vnetnim procesom, če je dovolj resen, da je potrebno intravensko zdravljenje s kortikosteroidi, če je bila alternativna diagnoza izključena in če je ugotovljeno, da je tveganje za razvoj klinično dokončne multiple skleroze veliko (glejte poglavje 5.1);
-
bolnikov z recidivno remitentno multiplo sklerozo, ki so v zadnjih dveh letih doživeli dva recidiva ali več.
-
bolnikov s sekundarno progresivno multiplo sklerozo, pri katerih je bolezen aktivna, kar se kaže z recidivi.
Zdravljenje z zdravilom Extavia se mora začeti pod nadzorstvom zdravnika, izkušenega v zdravljenju te bolezni.
Odmerjanje
Odrasli in mladostniki, stari od 12 do 17 let
Priporočeni odmerek zdravila Extavia je 250 mikrogramov (8,0 milijonov i.e.), kolikor ga vsebuje 1 ml pripravljene raztopine (glejte poglavje 6.6), ki ga je treba injicirati subkutano vsak drugi dan.
Na splošno se na začetku zdravljenja priporoča titracija odmerka.
Zdravilo nima več dovoljenja za promet.
Zdravljenje je treba začeti z odmerkom 62,5 mikrogramov (0,25 ml) subkutano vsak drugi dan, nato pa ga večati do 250 mikrogramov (1,0 ml) vsak drugi dan (glejte Preglednico A). Če se pojavijo resni neželeni učinki, se lahko obdobje titracije prilagodi. Za doseganje ustrezne učinkovitosti je treba doseči odmerek 250 mikrogramov (1,0 ml) vsak drugi dan.
Preglednica A Razpored titriranja odmerka*
| dan zdravljenja | odmerek | prostornina |
| 1, 3, 5 | 62,5 mikrogramov | 0,25 ml |
| 7, 9, 11 | 125 mikrogramov | 0,5 ml |
| 13, 15, 17 | 187,5 mikrogramov | 0,75 ml |
| ≥19 | 250 mikrogramov | 1,0 ml |
* Če se pojavijo resni neželeni učinki, se lahko obdobje titracije prilagodi.
Optimalni odmerek še ni povsem ugotovljen.
Trenutno ni znano, kako dolgo naj traja zdravljenje (glejte poglavje 5.1). Za bolnike z recidivno- remitentno multiplo sklerozo obstajajo podatki o spremljanju v kontroliranih kliničnih pogojih za obdobje do 5 let, za bolnike s sekundarno progresivno multiplo sklerozo za obdobje do 3 let. Pri recidivno-remitentni multipli sklerozi je dokazana učinkovitost zdravljenja za prvi dve leti.
Razpoložljivi podatki o dodatnih treh letih se skladajo s trajno učinkovitostjo zdravljenja z zdravilom Extavia v celotnem časovnem obdobju.
Pri bolnikih z enim samim kliničnim dogodkom, ki nakazuje multiplo sklerozo, je bila učinkovitost dokazana za obdobje treh let.
Zdraviti ni priporočljivo bolnikov z recidivno-remitentno multiplo sklerozo, ki so v zadnjih 2 letih doživeli manj kot 2 recidiva, in bolnikov s sekundarno progresivno multiplo sklerozo, ki v zadnjih 2 letih niso imeli aktivne bolezni.
Zdravljenje z zdravilom Extavia je treba končati, če se bolnik ne odzove, npr. če kljub terapiji z zdravilom Extavia stanje po dopolnjeni lestvici statusa invalidnosti (EDSS - Expanded Disability Status Scale) 6 mesecev nenehno napreduje ali so v enoletnem obdobju kljub terapiji z zdravilom Extavia potrebni vsaj 3 ciklusi zdravljenja s kortikotropinom (ACTH) ali kortikosteroidi.
Pediatrična populacija
Formalnih kliničnih preskušanj ali farmakokinetičnih študij pri otrocih ali mladostnikih niso opravili. Vendar pomankljivi objavljeni podatki kažejo, da je varnostni profil pri mladostnikih, starih od 12 do 17 let, ki so vsak drugi dan subkutano prejemali 8,0 milijonov i.e. zdravila Extavia, podoben varnostnemu profilu, ki so ga opazili pri odraslih. Podatkov o uporabi zdravila Extavia pri otrocih, mlajših od 12 let, ni na voljo, zato se ga pri tej populaciji ne sme uporabljati.
Način uporabe
Rekonstituirano raztopino je treba injicirati subkutano vsak drugi dan.
Za navodila glede rekonstitucije zdravila pred dajanjem glejte poglavje 6.6.
-
Preobčutljivost na naravni ali rekombinantni interferon beta, humani albumin ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
-
Bolniki s hudimi depresivnimi motnjami in/ali samomorilnimi mislimi (glejte poglavji 4.4 in 4.8).
-
Bolniki z dekompenzirano boleznijo jeter (glejte poglavja 4.4, 4.5 in 4.8).
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in številko serije uporabljenega zdravila.
Bolezni imunskega sistema
Uporaba citokinov pri bolnikih z obstoječo monoklonsko gamopatijo je povezana z razvojem sindroma sistemske kapilarne krvavitve s simptomi, podobnimim šoku in smrtnim izidom.
Bolezni prebavil
Pri uporabi zdravila Extavia so opažali primere pankreatitisa, ki je bil pogosto povezan s hipertrigliceridemijo.
Bolezni živčevja
Zdravilo Extavia morate previdno uporabljati pri bolnikih s predhodnimi ali trenutnimi depresivnimi motnjami, zlasti pri tistih, ki so že imeli samomorilna razmišljanja (glejte poglavje 4.3). Znano je, da sta depresija in samomorilno razmišljanje med bolniki z multiplo sklerozo in v povezavi z uporabo interferona pogostejša. Bolnikom, ki dobivajo zdravilo Extavia, je treba naročiti, naj o morebitnih simptomih depresije ali samomorilnega razmišljanja nemudoma obvestijo zdravnika, ki je predpisal zdravilo. Depresivne bolnike je treba med zdravljenjem z zdravilom Extavia natančno nadzirati in ustrezno zdraviti. V poštev pride prekinitev zdravljenja z zdravilom Extavia (glejte tudi poglavji 4.3 in 4.8).
Zdravilo Extavia je treba previdno uporabljati pri bolnikih z anamnezo epileptičnih napadov in bolnikih, ki dobivajo antiepileptična zdravila, zlasti pri tistih, pri katerih epilepsija z antiepileptičnimi zdravili ni ustrezno obvladana (glejte poglavji 4.5 in 4.8).
Zdravilo vsebuje človeški albumin in zato obstaja potencialno tveganje za prenos virusnih bolezni. Tveganja za prenos Creutzfeld-Jakobove bolezni (CJD) ni možno izključiti.
Laboratorijski testi
Pri bolnikih z anamnezo motenega delovanja ščitnice so priporočljive redne preiskave delovanja ščitnice, kot je klinično indicirano.
Poleg laboratorijskih preiskav, ki se običajno uporabljajo pri spremljanju bolnikov z multiplo sklerozo, je pred začetkom zdravljenja z zdravilom Extavia, ob rednih presledkih med zdravljenjem ter, če ni kliničnih simptomov, občasno po zdravljenju, priporočljivo opraviti celotno krvno sliko, diferencialno krvno sliko levkocitov, število trombocitov in biokemične krvne preiskave, vključno s preizkusi delovanja jeter (npr. aspartat-aminotransferaza (AST), alanin-aminotransferaza (ALT), in
γ-glutamiltransferaza).
Pri bolnikih z anemijo, trombocitopenijo ali levkopenijo (samo ali v kateri koli kombinaciji) bo morda potrebno pozornejše spremljanje celotne krvne slike, diferencialne krvne slike in števila trombocitov. Pri bolnikih, pri katerih pride do nevtropenije, je treba pozorno spremljati povišano telesno temperaturo ali pojav okužb. Obstajajo poročila o trombocitopeniji z izrazitim zmanjšanjem števila trombocitov.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov
Med kliničnimi preskušanji so se pri bolnikih, ki so dobivali zdravilo Extavia, zelo pogosto pojavila asimptomatska zvišanja serumskih transaminaz, ki so bila večinoma blaga in prehodna. Tako kot pri drugih interferonih beta so bili tudi pri bolnikih, ki so jih zdravili z zdravilom Extavia, opisani primeri hude okvare jeter, vključno s primeri odpovedi jeter. Najresnejši učinki so se pogosto pojavili pri bolnikih, ki so dobivali še druga zdravila ali snovi z znanimi hepatotoksičnimi učinki in pri bolnikih s sočasnimi boleznimi (npr. metastatsko maligno boleznijo, hudo okužbo in sepso, zlorabo alkohola).
Bolnike je treba nadzirati glede znakov okvare jeter. Zvišanje serumskih transaminaz zahteva skrbno nadziranje in preiskavo. Če se transaminaze pomembno zvišajo ali če jih spremljajo klinični simptomi zlatenice, je treba premisliti o prekinitvi zdravljenja z zdravilom Extavia. V odsotnosti kliničnih znakov okvare jeter in po normalizaciji jetrnih encimov je mogoče razmisliti o ponovni uvedbi zdravljenja z ustreznim nadaljnjim spremljanjem jetrnega delovanja.
Trombotična mikroangiopatija (TMA) in hemolitična anemija
Pri zdravilih z interferonom beta so poročali o primerih trombotične mikroangiopatije, ki se je izrazila kot trombotična trombocitopenična purpura (TTP) ali hemolitično-uremični sindrom (HUS), vključno s smrtnimi primeri. Zgodnji klinični znaki vključujejo trombocitopenijo, pojav hipertenzije, povišano telesno temperaturo, simptome osrednjega živčnega sistema (npr. zmedenost, pareza) in okvarjeno delovanje ledvic. Laboratorijski izvidi, ki kažejo na TMA, vključujejo zmanjšano število trombocitov, povečano koncentracijo laktat-dehidrogenaze v serumu (LDH) zaradi hemolize in shistocite (fragmentirane eritrocite) v krvnem razmazu. Če so opaženi klinični znaki TMA, se priporočajo nadaljnje preiskave za določitev koncentracije trombocitov v krvi, LDH v serumu, pregled krvnih razmazov in preiskave delovanja ledvic. Pri uporabi zdravil z interferonom beta so poročali tudi o primerih hemolitične anemije, ki ni bila povezana s TMA, kar vključuje imunsko hemolitično anemijo. Poročali so o življenjsko ogrožujočih in smrtnih primerih. O primerih TMA in/ali hemolitične anemije so poročali ob različnih časih v poteku zdravljenja, lahko se pojavijo po več tednih ali več letih po začetku zdravljenja z interferonom beta. Če je diagnosticirana TMA in/ali hemolitična anemija in gre za sum na povezavo z uporabo zdravila Extavia, je potrebno takojšnje zdravljenje (v primeru TMA je treba razmisliti o izmenjavi plazme), priporoča pa se tudi takojšnje prenehanje zdravljenja z zdravilom Extavia.
Bolezni sečil
Pri uporabi interferona beta pri bolnikih s hudo ledvično odpovedjo, je treba biti previden, bolnike pa pozorno spremljati.
Nefrotski sindrom
V času zdravljenja z interferonom beta so poročali o primerih nefrotskega sindroma z različnimi osnovnimi nefropatijami, med katerimi so kolapsna fokalna segmentna glomeruloskleroza, sindrom z minimalnimi spremembami, membranoproliferativni glomerulonefritis in membranska glomerulopatija. O teh neželenih učinkih so poročali ob različnih časih v poteku zdravljenja, lahko se pojavijo tudi po več letih zdravljenja z interferonom beta. Priporočeno je redno spremljanje zgodnjih znakov oziroma simptomov, kot so edemi, proteinurija in zmanjšana ledvična funkcija, zlasti pri bolnikih s povečanim tveganjem za ledvične bolezni. V primeru nefrotskega sindroma je potrebno takojšnje zdravljenje, treba pa je razmisliti tudi o prekinitvi zdravljenja z zdravilom Extavia.
Srčne bolezni
Zdravilo Extavia je treba uporabljati previdno pri bolnikih, ki imajo že obstoječe bolezni srca. Pri bolnikih z obstoječimi pomembnimi srčnimi boleznimi, kot so kongestivna srčna odpoved, bolezen koronarnih arterij ali aritmija, je treba spremljati poslabšanje bolezni srca, zlasti pri začetku zdravljenja z zdravilom Extavia.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Zdravilo Extavia nima znane neposredne toksičnosti za srce, vendar je lahko kompleks gripi podobnih simptomov, povezan z uporabo interferonov, za bolnike z obstoječo pomembno boleznijo srca stresen. V obdobju trženja so prejeli zelo redka poročila o prehodnem poslabšanju bolezni srca na začetku zdravljenja z zdravilom Extavia pri bolnikih z obstoječo boleznijo srca.
Poročali so o primerih kardiomiopatije. Če sumite na povezavo z uporabo zdravila Extavia, je treba zdravljenje prekiniti.
Preobčutljivostne reakcije
Lahko pride do resnih preobčutljivostnih reakcij (hude akutne reakcije, kot je bronhospazem, anafilaksa in urtikarija). Če so reakcije hude, je treba zdravljenje z zdravilom Extavia prekiniti in ustrezno ukrepati.
Reakcije na mestu injiciranja
Pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Extavia, so poročali o reakcijah na mestu injiciranja, kar vključuje okužbo na mestu injiciranja in nekrozo na mestu injiciranja (glejte poglavje 4.8). Nekroza na mestu injiciranja je lahko razširjena in lahko zajame mišično fascijo in maščevje, kar lahko povzroči nastanek brazgotin. Za zdravljenje je včasih potrebno čiščenje in redkeje presaditev kože, zdravljenje pa lahko traja do 6 mesecev.
Če bolnik opazi poškodbo kože, ki je lahko povezana z otekanjem ali vlaženje na mestu injiciranja, mu je treba svetovati, da se pred nadaljevanjem injiciranja zdravila Extavia posvetuje z zdravnikom.
Če ima bolnik več lezij, je treba zdravljenje z zdravilom Extavia do njihove zacelitve prekiniti. Če nekroza ni preveč razširjena, lahko bolniki s posameznimi lezijami nadaljujejo zdravljenje z zdravilom Extavia, ker je pri nekaterih bolnikih med jemanjem zdravila Extavia prišlo do celjenja nekroze na mestu injiciranja.
Za zmanjšanje tveganja za okužbo na mestu injiciranja oziroma nekrozo na mestu injiciranja, je treba bolnikom svetovati, da:
-
uporabljajo aseptično tehniko injiciranja,
-
pri vsakem odmerku zamenjajo mesto injiciranja.
Pogostnost reakcij na mestu injiciranja se lahko zmanjša z uporabo avtoinjektorja. V ključni študiji pri bolnikih z enim samim kliničnim dogodkom, ki kaže na multiplo sklerozo, so avtoinjektor uporabili pri večini bolnikov. Reakcije na mestu injiciranja in nekroze so v tej študiji opazili redkeje kot v drugih ključnih študijah.
Bolnikov postopek samoinjiciranja je treba redno kontrolirati, zlasti če so se pojavile reakcije na mestu aplikacije.
Imunogenost
Kot pri vseh beljakovinskih zdravilih, obstaja možnost nastanka imunogenosti. Za spremljanje nastanka protiteles proti zdravilu Extavia so v nadzorovanih kliničnih preskušanjih vsake 3 mesece odvzeli vzorce seruma.
V različnih nadzorovanih kliničnih preskušanjih se je pri 23 % do 41 % bolnikov pojavila nevtralizacijska aktivnost interferona beta-1b v serumu, ki so jo potrdili z vsaj dvema zaporednima pozitivnima titroma. Od 43 % do 55 % teh bolnikov je med poznejšim opazovalnim obdobjem posameznega preskušanja prišlo do konverzije v stabilni antigensko negativni status (na osnovi dveh zaporednih negativnih titrov).
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Pojav nevtralizirajoče aktivnosti je povezan z zmanjšanjem klinične učinkovitosti, le kar zadeva recidivno aktivnost. Nekatere analize kažejo, da bi bil ta učinek lahko bolj izrazit pri bolnikih z višjim titrom nevtralizirajoče aktivnosti.
V študiji pri bolnikih z enim samim kliničnim dogodkom, ki kaže na multiplo sklerozo, so nevtralizacijsko aktivnost, izmerjeno vsakih 6 mesecev, opazili vsaj enkrat pri 32 % (89) bolnikov, ki so takoj prejeli zdravilo Extavia. 60 % (53) od teh bolnikov se je v petletnem obdobju vrnilo na negativni status glede na zadnjo dostopno meritev. V tem obdobju je bil razvoj nevtralizacijske aktivnosti povezan s pomembnim povečanjem novo aktivnih lezij in prostornine lezij T2 pri slikanju z magnetno resonanco, ni pa kazalo, da bi bil povezan z zmanjšanjem klinične učinkovitosti (glede na čas do klinično dokončne multiple skleroze (clinically definite multiple sclerosis [CDMS], čas do potrjenega napredovanja na lestvici EDSS in pogostnost recidivov).
Pojav nevtralizacijske aktivnosti ni bil povezan z novimi neželenimi učinki.
In vitro je dokazano, da zdravilo Extavia navzkrižno reagira z naravnim interferonom beta, vendar to ni raziskano in vivo; klinični pomen tega ni gotov. Podatkov o bolnikih, pri katerih se je razvila nevtralizacijska aktivnost in so dokončali zdravljenje z zdravilom Extavia, je malo in so nedokončni.
Odločitev o nadaljevanju ali prekinitvi zdravljenja mora temeljiti na kliničnem poteku bolezni, ne pa na prisotnosti nevtralizirajoče aktivnosti.
Pomožne snovi
To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na ml, kar v bistvu pomeni “brez natrija”. Osebe s preobčutljivostjo na lateks
Snemljiv pokrovček napolnjene injekcijske brizge z zdravilom Extavia vsebuje derivat naravnega lateksa. V pokrovčku sicer niso našli samega naravnega lateksa, vendar varnosti uporabe napolnjene injekcijske brizge z zdravilom Extavia niso proučevali pri osebah, ki so preobčutljive na lateks, in tako obstaja možnost tveganja za preobčutljivostne reakcije, ki je ni mogoče povsem izključiti.
Študij medsebojnega delovanja niso izvedli.
Učinek uporabe 250 mikrogramov (8,0 milijonov i.e.) zdravila Extavia vsak drugi dan na presnovo zdravil pri bolnikih z multiplo sklerozo ni znan. Bolniki, ki so dobivali zdravilo Extavia, so dobro prenašali zdravljenje recidivov s kortikosteroidi oz. ACTH, ki je trajalo do 28 dni.
Zaradi pomanjkanja kliničnih izkušenj zdravila Extavia pri bolnikih z multiplo sklerozo ni priporočljivo uporabljati skupaj z drugimi imunomodulatorji (razen kortikosteroidov ali ACTH).
Poročali so, da interferoni pri ljudeh in živalih zmanjšajo aktivnost jetrnih encimov, odvisnih od citokromalnega sistema P450. Previdnost je potrebna pri sočasni uporabi zdravila Extavia in zdravil, ki imajo ozek terapevtski indeks in katerih očistek je v največji meri odvisen od jetrnega citokromalnega sistema P450 npr.: antiepileptiki. Dodatna previdnost je potrebna ob sočasni uporabi katerega koli zdravila, ki vpliva na hematopoetski sistem.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Nosečnost
Veliko število podatkov (več kot 1000 izidov nosečnosti) iz registra izpostavljenosti nosečnic interferonu beta, nacionalnih registrov in izkušenj uporabe po prihodu zdravila na trg ne kaže, da bi izpostavljenost zdravilu pred spočetjem oziroma v prvem trimesečju nosečnosti povečevala tveganje za pomembne prirojene nepravilnosti.
Podatki o izpostavljenosti v prvem trimesečju nosečnosti so pri tem nezanesljivi, saj so podatke zbirali v času, ko je bila uporaba interferona beta v času nosečnosti kontraindicirana, tako da so zdravljenje večinoma prekinili, ko so odkrili in/ali potrdili nosečnost. Izkušnje z izpostavljenostjo zdravilu v drugem in tretjem trimesečju so zelo omejene.
Na osnovi podatkov iz študij na živalih (glejte poglavje 5.3) obstaja možnost povečanega tveganja za spontani splav. Na osnovi trenutno razpoložljivih podatkov ni mogoče ustrezno ovrednotiti tveganja za spontani splavi pri nosečnicah, ki so bile izpostavljene interferonu beta, podatki pa zaenkrat ne kažejo na povečano tveganje.
Če je klinično potrebno, je mogoče razmisliti o uporabi zdravila Extavia v času nosečnosti. Dojenje
Na osnovi omejenega obsega razpoložljivih podatkov o prehajanju interferona beta-1b v materino mleko in kemijskih oziroma fizioloških lastnosti interferona beta je mogoče domnevati, da je količina interferona beta-1b, ki se izloči v materino mleko, zanemarljivo majhna. Škodljivih učinkov na dojenega novorojenčka/otroka ni pričakovati.
Zdravilo Extavia se lahko uporablja med dojenjem. Plodnost
Raziskave o plodnosti niso bile izvedene (glejte poglavje 5.3).
Študij o vplivu na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji niso izvedli.
Z zdravilom Extavia povezani neželeni učinki na osrednje živčevje bi pri dovzetnih bolnikih lahko vplivali na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji.
Povzetek varnostnih lastnosti zdravila
Na začetku zdravljenja so neželeni učinki pogosti, a z nadaljevanjem zdravljenja praviloma izzvenijo. Najpogostejši neželeni učinki so kompleks gripi podobnih simptomov (zvišana telesna temperatura, mrzlica, artralgija, splošno slabo počutje, potenje, glavobol ali mialgija), do katerih pride predvsem zaradi farmakoloških učinkov zdravila in reakcij na mestu aplikacije. Po uporabi zdravila Extavia pogosto pride do reakcij na mestu aplikacije. Z uporabo 250 mikrogramov (8,0 milijonov i.e.) zdravila Extavia so statistično pomembno povezane naslednje reakcije: rdečica, otekanje, sprememba barve, vnetje, bolečina, preobčutljivost, okužba, nekroza in nespecifične reakcije.
Med najbolj resnimi neželenimi učinki, o katerih so poročali, sta trombotična mikroangiopatija (TMA) in hemolitična anemija.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Na splošno se na začetku zdravljenja priporoča titracija odmerka, da bi povečali toleranco za zdravilo Extavia (glejte poglavje 4.2). Bolezenski znaki podobni gripi se lahko zmanjšajo z uporabo nesteroidnih protivnetnih zdravil. Pogostnost reakcij na mestu aplikacije se lahko zmanjša z uporabo avtoinjektorja.
Tabelaričen pregled neželenih učinkov
Spodnja seznama neželenih učinkov temeljita na poročilih iz kliničnih raziskav in iz nadzora v obdobju trženja zdravila Extavia (zelo pogosti ≥1/10, pogosti ≥1/100 do <1/10, občasni ≥1/1000 do
<1/100, redki ≥1/10 000 do <1/1000, zelo redki <1/10 000)). Za opis posameznega neželenega učinka skupaj z njegovimi sinonimi in podobnimi stanji je uporabljen najbolj ustrezen izraz po klasifikaciji MedDRA.
Preglednica 1 Neželeni učinki zdravila na osnovi podatkov iz kliničnih raziskav in tisti, ki so jih odkrili v času postmarketinškega nadzora(znane pogostnosti so izračunane iz združenih podatkov več kliničnih študij n=1093)| Organski sistem | zelo pogosti(≥1/10) | pogosti(≥1/100 do<1/10) | občasni(≥1/1000 do<1/100) | redki(≥1/10 000 do<1/1000) | pogostnost neznana |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | zmanjšano število limfocitov (<1500/mm3)e, zmanjšano število levkocitov (<3000/mm3)e, zmanjšano absolutno številonevtrofilcev (<1500/mm3)e | limfadenopatija, anemija | trombocitopenija | trombotična mikroangiopatijad, vključno s trombotično trombocitopenično purpuro/hemolitično- uremičnim sindromomb | hemolitična anemijaa/d |
| Bolezni imunskega sistema | anafilaktične reakcije | sindrom zvečane prepustnosti kapilar pri že prisotnimonoklonski gamopatijia | |||
| Bolezni endokrinega sistema | hipotiroidizem | hipertiroidizem, motnje ščitnice | |||
| Presnovne in prehranske motnje | povečana telesna masa, zmanjšanatelesna masa | povečana vrednost trigliceridov vkrvi | anoreksijaa | ||
| Psihiatrične motnje | stanje zmedenosti | poskus samomora (glejte tudipoglavje 4.4), emocionalnalabilnost | depresija, tesnoba | ||
| Bolezni živčevja | glavobol, nespečnost | konvulzije | omotica | ||
| Srčne bolezni | tahikardija | kardiomiopatijaa | palpitacije | ||
| Žilne bolezni | hipertenzija | vazodilatacija |
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnegaprostora | dispneja | bronhospazema | pljučna arterijska hipertenzijac | ||
| Bolezni prebavil | bolečine v trebuhu | pankreatitis | navzea, bruhanje, diareja | ||
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | povečane vrednosti alanin aminotrans- feraze (ALT>5-kratna izhodiščna vrednost)e | povečane vrednosti aspartat aminotransferaz e (AST>5-kratna izhodiščna vrednost)e , povečane vrednosti bilirubina vkrvi | povečane vrednosti gamaglutamil- transferaze, hepatitis | poškodba jeter, odpoved jetera | |
| Bolezni kože in podkožja | izpuščaj, kožne spremembe | urtikarija, srbenje, alopecija | razbarvanje kože | ||
| Bolezni mišično- skeletnega sistema in vezivnega tkiva | mialgija, hipertonija, artralgija | z zdravili povzročen eritematozni lupus | |||
| Bolezni sečil | nuja za mokrenje | nefrotski sindrom, glomeruloskleroza (glejtepoglavje 4.4)a,b | |||
| Motnje reprodukcije in dojk | menoragija, impotenca, metroragija | menstruacijske motnje | |||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | reakcije na mestu injiciranja (različne vrstef), kompleks gripi podobnih simptomovg, bolečine, zvišana telesna temperatura, mrazenje, periferni edemi,astenija | nekroza na mestu injiciranja, bolečine v prsih, splošno slabo počutje | potenje | ||
| a neželeni učinki, o katerih so poročali samo v obdobju trženja zdravilab označevanje razreda zdravil, ki vsebujejo interferon beta (glejte poglavje 4.4)c velja za skupino zdravil, ki vsebujejo interferone – glejte “Pljučna arterijska hipertenzija” spodajd poročali so o življenjsko ogrožujočih in smrtnih primerihe nenormalen izvid laboratorijske preiskavef reakcije na mestu injiciranja (različne vrste) sestavljajo vsi neželeni pojavi na mestu injiciranja (razen nekroze na mestu injiciranja), kot so atrofija na mestu injiciranja, edem na mestu injiciranja, krvavitev na mestu injiciranja, preobčutljivost na mestu injiciranja, okužba na mestu injiciranja, vnetje na mestu injiciranja, zatrdlina na mestu injiciranja, bolečina na mestu injiciranja in reakcija na mestu injiciranjag ‘kompleks gripi podobnih simptomov’ označuje gripozni sindrom in/ali kombinacijo najmanj dveh od naslednjih neželenih pojavov: zvišana telesna temperatura, mrazenje, mialgija, splošno slabo počutje, potenje | |||||
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Pljučna arterijska hipertenzija
Pri uporabi zdravil, ki vsebujejo interferon beta, so poročali o primerih pljučne arterijske hipertenzije (PAH). O dogodkih so poročali ob različnih časovnih točkah, tudi več let po začetku zdravljenja z interferonom beta.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.
Farmakološke lastnosti - EXTAVIA 250 mikrogramov/ml
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za spodbujanje imunske odzivnosti, interferoni, oznaka ATC: L03AB08
Interferoni spadajo v družino citokinov, ki so naravne beljakovine. Njihova molekulska masa je od 15 000 do 21 000 daltonov. Znane so tri glavne skupine interferonov: alfa, beta in gama. Interferoni alfa, beta in gama imajo prekrivajoče se, vendar med seboj različno biološko delovanje. Delovanje interferona beta-1b je omejeno na vrsto, zato najrelevantnejše informacije o farmakologiji interferona beta-1b izvirajo iz raziskav človeških celic v kulturah in iz in vivo študij pri ljudeh.
Mehanizem delovanja
Dokazano je, da interferon beta-1b deluje protivirusno in imunoregulacijsko. Mehanizmi, prek katerih deluje pri multipli sklerozi, niso povsem pojasnjeni. Znano pa je, da se tiste lastnosti interferona beta- 1b, ki spreminjajo biološki odziv, posredujejo prek njegovih interakcij s specifičnimi celičnimi receptorji na površini človeških celic. Vezava interferona beta-1b na te receptorje izzove ekspresijo številnih genskih produktov, ki veljajo za mediatorje biološkega delovanja interferona beta-1b.
Številne takšne produkte so izmerili v serumski in celični frakciji krvi bolnikov, zdravljenih z interferonom beta-1b. Interferon beta-1b zmanjšuje vezavno afiniteto receptorja interferona gama in povečuje njegovo internalizacijo in degradacijo. Poleg tega interferon beta-1b okrepi zaviralno (supresorsko) delovanje mononuklearnih celic v periferni krvi.
Klinična učinkovitost in varnost
O vplivu zdravila Extavia na srce in ožilje, dihala in delovanje endokrinih organov ni bilo posebnih raziskav.
Recidivno-remitentna multipla skleroza (RRMS)
Opravljena je bila ena kontrolirana klinična raziskava zdravila Extavia pri bolnikih z recidivno- remitentno multiplo sklerozo, ki so lahko hodili brez pomoči (izhodiščni EDSS 0 do 5,5). Bolniki, ki so dobivali zdravilo Extavia, so imeli redkejše (30 %) in manj hude klinične recidive in manj hospitalizacij zaradi bolezni. Poleg tega se je podaljšalo obdobje brez recidiva. Ni dokazov, da bi zdravilo Extavia vplivalo na trajanje recidivov ali na simptome med recidivi, in opazili niso nobenega pomembnega vpliva na napredovanje bolezni pri recidivno-remitentni multipli sklerozi.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Sekundarno progresivna multipla skelroza (SPMS)
Narejeni sta bili dve kontrolirani klinični raziskavi z zdravilom Extavia, ki sta skupaj zajeli
1.657 bolnikov s sekundarno progresivno multiplo sklerozo (izhodiščni EDSS 3 do 6,5, tj. bolniki so lahko hodili). Bolnikov z blago boleznijo in bolnikov, nezmožnih hoje, niso proučevali. Izsledki obeh raziskav niso konsistentni, kar zadeva primarno končno točko do potrjenega napredovanja, ki pomeni odlog napredovanja invalidnosti.
Prva od njiju je pri bolnikih, ki so dobivali zdravilo Extavia, ugotovila statistično značilen odlog do napredovanja invalidnosti (razmerje tveganja = 0,69, 95 % interval zaupanja (0,55, 0,86), p=0,0010, kar ustreza 31 % zmanjšanju tveganja zaradi zdravila Extavia) in do priklenjenosti na voziček (razmerje tveganja = 0,61, 95 % interval zaupanja (0,44, 0,85), p=0,0036, kar ustreza 39 % zmanjšanju tveganja zaradi zdravila Extavia). Ta vpliv se je nadaljeval med obdobjem opazovanja do 33 mesecev. Učinek zdravljenja se je pojavil pri bolnikih z vsemi raziskovanimi stopnjami invalidnosti in neodvisno od recidivne aktivnosti.
V drugi raziskavi zdravila Extavia pri sekundarno progresivni multipli sklerozi niso opazili odloga do napredovanja invalidnosti. Obstajajo dokazi, da so imeli bolniki v tej raziskavi v celoti manj aktivno bolezen kot v omenjeni prvi raziskavi pri sekundarno progresivni multipli sklerozi.
Z retrospektivno metaanalizo podatkov obeh raziskav so ugotovili statistično značilen celotni učinek zdravljenja (p=0,0076; 8,0 milijonov i.e. zdravila Extavia v primerjavi z vsemi bolniki na placebu).
Retrospektivne analize v podskupinah so pokazale, da je učinek zdravljenja na napredovanje invalidnosti najverjetnejši pri bolnikih, ki imajo aktivno bolezen, preden se začne zdravljenje (razmerje tveganja = 0,72, 95 % interval zaupanja (0,59, 0,88), p=0,0011, kar ustreza 28 % zmanjšanju tveganja zaradi zdravila Extavia pri bolnikih z recidivi ali izrazitim napredovanjem EDSS;
8,0 milijonov i.e. zdravila Extavia v primerjavi z vsemi bolniki na placebu). Te retrospektivne analize podskupin so pokazale, da lahko recidivi in izrazito napredovanje EDSS (EDSS>1 točko ali >0,5 točke pri EDSS>=6 v zadnjih dveh letih) pomagajo odkriti bolnike z aktivno boleznijo.
V obeh preskušanjih se je pogostnost kliničnih recidivov zmanjšala (30 %) pri bolnikih s sekundarno progresivno multiplo sklerozo, ki so dobivali zdravilo Extavia. Dokazov, da zdravilo Extavia vpliva na trajanje recidivov, ni.
Enkratni demielinizacijski dogodek, ki nakazuje multiplo sklerozo
Pri bolnikih z enim samim kliničnim dogodkom in izvidi magnetno resonančnega slikanja (MRI - Magnetic Resonance Imaging), ki kažejo na multiplo sklerozo (vsaj dve klinično tihi leziji na T2- poudarjenem magnetnoresonančnem slikanju) so opravili kontrolirano klinično preskušanje. Vključili so bolnike z monofokalnim (bolnike s kliničnimi znaki ene lezije osrednjega živčevja) in multifokalnim (bolnike s kliničnimi znaki vsaj dveh lezij osrednjega živčevja) začetkom bolezni.
Izključena je morala biti kakršna koli bolezen, ki bi bolje ustrezala bolnikovim znakom in simptomom. Ta študija je imela dva dela: s placebom kontroliranemu prvemu delu je sledil vnaprej načrtovan kontrolni del študije. S placebom kontroliran del je trajal 2 leti oziroma do razvoja klinično dokončne multiple skleroze (CDMS - clinically definite multiple sclerosis) pri posameznem bolniku, če je ta nastopil prej kot v dveh letih. Po zaključku s placebom kontroliranega dela študije so bolnike vključili v vnaprej načrtovan kontrolni del študije z zdravilom Extavia, da bi ocenili učinke takojšnjega začetka zdravljenja z zdravilom Extavia v primerjavi z odloženim začetkom zdravljenja. Med seboj so primerjali bolnike, ki so bili na začetku naključno razvrščeni na zdravilo Extavia (“skupina s takojšnjim zdravljenjem”) ali pa na placebo (“skupina z odloženim zdravljenjem”). Bolniki in preiskovalci niso vedeli, v katero skupino so bili bolniki razvrščeni v začetnem delu.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
V delu študije, ki je bil kontroliran s placebom, je zdravilo Extavia statistično in klinično pomembno upočasnilo napredek od prvega kliničnega dogodka do klinično dokončne multiple skleroze (CDMS). Zmanjšanje tveganja je bilo 47-odstotno (razmerje tveganja = 0,53, interval zaupanja = 95 % (0,39, 0,73), p <0,0001). V dveletnem obdobju trajanja študije se je CMDS pojavil pri 45 % bolnikov v skupini, ki je prejemala placebo, in pri 28 % bolnikov, ki so prejmali zdravilo Extavia (metoda Kaplan-Meier). Zdravilo Extavia je podaljšalo čas do CDMS za 363 dni, od 255 pri bolnikih, ki so
prejemali placebo, na 618 dni pri bolnikih, ki so prejemali zdravilo Extavia (na temelju 25. percentila). Ta učinek zdravljenja je bilo še vedno mogoče opaziti po dodatnem letu spremljanja, ko je je bilo zmanjšanje tveganja 41-odstotno (razmerje tveganja=0,59, 95 % interval zaupanja (0,42, 0,83), p=0,0011). V triletnem trajanju študije je do CDMS prišlo pri 51 % bolnikov v skupini z odloženim zdravljenjem v primerjavi s 37 % v skupini s takojšnjim zdravljenjem (po metodi Kaplan-Meier).
Ohranjen učinek zdravljenja so opažali kljub temu, da je večina bolnikov iz skupine s placebom v tretjem letu študije jemala zdravilo Extavia.
Robustnost učinka zdravljenja je pokazala tudi upočasnitev napredovanja v multiplo sklerozo po merilih po McDonaldu. V dveh letih je bilo tveganje 85-odstotno v skupini s placebom in 69-odstotno v skupini z zdravilom Extavia (razmerje tveganja = 0,57, interval zaupanja = 95 % (0,46, 0,71), p<0,00001).
Po treh letih je vnaprej načrtovana vmesna analiza pokazala napredovanje na lestvici EDSS (potrjeno večja ocena na lestvici EDSS za 1,0 ali več, v primerjavi z izhodiščno) pri 24 % bolnikov v skupini z odloženim zdravljenjem v primerjavi s 16 % bolnikov v skupini s takojšnjim zdravljenjem [razmerje tveganja 0,6, 95 % interval zaupanja (0,39, 0,92), p = 0,022]. Podatki ne dokazujejo koristi glede napredovanja invalidnosti pri večini bolnikov, ki so prejeli “takojšnje” zdravljenje. Bolnike še naprej spremljajo, da bi pridobili nadaljnje podatke. Po merilih ocene sposobnosti pri multipli sklerozi (FAMS - Functional Assessment of MS) niso opažali izboljšanja kakovosti življenja, ki bi ga lahko pripisali zdravilu Extavia.
Analiza podskupin glede na izhodiščne dejavnike je pokazala dokaze o učinkovitosti v vseh ocenjenih podskupinah. Pomembne učinke so dosegli tudi pri bolnikih z manj diseminirano in manj aktivno boleznijo v času prvega dogodka. Tveganje za napredovanje do CDMS v dveh letih pri bolnikih z monofokalnim začetkom je bilo pri placebu 47 % in 24 % pri zdravilu Extavia, brez ojačitve z gadolinijem (Gd) 41 % in 20 %, z manj kot 9 lezij T2 39 % in 18 %. Nadaljnja analiza podskupin kaže na veliko tveganje za napredovanje do CDMS v 2 letih pri monofokalnih bolnikih z vsaj 9 lezijami T2 (55-odstotno tveganje pri placebu, 26 % z zdravilom Extavia) ali ojačanjem z Gd (63 % proti 33 %). Pri multifokalnih bolnikih je bilo tveganje za CDMS neodvisno od izhodiščnih rezultatov preiskav MRS. Ti bolniki imajo veliko tveganje za nastanek CDMS, zaradi diseminacije bolezni, za katere dajejo dokaze klinična preskušanja. Vendar je dolgotrajen učinek zgodnjega zdravljenja z zdravilom Extavia neznan tudi pri teh podskupinah z velikim tveganjem, kajti študija je bila namenjena ocenjevanju časa do CDMS, ne pa dolgotrajnega razvoja bolezni. Poleg tega do sedaj ni dobro utemeljene opredelitve bolnika z velikim tveganjem. Vendar je sprejemljivejši konzervativen pristop, to pomeni vsaj 9 hiperintenzivnih lezij T2 v prvi preiskavi in vsaj ena nova T2 ali ena nova lezija po ojačanjem z Gd v naslednji preiskavi, ki je izvedena vsaj 1 mesec po prvi preiskavi. V vsakem primeru je treba možnost zdravljenja upoštevati le pri bolnikih, pri katerih je tveganje veliko.
Pri bolnikih z enim samim kliničnim dogodkom je bilo zdravljenje z zdravilom Extavia dobro sprejeto, na kar kaže veliko število bolnikov, ki so zaključili preskušanje (92,8 % v skupini, ki je prejemala zdravilo Extavia). Da bi povečali toleranco na zdravilo Extavia, so v študiji pri bolnikih s prvim kliničnim dogodkom odmerek titrirali, na začetku zdravljenja pa so uporabili nesteroidna protivnetna zdravila. Poleg tega so pri večini bolnikov ves čas trajanja študije uporabili avtoinjektor.
RRMS, SPMS in enkratni demielinizacijski dogodek, ki nakazuje multiplo sklerozo
V vseh študijah multiple skleroze je zdravilo Extavia učinkovito zmanjšalo aktivnost bolezni (akutno vnetje v osrednjem živčevju in trajne spremembe tkiva), merjeno z magnetnoresonančnim slikanjem (MRS). Razmerje med bolezensko aktivnostjo multiple skleroze, merjeno z MRS, in kliničnim izidom trenutno ni povsem jasno.
Zdravilo nima veā dovoljenja za promet
Koncentracijo zdravila Extavia v serumu so pri bolnikih in prostovoljcih spremljali z ne povsem specifičnim biološkim preizkusom. Največjo koncentracijo v serumu okrog 40 i.e./ml so izmerili od 1 do 8 ur po subkutani injekciji 500 mikrogramov (16,0 milijonov i.e.) interferona beta-1b. Na temelju različnih raziskav je bil ocenjeni povprečni očistek največ 30 ml·min-1·kg-1, razpolovni čas dispozicijske faze iz seruma pa 5 ur.
Injiciranje zdravila Extavia vsak drugi dan ne povzroči povečanja koncentracije v serumu in kot kaže, se farmakokinetika med zdravljenjem ne spremeni.
Absolutna biološka uporabnost subkutano uporabljenega interferona beta-1b je bila 50 %.
