Mitomicin Accord 20 mg prašek za raztopino za injiciranje/infundiranje ali

Mitomicin se uporablja pri paliativni terapiji tumorjev.

Mitomicin se uporablja intravensko v monokemoterapiji ali v okviru kombinirane citostatične

kemoterapije pri odraslih z:

• napredovalim metastatskim rakom želodca

• napredovalim in/ali metastatskim rakom dojke

  Poleg tega se mitomicin uporablja intravensko v okviru kombinirane kemoterapije pri odraslih z:

• nedrobnoceličnim rakom pljuč

• napredovalim rakom trebušne slinavke

  Intravezikalno se uporablja za preprečevanje ponovitve površinskega raka sečnega mehurja

  po transuretralni resekciji pri odraslih.

Odmerjanje

Mitomicin smejo uporabljati le zdravniki, ki imajo izkušnje s tem zdravljenjem in le, če je strogo indiciran ter v primeru intravenske uporabe ob stalnem spremljanju hematoloških parametrov.

Intravenska uporaba

Ključnega pomena je, da je injekcija dana intravensko. Če je zdravilo injicirano perivazalno (v

tkivo okoli žile), se v prizadetem predelu pojavi obsežna nekroza tkiva.

Če ni drugače predpisano, je odmerjanje mitomicina naslednje:

V citostatični monokemoterapiji se mitomicin po navadi uporablja intravensko kot bolusna injekcija. Priporočeni odmerek je 10-20 mg/m² telesne površine na 6 do 8 tednov, 8-12 mg/m² telesne površine na 3 do 4 tedne ali 5-10 mg/m² telesne površine na 1 do 6 tednov, odvisno od uporabljene terapevtske sheme.

Zdravila Mitomicin Accord, 10 mg ali 20 mg, prašek za raztopino za injiciranje/infundiranje se ne sme rekonstituirati v vodi.

Odmerki nad 20 mg/m² povzročajo več toksičnih učinkov brez terapevtske koristi. Največji kumulativni odmerek mitomicina je 60 mg/m².

V primeru kombiniranega zdravljenja je odmerjanje bistveno manjše. Zaradi tveganja za aditivno mielotoksičnost, odkloni od potrjenih protokolov zdravljenja niso dovoljeni brez posebnega razloga.

Intravezikalna uporaba

Pri intravezikalnem zdravljenju se v sečni mehur 1 krat na teden vnese 20-40 mg mitomicina v 20 do 40 ml fosfatnega pufra s pH 7,4 ali 9 mg/ml (0,9 %) raztopine natrijevega klorida ali vode za injekcije. Zdravljenje traja od 8 do 12 tednov. V primeru intravezikalne uporabe mora biti pH vrednost urina nad 6.

Alternativno priporočeno odmerjanje za preprečitev ponovitve površinskih tumorjev sečnega mehurja je vnos 4-10 mg (0,06-0,15 mg/kg telesne mase) v sečni mehur po uretralnem katetru od 1- do 3-krat na teden. Raztopina mora ostati v mehurju od 1 do 2 uri.

Posebne populacije

Odmerek je treba zmanjšati pri bolnikih, ki so predhodno imeli obsežno citostatično zdravljenje, pri bolnikih z mielosupresijo in pri starejših bolnikih (velja samo za intravensko uporabo mitomicina).

Starejši bolniki

Iz kliničnih študij ni na voljo dovolj podatkov o uporabi mitomicina pri bolnikih, starih 65 let

ali več.

Okvara ledvic ali jeter

Pri bolnikih z okvaro ledvic ali jeter je treba zdravilo uporabljati previdno (glejte poglavje 4.3).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost mitomicina nista bili dokazani pri otrocih, starih od 0 do 17 let. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Raztopljeno zdravilo Mitomicin Accord je namenjeno samo za intravensko injiciranje ali infundiranje v krvno žilo (intravenska uporaba) ali za intravezikalen vnos. Primerna je tudi delna uporaba (velja samo za intravensko uporabo mitomicina).

Intravenska uporaba

Previdnostni ukrepi pred rokovanjem z zdravilom in njegovo uporabo

• Zdravila Mitomicin Accord se ne sme uporabljati v mešanih injekcijah.

• Druge raztopine za injiciranje ali raztopine za infundiranje je treba uporabiti ločeno.

• Ključnega pomena je, da je injekcija dana intravensko.

Intravezikalna uporaba

Zdravilo je priporočljivo uporabljati pri optimalni vrednosti pH (pH urina > 6) in ohranjati koncentracijo mitomicina z zmanjšanjem vnosa tekočine pred, med in po instilaciji. Pred instilacijo je treba mehur izprazniti. Mitomicin se vnese v mehur s katetrom in pod nizkim tlakom. Trajanje posamezne instilacije naj bo 1–2 uri. V tem času mora biti raztopina v zadostnem stiku z vsemi sluznicami mehurja. Zato je treba bolnika čim bolj mobilizirati. Po 2 urah mora bolnik izločiti instilirano raztopino, po možnosti v sedečem položaju.

Za navodila o rekonstituciji zdravila pred uporabo glejte poglavje 6.6.

• Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

• Dojenje (glejte poglavje 4.6).

  Sistemsko zdravljenje

  Pancitopenija, izolirana levkopenija/trombocitopenija, hemoragična diateza in akutne okužbe

  so absolutne kontraindikacije.

  Restriktivne ali obstruktivne motnje pljučne ventilacije, motnje delovanja ledvic, motnje delovanja jeter in/ali slabo splošno zdravstveno stanje so relativne kontraindikacije. Če se je pred kratkim izvajala radioterapija ali terapija z drugimi citostatiki je to lahko dodatna kontraindikacija.

  Intravezikalno zdravljenje

  Perforacija stene sečnega mehurja je absolutna kontraindikacija.

  Cistitis je relativna kontraindikacija.

Ekstravazacija po sistemski uporabi

Ključnega pomena je, da je injekcija dana intravensko. Če je zdravilo injicirano perivazalno (v tkivo okoli žile), se v prizadetem predelu pojavi obsežna nekroza tkiva. Za preprečitev nekroze veljajo naslednja priporočila:

• Zdravilo vedno injicirajte v velike vene na rokah.

• Ne injicirajte neposredno v veno, temveč raje injicirajte v cevko infuzijskega sistema z dobrim in varnim pretokom.

• Preden odstranite kanilo po dajanju zdravila v centralno veno, jo nekaj minut izpirajte z infuzijo, da boste odstranili morebiten ostanek mitomicina.

  Če pride do ekstravazacije, se priporoča takojšnja lokalna uporaba dimetilsulfoksida (DMSO 99 %), ki se ponavlja vsake 4–8 ur, ter uporaba suhih, hladnih obkladkov. V zgodnji fazi (v 72 urah) se je treba posvetovati s (plastičnim) kirurgom. Sistemsko injiciranje 200 mg vitamina B6 lahko do neke mere pripomore k obnovi prizadetega tkiva.

  Ekstravazacija po intravezikalni uporabi

  Simptomi ekstravazacije po intravezikalni uporabi mitomicina se lahko pojavijo takoj po uporabi ali šele čez nekaj tednov ali mesecev. Ni jasno, ali je do ekstravazacije prišlo zaradi neopažene perforacije, stanjšane mišične plasti mehurja (muscularis propria) ali nepravilne uporabe zdravila. Prvi simptomi se kažejo kot bolečine v medenici ali trebuhu, ki se ne odzivajo na enostavno analgezijo. V večini primerov je bila opažena nekroza (maščobnega) tkiva v predelu okoli kot posledica ekstravazacije. Poročali so tudi o perforaciji sečnega mehurja ali nastanku fistule in/ali abscesa (glejte poglavje 4.8).

  Če se bolnik pritožuje zaradi bolečin v medenici ali trebuhu, morajo zdravniki upoštevati možnost, da je prišlo do ekstravazacije, da bi preprečili resne posledice.

  Splošna higiena za bolnika po instilaciji

  Priporočljivo je, da si bolnik po mikciji umije roke in genitalni predel. To velja zlasti za prve mikcije po uporabi mitomicina. Mitomicin je za človeka mutagen in potencialno kancerogen. Izogibati se je treba stiku s kožo in sluznicami.

  Če se pojavi cistitis, je treba uvesti simptomatsko zdravljenje z lokalnimi protivnetnimi zdravili in analgetiki. V večini primerov se lahko zdravljenje z mitomicinom nadaljuje, po potrebi z zmanjšanim odmerkom. Poročali so o posameznih primerih alergijskega (eozinofilnega) cistitisa, ki so zahtevali prekinitev zdravljenja (glejte poglavje 4.8).

  Starejši bolniki

  Starejši bolniki imajo pogosto zmanjšano fiziološko funkcijo in depresijo kostnega mozga, ki je lahko dolgotrajna, zato je treba mitomicin pri tej populaciji uporabljati posebej previdno in skrbno spremljati bolnikovo stanje.

  Toksičnost za kostni mozeg

  Zaradi toksičnih učinkov mitomicina na kostni mozeg je treba druga mielotoksična zdravljenja (zlasti druge citostatike, obsevanje) uporabljati posebej previdno, da se čim bolj zmanjša tveganje za aditivno mielosupresijo.

  Dolgotrajno zdravljenje lahko povzroči kumulativne toksične učinke na kostni mozeg. Supresija kostnega mozga se lahko pojavi šele z zamikom in je najizrazitejša po 4 do 6 tednih ter se po dolgotrajni uporabi kopiči, zato je odmerek pogosto potrebno prilagoditi posameznemu bolniku.

  Pri bolnikih, ki so se sočasno zdravili z drugimi antineoplastičnimi zdravili, so poročali o pojavu akutne levkemije (v nekaterih primerih po predlevkemični fazi) in mielodisplastičnega sindroma.

  Posebna previdnost je potrebna v primeru možnega pojava ali poslabšanja infekcijske bolezni

  in nagnjenosti h krvavitvam.

  V primeru pljučnih simptomov, ki jih ni mogoče pripisati osnovni bolezni, je treba zdravljenje

  takoj prekiniti. Toksične učinke na pljuča je mogoče učinkovito zdraviti s steroidi.

  Zdravljenje je prav tako treba takoj prekiniti, če se pojavijo simptomi hemolize ali znaki poslabšanega delovanja ledvic (nefrotoksičnost). Pojav hemolitično-uremičnega sindroma (HUS: ireverzibilna odpoved ledvic, mikroangiopatska hemolitična anemija [sindrom MAHA] in trombocitopenija) je pogosto usoden.

  V odmerkih > 30 mg mitomicina/m² telesne površine so opažali mikroangiopatično hemolitično anemijo. Priporočljivo je skrbno spremljanje delovanja ledvic. Po intravezikalni uporabi mitomicina doslej niso opazili nobenega primera MAHA.

  Novi izsledki kažejo, da je za odstranitev imunskih kompleksov, za katere se zdi, da imajo pomembno vlogo pri nastopu simptomov zaradi imunoadsorpcije s kolonami stafilokoknega proteina A, lahko primeren terapevtski preizkus.

  Cepljenje s cepivi z živimi virusi (npr. proti rumeni mrzlici) poveča tveganje za okužbe in druge neželene učinke, npr. za gangrenozno vakcinijo in generalizirano vakcinijo, pri bolnikih z imunsko pomanjkljivostjo, kakršna se pojavi npr. med zdravljenjem z mitomicinom. Zato cepiv z živimi virusi ne smemo uporabljati med zdravljenjem. Po zaključku kemoterapije je potrebna previdnost pri uporabi cepiv z živimi virusi; cepljenja ne izvajajte prej kot 3 mesece po zadnjem odmerku kemoterapije (glejte poglavje 4.5).

  Priporočeni pregledi in varnostni ukrepi v primeru intravenske uporabe:

  Pred začetkom zdravljenja

• Celotna krvna slika

• Preiskave pljučne funkcije v primeru suma na obstoječe poslabšano delovanje pljuč

• Preiskave delovanja ledvic za izključitev ledvične insuficience

• Preiskave delovanja jeter za izključitev jetrne insuficience

  Med zdravljenjem

• Redne kontrole krvne slike

• Natančno spremljanje delovanja ledvic

Možno je mielotoksično medsebojno delovanje z drugimi oblikami zdravljenja, ki so toksična za kostni mozeg (zlasti z drugimi citotoksičnimi zdravili, obsevanjem).

Kombinacija z vinka alkaloidi ali bleomicinom lahko poveča pljučno toksičnost.

Pri bolnikih, ki so sočasno prejemali mitomicin in fluorouracil ali tamoksifen, je bilo zabeleženo povečano tveganje za hemolitično-uremični sindrom.

V študijah na živalih je piridoksinijev klorid (vitamin B6) povzročil izgubo učinka mitomicina.

Med zdravljenjem z mitomicinom se ne sme izvajati cepljenj s cepivi z živimi virusi, saj lahko

to poveča tveganje za okužbo z živim cepivom (glejte poglavje 4.4).

Mitomicin lahko poveča kardiotoksičnost zdravil, ki vsebujejo učinkovino doksorubicin.

Nosečnost

O uporabi mitomicina pri nosečnicah ni podatkov. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv

na sposobnost razmnoževanja in razvoja (glejte poglavje 5.3). Mitomicin je mutagen, teratogen in kancerogen, zato lahko škodljivo vpliva na razvoj zarodka. Mitomicina se ne sme uporabljati med nosečnostjo. V primeru, da je indikacija za zdravljenje pri nosečnici življenjskega pomena, je potrebna zdravniška presoja tveganj in škodljivih učinkov na otroka, ki bi lahko bili povezani s takšnim zdravljenjem.

Dojenje

Mitomicin se domnevno izloča v materino mleko. Zaradi dokazane mutagenosti, teratogenosti in kancerogenosti, se mitomicina ne sme uporabljati med obdobjem dojenja. Doječe matere morajo, pred uvedbo zdravljenja z mitomicinom, dojenje prekiniti (glejte poglavje 4.3).

Plodnost/kontracepcija pri moških in ženskah

Spolno zrele bolnice morajo uporabljati kontracepcijsko zaščito med kemoterapijo in še do 6 mesecev po koncu kemoterapije, ali pa se vzdržati spolnih odnosov.

Mitomicin ima škodljive genetske učinke. Moškim, ki se zdravijo z mitomicinom, je zato treba svetovati, da med zdravljenjem in še 6 mesecev po zdravljenju ne smejo zaploditi otroka. Priporočiti jim je treba, naj se pred začetkom zdravljenja posvetujejo o shranitvi sperme, ker obstaja možnost, da zdravljenje z mitomicinom povzroči ireverzibilno neplodnost.

Tudi če je to zdravilo uporabljeno po navodilih, lahko povzroči navzeo in bruhanje ter tako poslabša reakcijski čas v tolikšni meri, da je zmanjšana sposobnost vožnje motornih vozil in upravljanja strojev. To v še večji meri velja v primeru sočasnega uživanja alkohola.

Neželeni učinki so navedeni spodaj po organskih sistemih in pogostnosti. Pogostnosti so

opredeljene takole:

zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznana (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).

Možni neželeni učinki sistemskega zdravljenja

Najpogostejši neželeni učinki sistemsko uporabljenega mitomicina so prebavni simptomi, npr. navzea in bruhanje ter supresija kostnega mozga z levkopenijo in večinoma dominantno trombocitopenijo. Pri do 65 % bolnikov se pojavi supresija kostnega mozga. Ker je učinek pri dolgotrajni uporabi kumulativen, je supresija kostnega mozga pogosto omejena zaradi odmerka.

Pri do 10 % bolnikov je treba pričakovati resne toksične učinke na organih v obliki intersticijske pljučnice ali nefrotoksičnosti.

Mitomicin je potencialno hepatotoksičen.

Možni neželeni učinki intravezikalnega zdravljenja

Neželeni učinki se lahko pojavijo zaradi raztopine za intravezikalno instilacijo ali po globoki

resekciji.

Najpogostejši neželeni učinki intravezikalno uporabljenega mitomicina so alergijske kožne reakcije v obliki lokalnega eksantema (npr. kontaktni dermatitis, tudi v obliki palmarnega in plantarnega eritema) in cistitis.

Po intravezikalni uporabi dosežejo sistemski krvni obtok le majhne količine mitomicina. Kljub

temu so bili v zelo redkih primerih poročani naslednji sistemski neželeni učinki:

Možni sistemski neželeni učinki, ki se pojavijo zelo redko po intravezikalni uporabi:

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na:

Javna agencija Republike Slovenije za zdravila in medicinske pripomočke

Sektor za farmakovigilanco Nacionalni center za farmakovigilanco Slovenčeva ulica 22

SI-1000 Ljubljana

Tel: +386 (0) 8 2000 500

Faks: +386 (0) 8 2000 510

e-pošta: h-farmakovigilanca@jazmp.si spletna stran: www.jazmp.si

V primeru prevelikega odmerjanja je treba pričakovati hudo mielotoksičnost ali celo

mieloftizo, s tem da se polno razvit klinični učinek lahko pojavi šele čez približno 2 tedna.

Obdobje, v katerem število levkocitov pade na najnižjo vrednost, je lahko 4 tedne. Zato je v primeru suma na preveliko odmerjanje potrebno tudi dolgotrajno natančno spremljanje hematoloških parametrov.

Ker učinkovitih antidotov ni, je pri vsaki uporabi zdravila potrebna najvišja stopnja previdnosti.

Vendar pa do sedaj ni bilo poročil o primerih prevelikega odmerka mitomicina pri

intravezikalni uporabi.