Tigeciklin Galenika 50 mg prašek za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - Tigeciklin 50 mg
Zdravilo Tigeciklin Galenika je indicirano pri odraslih in otrocih, starih 8 let ali več, za zdravljenje naslednjih okužb (glejte poglavji 4.4. in 5.1):
-
zapletene okužbe kože in mehkih tkiv (cSSTI – complicated skin and soft tissue infections), razen okužb diabetičnega stopala (glejte poglavje 4.4);
-
zapletene intraabdominalne okužbe (cIAI – complicated intra-abdominal infections).
Zdravilo Tigeciklin Galenika se sme uporabiti le v primerih, ko drugi antibiotiki niso primerni (glejte poglavja 4.4, 4.8 in 5.1).
Upoštevati morate uradne smernice o primerni uporabi zdravil za zdravljenje bakterijskih okužb.
Odmerjanje
Odrasli
Priporočeni začetni odmerek za odrasle je 100 mg, ki mu sledi odmerek po 50 mg vsakih 12 ur, 5 do 14 dni.
Otroci in mladostniki (stari od 8 do 17 let)
Otroci, stari od 8 do < 12 let: 1,2 mg/kg tigeciklina vsakih 12 ur intravensko do največjega odmerka
50 mg vsakih 12 ur, 5 do 14 dni.
1
Mladostniki, stari od 12 do < 18 let: 50 mg tigeciklina vsakih 12 ur, 5 do 14 dni.
Trajanje zdravljenja je odvisno od izraženosti okužbe, mesta okužbe in bolnikovega kliničnega odziva.
Starejši bolniki
Pri starejših bolnikih prilagajanje odmerka ni potrebno (glejte poglavje 5.2).
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter prilagajanje odmerjanja ni potrebno (razreda A in B po Child-Pughovi lestvici).
Pri bolnikih (vključno s pediatričnimi bolniki) s hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughovi lestvici) je treba odmerek tigeciklina zmanjšati za 50 %. Odmerek za odrasle je treba, po polnilnem odmerku 100 mg, zmanjšati na 25 mg vsakih 12 ur. Bolnike s hudo okvaro jeter (razred C po Child-Pughovi lestvici) je treba zdraviti previdno in spremljati odziv na zdravljenje (glejte poglavji 4.4 in 5.2).
Okvara ledvic
Pri bolnikih z okvaro ledvic in pri bolnikih, ki se zdravijo s hemodializo, prilagajanje odmerka ni
potrebno (glejte poglavje 5.2).
Pediatrična populacija
Varnost in učinkovitost zdravila Tigeciklin Galenika pri otrocih, mlajših od 8 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo. Zdravila Tigeciklin Galenika se ne sme uporabljati pri otrocih, mlajših od 8 let, zaradi obarvanja zob (glejte poglavji 4.4 in 5.1).
Način uporabe
Tigeciklin se daje samo z intravensko infuzijo, tekom 30 do 60 minut (glejte poglavji 4.4 in 6.6). Zaželeno je, da se tigeciklin pri pediatričnih bolnikih daje z infuzijo, ki traja 60 minut (glejte poglavje 4.4).
Za navodila glede rekonstitucije in redčenja zdravila pred dajanjem, glejte poglavje 6.6.
Preobčutljivost na učinkovino ali katerokoli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Bolniki, ki so preobčutljivi na antibiotike tetraciklinske skupine, so lahko preobčutljivi na tigeciklin.
V kliničnih študijah pri zapletenih okužbah kože in mehkih tkiv (cSSTI - complicated skin and soft tissue infections), zapletenih intraabdominalnih okužbah (cIAI - complicated intra-abdominal infections), okužbah diabetičnega stopala, nozokomialni bolnišnični pljučnici in študijah pri rezistentnih patogenih, so opazili številčno višjo stopnjo umrljivosti pri bolnikih, zdravljenih s tigeciklinom, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali primerjalna zdravila. Vzroki za te ugotovitve niso znani, vendar pa slabše učinkovitosti in varnosti v primerjavi s primerjalnimi zdravili ni mogoče izključiti.
Superinfekcije
V kliničnih preskušanjih je bilo pri bolnikih s cIAI slabše celjenje kirurške rane povezano s superinfekcijo. Bolnike, pri katerih se razvije slabše celjenje, je treba spremljati za odkrivanje superinfekcije (glejte poglavje 4.8).
Kaže, da imajo bolniki, pri katerih se razvijejo superinfekcije, zlasti nozokomialna bolnišnična pljučnica, slabše izide zdravljenja. Bolnike je treba skrbno spremljati glede pojava superinfekcije. Če po začetku zdravljenja s tigeciklinom ugotovimo, da žarišče okužbe ni cSSTI oziroma cIAI, je treba razmisliti o uvedbi zdravljenja z drugim zdravilom za zdravljenje bakterijskih okužb, ki je dokazano učinkovito pri zdravljenju specifičnih(-e) okužb(-e), ki so(je) prisotne(-a).
Anafilaksija
Pri tigeciklinu so poročali o anafilaksiji/anafilaktoidnih reakcijah, ki so lahko smrtno nevarne (glejte poglavji 4.3 in 4.8).
Odpoved jeter
Pri bolnikih, ki so prejemali zdravljenje s tigeciklinom, so poročali o primerih poškodb jeter s prevladujočim holestatičnim vzorcem, vključno z nekaterimi primeri odpovedi jeter s smrtnim izidom. Čeprav lahko pride do odpovedi jeter pri bolnikih, zdravljenih s tigeciklinom, zaradi osnovnih bolezni ali sočasnega prejemanja drugih zdravil, moramo upoštevati tudi možni prispevek tigeciklina (glejte poglavje 4.8).
Antibiotiki tetraciklinske skupine
Antibiotiki glicilciklinske skupine so po zgradbi podobni antibiotikom tetraciklinske skupine. Tigeciklin lahko povzroča neželene učinke, ki so podobni kot pri antibiotikih tetraciklinske skupine. Ti učinki lahko vključujejo preobčutljivost na svetlobo, benigno intrakranialno hipertenzijo, pankreatitis in antianabolično delovanje, ki lahko povzroči zvišane ravni dušika sečnine v krvi (BUN – blood urea nitrogen), azotemijo, acidozo in hiperfosfatemijo (glejte poglavje 4.8).
Pankreatitis
V povezavi z zdravljenjem s tigeciklinom so opazili pojav (pogostnost: občasno) akutnega pankreatitisa, ki je lahko resen (glejte poglavje 4.8). Na diagnozo akutnega pankreatitisa je treba pomisliti pri bolnikih, ki prejemajo tigeciklin, pri katerih se razvijejo klinični simptomi, znaki ali laboratorijske nenormalnosti, ki kažejo na akutni pankreatitis. Večina primerov, o katerih so poročali, se je razvila po najmanj enem tednu zdravljenja. O primerih te bolezni so poročali pri bolnikih brez znanih dejavnikov tveganja za pankreatitis. Po ukinitvi tigeciklina se stanje bolnikov navadno izboljša. V primerih kjer obstaja sum, da se je razvil pankreatitis, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja s tigeciklinom.
Koagulopatija
Tigeciklin lahko podaljša tako protrombinski čas (PČ) kot aktivirani parcialni tromboplastinski čas (APTČ). Poleg tega so pri uporabi tigeciklina poročali o hipofibrinogenemiji. Zato je treba, pred uvedbo zdravljenja s tigeciklinom in nato redno med zdravljenjem, spremljati parametre koagulacije krvi, kot je PČ, ali opraviti drug primeren antikoagulacijski test, vključno z določanjem ravni fibrinogena v krvi. Posebna pozornost je potrebna pri zelo bolnih bolnikih in pri bolnikih, ki uporabljajo tudi antikoagulante (glejte poglavje 4.5).
Osnovne bolezni
Izkušenj z uporabo tigeciklina za zdravljenje okužb pri bolnikih s hudimi osnovnimi boleznimi je malo.
V kliničnih preskušanjih pri cSSTI je bila najpogostejša vrsta okužbe pri bolnikih, zdravljenih s tigeciklinom, celulitis (58,6 %), ki so mu sledili večji abscesi (24,9 %). Bolniki s hujšo osnovno boleznijo, na primer imunsko oslabljeni bolniki, bolniki z okužbami razjed preležanin ali bolniki z okužbami, pri katerih je bilo potrebno zdravljenje daljše od 14 dni (na primer nekrotizirajoči fasciitis), niso bili vključeni. Vključeno je bilo majhno število bolnikov s sočasnimi dodatnimi bolezenskimi dejavniki, na primer s sladkorno boleznijo (25,8 %), boleznimi perifernega žilja (10,4 %), intravensko zlorabo substanc (4,0 %) in okužbo z virusom HIV (1,2 %). Na voljo je tudi malo izkušenj z zdravljenjem bolnikov s sočasno bakteriemijo (3,4 %). Zato je pri zdravljenju takih bolnikov priporočena previdnost. Rezultati v veliki študiji bolnikov z okužbo diabetičnega stopala so pokazali, da je bil tigeciklin manj učinkovit kot primerjalno zdravilo, zato tigeciklina ne priporočajo za uporabo pri teh bolnikih (glejte poglavje 4.1).
V kliničnih preskušanjih pri cIAI je bila najpogostejša vrsta okužb pri bolnikih, zdravljenih s tigeciklinom, vnetje slepiča z zapleti (50,3 %), sledile so mu druge diagnoze, o katerih so redkeje poročali, na primer vnetje žolčnika z zapleti (9,6 %), perforacija črevesa (9,6 %), intraabdominalni absces (8,7 %), perforacija želodčne ali duodenalne razjede (8,3 %), peritonitis (6,2 %) in vnetje divertikla z zapleti (6,0 %). Od teh bolnikov jih je imelo 77,8 % kirurško ugotovljen peritonitis. Majhno število bolnikov je imelo hujšo osnovno bolezen, na primer imunsko oslabljeni bolniki, bolniki z ocenami > 15 po lestvici APACHE II (3,3 %) ali bolniki s kirurško ugotovljenimi multiplimi intraabdominalnimi abscesi (11,4 %). Na voljo je tudi malo izkušenj z zdravljenjem bolnikov s sočasno bakteriemijo (5,6 %). Zato je pri zdravljenju takih bolnikov priporočena previdnost.
Kadarkoli nameravamo dati tigeciklin hudo bolnim bolnikom s cIAI, ki so nastale zaradi klinično očitne perforacije črevesa, ali bolnikom pri katerih se razvija sepsa ali imajo septični šok, moramo razmisliti o zdravljenju s kombinirano uporabo zdravil za zdravljenje bakterijskih okužb (glejte poglavje 4.8).
Vpliva holestaze na farmakokinetiko tigeciklina še niso ustrezno potrdili. Izločanje z žolčem predstavlja okrog 50 % celotnega izločanja tigeciklina. Zato je treba stanje bolnikov s holestazo skrbno spremljati.
Pri uporabi skoraj vseh zdravil za zdravljenje bakterijskih okužb so poročali o psevdomembranskem kolitisu, katerega stopnja izraženosti lahko sega od blage do smrtno nevarne. Zato je pomembno, da pri bolnikih, ki med uporabo ali po uporabi kateregakoli zdravila za zdravljenje bakterijskih okužb dobijo drisko, pomislimo na to diagnozo (glejte poglavje 4.8).
Uporaba tigeciklina lahko povzroči razraščanje neobčutljivih organizmov, vključno glivic. Stanje bolnikov moramo med zdravljenjem skrbno spremljati (glejte poglavje 4.8).
Rezultati študij s tigeciklinom na podganah so pokazali obarvanje kosti. Tigeciklin je lahko povezan s trajnim obarvanjem zob pri ljudeh, če se ga uporablja med razvojem zob (glejte poglavje 4.8).
Pediatrična populacija
Kliničnih izkušenj z uporabo tigeciklina za zdravljenje okužb pri pediatričnih bolnikih, starih 8 let ali več, je zelo malo (glejte poglavji 4.8 in 5.1). Posledično je treba uporabo pri otrocih omejiti na klinične primere, kjer drugo protibakterijsko zdravljenje ni razpoložljivo.
Pri otrocih in mladostnikih sta zelo pogosta neželena učinka navzea in bruhanje (glejte poglavje 4.8). Zaradi možnosti dehidracije je potrebna pozornost. Zaželeno je, da se tigeciklin pri pediatričnih bolnikih daje z infuzijo, ki naj traja 60 minut.
O bolečini v trebuhu so pri otrocih poročali pogosto, tako kot pri odraslih. Bolečina v trebuhu je lahko pokazatelj pankreatitisa. Če se pojavi pankreatitis, je treba zdravljenje s tigeciklinom prekiniti.
Pred uvedbo zdravljenja s tigeciklinom in redno med zdravljenjem je treba spremljati izvide testov jetrne
funkcije, koagulacijske parametre, hematološke parametre, amilazo in lipazo.
Zdravila Tigeciklin Galenika ne smemo uporabljati pri otrocih, mlajših od 8 let, zaradi pomanjkanja podatkov o varnosti in učinkovitosti v tej starostni skupini in ker je uporaba tigeciklina lahko povezana s trajnim obarvanjem zob (glejte poglavji 4.2 in 4.8).
Študije medsebojnega delovanja so izvedli le pri odraslih.
Sočasno dajanje tigeciklina in varfarina (v enkratnem 25 mg odmerku) zdravim osebam je povzročilo zmanjšanje očistka R-varfarina in S-varfarina za 40 % oziroma 23 % in zvečanje AUC za 68 % oziroma 29 %. Mehanizem te interakcije še vedno ni pojasnjen.
Podatki, ki so na voljo, ne kažejo na to, da bi lahko ta interakcija povzročila znatne spremembe internacionalnega normaliziranega razmerja (INR). Ker pa lahko tigeciklin podaljša tako protrombinski čas (PČ) kot aktivirani parcialni tromboplastinski čas (APTČ), moramo skrbno spremljati zadevne koagulacijske teste, kadar dajemo tigeciklin sočasno z antikoagulanti (glejte poglavje 4.4). Varfarin ni vplival na farmakokinetični profil tigeciklina.
Tigeciklin se ne presnavlja v večji meri. Zato ni pričakovati, da bi učinkovine, ki zavirajo ali inducirajo aktivnost izoencimov CYP450, vplivale na očistek tigeciklina. In vitro tigeciklin ni niti kompetitiven inhibitor niti ireverzibilen inhibitor encimov CYP450 (glejte poglavje 5.2).
Ko so tigeciklin v priporočenih odmerkih dajali zdravim odraslim, ni vplival na hitrost ali obseg absorpcije, niti na očistek digoksina (ki je bil dan v odmerku 0,5 mg, nato 0,25 mg na dan). Digoksin ni vplival na farmakokinetični profil tigeciklina. Zato pri sočasni uporabi tigeciklina z digoksinom prilagajanje odmerjanja ni potrebno.
Sočasna uporaba antibiotikov s peroralnimi kontraceptivi lahko zmanjša učinkovitost peroralnih
kontraceptivov.
Sočasna uporaba tigeciklina in zaviralcev kalcinevrina, kot je takrolimus ali ciklosporin, lahko privede do zvečanja najmanjših koncentracij (izmerjenih tik pred naslednjim odmerkom) zaviralcev kalcinevrina v serumu.
Zato je treba med zdravljenjem s tigeciklinom spremljati koncentracije zaviralca kalcinevrina v serumu, da se izognemo toksičnosti zdravila.
Na podlagi in vitro študije je tigeciklin substrat P-glikoproteina (P-gp). Sočasna uporaba inhibitorjev P-gp (npr. ketokonazola ali ciklosporina) ali induktorjev P-gp (npr. rifampicina) bi lahko vplivala na farmakokinetiko tigeciklina (glejte poglavje 5.2).
Nosečnost
Podatkov o uporabi tigeciklina pri nosečnicah ni oziroma jih je malo. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Možno tveganje za ljudi ni znano. Kot je znano za antibiotike tetraciklinske skupine, lahko tudi tigeciklin povzroči trajne okvare zob
(obarvanje in okvare sklenine) in zakasnitev zakostenevanja pri plodovih, ki so bili zdravilu izpostavljeni in utero v drugi polovici nosečnosti, in pri otrocih, mlajših od osem let, zaradi kopičenja v tkivih z veliko premeno kalcija in nastajanja kompleksov kalcijevega kelata (glejte poglavje 4.4). Tigeciklina ne smete uporabljati med nosečnostjo, razen če klinično stanje nosečnice zahteva zdravljenje s tigeciklinom.
Dojenje
Ni znano, ali se tigeciklin/presnovki izločajo v materino mleko. Razpoložljivi farmakodinamični/ toksikološki podatki pri živalih so pokazali izločanje tigeciklina/presnovkov v mleko (glejte poglavje 5.3). Tveganja za dojenega novorojenčka/otroka ne moremo izključiti. Odločiti se je treba med prenehanjem dojenja in prenehanjem/prekinitvijo zdravljenja s tigeciklinom, pri čemer je treba upoštevati prednosti dojenja za otroka in prednosti zdravljenja za žensko.
Plodnost
Učinkov tigeciklina na plodnost pri ljudeh niso preučevali. Predklinične študije, ki so jih izvedli s tigeciklinom pri podganah, ne kažejo škodljivih učinkov na plodnost ali sposobnost razmnoževanja. Pri podganjih samicah ni bilo vpliva, povezanega z uporabo učinkovine, na ovarije ali cikle estrusa pri izpostavljenostih, ki so bile do 4,7-krat večje od dnevnega odmerka za ljudi na podlagi AUC (glejte poglavje 5.3).
Lahko se pojavi omotica, ki lahko vpliva na sposobnost vožnje in upravljanja strojev (glejte
poglavje 4.8).
Povzetek varnostnega profila
Celotno število bolnikov s cSSTI ter cIAI, zdravljenih s tigeciklinom v kliničnih študijah faze III in IV, je bilo 2393.
V kliničnih preskušanjih sta bila najpogostejša neželena učinka, ki sta se pojavila v zvezi z zdravljenjem z zdravilom, reverzibilna navzea (21 %) in bruhanje (13 %), ki sta se navadno pojavila v začetku zdravljenja (prvi ali drugi dan zdravljenja) in sta bila na splošno blaga do zmerna.
Neželeni učinki, o katerih so poročali pri uporabi tigeciklina, vključno s kliničnimi preskušanji in izkušnjami v obdobju trženja, so navedeni v spodnji preglednici.
Preglednica neželenih učinkov
| Organskisistem | Zelo pogosti≥ 1/10 | Pogosti≥ 1/100 do < 1/10 | Občasni≥ 1/1000 do< 1/100 | Redki≥ 1/10 000do < 1/1000 | Neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov) |
| Infekcijske in parazitske bolezni | sepsa/septični šok, pljučnica, absces,okužbe |
| Organskisistem | Zelo pogosti≥ 1/10 | Pogosti≥ 1/100 do < 1/10 | Občasni≥ 1/1000 do< 1/100 | Redki≥ 1/10 000do < 1/1000 | Neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov) |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | podaljšan aktivirani parcialni tromboplastinski čas (APTČ), podaljšan protrombinski čas (PČ) | trombocitopenija, zvečano internacionalno normalizirano razmerje (INR) | hipofibrinogenemija | ||
| Bolezni imunskega sistema | anafilaksija/ anafilaktoidne reakcije* (glejte poglavji 4.3 in4.4) | ||||
| Presnovne inprehranske motnje | hipoglikemija, hipoproteinemija | ||||
| Bolezni živčevja | omotica | ||||
| Žilne bolezni | flebitis | tromboflebitis | |||
| Bolezniprebavil | navzea, bruhanje, driska | bolečina v trebuhu, dispepsija, anoreksija | akutni pankreatitis (glejtepoglavje 4.4) | ||
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | zvišane ravni aspartat-aminotransferaze (AST) v serumu in zvišane ravni alanin-aminotransferaze (ALT) v serumu,hiperbilirubinemija | zlatenica, poškodba jeter, večinoma holestatska | odpoved jeter* (glejte poglavje 4.4) | ||
| Bolezni kože in podkožja | pruritus, izpuščaj | hude kožne reakcije, vključno s Stevens-Johnsonovim sindromom* | |||
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | slabše celjenje, reakcija na mestu injiciranja, glavobol | vnetje na mestu injiciranja, bolečina na mestu injiciranja, edem na mestu injiciranja, flebitis na mestuinjiciranja |
| Organskisistem | Zelo pogosti≥ 1/10 | Pogosti≥ 1/100 do < 1/10 | Občasni≥ 1/1000 do< 1/100 | Redki≥ 1/10 000do < 1/1000 | Neznana pogostnost (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov) |
| Preiskave | zvišane ravni amilaze v serumu, zvišane ravni dušika sečnine v krvi (BUN – bloodurea nitrogen) | ||||
| * neželeni učinki, ugotovljeni v obdobju trženja | |||||
Opis izbranih neželenih učinkov
Učinki zdravil iz skupine antibiotikov
Psevdomembranski kolitis, katerega stopnja izraženosti lahko sega od blagega do smrtno nevarnega
(glejte poglavje 4.4).
Razraščanje neobčutljivih mikroorganizmov, vključno z glivicami (glejte poglavje 4.4).
Učinki zdravil iz skupine tetraciklinov
Antibiotiki glicilciklinske skupine so po zgradbi podobni antibiotikom tetraciklinske skupine. Med neželenimi učinki zdravil iz skupine tetraciklinov so lahko preobčutljivost na svetlobo, benigna intrakranialna hipertenzija, pankreatitis in antianabolično delovanje, ki je vodilo v zvišane ravni dušika sečnine v krvi, azotemijo, acidozo in hiperfosfatemijo (glejte poglavje 4.4).
Uporaba tigeciklina je lahko povezana s trajnim obarvanjem zob, če ga dajemo med razvojem zob (glejte
poglavje 4.4).
V kliničnih študijah faze III in IV so pri bolnikih s cSSTI ter cIAI, zdravljenih s tigeciklinom, pogosteje poročali o resnih neželenih učinkih, povezanih z okužbami (7,1 %) kot pri bolnikih, zdravljenih s primerjalnimi zdravili (5,3 %). Opazili so pomembne razlike glede sepse/septičnega šoka med tigeciklinom (2,2 %) in primerjalnimi zdravili (1,1 %).
O nenormalnostih ravni AST in ALT pri bolnikih, zdravljenih s tigeciklinom, so pogosteje poročali v obdobju po končanem zdravljenju kot pri bolnikih, zdravljenih s primerjalnim zdravilom, pri katerih so se le-te pogosteje pojavljale med zdravljenjem.
V vseh študijah faze III in IV (študijah cSSTI ter študijah cIAI) je umrlo 2,4 % (54/2216) bolnikov, ki so prejemali tigeciklin, in 1,7 % (37/2206) bolnikov, ki so prejemali primerjalne učinkovine.
Pediatrična populacija
Na voljo je zelo malo podatkov o varnosti iz dveh farmakokinetičnih študij (glejte poglavje 5.2). V omenjenih študijah pri uporabi tigeciklina niso opazili novih ali nepričakovanih podatkov o varnosti.
Varnost tigeciklina so preučili v odprti farmakokinetični študiji s povečevanjem enkratnega odmerka pri 25 otrocih, starih od 8 do 16 let, ki so pred kratkim okrevali od okužb. Profil neželenih učinkov tigeciklina pri teh 25 preiskovancih je bil na splošno skladen s profilom pri odraslih.
Varnost tigeciklina so preučili tudi v odprti farmakokinetični študiji z večkratnim odmerjanjem s povečevanjem odmerka pri 58 otrocih, starih od 8 do 11 let, s cSSTI (n = 15), cIAI (n = 24) ali zunajbolnišnično pljučnico (n = 19). Profil neželenih učinkov tigeciklina pri teh 58 preiskovancih je bil na splošno skladen s profilom pri odraslih, razen pri navzei (48,3 %), bruhanju (46,6 %) in zvišanju ravni lipaze v serumu (6,9 %), saj so se ti neželeni učinki pri otrocih pojavljali pogosteje kot pri odraslih.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:
Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke
Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22 SI-1000 Ljubljana Tel: +386 (0)8 2000 500
Faks: +386 (0)8 2000 510
e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si
O zdravljenju prevelikega odmerjanja specifičnih podatkov ni na voljo. Intravensko dajanje tigeciklina zdravim prostovoljcem v enkratnem 300 mg odmerku v času 60 minut je bilo povezano z večjo pojavnostjo navzee in bruhanja. Tigeciklin se s hemodializo ne odstrani v pomembnih količinah.
Farmakološke lastnosti - Tigeciklin 50 mg
Farmakoterapevtska skupina: zdravila za sistemsko zdravljenje bakterijskih infekcij, tetraciklini, oznaka ATC: J01AA12.
Mehanizem delovanja
Glicilciklinski antibiotik tigeciklin inhibira prepisovanje beljakovin z ribonukleinske kisline (RNA) pri bakterijah, tako da se veže na ribosomsko podenoto 30S in blokira vstop aminoacilnih molekul tRNA na mesto A na ribosomu. To prepreči vgradnjo aminokislinskih ostankov v podaljšujoče se peptidne verige.
Na splošno velja, da je tigeciklin bakteriostatik. Pri koncentraciji, ki je bila štirikrat večja od minimalne inhibitorne koncentracije (MIK; MIC - minimum inhibitory concentration), so pri tigeciklinu opazili zmanjšanje števila kolonij za 2-log proti Enterococcus spp., Staphylococcus aureus in Escherichia coli.
Mehanizem odpornosti
Tigeciklin je sposoben premagati oba poglavitna mehanizma odpornosti proti tetraciklinom, ribosomsko zaščito in iztok. Pri družini Enterobacterales so dokazali navzkrižno odpornost med izolati, odpornimi proti tigeciklinu in minociklinu, zaradi iztočnih črpalk, ki predstavljajo mehanizem odpornosti proti več antibiotikom (multipla odpornost proti zdravilom; MDR - multi-drug resistance). Med tigeciklinom in večino skupin antibiotikov ni navzkrižne odpornosti na podlagi tarče.
Tigeciklin je občutljiv na kromosomsko kodirane iztočne črpalke, ki imajo multiplo odpornost proti zdravilom, družine Proteeae in vrste Pseudomonas aeruginosa. Patogeni družine Proteeae (Proteus spp., Providencia spp. in Morganella spp.) so na splošno manj občutljivi na tigeciklin kot druge Enterobacterales. Zmanjšano občutljivost pri obeh skupinah so pripisali čezmerni ekspresiji nespecifične AcrAB iztočne črpalke z multiplo odpornostjo proti zdravilom. Zmanjšano občutljivost pri Acinetobacter baumannii so pripisali čezmerni ekspresiji AdeABC iztočne črpalke.
Protibakterijska aktivnost v kombinaciji z drugimi protibakterijskimi zdravili
V študijah in vitro so redko opazili antagonizem med tigeciklinom in drugimi pogosto uporabljenimi razredi antibiotikov.
Razmejitvene vrednosti za določanje občutljivosti
Kriterije za interpretacijo MIK (minimalna inhibitorna koncentracija) za tigeciklin je določil odbor European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) in so navedeni tukaj: https://www.ema.europa.eu/documents/other/minimum-inhibitory-concentration-mic-breakpoints_en.xlsx
Za anaerobne bakterije obstajajo klinični dokazi o učinkovitosti pri polimikrobnih intraabdominalnih okužbah, vendar pa ni korelacije med vrednostmi MIK, podatki o farmakokinetiki in farmakodinamiki in kliničnim izidom. Zato mejne vrednosti za občutljivost niso podane. Omeniti je treba, da so porazdelitve MIK za organizme rodov Bacteroides in Clostridium široke in lahko vključujejo vrednosti, ki presegajo 2 mg/l tigeciklina.
Dokazov klinične učinkovitosti tigeciklina proti enterokokom je malo. Vendar pa se je v kliničnih preskušanjih pokazalo, da se polimikrobne intraabdominalne okužbe odzivajo na zdravljenje s tigeciklinom.
Občutljivost
Pogostost pojava pridobljene odpornosti se lahko pri določenih vrstah spreminja geografsko in s časom. Zato je zaželeno, da se pridobi podatke o odpornosti mikroorganizmov na lokalnem območju, še posebno pri zdravljenju hudih okužb. Če je na lokalnem območju pogostost pojava odpornosti tolikšna, da je uporabnost tega zdravila vsaj pri nekaterih vrstah okužb vprašljiva, je treba po potrebi poiskati nasvet strokovnjaka.
| Patogen |
| Običajno občutljive vrste |
| Grampozitivni aerobi Enterococcus spp.† Staphylococcus aureus* Staphylococcus epidermidis Staphylococcus haemolyticus Streptococcus agalactiae*Skupina Streptococcus anginosus* (vključuje S. anginosus, S. intermedius in S. constellatus) Streptococcus pyogenes*Streptokoki skupine viridansGramnegativni aerobi Citrobacter freundii* Citrobacter koseriEscherichia coli* |
| AnaerobiClostridium perfringens† Peptostreptococcus spp.† Prevotella spp. |
| Vrste, pri katerih je lahko problematična pridobljena odpornost |
| Gramnegativni aerobi Acinetobacter baumannii Burkholderia cepacia Enterobacter cloacae* Klebsiella aerogenes Klebsiella oxytoca* Klebsiella pneumoniae*Stenotrophomonas maltophiliaAnaerobiSkupina Bacteroides fragilis† |
| Naravno odporni organizmi |
| Gramnegativni aerobi Morganella morganii Proteus spp.Providencia spp.Serratia marcescensPseudomonas aeruginosa |
* označuje vrste, za katere velja, da je bilo delovanje proti njim zadovoljivo dokazano v kliničnih študijah
† glejte poglavje 5.1 Razmejitvene vrednosti za določanje občutljivosti, zgoraj. Elektrofiziologija srca
V randomizirani, s placebom in učinkovino primerjani, navzkrižni, podrobni študiji Q-Tc, s štirimi skupinami, pri 46 zdravih preiskovancih, niso ugotovili pomembnega učinka enkratnega intravenskega odmerka 50 mg ali 200 mg tigeciklina na interval Q-Tc.
Pediatrična populacija
V odprti študiji, z večkratnim odmerjanjem s povečevanjem odmerka, je 39 otrok, starih od 8 do 11 let, s cIAI ali cSSTI prejelo tigeciklin (0,75, 1 ali 1,25 mg/kg). Vsi bolniki so prejemali tigeciklin i.v. vsaj 3 zaporedne dni do največ 14 zaporednih dni z možnostjo prehoda na peroralni antibiotik 4. dan ali pozneje.
Klinično ozdravitev so ocenjevali od 10 do 21 dni po prejemu zadnjega odmerka zdravila. Povzetek kliničnega odziva v modificirani populaciji, ki so jo nameravali zdraviti (mITT - modified intent-to-treat), je prikazan v spodnji preglednici.
| Klinična ozdravitev, populacija mITT | |||
| 0,75 mg/kg | 1 mg/kg | 1,25 mg/kg | |
| Indikacija | n/N (%) | n/N (%) | n/N (%) |
| Zapletene intraabdominalne okužbe (cIAI) | 6/6 (100,0) | 3/6 (50,0) | 10/12 (83,3) |
| Zapletene okužbe kože in mehkih tkiv (cSSTI) | 3/4 (75,0) | 5/7 (71,4) | 2/4 (50,0) |
| Skupaj | 9/10 (90,0) | 8/13 (62,0 %) | 12/16 (75,0) |
Zgoraj navedene podatke o učinkovitosti je treba vrednotiti previdno, saj je bila v tej študiji dovoljena sočasna uporaba drugih antibiotikov. Poleg tega je treba upoštevati tudi majhno število bolnikov.
Absorpcija
Tigeciklin se daje intravensko in ima zato 100 % biološko uporabnost. Porazdelitev
Vezava tigeciklina na plazemske beljakovine in vitro sega od približno 71 % do 89 % pri koncentracijah opažanih v kliničnih študijah (0,1 do 1,0 µg/ml). Farmakokinetične študije pri živalih in ljudeh so pokazale, da se tigeciklin z lahkoto porazdeljuje v tkiva.
Pri podganah, ki so prejele bodisi enkraten odmerek bodisi večkratne odmerke 14C-tigeciklina, se je radioaktivnost dobro porazdelila v večino tkiv, pri čemer so največjo celotno izpostavljenost izmerili v kostnem mozgu, slinavkah, ščitnici, vranici in ledvici. Pri ljudeh je bil volumen porazdelitve tigeciklina v stanju dinamičnega ravnovesja povprečno 500 do 700 l (7 do 9 l/kg), kar kaže, da se tigeciklin obsežno prerazporedi iz plazemskega prostora in se kopiči v tkivih.
Na voljo ni podatkov ali lahko tigeciklin prehaja skozi krvno-možgansko pregrado pri ljudeh.
V klinično-farmakoloških študijah, v katerih so uporabljali shemo terapevtskega odmerjanja 100 mg,
nato pa 50 mg vsakih 12 ur, je bila serumska Cmax tigeciklina v stanju dinamičnega ravnovesja
866 ± 233 ng/ml pri 30-minutnih infuzijah in 634 ± 97 ng/ml pri 60-minutnih infuzijah. AUC0-12h v
stanju dinamičnega ravnovesja je bila 2349 ± 850 ng•h/ml. Biotransformacija
Ocenjujejo, da se povprečno manj kot 20 % tigeciklina presnovi, preden se izloči. Pri zdravih moških prostovoljcih je bila, potem ko so prejeli 14C-tigeciklin, primarna snov, označena s 14C, ki so jo prestregli iz urina in blata, nespremenjeni tigeciklin, prisotni pa so bili tudi glukuronid, N-acetilni presnovek in tigeciklinov epimer.
In vitro študije mikrosomov človeških jeter kažejo, da tigeciklin ne zavira presnove, ki jo posreduje katerakoli od naslednjih šestih izoform citokroma P450 (CYP): 1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 in 3A4, s kompetitivno inhibicijo. Poleg tega tigeciklin pri inhibiciji CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 in CYP3A ni kazal odvisnosti od NADPH, kar kaže na odsotnost inhibicije teh CYP encimov na podlagi mehanizma.
Izločanje
Prestrežena celotna radioaktivnost v blatu in urinu po danem odmerku 14C-tigeciklina kaže, da se 59 % odmerka izloči iz telesa z žolčem in blatom, 33 % pa se ga izloči v urin. V celoti gledano je primarna pot odstranjevanja tigeciklina iz telesa izločanje nespremenjenega tigeciklina z žolčem. Glukuronidacija in izločanje nespremenjenega tigeciklina skozi ledvice sta sekundarni poti.
Celotni očistek tigeciklina po intravenskem infundiranju je 24 l/h. Ledvični očistek predstavlja približno 13 % celotnega očistka. Tigeciklin kaže polieksponentno izločanje iz seruma s srednjim končnim razpolovnim časom izločanja po več odmerkih, ki je 42 ur, čeprav obstaja velika variabilnost med posamezniki.
In vitro študije s celicami Caco-2 kažejo, da tigeciklin ne zavira toka digoksina, kar nakazuje, da tigeciklin ni inhibitor P-glikoproteina (P-gp). Ta in vitro informacija je v skladu s pomanjkanjem učinka tigeciklina na očistek digoksina, opaženim v in vivo študiji medsebojnega delovanja zdravil, ki je opisana zgoraj (glejte poglavje 4.5).
Tigeciklin je substrat P-gp, kar temelji na študiji in vitro, opravljeni na celični liniji s prekomerno izraženim P-gp. Potencialni prispevek P-gp-posredovanega transporta na in vivo razporeditev tigeciklina ni znan. Sočasna uporaba inhibitorjev P-gp (npr. ketokonazola ali ciklosporina) ali induktorjev P-gp (npr. rifampicina) bi lahko vplivala na farmakokinetiko tigeciklina
Posebne skupine bolnikov
Okvara jeter
Pri bolnikih z blago okvaro jeter se farmakokinetika tigeciklina po enkratnem odmerku ni spremenila. Vendar pa se je pri bolnikih z zmerno oziroma s hudo okvaro jeter (razred B oziroma C po Child-Pughovi lestvici) sistemski očistek tigeciklina zmanjšal za 25 % oziroma 55 %, razpolovni čas tigeciklina pa podaljšal za 23 % oziroma 43 % (glejte poglavje 4.2).
Okvara ledvic
Pri bolnikih z insuficienco ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min, n = 6) se farmakokinetika tigeciklina po enkratnem odmerku ni spremenila. Pri hudi okvari ledvic je bila AUC za 30 % večja kot pri osebah z normalnim delovanjem ledvic (glejte poglavje 4.2).
Starejši bolniki
Med zdravimi starejšimi bolniki in mlajšimi osebami niso v celoti gledano opazili nikakršnih razlik v
farmakokinetiki (glejte poglavje 4.2).
Pediatrična populacija
Farmakokinetiko tigeciklina so preučevali v dveh študijah. V prvo študijo so bili vključeni otroci, stari 8-16 let (n = 24), ki so prejeli enkratni odmerek tigeciklina (0,5, 1 oz. 2 mg/kg, do največjega odmerka 50 mg, 100 mg oz. 150 mg), apliciran intravensko tekom časa 30 minut. V drugo študijo so bili vključeni otroci, stari 8-11 let, ki so prejeli večkratne odmerke tigeciklina (0,75, 1 ali 1,25 mg/kg, do največjega odmerka 50 mg) vsakih 12 ur, aplicirane intravensko tekom časa 30 minut. V teh študijah niso dali polnilnega odmerka. Farmakokinetični parametri so povzeti v spodnji preglednici.
| Odmerek normaliziran na srednjo vrednost 1 mg/kg ± SD tigeciklina, Cmax in AUC pri otrocih | |||
| starost (let) | n | Cmax (ng/ml) | AUC (ng•h/ml)* |
| enkratni odmerek | |||
| 8-11 | 8 | 3881 ± 6637 | 4034 ± 2874 |
| 12-16 | 16 | 8508 ± 11 433 | 7026 ± 4088 |
| večkratni odmerki | |||
| 8-11 | 42 | 1911 ± 3032 | 2404 ± 1000 |
| * AUC0-∞ pri enkratnem odmerku, AUC0-12h pri večkratnih odmerkih | |||
Tarčna AUC0-12h pri odraslih po priporočenem 100 mg polnilnem odmerku in 50 mg nadaljnjih odmerkih vsakih 12 ur je bila približno 2500 ng•h/ml.
Analiza populacijske farmakokinetike je v obeh študijah pokazala, da je telesna masa sospremenljivka očistka tigeciklina pri otrocih, starih 8 let in več. Shema odmerjanja: 1,2 mg/kg tigeciklina vsakih 12 ur (do največjega odmerka 50 mg vsakih 12 ur) pri otrocih, starih od 8 do < 12 let, in 50 mg vsakih 12 ur pri mladostnikih, starih od 12 do < 18 let, bi verjetno privedla do izpostavljenosti, primerljivih tistim pri odraslih, zdravljenih z odobreno shemo odmerjanja.
Pri več otrocih v omenjenih študijah so ugotovili večje vrednosti Cmax kot pri odraslih. Zaradi tega je pri otrocih in mladostnikih potrebna previdnost pri hitrosti infundiranja tigeciklina.
Spol
Očistek tigeciklina se med moškimi in ženskami ni klinično pomembno razlikoval. Ocenili so, da je bila
AUC za 20 % večja pri ženskah kot pri moških.
Rasa
Očistek tigeciklina se med pripadniki različnih ras ni razlikoval.
Telesna masa
Očistek, na telesno maso normalizirani očistek in AUC, se med bolniki z različno telesno maso, tudi pri tistih, ki so tehtali ≥ 125 kg, niso znatno razlikovali. AUC je bila pri bolnikih, ki so tehtali
≥ 125 kg, za 24 % manjša. Za bolnike s telesno maso 140 kg ali več podatkov ni na voljo.
Farmacevtski podatki - Tigeciklin 50 mg
trehaloza
klorovodikova kislina (za uravnavanje pH) natrijev hidroksid (za uravnavanje pH)
Naslednjih učinkovin ni dovoljeno injicirati sočasno skozi isti nastavek Y kot tigeciklin: amfotericin B, amfotericin B v obliki lipidnega kompleksa, diazepam, esomeprazol, omeprazol in intravenske raztopine, ki bi lahko povzročile zvišanje pH nad 7.
Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.
2 leti
Ko je tigeciklin rekonstituiran in razredčen v vreči ali drugem primernem vsebniku za infundiranje (npr. steklenici), ga moramo uporabiti takoj.
Shranjujte pri temperaturi do 30 °C.
Za pogoje shranjevanja po rekonstituciji zdravila glejte poglavje 6.3.
10 ml steklena viala iz prozornega stekla tipa I z 20 mm bromobutilnim sivim zamaškom in aluminijasto/plastično odstranljivo zaporko. Zdravilo Tigeciklin Galenika je na voljo v pakiranjih po 10 vial.
Prašek morate rekonstituirati s 5,3 ml: raztopine natrijevega klorida za injiciranje s koncentracijo 9 mg/ml (0,9 %); raztopine glukoze za injiciranje s koncentracijo 50 mg/ml (5 %); ali z raztopino Ringerjevega laktata za injiciranje, da dobite koncentracijo tigeciklina 10 mg/ml. Vialo morate nežno vrteti, dokler se zdravilo ne raztopi. Takoj nato je treba odvzeti 5 ml rekonstituirane raztopine iz viale in jo dodati v 100 ml vrečo za intravensko infuzijo ali drug primeren vsebnik za infuzijo (na primer steklenico).
Za 100 mg odmerek rekonstituirajte vsebino dveh vial za dodatek v 100 ml vrečo za intravensko infuzijo ali drug primeren vsebnik za infuzijo (npr. steklenico). Opozorilo: viala vsebuje 6 % presežek. Zato 5 ml rekonstituirane raztopine ustreza 50 mg učinkovine.
Rekonstituirana raztopina mora biti rumene do oranžne barve; če raztopina ni take barve, jo morate zavreči. Zdravila za parenteralno uporabo morate pred uporabo vizualno pregledati, da se prepričate, da ne vsebujejo delcev in da niso obarvana (na primer zeleno ali črno).
Tigeciklin morate dati intravensko po temu namenjeni liniji (cevki) ali skozi nastavek Y. Če uporabljate isto intravensko cevko za zaporedno infundiranje več različnih učinkovin, jo morate pred infuzijo tigeciklina in po njej splakniti bodisi z 9 mg/ml (0,9 %) raztopino natrijevega klorida za injiciranje bodisi s 50 mg/ml (5 %) raztopino glukoze za injiciranje. Injicirati morate z infuzijsko raztopino, ki je kompatibilna s tigeciklinom in morebitnim/-i drugim/-i zdravilom/–i, po tej skupni cevki (glejte poglavje 6.2).
To zdravilo je namenjeno samo za enkratno uporabo; morebitno neuporabljeno zdravilo ali odpadni
material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.
Med kompatibilnimi intravenskimi raztopinami so: raztopina natrijevega klorida za injiciranje s koncentracijo 9 mg/ml (0,9 %), raztopina glukoze za injiciranje s koncentracijo 50 mg/ml (5 %) in raztopina Ringerjevega laktata za injiciranje.
Kompatibilnost tigeciklina, razredčenega z 0,9 % natrijevim kloridom za injiciranje, pri injiciranju skozi nastavek Y, so dokazali za naslednja zdravila in vehikle: amikacin, dobutamin, dopaminijev klorid, gentamicin, haloperidol, Ringerjev laktat, lidokainijev klorid, metoklopramid, morfin, noradrenalin, piperacilin/tazobaktam (pripravek z EDTA), kalijev klorid, propofol, ranitidinijev klorid, teofilin in tobramicin.