RINVOQ 15 mg tablete s podaljšanim sproščanjem

Upadacitinib

Informacije za predpisovanje

Lista

P* - Pozitivna lista z omejitvijo predpisovanja; v celoti krito iz obveznega zdravstvenega zavarovanja

Režim izdajanja

Rp/Spec - Predpisovanje in izdaja zdravila je le na recept zdravnika specialista ustreznega področja medicine ali od njega pooblaščenega zdravnika.

Omejitve

1. Za zdravljenje revmatoidnega artritisa in psoriatičnega artritisa pri odraslih bolnikih, ki se niso zadostno odzvali na predhodno zdravljenje z enim ali več imunomodulirajočimi protirevmatičnimi zdravili in zaviralci tumorje nekrotizirajočega faktorja, ali takšnega zdravljenja niso prenašali. Zdravilo lahko indicira revmatolog ali revmatološko usmerjen internist (tega določi Klinični oddelek za revmatologijo) na osnovi izpolnjenih pogojev za uvedbo in prenehanje zdravljenja z biološkim zdravilom in je bolnik vpisan in voden v elektronskem registru BioRx.si. 2. Za zdravljenje aksialnega spondiloartritisa pri odraslih bolnikih, ki se niso zadostno odzvali na predhodno konvencionalno zdravljenje …

Več…

Oznake

Zdravilo je brez oznak.

Seznam interakcij

Dodaj k interakcijam

Interakcije s/z

Hrana

Rastline

Dopolnila

Navade

Omejitve uporabe

Ledvice

Jetra

Nosečnost

Dojenje

Orodja

DLQI

SCORAD

Ostale informacije

Registrirano ime

RINVOQ 15 mg tablete s podaljšanim sproščanjem

Sestava

upadacitinib 15 mg / 1 tableta

Farmacevtska oblika

tableta s podaljšanim sproščanjem

Imetnik dovoljenja

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG

Datum veljavnosti

do preklica

Uporabite Mediately aplikacijo

Pridobite informacije o zdravilih hitreje.

Skenirajte s kamero telefona.

4.9

Več kot 36k ocen

Uporabite Mediately aplikacijo

Pridobite informacije o zdravilih hitreje.

4,9 zvezdic, več kot 20k ocen

SmPC - RINVOQ 15 mg

Indikacije

Revmatoidni artritis

Zdravilo RINVOQ je indicirano za zdravljenje zmernega do hudega revmatoidnega artritisa pri odraslih bolnikih, ki se niso ustrezno odzvali na zdravljenje z enim ali več imunomodulirajočimi antirevmatiki (DMARD – Disease-Modifying Anti-Rheumatic Drugs) ali teh zdravil ne prenašajo. Zdravilo RINVOQ se lahko uporablja kot samostojno zdravljenje (monoterapija) ali v kombinaciji z metotreksatom.

Psoriatični artritis

Zdravilo RINVOQ je indicirano za zdravljenje aktivnega psoriatičnega artritisa pri odraslih bolnikih, ki se niso ustrezno odzvali na zdravljenje z enim ali več DMARD ali teh zdravil ne prenašajo. Zdravilo RINVOQ se lahko uporablja kot samostojno zdravljenje (monoterapija) ali v kombinaciji z metotreksatom.

Aksialni spondiloartritis

Neradiografski aksialni spondiloartritis (nr-axSpA)

Zdravilo RINVOQ je indicirano za zdravljenje aktivnega neradiografskega aksialnega spondiloartritisa pri odraslih bolnikih z objektivnimi znaki vnetja, ki ga indicira povišana vrednost C-reaktivnega proteina (CRP) in/ali slikanje z magnetno resonanco (MR), in se niso ustrezno odzvali na nesteroidna protivnetna zdravila (NSAID – Nonsteroidal Anti-inflammatory Drug).

Ankilozirajoči spondilitis (AS, radiografski aksialni spondiloartritis)

Zdravilo RINVOQ je indicirano za zdravljenje aktivnega ankilozirajočega spondilitisa pri odraslih bolnikih, ki se niso ustrezno odzvali na konvencionalno zdravljenje.

Gigantocelični arteriitis
Zdravilo RINVOQ je indicirano za zdravljenje gigantoceličnega arteriitisa pri odraslih bolnikih.

Atopijski dermatitis

Zdravilo RINVOQ je indicirano za zdravljenje zmernega do hudega atopijskega dermatitisa pri odraslih in mladostnikih, starih 12 let in več, ki so kandidati za sistemsko zdravljenje.

Ulcerozni kolitis

Zdravilo RINVOQ je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z zmernim do hudim aktivnim ulceroznim kolitisom, ki se niso ustrezno odzvali ali so se nehali odzivati na konvencionalno zdravljenje ali biološko zdravilo oziroma niso prenašali konvencionalnega zdravljenja ali biološkega zdravila.

Crohnova bolezen

Zdravilo RINVOQ je indicirano za zdravljenje odraslih bolnikov z zmerno do hudo aktivno Crohnovo boleznijo, ki se niso ustrezno odzivali ali so se nehali odzivati na konvencionalno zdravljenje ali biološko zdravilo oziroma niso prenašali konvencionalnega zdravljenja ali biološkega zdravila.

Odmerjanje

Zdravljenje z upadacitinibom morajo uvesti in nadzorovati zdravniki, ki imajo izkušnje z diagnosticiranjem in zdravljenjem bolezenskih stanj, za katera je upadacitinib indiciran.

Odmerjanje

Revmatoidni artritis, psoriatični artritis in aksialni spondiloartritis

Priporočeni odmerek upadacitiniba je 15 mg enkrat na dan.

Pri bolnikih z aksialnim spondiloartritisom, pri katerih v 16 tednih ni kliničnega odziva na zdravljenje, je treba razmisliti o prenehanju zdravljenja. Nekaterim bolnikom, ki se na začetku zdravljenja odzovejo le delno, se lahko stanje pozneje izboljša z nadaljevanjem zdravljenja več kot 16 tednov.

Gigantocelični arteriitis

Priporočeni odmerek upadacitiniba je 15 mg enkrat na dan v kombinaciji s postopnim ukinjanjem kortikosteroidov. Monoterapija z upadacitinibom se ne sme uporabljati za zdravljenje akutnih recidivov (glejte poglavje 4.4).

Glede na kronično naravo gigantoceličnega arteriitisa se lahko dajanje 15 mg upadacitiniba enkrat na dan po ukinitvi kortikosteroidov nadaljuje kot monoterapija. Zdravljenje po 52 tednih mora temeljiti na aktivnosti bolezni, presoji zdravnika in izbiri bolnika.

Atopijski dermatitis

Priporočeni odmerek upadacitiniba je 15 mg ali 30 mg enkrat na dan glede na lastnosti posameznega bolnika.

Odmerek 15 mg se priporoča pri bolnikih z velikim tveganjem za vensko trombembolijo (VTE), pomembne srčno-žilne neželene dogodke (MACE – major adverse cardiovascular events) in maligne bolezni (glejte poglavje 4.4).
Odmerek 30 mg enkrat na dan je lahko primeren pri bolnikih z visokim bremenom bolezni, ki nimajo velikega tveganja za VTE, MACE in maligne bolezni (glejte poglavje 4.4), ali pri bolnikih, ki so se neustrezno odzvali na 15 mg enkrat na dan.
Pri mladostnikih (starih od 12 do 17 let), ki tehtajo najmanj 30 kg, se priporoča odmerek 15 mg. Če se bolnik ne odzove ustrezno na odmerek 15 mg enkrat na dan, se lahko odmerek poveča na 30 mg enkrat na dan.
Uporabljati je treba najmanjši učinkoviti odmerek za vzdrževanje odziva.

Za bolnike, stare 65 let in več, je priporočeni odmerek 15 mg enkrat na dan (glejte poglavje 4.4).

Sočasno lokalno zdravljenje

Upadacitinib se lahko uporablja z lokalnimi kortikosteroidi ali brez njih. Lokalni zaviralci kalcinevrina se lahko uporabljajo za občutljive predele, kot so obraz, vrat ter intertriginozni in genitalni predeli.

Pri bolnikih, pri katerih po 12 tednih ni razvidno, da jim zdravljenje z upadacitinibom koristi, je treba razmisliti o prenehanju zdravljenja.

Ulcerozni kolitis

Indukcija

Priporočeni indukcijski odmerek upadacitiniba je 45 mg enkrat na dan 8 tednov. Bolnikom, ki do 8. tedna ne dosežejo zadostne terapevtske koristi, se odmerek 45 mg upadacitiniba enkrat na dan lahko daje še za obdobje dodatnih 8 tednov (glejte poglavje 5.1). Upadacitinib se mora prenehati dajati bolnikom, pri katerih do 16. tedna ni razvidno, da jim zdravljenje koristi.

Vzdrževanje

Priporočeni vzdrževalni odmerek upadacitiniba je 15 mg ali 30 mg enkrat na dan glede na lastnosti posameznega bolnika:

Odmerek 15 mg se priporoča pri bolnikih z velikim tveganjem za VTE, MACE in maligne bolezni (glejte poglavje 4.4).
Odmerek 30 mg enkrat na dan je lahko primeren pri nekaterih bolnikih, kot so bolniki z visokim bremenom bolezni ali bolniki, ki potrebujejo 16-tedensko indukcijsko zdravljenje, ki nimajo velikega tveganja za VTE, MACE in maligne bolezni (glejte poglavje 4.4) ali ki pri odmerku 15 mg enkrat na dan ne kažejo zadostne koristi zdravljenja.
Uporabljati je treba najmanjši učinkoviti odmerek za vzdrževanje odziva.

Za bolnike, stare 65 let in več, je priporočeni odmerek 15 mg enkrat na dan (glejte poglavje 4.4).

Pri bolnikih, ki so se odzvali na zdravljenje z upadacitinibom, je mogoče odmerek kortikosteroidov zmanjšati in/ali dajanje le teh prenehati v skladu s standardno oskrbo.

Crohnova bolezen

Indukcija

Priporočeni indukcijski odmerek upadacitiniba je 45 mg enkrat na dan 12 tednov. Pri bolnikih, ki po začetni 12-tedenski indukciji ne dosežejo zadostne terapevtske koristi, je lahko primerna podaljšana indukcija za dodatnih 12 tednov z odmerkom 30 mg enkrat na dan. Pri teh bolnikih je treba upadacitinib ukiniti, če po 24 tednih zdravljenja ni dokazov o terapevtski koristi.

Vzdrževanje

Priporočeni vzdrževalni odmerek upadacitiniba je 15 mg ali 30 mg enkrat na dan glede na lastnosti posameznega bolnika:

Odmerek 15 mg se priporoča pri bolnikih z velikim tveganjem za VTE, MACE in maligne bolezni (glejte poglavje 4.4).
Odmerek 30 mg enkrat na dan je lahko primeren pri bolnikih z visokim bremenom bolezni, ki nimajo velikega tveganja za VTE, MACE in maligne bolezni (glejte poglavje 4.4) ali ki pri odmerku 15 mg enkrat na dan ne kažejo zadostne terapevtske koristi.
Uporabljati je treba najmanjši učinkoviti odmerek za vzdrževanje odziva.

Za bolnike, stare 65 let ali več, je priporočeni vzdrževalni odmerek 15 mg enkrat na dan (glejte poglavje 4.4).

Pri bolnikih, ki so se odzvali na zdravljenje z upadacitinibom, je mogoče odmerek kortikosteroidov zmanjšati in/ali dajanje le teh prenehati v skladu s standardno oskrbo.

Medsebojno delovanje

Pri bolnikih z ulceroznim kolitisom in Crohnovo boleznijo, ki prejemajo močne zaviralce citokroma P450 (CYP) 3A4 (npr. ketokonazol, klaritromicin), je priporočeni indukcijski odmerek 30 mg enkrat na dan, priporočeni vzdrževalni odmerek pa 15 mg enkrat na dan (glejte poglavje 4.5).

Začetek uporabe

Zdravljenja se ne sme začeti pri bolnikih z absolutnim številom limfocitov (AŠL) < 0,5 x 10⁹ celic/l, absolutnim številom nevtrofilcev (AŠN) < 1 x 10⁹ celic/l ali hemoglobinom (Hb) < 8 g/dl (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Prekinitev uporabe

Zdravljenje je treba prekiniti, če se bolniku pojavi kakšna resna okužba, in sicer za čas, dokler okužba ni obvladana.

Prekinitev uporabe je lahko potrebna za obvladanje laboratorijskih nepravilnosti, opisanih v preglednici 1.

Preglednica 1 Laboratorijske meritve in smernice za njihovo spremljanje

Laboratorijske meritve	Ukrepanje	Smernice za nadzor
Absolutno število nevtrofilcev (AŠN)	Zdravljenje je treba prekiniti, če se AŠN zmanjša na < 1 x10⁹ celic/l, in ga je mogoče znova začeti, ko se AŠN vrne nad to vrednost.	Ocenite ob izhodišču in nato najpozneje 12 tednov po začetku zdravljenja. Pozneje ocenjujte glede na obravnavo posameznega bolnika.
Absolutno število limfocitov (AŠL)	Zdravljenje je treba prekiniti, če se AŠL zmanjša na < 0,5 x10⁹ celic/l, in ga je mogoče znova začeti, ko se AŠL vrne nad to vrednost.
Hemoglobin (Hb)	Zdravljenje je treba prekiniti, če se Hb zmanjša na < 8 g/dl, in ga je mogoče znova začeti, kose Hb vrne nad to vrednost.
Jetrne transaminaze	V primeru suma na okvaro jeter, povzročeno z zdravilom, je treba zdravljenje začasno prekiniti.	Ocenite ob izhodišču, pozneje pa glede na rutinsko obravnavo bolnika.
Lipidi	Bolnike je treba voditi v skladu z mednarodnimi kliničnimi smernicami za hiperlipidemijo.	Ocenite 12 tednov po začetku zdravljenja, potem pa v skladu z mednarodnimi kliničnimi smernicami za hiperlipidemije.

Posebne populacije

Starejši

Revmatoidni artritis, psoriatični artritis in aksialni spondiloartritis

Podatki za bolnike, stare 75 let in več, so omejeni (glejte poglavje 4.4).

Atopijski dermatitis

Pri atopijskem dermatitisu se za bolnike, stare 65 let in več, ne priporočajo odmerki nad 15 mg enkrat na dan (glejte poglavji 4.4 in 4.8).

Ulcerozni kolitis in Crohnova bolezen

Pri ulceroznem kolitisu in Crohnovi bolezni se odmerki, višji od 15 mg enkrat na dan, za vzdrževalno zdravljenje ne priporočajo pri bolnikih, starih 65 let in več (glejte poglavji 4.4 in 4.8). Varnost in učinkovitost upadacitiniba pri bolnikih, starih 75 let in več, še nista bili dokazani.

Okvara ledvic

Prilagoditev odmerka pri bolnikih z blago ali zmerno okvaro ledvic ni potrebna. Podatki o uporabi upadacitiniba pri osebah s hudo okvaro ledvic so omejeni (glejte poglavje 5.2). Upadacitinib je treba pri bolnikih s hudo okvaro ledvic uporabljati previdno, kot je opisano v preglednici 2. Uporaba upadacitiniba ni bila preučena pri preiskovancih s končno odpovedjo ledvic, zato se pri takih bolnikih ne priporoča.

Preglednica 2 Priporočeni odmerek pri hudi okvari ledvic^a

Terapevtska indikacija	Priporočeni odmerek enkrat na dan
Revmatoidni artritis, psoriatični artritis,aksialni spondiloartritis, gigantocelični arteriitis, atopijski dermatitis	15 mg
Ulcerozni kolitis in Crohnova bolezen	Indukcija: 30 mg
Ulcerozni kolitis in Crohnova bolezen	Vzdrževanje: 15 mg
^a ocenjena hitrost glomerularne filtracije (eGFR) od 15 do < 30 ml/min/1,73 m²

Okvara jeter

Prilagoditev odmerka pri bolnikih z blago (Child-Pugh A) ali zmerno (Child-Pugh B) okvaro jeter ni potrebna (glejte poglavje 5.2). Upadacitiniba se pri bolnikih s hudo (Child-Pugh C) okvaro jeter ne sme uporabljati (glejte poglavje 4.3).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost zdravila RINVOQ pri otrocih z atopijskim dermatitisom, mlajših od 12 let, še nista ugotovljeni. Podatkov ni na voljo.

Varnost in učinkovitost zdravila RINVOQ pri otrocih in mladostnikih z revmatoidnim artritisom, psoriatičnim artritisom, aksialnim spondiloartritisom, ulceroznim kolitisom in Crohnovo boleznijo, mlajših od 18 let, še nista ugotovljeni. Podatkov ni na voljo.

Zdravilo RINVOQ ni namenjeno za uporabo pri pediatrični populaciji za indikacijo gigantoceličnega arteriitisa.

Način uporabe

Zdravilo RINVOQ je treba jemati peroralno enkrat na dan, s hrano ali brez nje; bolnik ga lahko vzame kadar koli tekom dneva. Tablete mora zaužiti cele in jih ne sme lomiti, drobiti ali žvečiti, da se zagotovi ustrezno dovajanje celotnega odmerka.

Kontraindikacije

Preobčutljivost na učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Aktivna tuberkuloza (TB) ali aktivne resne okužbe (glejte poglavje 4.4).
Huda okvara jeter (glejte poglavje 4.2).
Nosečnost (glejte poglavje 4.6).

Posebna opozorila

Upadacitinib se sme pri naslednjih bolnikih uporabljati le, če ni na voljo drugih primernih možnosti zdravljenja:

pri bolnikih, starih 65 let in več;
pri bolnikih z aterosklerotično srčno-žilno boleznijo v anamnezi ali z drugimi dejavniki tveganja za srčno-žilne bolezni (npr. kadilci ali tisti, ki so v preteklosti dalj časa kadili);
pri bolnikih z dejavniki tveganja za maligne bolezni (npr. trenutna maligna bolezen ali maligna bolezen v anamnezi).

Uporaba pri bolnikih, starih 65 let in več

Glede na povečano tveganje za MACE, maligne bolezni, resne okužbe in umrljivost iz vseh vzrokov pri bolnikih, starih 65 let in več, ki so ga opazili v večji randomizirani študiji s tofacitinibom (drugim zaviralcem Janusove kinaze (JAK)), se sme upadacitinib pri teh bolnikih uporabljati le, če ni na voljo nobenih drugih primernih možnosti zdravljenja.

Pri bolnikih, starih 65 let in več, obstaja povečano tveganje za neželene učinke pri odmerku upadacitiniba 30 mg enkrat na dan. Zato je priporočeni odmerek pri dolgotrajni uporabi za to populacijo bolnikov 15 mg enkrat na dan (glejte poglavji 4.2 in 4.8).

Imunosupresivna zdravila

V kliničnih študijah niso ovrednotili sočasne uporabe z drugimi močnimi imunosupresivnimi zdravili, npr. z azatioprinom, 6-merkaptopurinom, ciklosporinom, takrolimusom in biološkimi DMARD ali drugimi zaviralci JAK; takšna uporaba ni priporočljiva, saj tveganja za aditivno imunosupresijo ni mogoče izključiti.

Resne okužbe

Pri bolnikih, ki so prejemali upadacitinib, so poročali o resnih okužbah, v nekaterih primerih s smrtnim izidom. Med najpogostejšimi resnimi okužbami, o katerih so poročali med uporabo upadacitiniba, sta bili pljučnica (glejte poglavje 4.8) in celulitis. Pri bolnikih, ki so prejemali upadacitinib, so poročali o primerih bakterijskega meningitisa in sepse. Od oportunističnih okužb so med uporabo upadacitiniba poročali o tuberkulozi, multidermatomskem herpesu zostru, oralni kandidozi/kandidozi požiralnika in o kriptokokozi.

Upadacitiniba se ne sme uvesti bolnikom, ki imajo kakšno aktivno, resno okužbo, vključno z lokaliziranimi okužbami (glejte poglavje 4.3).

Tveganja in koristi zdravljenja je treba pred uvedbo upadacitiniba pretehtati pri bolnikih:

s kronično ali ponavljajočo se okužbo,
ki so bili izpostavljeni tuberkulozi,
ki imajo v anamnezi kakšno resno ali oportunistično okužbo,
ki so živeli v predelih ali so potovali v predele endemične tuberkuloze ali endemičnih mikoz, ali
z osnovnimi boleznimi, ki lahko povečajo nagnjenost k okužbam.

Bolnike je treba med zdravljenjem z upadacitinibom in po njem skrbno spremljati glede znakov in simptomov okužbe. Če se pojavi kakšna resna ali oportunistična okužba, je potrebno zdravljenje z upadacitinibom prekiniti. Pri bolniku, ki se mu med zdravljenjem z upadacitinibom pojavi nova okužba, je treba takoj opraviti celotno diagnostično obravnavo, ustrezno za imunsko oslabele bolnike; uvesti je treba ustrezno protimikrobno zdravljenje, bolnika skrbno spremljati, zdravljenje z upadacitinibom pa prekiniti,

če se bolnik ne odzove na protimikrobno zdravljenje. Zdravljenje z upadacitinibom je mogoče znova začeti, ko je okužba obvladana.

Večji delež resnih okužb so opazili pri odmerku 30 mg upadacitiniba v primerjavi z odmerkom 15 mg upadacitiniba.

Ker je pri starejših bolnikih in populaciji s sladkorno boleznijo incidenca okužb na splošno višja, je pri zdravljenju starejših in bolnikov s sladkorno boleznijo potrebna previdnost. Pri bolnikih, starih 65 let in več, se sme upadacitinib uporabljati le, če ni na voljo drugih primernih možnosti zdravljenja (glejte poglavje 4.2).

Tuberkuloza

Bolnikom je treba pred začetkom zdravljenja z upadacitinibom opraviti presejanje glede tuberkuloze (TB). Bolniki z aktivno TB ne smejo dobiti upadacitiniba (glejte poglavje 4.3). Pri bolnikih z latentno TB, ki predhodno ni bila zdravljena, ali pri bolnikih z dejavniki tveganja za TB je treba razmisliti o protituberkuloznem zdravljenju pred začetkom zdravljenja z upadacitinibom.

Priporočljiv je posvet z zdravnikom, izkušenim na področju zdravljenja TB, kot pomoč pri odločitvi o tem, ali je za posameznega bolnika primerna uvedba protituberkuloznega zdravljenja.

Bolnike je treba nadzorovati glede znakov in simptomov TB; to velja tudi za bolnike, ki so imeli pred uvedbo zdravljenja negativen izvid testiranja za latentno TB.

Reaktivacija virusov

V kliničnih študijah so poročali o reaktivaciji virusov, vključno s primeri reaktivacije herpes virusa (npr. herpes zoster) (glejte poglavje 4.8). Zdi se, da je pri japonskih bolnikih, zdravljenih z upadacitinibom, tveganje za herpes zoster večje. Če se bolniku pojavi herpes zoster, je treba razmisliti o prekinitvi zdravljenja z upadacitinibom, dokler ta epizoda ne mine.

Presejanje za virusni hepatitis in nadzor glede reaktivacije je treba izvesti pred začetkom zdravljenja z upadacitinibom in ga izvajati med zdravljenjem s tem zdravilom. Bolniki, ki so bili pozitivni na protitelesa proti hepatitisu C in RNA virusa hepatitisa C, niso bili vključeni v klinične študije. Bolniki, ki so bili pozitivni na plaščne antigene hepatitisa B ali na DNA virusa hepatitisa B, niso bili vključeni v klinične študije. Če je DNA virusa hepatitisa B ugotovljena med zdravljenjem z upadacitinibom, se je treba posvetovati s specialistom hepatologom.

Cepljenje

O odzivu na cepljenje z živimi cepivi pri bolnikih, ki so prejemali upadacitinib, ni podatkov. Tik pred zdravljenjem z upadacitinibom in med zdravljenjem z njim ni priporočljivo uporabljati živih, oslabljenih cepiv. Pred uvedbo zdravljenja z upadacitinibom je priporočljivo poskrbeti, da imajo bolniki opravljena vsa cepljenja, vključno s profilaktičnim cepljenjem proti zostru, v skladu z veljavnimi smernicami za cepljenja (glejte poglavje 5.1).

Maligne bolezni

Pri bolnikih, ki so prejemali zaviralce JAK, vključno z upadacitinibom, so poročali o limfomih in drugih malignih boleznih.

V večji randomizirani, z učinkovino nadzorovani študiji s tofacitinibom (drugim zaviralcem JAK) pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, starih 50 let ali več, z vsaj enim dodatnim srčno-žilnim dejavnikom tveganja so pri zdravljenju s tofacitinibom v primerjavi z zdravljenjem z zaviralci dejavnika tumorske

nekroze (TNF – tumour necrosis factor) opazili večji delež malignih bolezni, zlasti pljučnega raka, limfomov in nemelanomskega raka kože (NMSC – non-melanoma skin cancer).

Večji delež malignih bolezni so opazili pri odmerku 30 mg upadacitiniba v primerjavi z odmerkom 15 mg upadacitiniba.

Pri bolnikih, starih 65 let in več, kadilcih ali tistih, ki so v preteklosti dalj časa kadili, oziroma bolnikih z drugimi dejavniki tveganja za maligne bolezni (npr. trenutna maligna bolezen ali maligna bolezen v anamnezi) se sme upadacitinib uporabljati le, če ni na voljo drugih primernih možnosti zdravljenja.

Nemelanomski rak kože (NMSC)

Pri bolnikih, zdravljenih z upadacitinibom, so poročali o nemelanomskih rakih kože (glejte poglavje 4.8). Večji delež nemelanomskega raka kože so opazili pri odmerku 30 mg upadacitiniba v primerjavi z odmerkom 15 mg upadacitiniba. Za vse bolnike, zlasti tiste z dejavniki tveganja za nastanek raka kože, so priporočljivi redni pregledi kože.

Hematološke nepravilnosti

O absolutnem številu nevtrofilcev (AŠN) < 1 x 10⁹ celic/l, absolutnem številu limfocitov (AŠL) < 0,5 x 10⁹ celic/l in o hemoglobinu < 8 g/dl so v kliničnih preskušanjih poročali pri ≤ 1 % bolnikov (glejte poglavje 4.8). Zdravljenja se ne sme začeti, ali ga je treba začasno prekiniti, če se bolniku med rutinsko obravnavo pojavi AŠN < 1 x 10⁹ celic/l, AŠL < 0,5 x 10⁹ celic/l ali hemoglobin < 8 g/dl (glejte poglavje 4.2).

Gastrointestinalne perforacije

V kliničnih preskušanjih in v obdobju trženja zdravila so poročali o dogodkih divertikulitisa in gastrointestinalnih perforacijah (glejte poglavje 4.8).

Upadacitinib je treba uporabljati previdno pri bolnikih z možnim tveganjem za gastrointestinalne perforacije (na primer bolniki z divertikularno boleznijo, anamnezo divertikulitisa ali tisti, ki jemljejo nesteroidna protivnetna zdravila (NSAIDs), kortikosteroide ali opioide). Pri bolnikih z aktivno Crohnovo boleznijo je zvečano tveganje razvoja intestinalne perforacije. Bolnike, pri katerih se pojavijo novi trebušni znaki in simptomi, je treba nemudoma pregledati za zgodnjo identifikacijo divertikulitisa ali gastrointestinalne perforacije.

Pomembni srčno-žilni neželeni dogodki

V kliničnih študijah upadacitiniba so opazili dogodke MACE.

V večji randomizirani, z učinkovino nadzorovani študiji tofacitiniba (drugim zaviralcem JAK) pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, starih 50 let ali več, z vsaj enim dodatnim srčno-žilnim dejavnikom tveganja so pri zdravljenju s tofacitinibom v primerjavi z zdravljenjem z zaviralci TNF opazili večji delež pomembnih neželenih srčno-žilnih dogodkov, opredeljenih kot srčno-žilna smrt, miokardni infarkt (MI) brez smrtnega izida in možganska kap brez smrtnega izida.

Zato se lahko upadacitinib pri bolnikih, starih 65 let in več, kadilcih ali tistih, ki so v preteklosti dalj časa kadili, in bolnikih z anamnezo aterosklerotične srčno-žilne bolezni ali drugimi srčno-žilnimi dejavniki tveganja uporablja le, če ni na voljo nobenih drugih primernih možnosti zdravljenja.

Lipidi

Zdravljenje z upadacitinibom je bilo povezano z od odmerka odvisnim zvišanjem vrednosti lipidov, vključno z zvišanjem celokupnega holesterola, holesterola v lipoproteinih nizke gostote (LDL) in

holesterola v lipoproteinih visoke gostote (HDL) (glejte poglavje 4.8). S statinskim zdravljenjem se je zvišani holesterol LDL znižal na vrednosti pred zdravljenjem, toda dokazov je malo. Vpliv teh zvišanj lipidov na srčno-žilno obolevnost in umrljivost ni ugotovljen (glejte poglavje 4.2 za smernice za nadzor).

Zvišanje jetrnih transaminaz

Med zdravljenjem z upadacitinibom je bila pojavnost zvišanja jetrnih encimov večja kot med uporabo placeba (glejte poglavje 4.8).

Jetrne transaminaze je treba oceniti ob izhodišču, pozneje pa glede na rutinsko vodenje bolnika. Če se jetrni encimi zvišajo, je priporočljivo takoj preiskati vzrok za to, da bi ugotovili možne primere z zdravilom povzročene okvare jeter.

Če se med rutinsko obravnavo bolnika zvišata ALT ali AST in obstaja sum na okvaro jeter zaradi zdravila, je treba zdravljenje z upadacitinibom prekiniti, dokler ta diagnoza ni izključena.

Venska trombembolija

V kliničnih preskušanjih upadacitiniba so opazili dogodke globoke venske tromboze (GVT) in pljučne embolije (PE).

V obsežni randomizirani, z učinkovino nadzorovani študiji s tofacitinibom (drugim zaviralcem JAK) pri bolnikih z revmatoidnim artritisom, starih 50 let ali več, z vsaj enim dodatnim srčno-žilnim dejavnikom tveganja so pri zdravljenju s tofacitinibom opazili od odmerka odvisen večji delež VTE, vključno z GVT in PE, v primerjavi z zaviralci TNF.

Pri bolnikih z dejavniki tveganja za srčno-žilne bolezni ali maligne bolezni (glejte tudi poglavje 4.4

„Pomembni srčno-žilni neželeni dogodki“ in „Maligne bolezni“) se sme upadacitinib uporabljati le, če ni na voljo nobenih drugih primernih možnosti zdravljenja.

Pri bolnikih z znanimi dejavniki tveganja za VTE, ki niso dejavniki tveganja za srčno-žilne bolezni ali maligne bolezni, je treba upadacitinib uporabljati previdno. Dejavniki tveganja za VTE, ki niso dejavniki tveganja za srčno-žilne bolezni ali maligne bolezni, vključujejo predhodno VTE, nedavno izveden večji kirurški poseg, imobilizacijo, uporabo kombinirane hormonske kontracepcije ali hormonske nadomestne terapije in dedno motnjo strjevanja krvi. Stanje bolnikov je treba med zdravljenjem z upadacitinibom redno znova ocenjevati, da se ocenijo spremembe glede tveganja za VTE. Stanje bolnikov z znaki in simptomi VTE je treba hitro oceniti in pri bolnikih s sumom na VTE zdravljenje ukiniti, ne glede na odmerek.

Zapora mrežnične vene

Pri bolnikih, zdravljenih z zaviralci JAK, vključno z upadacitinibom, so poročali o zapori mrežnične vene. Bolnikom je treba svetovati, naj nemudoma poiščejo zdravniško pomoč, če se jim pojavijo simptomi, ki kažejo na zaporo mrežnične vene.

Preobčutljivostne reakcije

Pri bolnikih, ki so prejemali upadacitinib, so poročali o resnih preobčutljivostnih reakcijah, kot sta anafilaksija in angioedem. Če pride do klinično pomembne preobčutljivostne reakcije, je treba zdravljenje z upadacitinibom ukiniti in uvesti ustrezno zdravljenje (glejte poglavji 4.3 in 4.8).

Hipoglikemija pri bolnikih, ki se zdravijo zaradi diabetesa

Pri bolnikih, ki se zdravijo zaradi diabetesa, so po uvedbi zaviralcev JAK, vključno z upadacitinibom, poročali o hipoglikemiji. V primeru pojava hipoglikemije je morda potrebno prilagajanje odmerka antidiabetika.

Ostanki zdravila v blatu

Pri bolnikih, ki so jemali upadacitinib, so se pojavila poročila o ostankih zdravila v blatu ali izločku iz stome. Večina poročil je opisovala anatomska (npr. ileostomija, kolostomija, črevesna resekcija) ali funkcionalna stanja prebavil s skrajšanimi časi prehoda skozi prebavni trakt. Bolnikom je treba naročiti, naj se obrnejo na zdravstvenega delavca, če večkrat opazijo ostanke zdravila. Bolnike je treba klinično spremljati in v primeru nezadostnega terapevtskega odziva razmisliti o drugačnem zdravljenju.

Gigantocelični arteriitis

Monoterapija z upadacitinibom se ne sme uporabljati za zdravljenje akutnih recidivov, ker učinkovitost v tem primeru ni bila dokazana. Kortikosteroide je treba dati v skladu z zdravstveno presojo in smernicami v praksi.

Interakcije

Seznam interakcij

Dodaj k interakcijam

Možni vpliv drugih zdravil na farmakokinetiko upadacitiniba

Upadacitinib se v glavnem presnavlja s CYP3A4. Zato lahko zdravila, ki močno zavrejo ali inducirajo CYP3A4, vplivajo na plazemsko izpostavljenost upadacitinibu.

Sočasna uporaba z zaviralci CYP3A4

Med sočasno uporabo z močnimi zaviralci CYP3A4 (kot so npr. ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, klaritromicin in grenivka) se izpostavljenost upadacitinibu poveča. V klinični študiji je sočasna uporaba upadacitiniba in ketokonazola povečala Cmax upadacitiniba za 70 % in njegovo AUC za 75 %. 15-mg odmerek upadacitiniba enkrat na dan je treba previdno uporabljati pri bolnikih, ki kronično prejemajo močne zaviralce CYP3A4. Pri bolnikih z atopijskim dermatitisom, ki stalno prejemajo močne zaviralce CYP3A4, uporaba 30-mg odmerka upadacitiniba enkrat na dan ni priporočljiva. Pri bolnikih z ulceroznim kolitisom ali Crohnovo boleznijo, ki uporabljajo močne zaviralce CYP3A4, je priporočeni indukcijski odmerek 30 mg enkrat na dan, priporočeni vzdrževalni odmerek pa 15 mg enkrat na dan (glejte poglavje 4.2). Med dolgoročno uporabo je treba razmisliti o alternativah zdravilom, ki so močni zaviralci CYP3A4. Med zdravljenjem z upadacitinibom se je treba izogibati hrani oziroma pijači, ki vsebuje grenivko.

Sočasna uporaba z induktorji CYP3A4

Med izpostavljenostjo močnim induktorjem CYP3A4 (kot sta npr. rifampin in fenitoin) se izpostavljenost upadacitinibu zmanjša in to lahko zmanjša terapevtski učinek upadacitiniba. V klinični študiji je sočasna ^{uporaba upadacitiniba po večkratnih odmerkih rifampicina (ki je močan induktor CYP3A) zmanjšala C}max upadacitiniba za 50 % in njegovo AUC za 60 %. Če je upadacitinib uporabljen sočasno z močnimi induktorji CYP3A4, je treba bolnike spremljati glede sprememb aktivnosti bolezni.

Metotreksat in zdravila, ki vplivajo na pH (npr. antacidi in zaviralci protonske črpalke), ne vplivajo na plazemsko izpostavljenost upadacitinibu.

Možni vpliv upadacitiniba na farmakokinetiko drugih zdravil

Uporaba večkratnih dnevnih odmerkov 30 mg ali 45 mg upadacitiniba enkrat na dan je pri zdravih osebah malo vplivala na plazemsko izpostavljenost midazolamu (ki je občutljiv substrat CYP3A) (24–26-odstotno zmanjšanje AUC in Cmax midazolama); to kaže, da ima 30 mg ali 45 mg upadacitiniba enkrat na dan morda šibek indukcijski učinek na CYP3A. V klinični študiji se je po večkratnih dnevnih odmerkih 30 mg upadacitiniba enkrat na dan pri zdravih osebah AUC rosuvastatina zmanjšala za 33 % in AUC atorvastatina za 23 %, Cmax rosuvastatina pa se je zmanjšala za 23 %. Upadacitinib ni značilno vplival na Cmax atorvastatina ali plazemsko izpostavljenost ortohidroksiatorvastatinu (glavnemu aktivnemu presnovku atorvastatina). Uporaba večkratnih dnevnih odmerkov 45 mg upadacitiniba enkrat na dan je pri zdravih osebah vplivala na manjše povečanje AUC in Cmax dekstrometorfana (ki je občutljiv substrat CYP2D6) za 30 % oziroma 35 %, kar kaže, da ima 45 mg upadacitiniba enkrat na dan šibek indukcijski učinek na CYP2D6. Med sočasno uporabo z upadacitinibom prilagoditev odmerka substratov CYP3A, substratov CYP2D6, rosuvastatina ali atorvastatina ni potrebna.

Upadacitinib ne vpliva pomembno na plazemsko izpostavljenost etinilestradiolu, levonorgestrelu, metotreksatu ali zdravilom, ki so substrati za presnovo s CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 ali CYP2C19.

Nosečnost

Ženske v rodni dobi

Ženske v rodni dobi morajo med zdravljenjem in še 4 tedne po zadnjem odmerku upadacitiniba uporabljati učinkovito kontracepcijo. Pediatričnim bolnicam in/ali njihovim staršem/skrbnikom je treba naročiti, naj o pojavu menarhe pri bolnici med jemanjem upadacitiniba obvestijo lečečega zdravnika.

Nosečnost

Podatkov o uporabi upadacitiniba pri nosečnicah ni ali pa jih je malo. Študije na živalih so pokazale toksične učinke na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Upadacitinib je bil pri podganah in kuncih teratogen ter je v primeru izpostavljenosti in utero vplival na kosti podganjih plodov in srce kunčjih plodov.

Upadacitinib je med nosečnostjo kontraindiciran (glejte poglavje 4.3).

Če bolnica med jemanjem upadacitiniba zanosi, je treba starše seznaniti z možnim tveganjem za plod. Dojenje

Ni znano, ali se upadacitinib ali njegovi presnovki pri človeku izločajo v materino mleko. Farmakodinamični in toksikološki podatki, ki so na voljo za živali, so pokazali izločanje upadacitiniba v mleku (glejte poglavje 5.3).

Tveganja za novorojenčke/dojenčke ni mogoče izključiti.

Upadacitiniba se med obdobjem dojenja ne sme uporabljati. Odločiti se je treba bodisi za prenehanje dojenja bodisi za prenehanje zdravljenja z upadacitinibom, upoštevaje koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja za žensko.

Plodnost

Vpliva upadacitiniba na plodnost pri človeku niso ovrednotili. Študije na živalih ne kažejo vplivov na plodnost (glejte poglavje 5.3).

Sposobnost vožnje

Upadacitinib ima lahko blag vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev, saj se med zdravljenjem z zdravilom RINVOQ lahko pojavita omotičnost in vrtoglavica (glejte poglavje 4.8).

Neželeni učinki

Povzetek varnostnih značilnosti

V kliničnih preskušanjih revmatoidnega artritisa, psoriatičnega artritisa in aksialnega spondiloartritisa, nadzorovanih s placebom, so bili med neželenimi učinki 15-mg odmerka upadacitiniba, o katerih so poročali najpogosteje (≥ 2 % bolnikov z najmanj eno indikacijo z najvišjo stopnjo med prisotnimi indikacijami), okužbe zgornjih dihal (19,5 %), zvišanje kreatin-fosfokinaze (CPK) v krvi (8,6 %), zvišanje alanin transaminaze (4,3 %), bronhitis (3,9 %), navzea (3,5 %), nevtropenija (2,8 %), kašelj (2,2 %), zvišanje aspartat transaminaze (2,2 %) in hiperholesterolemija (2,2 %).

V kliničnih preskušanjih atopijskega dermatitisa, nadzorovanih s placebom, so bili med najpogosteje poročanimi neželenimi učinki (≥ 2 % bolnikov) pri uporabi 15 mg ali 30 mg upadacitiniba okužba zgornjih dihal (25,4 %), akne (15,1 %), herpes simpleks (8,4 %), glavobol (6,3 %), zvišanje CPK v krvi (5,5 %), kašelj (3,2 %), folikulitis (3,2 %), bolečine v trebuhu (2,9 %), navzea (2,7 %), nevtropenija (2,3 %), pireksija (2,1 %) in gripa (2,1 %).

V kliničnih preskušanjih indukcije in vzdrževanja za ulcerozni kolitis in Crohnovo bolezen, nadzorovanih s placebom, so bili najpogosteje poročani neželeni učinki (≥ 3 % bolnikov) pri odmerku 45 mg, 30 mg ali 15 mg upadacitiniba okužbe zgornjih dihal (19,9 %), pireksija (8,7 %), zvišanje CPK v krvi (7,6 %), anemija (7,4 %), glavobol (6,6 %), akne (6,3 %), herpes zoster (6,1 %), nevtropenija (6,0 %), izpuščaj (5,2 %), pljučnica (4,1 %), hiperholesterolemija (4,0 %), bronhitis (3,9 %), zvišana aspartat transaminaza (3,9 %), utrujenost (3,9 %), folikulitis (3,6 %), zvišana alanin transaminaza (3,5 %), herpes simpleks

(3,2 %) in gripa (3,2 %).

Najpogostejši resni neželeni učinki so bili resne okužbe (glejte poglavje 4.4).

Varnostni profil upadacitiniba pri dolgoročnem zdravljenju je bil na splošno podoben varnostnemu profilu med obdobjem, nadzorovanim s placebom, pri različnih indikacijah.

Seznam neželenih učinkov

Spodnja preglednica neželenih učinkov temelji na izkušnjah iz kliničnih študij in izkušnjah po prihodu zdravila na trg. Pogostnost spodaj naštetih neželenih učinkov je opredeljena po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1000 do 1/100). Pogostnosti v preglednici 3 temeljijo na višji od zabeleženih stopenj neželenih učinkov, poročanih v zvezi z uporabo

zdravila RINVOQ v kliničnih preskušanjih revmatoloških bolezni (15 mg), atopijskega dermatitisa (15 mg in 30 mg), ulceroznega kolitisa (15 mg, 30 mg in 45 mg) ali Crohnove bolezni (15 mg, 30 mg in 45 mg). Kadar so bile med indikacijami opažene bistvene razlike v pogostnosti, so te navedene v opombah pod tabelo.

Preglednica 3 Neželeni učinki

Organski sistem	Zelo pogosti	Pogosti	Občasni
Infekcijske in parazitske bolezni	Okužbe zgornjih dihal^a	Bronhitis^a,b Herpes zoster^a Herpes simpleks^a Folikulitis Influenca Okužba urinarnega trakta Pljučnica^a,h	Oralna kandidoza Divertikulitis Sepsa
Benigne, maligne in neopredeljene novotvorbe (vključno scistami in polipi)		Nemelanomski rak kože^f
Bolezni krvi in limfatičnega sistema		Anemija^a Nevtropenija^a Limfopenija
Bolezni imunskega sistema		Urtikarija^c,g	Resne preobčutljivostne reakcije^a,e
Presnovne in prehranske motnje		Hiperholesterolemija^a,b Hiperlipidemija^a,b	Hipertrigliceridemija
Bolezni živčevja		Glavobol^a,j Omotica
Ušesne bolezni, vključno z motnjami labirinta		Vrtoglavica^a
Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora		Kašelj
Bolezni prebavil		Bolečine v trebuhu^a Navzea	Gastrointestinalne perforacijeⁱ
Bolezni kože in podkožja	Akne^a,c,d,g	Izpuščaj^a
Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije		Utrujenost Zvišana telesna temperatura Periferni edem^a,k
Preiskave		Zvišanje CPK v krvi Zvišanje ALT^b Zvišanje AST^b Povečanje telesne mase^g
^a Predstavljeni kot združen izraz. ^bV preskušanjih atopijskega dermatitisa je bila pogostnost bronhitisa, hiperholesterolemije, hiperlipidemija, zvišanja ALT in zvišanja AST občasna. ^cV preskušanjih revmatološke bolezni je bila pogostnost aken „pogosta”, pogostost urtikarije pa„občasna”. ^dV preskušanjih ulceroznega kolitisa je bila pogostnost aken „pogosta“. ^e Resne preobčutljivostne reakcije, vključno z anafilaktično reakcijo in angioedemom. ^fPri večini dogodkov so poročali o bazalnoceličnem in ploščatoceličnem karcinomu kože. ^g Pri Crohnovi bolezni je bila pogostnost aken „pogosta”, urtikarije in povečanja telesne mase pa„občasna”. ^h Pljučnica je bila „pogosta” pri Crohnovi bolezni in „občasna” pri drugih indikacijah. ⁱ Pogostnost temelji na kliničnih preskušanjih Crohnove bolezni. ^jGlavobol je bil zelo pogost v preskušanju v povezavi z gigantoceličnim arteriitisom. ^k Pogostnost temelji na preskušanju v povezavi z gigantoceličnim arteriitisom.

Opis izbranih neželenih učinkov

Revmatoidni artritis

Okužbe

V kliničnih študijah z osnovnimi imunomodulirajočimi antirevmatiki (DMARD), nadzorovanih s placebom, je bila pogostnost okužb v 12/14 tednih v skupini s 15 mg upadacitiniba 27,4 % in v skupini s placebom 20,9 %. V študijah, nadzorovanih z metotreksatom (MTX), je bila pogostnost okužb v 12/14 tednih v skupini, ki je prejemala monoterapijo s 15 mg upadacitiniba, 19,5 % in v skupini z MTX 24,0 %. Celotni dolgoročni delež okužb je bil v skupini s 15 mg upadacitiniba v vseh petih kliničnih študijah 3. faze (2630 bolnikov) 93,7 dogodka na 100 bolnik-let.

V kliničnih študijah z osnovnimi DMARD, nadzorovanih s placebom, je bila pogostnost resnih okužb v 12/14 tednih v skupini s 15 mg upadacitiniba 1,2 % in v skupini s placebom 0,6 %. V študijah, nadzorovanih z MTX, je bila pogostnost resnih okužb v 12/14 tednih v skupini, ki je prejemala

monoterapijo s 15 mg upadacitiniba, 0,6 % in v skupini z MTX 0,4 %. Celotni dolgoročni delež resnih okužb je bil v skupini s 15 mg upadacitiniba v vseh petih kliničnih študijah 3. faze 3,8 dogodka na 100 bolnik-let. Najpogostejša resna okužba je bila pljučnica. Delež resnih okužb je ostal med dolgotrajno izpostavljenostjo stabilen.

Oportunistične okužbe (izključujoč tuberkulozo)

V kliničnih študijah z osnovnimi DMARD, nadzorovanih s placebom, je bila pogostnost oportunističnih okužb v 12/14 tednih v skupini s 15 mg upadacitiniba 0,5 % in v skupini s placebom 0,3 %. V študijah, nadzorovanih z MTX, v 12/14 tednih v skupini, ki je prejemala monoterapijo s 15 mg upadacitiniba, oportunističnih okužb ni bilo, v skupini z MTX pa je bila njihova pogostnost 0,2 %. Celotni dolgoročni delež oportunističnih okužb je bil v skupini s 15 mg upadacitiniba v vseh petih kliničnih študijah 3. faze 0,6 dogodka na 100 bolnik-let.

Dolgoročni delež herpesa zostra je bil v skupini s 15 mg upadacitiniba v vseh petih kliničnih študijah 3. faze 3,7 dogodka na 100 bolnik-let. Večina primerov herpesa zostra je vključevala en sam dermatom in ni bila resna

Zvišanje jetrnih transaminaz

V študijah upadacitiniba, ki so bile kontrolirane s placebom in v katerih so bolniki kot osnovo prejemali DMARD, so v obdobju do 12/14 tednov opažali zvišanje alanin-aminotransferaze (ALT) in aspartat- aminotransferaze (AST) na ≥ 3-krat nad zgornjo normalno mejo (ZNM) na vsaj enem merjenju pri 2,1 % (ALT) oz. 1,5 % (AST) bolnikov, ki so prejemali 15 mg upadacitiniba, in pri 1,5 % (ALT) oz. 0,7 % (AST) bolnikov, ki so prejemali placebo. Od 22 primerov zvišanj jetrnih transaminaz je bila večina asimptomatskih in prehodnih.

V študijah upadacitiniba, ki so bile kontrolirane z MTX, so v obdobju do 12/14 tednov opažali zvišanje ALT in AST na ≥ 3-krat nad ZNM na vsaj enem merjenju pri 0,8 % (ALT) oz. 0,4 % (AST) bolnikov, ki so prejemali 15 mg upadacitiniba, in pri 1,9 % (ALT) oz. 0,9 % (AST) bolnikov, ki so prejemali MTX.

Vzorec in pojavnost zvišanj ALT/AST sta ostala stabilna skozi čas, vključno z dolgoročnimi podaljšanimi študijami.

Zvišanje lipidov

Zdravljenje s 15 mg upadacitinibom je bilo povezano z zvišanjem vrednosti lipidov, vključno z zvišanjem celokupnega holesterola, trigliceridov, holesterola LDL in holesterola HDL. Razmerje LDL/HDL se ni spremenilo. Zvišanja so opažali po 2 do 4 tednih zdravljenja in so med dolgotrajnim zdravljenjem ostala stabilna. V nadzorovanih študijah so med bolniki, ki so imeli izhodiščne vrednosti pod specificiranimi mejami, opažali naslednje pogostnosti premikov nad specificirane meje ob vsaj eni priložnosti med obdobjem 12/14 tednov (vključno z bolniki, ki so imeli le eno samo zvišano vrednost):

celokupni holesterol ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl): 62 % v skupini s 15 mg upadacitiniba in 31 % v skupini s placebom,
holesterol LDL ≥ 3,36 mmol/l (130 mg/dl): 42 % v skupini s 15 mg upadacitiniba in 19 % v skupini s placebom,
holesterol HDL ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl): 89 % v skupini s 15 mg upadacitiniba in 61 % v skupini s placebom,
trigliceridi ≥ 2,26 mmol/l (200 mg/dl): 25 % v skupini s 15 mg upadacitiniba in 15 % v skupini s placebom.

Kreatin-fosfokinaza

V študijah, ki so bile kontrolirane s placebom in v katerih so bolniki kot osnovo prejemali DMARD, so v obdobju do 12/14 tednov opažali zvišanje vrednosti CPK. O zvišanju CPK na > 5-krat nad zgornjo mejo normalnih vrednosti (ZMN) so v obdobju 12/14 tednov poročali pri 1,0 % bolnikov, ki so prejemali 15 mg upadacitiniba, in pri 0,3 % bolnikov, ki so prejemali placebo. Večina zvišanj na > 5-krat nad ZNM je bila prehodnih in niso zahtevala prenehanja zdravljenja. Povprečne vrednosti CPK so se zvišale do 4 tednov; povprečno zvišanje je bilo 60 e/l po 12 tednih in je nato ostalo stabilno na zvišani vrednosti, vključno s podaljšanim zdravljenjem.

Nevtropenija

V študijah, ki so bile kontrolirane s placebom in v katerih so bolniki kot osnovo prejemali DMARD, so v obdobju do 12/14 tednov opažali znižanje števila nevtrofilcev pod 1 x 10⁹ celic/l na vsaj enem merjenju pri 1,1 % bolnikov, ki so prejemali 15 mg upadacitiniba, in pri < 0,1 % bolnikov, ki so prejemali placebo. V kliničnih študijah so zdravljenje prekinili, če se je AŠN zmanjšalo na < 1 x 10⁹ celic/l (glejte poglavje 4.2). Povprečno število nevtrofilcev se je zmanjšalo v 4 do 8 tednih. Zmanjšanje števila nevtrofilcev je skozi čas ostalo stabilno na nižji vrednosti od izhodiščne, vključno s podaljšanim zdravljenjem.

Psoriatični artritis

Na splošno je bil varnostni profil pri bolnikih z aktivnim psoriatičnim artritisom, zdravljenih s 15 mg upadacitiniba, skladen z varnostnim profilom pri bolnikih z revmatoidnim artritisom. Pri bolnikih, zdravljenih z upadacitinibom v kombinaciji z MTX, so v primerjavi z bolniki, zdravljenimi z monoterapijo, opažali večji delež resnih okužb (2,6 dogodka na 100 bolnik-let oziroma 1,3 dogodka na 100 bolnik-let) in povišanja jetrnih transaminaz (povišanje ALT najmanj 3. stopnje pri 1,4 % oziroma 0,4 %).

Aksialni spondiloartritis

Na splošno je bil varnostni profil pri bolnikih z aktivnim aksialnim spondiloartritisom, zdravljenih s 15 mg upadacitiniba, skladen z varnostnim profilom pri bolnikih z revmatoidnim artritisom. Niso odkrili novih varnostnih ugotovitev.

Gigantocelični arteriitis

Na splošno se je varnostni profil, ugotovljen pri bolnikih z gigantoceličnim arteriitisom, zdravljenih s 15 mg upadacitiniba, ujemal z znanim varnostnim profilom upadacitiniba.

Resne okužbe

V klinični študiji, nadzorovani s placebom, je bila pogostnost resnih okužb v 52 tednih v skupini s 15 mg upadacitiniba 5,7 %, v skupini s placebom pa 10,7 %. Dolgoročni delež resnih okužb v skupini s 15 mg upadacitiniba je bil 2,9 dogodka na 100 bolnik-let.

Oportunistične okužbe (izključujoč tuberkulozo)

V klinični študiji, nadzorovani s placebom, je bila pogostnost oportunistične okužbe (izključujoč tuberkulozo in herpes zoster) v 52 tednih v skupini s 15 mg upadacitiniba 1,9 %, v skupini s placebom pa 0,9 %. Dolgoročni delež oportunističnih okužb (izključujoč tuberkulozo in herpes zoster) v skupini s 15 mg upadacitiniba je bil 0,6 dogodka na 100 bolnik-let.

V klinični študiji, nadzorovani s placebom, je bila pogostnost herpesa zoster v 52 tednih v skupini s 15 mg upadacitiniba 5,3 %, v skupini s placebom pa 2,7 %. Dolgoročni delež herpesa zoster v skupini s 15 mg upadacitiniba je bil 4,1 dogodka na 100 bolnik-let.

Atopijski dermatitis

Okužbe

V obdobju kliničnih študij, nadzorovanem s placebom, je bila pogostnost okužb v 16 tednih v skupinah s 15 mg in 30 mg upadacitiniba 39 % oz. 43 % v primerjavi s skupino s placebom, v kateri je znašala 30 %. Pri skupinah s 15 mg oz. 30 mg upadacitiniba je bil dolgoročni delež okužb 98,5 oz. 109,6 dogodka na 100 bolnik-let.

V kliničnih študijah, nadzorovanih s placebom, je bila pogostnost resnih okužb v 16 tednih v skupinah, ki sta prejemali 15 mg oz. 30 mg upadacitiniba, 0,8 % oz. 0,4 % v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo, v kateri je ta znašala 0,6 %. Pri skupinah s 15 mg oz. 30 mg upadacitiniba je bil dolgoročni delež resnih okužb 2,3 oz. 2,8 dogodka na 100 bolnik-let.

Oportunistične okužbe (izključujoč tuberkulozo)

V obdobju kliničnih študij, nadzorovanem s placebom, so vse oportunistične okužbe (razen TB in herpesa zostra), o katerih so poročali, zajemale herpetični ekcem. Pogostnost herpetičnega ekcema v 16 tednih v skupinah, ki sta prejemali 15 mg oz. 30 mg upadacitiniba, je bila 0,7 % oz. 0,8 % v primerjavi s skupino, ki je prejemala placebo, v kateri je ta znašala 0,4 %. Pri skupinah s 15 mg oz. 30 mg upadacitiniba je bil dolgoročni delež herpetičnega ekcema 1,6 oz. 1,8 dogodka na 100 bolnik-let. V skupini s 30 mg upadacitiniba so poročali o enem primeru ezofagealne kandidiaze.

Pri skupinah s 15 mg oz. 30 mg upadacitiniba je bil dolgoročni delež herpesa zostra 3,5 oz. 5,2 dogodka na 100 bolnik-let. Večina primerov herpesa zostra je vključevala en sam dermatom in ni bila resna.

Laboratorijske nepravilnosti

Od odmerka odvisne spremembe zvišanja ALT in/ali zvišanja AST (≥ 3-krat nad ZMN), lipidnih parametrov, vrednosti CPK (> 5-krat nad ZMN) in nevtropenije (AŠN < 1 x 10⁹ celic/l), ki so povezane z zdravljenjem z upadacitinibom, so bile podobne tistim, ki so jih opažali v kliničnih študijah revmatološke bolezni.

V študijah atopijskega dermatitisa so po 16 tednih opazili majhna zvišanja holesterola LDL. V 52. tednu je bilo povprečno zvišanje holesterola LDL od izhodišča 0,41 mmol/l za 15 mg upadacitiniba in 0,56 mmol/l za 30 mg upadacitiniba.

Ulcerozni kolitis

Skupni varnostni profil, opažen pri bolnikih z ulceroznim kolitisom, je bil na splošno skladen z varnostnim profilom, opaženim pri bolnikih z revmatoidnim artritisom.

Večjo pogostnost herpesa zoster so opazili pri 16-tedenskem indukcijskem zdravljenju v primerjavi z 8-tedenskim indukcijskim zdravljenjem.

Okužbe

V študijah indukcije, nadzorovanih s placebom, je bila pogostnost okužb v 8 tednih v skupini s 45 mg upadacitiniba 20,7 %, v skupini s placebom pa 17,5 %. V študiji vzdrževanja, nadzorovani s placebom, je bila pogostnost okužb v 52 tednih v skupini s 15 mg upadacitiniba 40,4 %, v skupini s 30 mg upadacitiniba 44,2 %, v skupini s placebom pa 38,8 %. Dolgoročni delež okužb v skupini s 15 mg upadacitiniba je bil 64,5 dogodka na 100 bolnik-let, v skupini s 30 mg upadacitiniba pa 77,8 dogodka na 100 bolnik-let.

V študijah indukcije, nadzorovanih s placebom, je bila pogostnost resnih okužb v 8 tednih v skupini s 45 mg upadacitiniba in v skupini s placebom 1,3 %. V 8-tedenskem podaljšanem zdravljenju s 45 mg upadacitiniba niso opazili dodatnih resnih okužb. V študiji vzdrževanja, nadzorovani s placebom, je bila pogostnost resnih okužb v 52 tednih v skupini s 15 mg upadacitiniba 3,6 %, v skupini s 30 mg upadacitiniba 3,2 %, v skupini s placebom pa 3,3 %. Dolgoročni delež resnih okužb v skupini s 15 mg upadacitiniba je bil 3,0 dogodka na 100 bolnik-let, v skupini s 30 mg upadacitiniba pa 4,6 dogodka na 100 bolnik-let. Najpogosteje poročana resna okužba v fazah indukcije in vzdrževanja je bila pljučnica COVID-19.

Oportunistične okužbe (izključujoč tuberkulozo)

V 8-tedenskih študijah indukcije, nadzorovanih s placebom, je bila pogostnost oportunistične okužbe (izključujoč tuberkulozo in herpes zoster) v skupini s 45 mg upadacitiniba 0,4 %, v skupini s placebom pa 0,3 %. V 8-tedenskem podaljšanem zdravljenju s 45 mg upadacitiniba niso opazili dodatnih oportunističnih okužb (izključujoč tuberkulozo in herpes zoster). V 52-tedenski študiji vzdrževanja, nadzorovani s placebom, je bila pogostnost oportunistične okužbe (izključujoč tuberkulozo in herpes zoster) v skupini s 15 mg upadacitiniba 0,8 %, v skupini s 30 mg upadacitiniba 0,8 %, v skupini s placebom pa 0,8 %. Dolgoročni delež oportunističnih okužb (izključujoč tuberkulozo in herpes zoster) v skupini s 15 mg upadacitiniba je bil 0,3 dogodka na 100 bolnik-let, v skupini s 30 mg upadacitiniba pa 0,6 dogodka na 100 bolnik-let.

V 8-tedenskih študijah indukcije, nadzorovanih s placebom, je bila pogostnost herpesa zoster v skupini s 45 mg upadacitiniba 0,6 %, v skupini s placebom pa 0 %. Pogostnost herpesa zoster je bila pri

16-tedenskemu zdravljenju s 45 mg upadacitiniba 3,9 %. V 52-tedenski študiji vzdrževanja, nadzorovani s placebom, je bila pogostnost herpesa zoster v skupini s 15 mg upadacitiniba 4,8 %, v skupini s 30 mg upadacitiniba 5,6 %, v skupini s placebom pa 0 %. Dolgoročni delež herpesa zoster v skupini s 15 mg upadacitiniba je bil 4,5 dogodka na 100 bolnik-let, v skupini s 30 mg upadacitiniba pa 7,2 dogodka na

100 bolnik-let.

Perforacije prebavil

V vzdrževalnem obdobju, nadzorovanim s placebom, so poročali o perforaciji prebavil pri 1 bolniku, ki je prejemal placebo (1,5 na 100 bolnik-let), in pri nobenem bolniku, ki je prejemal upadacitinib 15 mg ali

30 mg. V dolgoročni podaljšani študiji je o neželenih učinkih poročal 1 bolnik, zdravljen z upadacitinibom 15 mg (0,1 na 100 bolnik-let), in 1 bolnik, zdravljen z upadacitinibom 30 mg (<0,1 na 100 bolnik-let).

Laboratorijske nepravilnosti

V kliničnih študijah indukcije in vzdrževanja so bile laboratorijske spremembe zvišanja vrednosti ALT in/ali zvišanja vrednosti AST (≥ 3-kratnik ZMN), vrednosti CPK (> 5-kratnik ZMN) in nevtropenije (AŠN < 1 x 10⁹ celic/l), povezane z zdravljenjem z upadacitinibom, na splošno podobne tistim, ki so jih opažali v kliničnih študijah revmatološke bolezni in atopijskega dermatitisa. Pri teh laboratorijskih parametrih so v povezavi z zdravljenjem s 15 mg in 30 mg upadacitiniba opazili od odmerka odvisne spremembe.

V študijah indukcije, nadzorovanih s placebom, ki sta se izvajali do 8 tednov, je do zmanjšanja števila limfocitov pod 0,5 x 10⁹ celic/l pri vsaj eni meritvi prišlo pri 2,0 % bolnikov v skupini s 45 mg upadacitiniba in 0,8 % bolnikov v skupini s placebom. V študiji vzdrževanja, nadzorovani s placebom, ki se je izvajala do 52 tednov, je do zmanjšanja števila limfocitov pod 0,5 x 10⁹ celic/l pri vsaj eni meritvi prišlo pri 1,6 % bolnikov v skupini s 15 mg upadacitiniba, pri 1,2 % bolnikov v skupini s 30 mg upadacitiniba in pri 0,8 % bolnikov v skupini s placebom. V kliničnih študijah so zdravljenje prekinili, če se je AŠL zmanjšalo na < 0,5 x 10⁹ celic/l (glejte poglavje 4.2). Med zdravljenjem z upadacitinibom skozi čas niso opazili bistvenih povprečnih sprememb števila limfocitov.

Zvišanje parametrov lipidov so opazili v 8. tednu zdravljenja s 45 mg upadacitiniba, ti parametri pa so na splošno ostali stabilni pri dolgotrajnejšem zdravljenju s 15 mg in 30 mg upadacitiniba. Pri bolnikih v študijah indukcije, nadzorovanih s placebom, z izhodiščnimi vrednostmi pod specificiranimi mejami so opažali naslednje pogostnosti premikov nad specificirane meje ob vsaj eni priložnosti med obdobjem

8 tednov (vključno z bolniki, ki so imeli le eno samo zvišano vrednost):

celokupni holesterol ≥ 5,17 mmol/l (200 mg/dl): 49 % v skupini s 45 mg upadacitiniba in 11 % v skupini s placebom,
holesterol LDL ≥ 3,36 mmol/l (130 mg/dl): 27 % v skupini s 45 mg upadacitiniba in 9 % v skupini s placebom,
holesterol HDL ≥ 1,03 mmol/l (40 mg/dl): 79 % v skupini s 45 mg upadacitiniba in 36 % v skupini s placebom,
trigliceridi ≥ 2,26 mmol/l (200 mg/dl): 6 % v skupini s 45 mg upadacitiniba in 4 % v skupini s placebom.

Crohnova bolezen

Na splošno se je varnostni profil, ugotovljen pri bolnikih s Crohnovo boleznijo, zdravljenih z upadacitinibom, ujemal z znanim varnostnim profilom upadacitiniba.

Resne okužbe

V študijah indukcije, nadzorovanih s placebom, je bila pogostnost resnih okužb v 12 tednih v skupini s 45 mg upadacitiniba oziroma v skupini s placebom 1,9 % oziroma 1,7 %. V študiji vzdrževanja, nadzorovani s placebom, je bila pogostnost resnih okužb v 52 tednih v skupinah s 15 mg oziroma 30 mg upadacitiniba 3,2 % oziroma 5,7 % v primerjavi s 4,5 % v skupini s placebom. Dolgoročna pogostnost resnih okužb v skupinah s 15 mg oziroma 30 mg upadacitiniba pri bolnikih, ki so se odzvali na 45 mg upadacitiniba kot indukcijsko zdravljenje, je bila 5,1 oziroma 7,3 dogodka na 100 bolnikov-let. Resne okužbe, o katerih so v študijah indukcije in vzdrževanja najpogosteje poročali, so bile gastrointestinalne okužbe.

Gastrointestinalne perforacije

Med s placebom nadzorovanim obdobjem v indukcijskih kliničnih študijah 3. faze so poročali o gastrointestinalni perforaciji pri 1 bolniku (0,1 %), zdravljenim s 45 mg upadacitiniba, in pri nobenem bolniku, ki je prejemal placebo v 12 tednih. Pri vseh bolnikih, zdravljenih s 45 mg upadacitiniba (n = 938) med študijami indukcije, so o gastrointestinalni perforaciji poročali pri 4 bolnikih (0,4 %).

V dolgotrajnem s placebom nadzorovanem obdobju so o gastrointestinalni perforaciji poročali pri 1 bolniku, zdravljenim s placebom (0,7 na 100 bolnikov-let), upadacitinibom 15 mg (0,4 na 100 bolnikov- let) in upadacitinibom 30 mg (0,4 na 100 bolnikov-let). Pri vseh bolnikih, zdravljenih z upadacitinibom 30 mg (n = 336) kot reševalnim zdravljenjem, so pri 3 bolnikih poročali o gastrointestinalni perforaciji (0,8 na 100 bolnikov-let) zaradi dolgotrajnega zdravljenja.

Laboratorijske nepravilnosti

V kliničnih študijah indukcije in vzdrževanja so bile laboratorijske spremembe zvišane vrednosti ALT in/ali zvišane vrednosti AST (≥ 3 x ULN), vrednosti CPK (> 5 x ULN), nevtropenija (ANC

< 1 x 10⁹ celic/l) in spremembe lipidnih parametrov, povezanih z zdravljenjem z upadacitinibom, na splošno podobne tistim, ki so jih ugotavljali v kliničnih študijah revmatološke bolezni, atopijskega dermatitisa in ulceroznega kolitisa. Ugotovili so od odmerka odvisne spremembe teh laboratorijskih parametrov, povezane z zdravljenjem s 15 mg in 30 mg upadacitiniba.

V študijah indukcije, nadzorovanih s placebom, ki so trajale do 12 tednov, se je število limfocitov zmanjšalo pod 0,5 x 10⁹ celic/l vsaj pri enem merjenju pri 2,2 % oziroma 2,0 % bolnikov v skupini s 45 mg upadacitiniba oziroma skupini s placebom. V študiji vzdrževanja, nadzorovani s placebom, ki je trajala do 52 tednov, se je število limfocitov zmanjšalo pod 0,5 x 10⁹ celic/l vsaj pri enem merjenju pri 4,6 %, 5,2 % oziroma 1,8 % bolnikov v skupinah s 15 mg, 30 mg upadacitiniba oziroma placebom. V kliničnih študijah so zdravljenje prekinili, ko se je AŠL zmanjšalo na < 0,5 x 10⁹ celic/l (glejte

poglavje 4.2). Med zdravljenjem z upadacitinibom skozi čas niso opazili bistvenih povprečnih sprememb števila limfocitov.

V študijah indukcije, nadzorovanih s placebom, ki so trajale do 12 tednov, se je koncentracija hemoglobina zmanjšala pod 8 g/dl vsaj pri enem merjenju pri 2,7 % oziroma 1,4 % bolnikov v skupini s 45 mg upadacitiniba oziroma v skupini s placebom. V študiji vzdrževanja, nadzorovani s placebom, ki je trajala do 52 tednov, se je koncentracija hemoglobina zmanjšala pod 8 g/dl vsaj pri enem merjenju pri 1,4 %, 4,4 % oziroma 2,8 % bolnikov v skupinah s 15 mg, 30 mg upadacitiniba oziroma v skupini s placebom. V kliničnih študijah so zdravljenje prekinili, ko se je Hb znižal na < 8 g/dl (glejte poglavje 4.2). Med zdravljenjem z upadacitinibom skozi čas niso opazili bistvenih povprečnih sprememb koncentracije hemoglobina.

Starejši

Glede na omejene podatke pri bolnikih, starih 65 let in več, z atopijskim dermatitisom, ulcerativnim kolitisom in Crohnovo boleznijo je bila pogostnost vseh neželenih učinkov pri odmerku 30 mg upadacitiniba večja kot pri odmerku 15 mg (glejte poglavje 4.4).

Pediatrična populacija

V globalnih študijah 3. faze (n=343) in dodatnih podštudijah pri mladostnikih (n=198) se je skupno zdravilo 541 mladostnikov z atopijskim dermatitisom, starih od 12 do 17 let, od katerih jih je 264 prejemalo 15-mg odmerek in 265 30-mg odmerek. Varnostni profil za 15-mg in 30-mg odmerek upadacitiniba pri mladostnikih je bil podoben kot pri odraslih. Pri dolgotrajni izpostavljenosti so poročali o neželenem učinku kožnega papiloma pri 3,4 % in 6,8 % mladostnikov z atopijskim dermatitisom v skupini, ki je prejemala upadacitinib v odmerku 15 mg oziroma 30 mg.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Preveliko odmerjanje

V kliničnih študijah so upadacitinib uporabili do odmerkov, ki so bili glede na dnevno AUC enakovredni uporabi 60 mg s podaljšanim sproščanjem enkrat na dan. Neželeni učinki so bili primerljivi s tistimi pri manjših odmerkih in specifičnih toksičnih učinkov niso ugotovili. Približno 90 % upadacitiniba v sistemskem obtoku se odstrani v 24 urah po uporabi (v okviru odmerkov, ovrednotenih v kliničnih študijah). V primeru prevelikega odmerjanja je bolnika priporočljivo nadzorovati glede znakov in simptomov neželenih učinkov. Bolniki, ki se jim pojavijo neželeni učinki, morajo biti deležni ustreznega zdravljenja.

Farmakološke lastnosti - RINVOQ 15 mg

Farmakodinamika

Farmakoterapevtska skupina: imunosupresivi, zaviralci Janusove kinaze (JAK). Oznaka ATC: L04AF03 Mehanizem delovanja

Upadacitinib je selektiven in reverzibilen zaviralec Janusove kinaze (JAK). JAK so znotrajcelični encimi, ki prenašajo signale citokinov ali rastnih faktorjev, vključene v širok nabor celičnih procesov, vključno z vnetnim odzivom, hematopoezo in imunskim nadzorom. Družina encimov JAK obsega štiri člane, JAK1, JAK2, JAK3 in TYK2, ki delujejo v parih, da fosforilirajo in aktivirajo transduktorje signalov in aktivatorje transkripcije (STAT – signal transducers and activators of transcription). Fosforilacija nato modulira izražanje genov in celično delovanje. JAK1 je pomembna pri vnetnih citokinskih signalih, JAK2 za dozorevanje eritrocitov, JAK3 pa ima vlogo pri imunskem nadzoru in delovanju limfocitov.

V človeških celičnih preizkusih upadacitinib prednostno in z večjo selektivno funkcionalnostjo zavira signaliziranje preko JAK1 ali JAK1/3 v primerjavi s citokinskimi receptorji, ki signalizirajo preko parov JAK2. Atopijski dermatitis spodbujajo vnetni citokini (vključno z IL-4, IL-13, IL-22, TSLP, IL-31 in IFN-γ), ki prenašajo signale po poti JAK1. Zaviranje JAK1 z upadacitinibom zmanjša signalizacijo številnih mediatorjev, ki spodbujajo znake in simptome atopijskega dermatitisa, kot so ekcematozne kožne lezije in pruritus. Vnetni citokini (primarno IL-6, IL-7, IL-15 in IFNγ) prenašajo signale po poti JAK1 in so vključeni v patologijo kronične vnetne črevesne bolezni. Zaviranje JAK1 z upadacitinibom modulira signalizacijo citokinov, odvisnih od encima JAK, ki povzroča vnetno breme ter znake in simptome kronične vnetne črevesne bolezni.

Farmakodinamični učinki

Zavrtje IL-6 je izzvalo fosforilacijo STAT3, zavrtje IL-7 pa fosforilacijo STAT5.

Pri zdravih prostovoljcih je uporaba upadacitiniba (oblike s takojšnjim sproščanjem) povzročila od odmerka in koncentracije odvisno zavrtje z IL-6 (JAK1/JAK2) izzvane fosforilacije STAT3 in z IL-7

(JAK1/JAK3) izzvane fosforilacije STAT5 v polni krvi. Največje zavrtje so opažali 1 uro po uporabi odmerka; zavrtje se je do konca odmernega intervala vrnilo skoraj na izhodiščno raven.

Limfociti

Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom je bilo zdravljenje z upadacitinibom povezano z majhnim, prehodnim povečanjem povprečnega AŠL od izhodišča do 36. tedna; to povečanje se je med nadaljevanjem zdravljenja vrnilo na izhodiščno raven ali blizu nje.

hsCRP

Pri bolnikih z revmatoidnim artritisom je bilo zdravljenje z upadacitinibom povezano z znižanjem povprečne ravni hsCRP od izhodišča že po 1 tednu; znižanje se je med nadaljevanjem zdravljenja ohranilo.

Študija cepiv

Vpliv upadacitiniba na humoralni odziv po dajanju adjuvantnega rekombinantnega cepiva proti herpesu zostru z glikoproteinom E so ocenili pri 93 bolnikih z revmatoidnim artritisom pri stabilnem zdravljenju s 15 mg upadacitiniba. 98 % bolnikov je sočasno prejemalo metotreksat. 49 % bolnikov je ob izhodišču prejemalo peroralne kortikosteroide. Primarni opazovani dogodek je bil delež bolnikov z zadovoljivim humoralnim odzivom, opredeljenim kot ≥ 4-kratno povečanje koncentracije ravni titra protiteles proti glikoproteinu E v 16. tednu po cepljenju (4 tedne po cepljenju z 2. odmerkom). Cepljenje bolnikov, zdravljenih s 15 mg upadacitiniba, je v 16. tednu povzročilo zadovoljiv humoralni odziv pri 79/90 (88 % [95 % IZ: 81,0, 94,5]) bolnikov.

Vpliv upadacitiniba na humoralni odziv po dajanju inaktiviranega pnevmokoknega polisaharidnega konjugiranega cepiva (13-valentnega, adsorbiranega) so ocenili pri 111 bolnikih z revmatoidnim artritisom pri stabilnem zdravljenju s 15 mg (n = 87) ali 30 mg (n = 24) upadacitiniba. 97 % bolnikov (n = 108) je sočasno prejemalo metotreksat. Primarni opazovani dogodek je bil delež bolnikov z zadovoljivim humoralnim odzivom, opredeljenim kot ≥ 2-kratno povečanje koncentracije protiteles od izhodišča do 4. tedna pri vsaj 6 od 12 pnevmokoknih antigenih (1, 3, 4, 5, 6B, 7F, 9V, 14, 18C, 19A, 19F in 23F).

Rezultati v 4. tednu so pokazali zadovoljiv humoralni odziv pri 67,5 % (95 % IZ: 57,4, 77,5) bolnikov, zdravljenih s 15 mg upadacitiniba in 56,5 % (95 % IZ: 36,3, 76,8) bolnikov, zdravljenih s 30 mg upadacitiniba.

Klinična učinkovitost in varnost

Revmatoidni artritis

Učinkovitost in varnost 15 mg upadacitiniba enkrat na dan so ocenili v petih randomiziranih, dvojno slepih, multicentričnih študijah 3. faze pri bolnikih z zmernim do hudim aktivnim revmatoidnim artritisom, ki so izpolnjevali klasifikacijska merila ACR/EULAR 2010 (glejte preglednico 4). Za sodelovanje so bili primerni bolniki, stari 18 let in več. Izhodiščno je bila zahtevana prisotnost vsaj

6 bolečih in 6 oteklih sklepov in znaki sistemskega vnetja na podlagi zvišanja hsCRP. Štiri študije so obsegale dolgoročno podaljšanje do 5 let, ena študija (SELECT-COMPARE) pa je obsegala dolgoročno podaljšanje do 10 let.

Primarna analiza vsake od teh študij je obsegala vse randomizirane preiskovance, ki so prejeli vsaj

1 odmerek upadacitiniba ali placeba, in za kategorične opazovane dogodke je bila uporabljena imputacija podatkov bolnikov, ki se niso odzvali.

V študijah 3. faze je bila učinkovitost 15 mg upadacitiniba enkrat na dan na splošno podobna uspešnosti 30 mg upadacitiniba enkrat na dan.

Preglednica 4 Povzetek kliničnih preskušanj

Ime študije	Populacija(n)	Terapevtskeskupine	Ključne mere izida
SELECT-EARLY	Še nezdravljeni z MTX^a(947)	Monoterapija
SELECT-MONOTHERAPY	MTX-IR^b (648)	Monoterapija
SELECT-NEXT	csDMARD-IR^c (661)	Ob osnovnih csDMARD
SELECT-COMPARE	MTX-IR^d (1.629)	Ob osnovnem MTX

15 mg upadacitiniba
30 mg upadacitiniba
MTX

Primarni opazovani dogodek: klinična remisija (DAS28-CRP) po 24 tednih
Nizka aktivnost bolezni (DAS28-CRP)
ACR50
Radiografsko napredovanje (mTSS)
Telesno delovanje (HAQ-DI)
SF-36 PCS

15 mg upadacitiniba
30 mg upadacitiniba
MTX

Primarni opazovani dogodek: nizka aktivnost bolezni (DAS28-CRP) po 14 tednih
Klinična remisija (DAS28-CRP)
ACR20
Telesno delovanje (HAQ-DI)
SF-36 PCS
Jutranja okorelost

15 mg upadacitiniba
30 mg upadacitiniba
Placebo

Primarni opazovani dogodek: nizka aktivnost bolezni (DAS28-CRP) po 12 tednih
Klinična remisija (DAS28-CRP)
ACR-20
Telesno delovanje (HAQ-DI)
SF-36 PCS
Nizka aktivnost bolezni (CDAI)
Juranja okorelost
FACIT-F

15 mg upadacitiniba
Placebo
40 mg adalimumaba

Primarni opazovani dogodek: klinična remisija (DAS28-CRP) po 12 tednih
Nizka aktivnost bolezni (DAS28-CRP)
ACR20
Nizka aktivnost bolezni (DAS28-CRP) v prim. z adalimumabom
Radiografsko napredovanje (mTSS)
Telesno delovanje (HAQ-DI)
SF-36 PCS
Nizka aktivnost bolezni (CDAI)
Jutranja okorelost
FACIT-F

Ime študije	Populacija (n)	Terapevtske skupine	Ključne mere izida
SELECT-BEYOND	bDMARD-IR^e (499)	Ob osnovnih csDMARD
Okrajšave: ACR20 (ali 50) = izboljšanje za ≥ 20 % (ali ≥ 50 %) po American College of Rheumatology; bDMARD = biološki imunomodulirajoči antirevmatik (biologic disease-modifying anti-rheumatic drug), CRP = C-reaktivni protein, DAS28 = ocena aktivnosti bolezni v 28 sklepih (Disease Activity Score 28 joints), mTSS = modificirana celotna Sharpova ocena, csDMARD = konvencionalni sintezni imunomodulirajoči antirevmatik (conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drug), HAQ-DI = indeks Health Assessment Questionnaire-Disability Index, SF-36 PCS = ocena telesne komponente vprašalnika SF-36 (Short Form (36) Health Survey (SF-36) Physical Component Summary), CDAI = indeks klinične aktivnosti bolezni (ClinicalDisease Activity Index), FACIT-F = ocena utrujenosti (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue score), IR = neustrezno odziven (inadequate responder), MTX = metotreksat, n = število randomiziranih.a. Bolniki še niso prejemali MTX, ali niso prejeli več kot 3 tedenskih odmerkov MTX.b Bolniki so se neustrezno odzvali na MTX.c Bolniki, ki se niso ustrezno odzvali na csDMARD; bolniki, predhodno izpostavljeni največ enemu bDMARD, so bili primerni (do 20 % celotnega števila bolnikov), če so bili ali izpostavljeni krajši čas (< 3 mesece) ali so morali bDMARD prenehati uporabljati zaradi neprenašanja.d Bolniki, ki se niso ustrezno odzvali na MTX; bolniki, predhodno izpostavljeni največ enemu bDMARD (razen adalimumaba), so bili primerni (do 20 % celotnega števila bolnikov v študiji), če so bili ali izpostavljeni krajši čas (< 3 mesece) ali so morali bDMARD prenehati uporabljati zaradi neprenašanja.e Bolniki, ki so se na vsaj eno bDMARD odzvali neustrezno ali ga niso prenesli.

15 mg upadacitiniba
30 mg upadacitiniba
Placebo

Primarni opazovani dogodek: nizka aktivnost bolezni (DAS28-CRP) po 12 tednih
ACR20
Telesno delovanje (HAQ-DI)
SF-36 PCS

Klinični odziv

Remisija in nizka aktivnost bolezni

V študijah je nizko aktivnost bolezni (DAS28-CRP ≤ 3,2) in klinično remisijo (DAS28-CRP < 2,6) dosegel značilno večji delež bolnikov, ki so prejemali 15 mg upadacitiniba, kot bolnikov, ki so prejemali placebo, MTX ali adalimumab (preglednica 5). Po 12 tednih so bile dosežene značilno višje stopnje nizke aktivnosti bolezni kot z adalimumabom v SELECT-COMPARE. V celoti sta bila tako delež nizke aktivnosti kot delež klinične remisije med populacijami dosledna tako z MTX kot brez njega. Po 3 letih je 297/651 (45,6 %) in 111/327 (33,9 %) bolnikov ostalo na prvotno randomiziranem zdravljenju s 15 mg upadacitiniba oziroma z adalimumabom v SELECT- COMPARE ter 216/317 (68,1 %) in 149/315 (47,3

%) bolnikov je ostalo na prvotno randomiziranem zdravljenju s 15 mg upadacitiniba ali monoterapijo z MTX v SELECT-EARLY. Med bolniki, ki so ostali na prvotno dodeljenem zdravljenju, sta se nizka aktivnost bolezni in klinična remisija ohranila 3 leta.

Odziv ACR

V vseh študijah je odzive ACR20, ACR50 in ACR70 po 12 tednih doseglo več bolnikov, ki so prejemali 15 mg upadacitiniba, kot bolnikov, ki so prejemali placebo, MTX ali adalimumab (preglednica 5). Čas do pojava učinkovitosti je bil pri vseh merah hiter in večji odzivi so bili za ACR20 opazni že 1. teden.

Opažali so trajne deleže odziva (z MTX ali brez njega) in odzivi ACR20/50/70 so se ohranili do konca 3 let med bolniki, ki so ostali na prvotno dodeljenem zdravljenju.

Zdravljenje s 15 mg upadacitiniba samega ali v kombinaciji s csDMARD je doseglo izboljšanja posameznih elementov ACR, vključno s številom bolečih in oteklih sklepov, bolnikovo in zdravnikovo globalno oceno, HAQ-DI, oceno bolečin in hsCRP.

Preglednica 5 Odziv in remisija

Študija	SELECT EARLYŠe nezdravljeni zMTX		SELECT MONOMTX-IR		SELECT NEXTcsDMARD-IR		SELECT COMPAREMTX-IR			SELECT BEYONDbDMARD-IR
	MTX	UPA15 mg	MTX	UPA15 mg	PBO	UPA15 mg	PBO	UPA15 mg	ADA40 mg	PBO	UPA15 mg
N	314	317	216	217	221	221	651	651	327	169	164
Teden
LDA DAS28-CRP ≤ 3,2 (% bolnikov)
12^a/14^b	28	53^g	19	45^e	17	48^e	14	45e,h	29	14	43^e
24^c/26^d	32	60^f					18	55g,h	39
48	39	59^g						50^h	35
CR DAS28-CRP < 2,6 (% bolnikov)
12^a/14^b	14	36^g	8	28^e	10	31^e	6	29e,h	18	9	29^g
24^c/26^d	18	48^e					9	41g,h	27
48	29	49^g						38ⁱ	28
ACR20 (% bolnikov)
12^a/14^b	54	76^g	41	68^e	36	64^e	36	71e,j	63	28	65^e
24^c/26^d	59	79^g					36	67g,i	57
48	57	74^g						65ⁱ	54
ACR50 (% bolnikov)
12^a/14^b	28	52^g	15	42^g	15	38^g	15	45g,h	29	12	34^g
24^c/26^d	33	60^e					21	54g,h	42
48	43	63^g						49ⁱ	40
ACR70 (% bolnikov)
12^a/14^b	14	32^g	3	23^g	6	21^g	5	25g,h	13	7	12
24^c/26^d	18	44^g					10	35g,h	23
48	29	51^g						36^h	23
CDAI ≤ 10 (% bolnikov)
12^a/14^b	30	46^g	25	35^l	19	40^e	16	40e,h	30	14	32^g
24^c/26^d	38	56^g					22	53g,h	38
48	43	60^g						47^h	34
Okrajšave: ACR20 (ali 50 ali 70) = izboljšanje za ≥ 20 % (ali ≥ 50 % ali ≥ 70 %) po American College of Rheumatology, ADA = adalimumab, CDAI = indeks klinične aktivnosti bolezni (Clinical Disease Activity Index), CR = klinična remisija, CRP = C-reaktivni protein, DAS28 = ocena aktivnosti bolezni v 28 sklepih (Disease Activity Score 28 joints), IR = neustrezno odziven (inadequate responder), LDA= nizka aktivnost bolezni (Low Disease Activity), MTX = metotreksat, PBO = placebo, UPA = upadacitinib.a SELECT-NEXT, SELECT-EARLY, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYONDb SELECT-MONOTHERAPYc SELECT-EARLYd SELECT-COMPAREe Za večkratna testiranja korigirana vrednost p ≤ 0,001 za primerjavo upadacitiniba s placebom ali MTX.f Za večkratna testiranja korigirana vrednost p ≤ 0,01 za primerjavo upadacitiniba s placebom ali MTX.g Nominalna p ≤ 0,001 za primerjavo upadacitiniba s placebom ali MTX.h Nominalna p ≤ 0,001 za primerjavo upadacitiniba in adalimumaba.

Študija	SELECT EARLYŠe nezdravljeni zMTX	SELECT MONOMTX-IR	SELECT NEXTcsDMARD-IR	SELECT COMPAREMTX-IR	SELECT BEYONDbDMARD-IR
i Nominalna p ≤ 0,01 za primerjavo upadacitiniba in adalimumaba.j Nominalna p ≤ 0,05 za primerjavo upadacitiniba in adalimumaba.k Nominalna p ≤ 0,01 za primerjavo upadacitiniba s placebom ali MTX.l Nominalna p ≤ 0,05 za primerjavo upadacitiniba z MTX.Opomba: Podatki v 48. tednu so pridobljeni iz analize niza celotne analize (FAS = Full Analysis set) z randomizirano skupino z uporabo imputacije podatkov bolnikov, ki se niso odzvali

Radiografski odziv

Zavrtje napredovanja strukturne prizadetosti sklepov so v SELECT-EARLY in SELECT-COMPARE ocenjevali z modificirano celotno Sharpovo oceno (mTSS) in njenimi elementi, oceno erozij in oceno zožitve sklepne špranje po 24/26 tednih in 48 tednih.

Zdravljenje s 15 mg upadacitiniba je doseglo značilno večje zavrtje napredovanja strukturne prizadetosti sklepov kot placebo v kombinaciji z MTX v SELECT-COMPARE in kot monoterapija v primerjavi z MTX v SELECT-EARLY (preglednica 6). Analize rezultatov erozij in zožitve sklepnih špranj so bile konsistentne s splošnimi rezultati. Delež bolnikov brez radiografskega napredovanja (sprememba mTSS ≤ 0) je bil s 15 mg upadacitiniba v obeh študijah značilno večji. Zaviranje napredovanja strukturne poškodbe sklepov se je v obeh študijah pri bolnikih, ki so ostali na prvotno dodeljenem zdravljenju s 15 mg upadacitiniba, ohranilo do konca 96. tedna (na podlagi razpoložljivih rezultatov pri 327 bolnikih v SELECT-COMPARE in 238 bolnikih v SELECT-EARLY).

Preglednica 6 Radiografske spremembe

Študija	SELECT EARLYŠe nezdravljeni z MTX		SELECTCOMPARE MTX-IR
Terapevtska skupina	MTX	UPA15 mg	PBO^a	UPA15 mg	ADA 40 mg
Modificirana celotna Sharpova ocena, povprečna sprememba od izhodišča
24. teden^b/26^c	0,7		0,1^f	0,9	0,2^g	0,1
48. teden	1,0		0,03^e	1,7	0,3^e	0,4
Delež bolnikov brez radiografskega napredovanjad
24. teden^b/26^c	77,7		87,5^f	76,0	83,5^f	86,8
48. teden	74,3		89,9^e	74,1	86,4^e	87,9
Okrajšave: ADA = adalimumab, IR = neustrezno odziven (inadequate responder), MTX = metotreksat, PBO= placebo, UPA= upadacitinib.a Vsi podatki za placebo 48. teden so dobljeni z linearno ekstrapolacijo.b SELECT-EARLYc SELECT-COMPAREd Brez napredovanja je opredeljeno kot sprememba mTSS ≤ 0.e Nominalna p ≤ 0,001 za primerjavo upadacitiniba s placebom ali MTX.f Za večkratna testiranja korigirana vrednost p ≤ 0,01 za primerjavo upadacitiniba s placebom ali MTX.g Za večkratna testiranja korigirana vrednost p ≤ 0,001 za primerjavo upadacitiniba s placebom ali MTX.

Odziv telesnega delovanja in zdravstveni izidi

Zdravljenje s 15 mg upadacitiniba samega ali v kombinaciji s csDMARD je doseglo značilno večje izboljšanje telesnega delovanja, merjeno s HAQ-DI, kot vsa primerjalna zdravila (glejte preglednico 7).

Izboljšanje HAQ-DI se je je ohranilo do konca 3 let pri bolnikih, ki so ostali na prvotno dodeljenem zdravljenju s 15 mg upadacitiniba, na podlagi razpoložljivih rezultatov iz SELECT-COMPARE in SELECT-EARLY.

Preglednica 7 Povprečna sprememba HAQ-DI od izhodišča^a,b

Študija	SELECT EARLYŠe nezdravljeniz MTX		SELECT MONOMTX-IR		SELECT NEXTcsDMARD-IR		SELECT COMPAREMTX-IR			SELECT BEYONDBIO-IR
Terapevtska skupina	MTX	UPA15 mg	MTX	UPA15 mg	PBO	UPA15 mg	PBO	UPA15 mg	ADA40 mg	PBO	UPA15 mg
N	313	317	216	216	220	216	648	644	324	165	163
Izhodiščna ocena, povprečje	1,6	1,6	1,5	1,5	1,4	1,5	1,6	1,6	1,6	1,6	1,7
Teden 12^c/14^d	-0,5	-0,8^h	-0,3	-0,7^g	-0,3	-0,6^g	-0,3	-0,6^g,h	-0,5	-0,2	-0,4^g
Teden 24^e/26^f	-0,6	-0,9^g					-0,3	-0,7^h,i	-0,6
Okrajšave: ADA = adalimumab, HAQ-DI = indeks Health Assessment Questionnaire-Disability Index, IR = neustrezno odziven (inadequate responder), MTX = metotreksat, PBO = placebo, UPA = upadacitinib.a Prikazani podatki so povprečja.b Indeks Health Assessment Questionnaire-Disability Index: 0 = najboljše, 3 = najslabše; 20 vprašanj, 8 kategorij: oblačenje in negovanje, vstajanje, hranjenje, hoja, higiena, doseg, oprijem in dejavnosti.c SELECT-EARLY, SELECT-NEXT, SELECT-COMPARE, SELECT-BEYONDd SELECT-MONOTHERAPYe SELECT-EARLYf SELECT-COMPAREg Za večkratna testiranja korigirana vrednost p ≤ 0,001 za primerjavo upadacitiniba s placebom ali MTX.h Nominalna p ≤ 0,001 za primerjavo upadacitiniba s placebom ali MTX.i Nominalna p ≤ 0,01 za primerjavo upadacitiniba in adalimumaba.

V študijah SELECT-MONOTHERAPY, SELECT-NEXT in SELECT-COMPARE je zdravljenje s 15 mg upadacitiniba doseglo značilno večje izboljšanje povprečnega trajanja jutranje okorelosti sklepov kot placebo ali MTX.

V kliničnih študijah so bolniki, zdravljeni z upadacitinibom, poročali o značilnih izboljšanjih kakovosti življenja po navedbi bolnika, merjeni z oceno telesnega elementa vprašalnika SF-36 (Short Form (36) Health Survey Physical Component Summary), v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo in MTX. Poleg tega so bolniki, zdravljeni z upadacitinibom, poročali o značilnih izboljšanjih glede utrujenosti, merjeni z oceno FACIT-F (Functional Assessment of Chronic Illness Therapy-Fatigue), v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo.

Psoriatični artritis

Učinkovitost in varnost upadacitiniba v odmerku 15 mg enkrat na dan so ocenili v dveh randomiziranih, dvojno slepih, multicentričnih, s placebom kontroliranih študijah faze 3 pri bolnikih, starih 18 let ali več, z zmernim do hudim aktivnim psoriatičnim artritisom. Vsi bolniki so imeli najmanj 6 mesecev aktiven psoriatični artritis, ugotovljen na osnovi razvrstitvenih meril za psoriatični artritis CASPAR (Classification Criteria for Psoriatic Arthritis), najmanj 3 boleče sklepe in najmanj 3 otekle sklepe ter aktivno psoriazo v plakih ali anamnezo psoriaze v plakih. V obeh študijah je bil primarni opazovani dogodek delež bolnikov, ki so v 12. tednu dosegli odziv ACR20.

SELECT-PsA 1 je bilo 24-tedensko preskušanje s 1705 bolniki, ki se niso ustrezno odzvali na najmanj en nebiološki DMARD ali le-tega niso prenašali. Ob izhodišču je 1393 (82 %) bolnikov sočasno prejemalo najmanj en nebiološki DMARD, 1084 (64 %) bolnikov je sočasno prejemalo samo MTX,

311 (18 %) bolnikov se je zdravilo z monoterapijo. Bolniki so prejemali upadacitinib v odmerku 15 mg ali 30 mg enkrat na dan, adalimumab ali placebo. V 24. tednu so vsi bolniki, ki so bili randomizirani v krak s placebom, na slepo prešli na zdravljenje z upadacitinibom v odmerku 15 mg ali 30 mg enkrat na dan.

Preskušanje SELECT-PsA 1 je obsegalo dolgoročno podaljšanje do 5 let.

SELECT-PsA 2 je bilo 24-tedensko preskušanje s 642 bolniki, ki se niso ustrezno odzvali na najmanj en biološki DMARD ali le-tega niso prenašali. Ob izhodišču je 296 (46 %) bolnikov sočasno prejemalo najmanj en nebiološki DMARD, 222 (35 %) bolnikov je sočasno prejemalo samo MTX,

345 (54 %) bolnikov se je zdravilo z monoterapijo. Bolniki so prejemali upadacitinib v odmerku 15 mg ali 30 mg enkrat na dan ali placebo. V 24. tednu so vsi bolniki, ki so bili randomizirani v krak s placebom, na slepo prešli na zdravljenje z upadacitinibom v odmerku 15 mg ali 30 mg enkrat na dan. Preskušanje SELECT-PsA 2 je obsegalo dolgoročno podaljšanje do 3 let.

Klinični odziv

V obeh študijah je v primerjavi s placebom dosegel odziv ACR20 v 12. tednu statistično značilno večji delež bolnikov, zdravljenih s 15 mg upadacitiniba (preglednica 8). Čas do pojava učinkovitosti je bil pri vseh meritvah hiter in večji odzivi so bili za ACR20 opazni že 2. teden.

Zdravljenje s 15 mg upadacitiniba je v primerjavi s placebom povzročilo izboljšanja posameznih elementov ACR, vključno s številom bolečih in oteklih sklepov, bolnikovo in zdravnikovo globalno oceno, HAQ-DI, oceno bolečin in hsCRP.

V študiji SELECT-PsA 1 so z zdravljenjem s 15 mg upadacitiniba dosegli neinferiornost v primerjavi z adalimumabom pri deležu bolnikov, ki so v 12. tednu dosegli odziv ACR20; superiornosti glede na adalimumab ni bilo mogoče potrditi.

V obeh študijah so opažali konsistentne odzive pri samostojnem zdravljenju ali pri kombinaciji z metotreksatom, tako pri primarnih kot pri ključnih sekundarnih opazovanih dogodkih.

Učinkovitost 15 mg upadacitiniba so dokazali ne glede na vrednotene podskupine, vključno s tistimi na osnovi izhodiščnega indeksa telesne mase (ITM), izhodiščne vrednosti hsCRP in števila predhodnih nebioloških DMARD (≤ 1 ali >1).

Preglednica 8 Klinični odziv v študijah SELECT-PsA 1 in SELECT-PsA 2

Študija	SELECT-PsA 1nebiološki DMARD-IR			SELECT-PsA 2 bDMARD-IR
Terapevtska skupina	PBO	UPA15 mg	ADA40 mg	PBO	UPA15 mg
N	423	429	429	212	211
ACR20, % bolnikov (95 % IZ)
12. teden	36 (32; 41)	71 (66; 75)^f	65 (61; 70)	24 (18; 30)	57 (50; 64)
Razlika od placeba (95 % IZ)	35 (28; 41)^d,e		-	33 (24; 42)^d,e
24. teden	45 (40; 50)	73 (69; 78)	67 (63; 72)	20 (15; 26)	59 (53; 66)
56. teden		74 (70; 79)	69 (64; 73)		60 (53; 66)
ACR50, % bolnikov (95 % IZ)
12. teden	13 (10; 17)	38 (33; 42)	38 (33; 42)	5 (2; 8)	32 (26; 38)
24. teden	19 (15; 23)	52 (48; 57)	44 (40; 49)	9 (6; 13)	38 (32; 45)
56. teden		60 (55; 64)	51 (47; 56)		41 (34; 47)
ACR70, % bolnikov (95 % IZ)
12. teden	2 (1; 4)	16 (12; 19)	14 (11; 17)	1 (0; 1)	9 (5; 12)

Študija	SELECT-PsA 1nebiološki DMARD-IR			SELECT-PsA 2 bDMARD-IR
24. teden	5 (3; 7)	29 (24; 33)	23 (19; 27)	1 (0; 2)	19 (14; 25)
56. teden		41 (36; 45)	31 (27; 36)		24 (18; 30)
MDA, % bolnikov (95 % IZ)
12. teden	6 (4; 9)	25 (21; 29)	25 (21; 29)	4 (2; 7)	17 (12; 22)
24. teden	12 (9; 15)	37 (32; 41)^e	33 (29; 38)	3 (1; 5)	25 (19; 31)^e
56. teden		45 (40; 50)	40 (35; 44)		29 (23; 36)
Izginotje entezitisa (LEI = 0), % bolnikov (95 % IZ)a
12. teden	33 (27; 39)	47 (42; 53)	47 (41; 53)	20 (14; 27)	39 (31; 47)
24. teden	32 (27; 39)	54 (48; 60)^e	47 (42; 53)	15 (9; 21)	43 (34; 51)
56. teden		59 (53; 65)	54 (48; 60)		43 (34; 51)
Izginotje daktilitisa (LDI = 0), % bolnikov (95 % IZ)b
12. teden	42 (33; 51)	74 (66; 81)	72 (64; 80)	36 (24; 48)	64 (51; 76)
24. teden	40 (31; 48)	77 (69; 84)	74 (66; 82)	28 (17; 39)	58 (45; 71)
56. teden		75 (68; 82)	74 (66; 82)		51 (38; 64)
PASI75, % bolnikov (95 % IZ)c
16. teden	21 (16; 27)	63 (56; 69)^e	53 (46; 60)	16 (10; 22)	52 (44; 61)^e
24. teden	27 (21; 33)	64 (58; 70)	59 (52; 65)	19 (12; 26)	54 (45; 62)
56. teden		65 (59; 72)	61 (55; 68)		52 (44; 61)
PASI90, % bolnikov (95 % IZ)c
16. teden	12 (8; 17)	38 (32; 45)	39 (32; 45)	8 (4; 13)	35 (26; 43)
24. teden	17 (12; 22)	42 (35; 48)	45 (38; 52)	7 (3; 11)	36 (28; 44)
56. teden		49 (42; 56)	47 (40; 54)		41 (32; 49)
Kratice: ACR20 (ali 50 ali 70) = ≥ 20 % (ali ≥ 50 % ali ≥ 70 %) izboljšanje po merilih Ameriškega združenja za revmatologijo (American College of Rheumatology); ADA = adalimumab; bDMARD = biološki imunomodulirajoči antirevmatik (biologic disease-modifying anti-rheumatic drug); IR = neustrezno odziven (inadequate responder); MDA = minimalna aktivnost bolezni (minimal disease activity); PASI75 (ali 90) = ≥ 75 % (ali ≥ 90 %) izboljšanje glede na indeks površine in izrazitosti psoriaze (Psoriasis Area and Severity Index); PBO = placebo; UPA = upadacitinib.Bolnike, ki so prekinili randomizirano zdravljenje ali so imeli manjkajoče podatke v ocenjevalnem tednu, so v analizah obravnavali kot neodzivne. Pri ocenah MDA, izginotja entezitisa in izginotja daktilitisa v 24. oziroma 56. tednu so udeležence, ki so v 16. tednu prejeli reševalno zdravilo, v analizah obravnavali kot neodzivne.a Pri bolnikih z entezitisom ob izhodišču (n = 241, 270 oziroma 265 za SELECT-PsA 1 in n = 144 oziroma 133 za SELECT-PsA 2).b Pri bolnikih z daktilitisom ob izhodišču (n = 126, 136 oziroma 127 za SELECT-PsA 1 in n = 64 oziroma 55 za SELECT-PsA 2).c Pri bolnikih s psoriazo, ki zajema ≥ 3 % telesne površine (BSA-body surface area) ob izhodišču (n = 211, 214 oziroma 211 za SELECT-PsA 1 in n = 131 oziroma 130 za SELECT-PsA 2).d primarni opazovani dogodeke Za večkratna testiranja korigirana vrednost p ≤ 0,001 za primerjavo upadacitiniba s placebom.f Za večkratna testiranja korigirana vrednost p ≤ 0,001 za primerjavo upadacitiniba z adalimumabom (testiranje neinferiornosti).

Radiografski odziv

V študiji SELECT-PsA 1 so radiografsko ocenili zaviranje napredovanja strukturne prizadetosti in ga izrazili kot spremembe od izhodiščnih vrednosti modificirane celotne Sharpove ocene (mTSS) in njenih elementov, ocene erozij in ocene zožitve sklepnih špranj v 24. tednu.

Zdravljenje s 15 mg upadacitiniba je povzročilo statistično značilno večje zaviranje napredovanja strukturne prizadetosti sklepov v primerjavi s placebom v 24. tednu (preglednica 9). Ocene erozij in zožitve sklepnih špranj so bile konsistentne s splošnimi rezultati. Delež bolnikov brez radiografskega napredovanja (sprememba mTSS ≤ 0,5) je bil v 24. tednu večji pri zdravljenju s 15 mg upadacitiniba v primerjavi s placebom.

Preglednica 9 Radiografske spremembe v študiji SELECT-PsA 1

Terapevtska skupina	PBO	UPA15 mg	ADA40 mg
Modificirana celotna Sharpova ocena, povprečna sprememba glede na izhodišče (95 % IZ)
24. teden	0,25 (0,13; 0,36)	–0,04 (–0,16; 0,07)^c	0,01 (–0,11; 0,13)
56. teden^a	0,44 (0,29; 0,59)	–0,05 (–0,20; 0,09)	–0,06 (–0,20; 0,09)
Delež bolnikov brez radiografskega napredovanjab, % (95 % IZ)
24. teden	92 (89; 95)	96 (94; 98)	95 (93; 97)
56. teden^a	89 (86; 92)	97 (96; 99)	94 (92; 97)
Kratice: ADA = adalimumab; PBO = placebo; UPA= upadacitiniba Vsi podatki za placebo v 56. tednu so dobljeni z linearno ekstrapolacijo.b Brez napredovanja je opredeljeno kot sprememba mTSS ≤ 0,5.c Za večkratna testiranja korigirana vrednost p ≤ 0,001 za primerjavo upadacitiniba s placebom.

Odziv telesnega delovanja in zdravstveni izidi

V študiji SELECT-PsA 1 se je pri bolnikih, zdravljenih s 15 mg upadacitiniba, v 12. tednu glede na izhodišče pokazalo statistično značilno izboljšanje telesnega delovanja, ocenjenega z indeksom HAQ-DI (–0,42 [95 % IZ: –0,47; –0,37]) v primerjavi s placebom (–0,14 [95 % IZ: –0,18; –0,09]); izboljšanje pri bolnikih, zdravljenih z adalimumabom, je bilo –0,34 (95 % IZ: –0,38; –0,29). V študiji SELECT-PsA 2 se je pri bolnikih, zdravljenih s 15 mg upadacitiniba, v 12. tednu glede na izhodišče pokazalo statistično značilno izboljšanje indeksa HAQ-DI (–0,30 [95 % IZ: –0,37; –0,24]) v primerjavi s placebom (–

0,10 [95 % IZ: –0,16; –0,03]). Izboljšanje telesnega delovanja se je v obeh študijah ohranilo preko

56. tedna.

Z zdravjem povezano kakovost življenja so ocenili z vprašalnikom SF-36v2. Bolniki, ki so prejemali

15 mg upadacitiniba, so v obeh študijah v 12. tednu glede na izhodišče dosegli statistično značilno večje izboljšanje ocene telesne komponente v primerjavi s placebom. Izboljšanje glede na izhodišče se je v obeh študijah ohranilo preko 56. tedna.

Bolniki, ki so prejemali 15 mg upadacitiniba, so v obeh študijah v 12. tednu glede na izhodišče dosegli statistično značilno izboljšanje utrujenosti, merjene z oceno FACIT-F, v primerjavi s placebom.

Izboljšanje glede na izhodišče se je v obeh študijah ohranilo preko 56. tedna.

Ob izhodišču so poročali o psoriatičnem spondilitisu pri 31 % bolnikov v študiji SELECT-PsA 1 in 34 % bolnikov v študiji SELECT-PsA 2. Pri bolnikih s psoriatičnim spondilitisom, zdravljenih s 15 mg upadacitiniba, se je v 24. tednu glede na izhodišče pokazalo izboljšanje ocene bathskega indeksa aktivnosti bolezni za ankilozirajoči spondilitis (BASDAI – Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index) v primerjavi s placebom. Izboljšanje glede na izhodišče se je v obeh študijah ohranilo preko

56. tedna.

Aksialni spondiloartritis Neradiografski aksialni spondiloartritis

Učinkovitost in varnost upadacitiniba v odmerku 15 mg enkrat na dan so ocenili v randomizirani, dvojno slepi, multicentrični, s placebom kontrolirani študiji pri bolnikih z aktivnim neradiografskim aksialnim spondiloartritisom, starih 18 let ali več. Študija SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA) je vsebovala 52-tedensko s placebom nadzorovano preskušanje, s 314 bolniki z aktivnim neradiografskim aksialnim spondiloartritisom, ki se niso ustrezno odzvali na najmanj dve NSAID ali le-teh niso prenašali ali so bili NSAID pri njih kontraindicirani. Bolniki so morali imeti objektivne znake vnetja, kar je pokazala povišana vrednost C-reaktivnega proteina (CRP) (opredeljena kot vrednost, višja od zgornje normalne meje) in/ali sakroiliitis pri slikanju z magnetno resonanco (MR), in niso imeli dokončne radiografske evidence za strukturno poškodbo sakroiliakalnih sklepov. Na obisku za presejanje in obisku za določanje izhodiščnih vrednosti so imeli bolniki aktivno bolezen, opredeljeno z bathskim indeksom aktivnosti bolezni za ankilozirajoči spondilitis (BASDAI – Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index), ≥ 4 in vrednosti bolnikove ocene skupne bolečine v hrbtu ≥ 4 po numerični ocenjevalni lestvici (NRS – Numerical Rating Scale) od 0 do 10. Ob izhodišču so imeli bolniki simptome neradiografskega aksialnega spondiloartritisa povprečno 9,1 leta, 29,1 % bolnikov pa se je hkrati zdravilo s konvencionalnim sinteznim imunomodulirajočim antirevmatikom (csDMARD – conventional synthetic disease-modifying anti-rheumatic drug). 32,9 % bolnikov se ni ustrezno odzvalo na zdravljenje z biološkim imunomodulirajočim antirevmatikom (bDMARD – biologic disease-modifying anti-rheumatic drug) oziroma ga niso prenašali. Bolniki so prejemali upadacitinib v odmerku 15 mg enkrat na dan ali placebo. V 52. tednu so vsi bolniki, ki so bili randomizirani v krak s placebom, prešli na zdravljenje z upadacitinibom v odmerku 15 mg enkrat na dan. Primarni opazovani dogodek je bil delež bolnikov, ki so dosegli odziv ASAS40 po merilih Mednarodnega združenja za oceno spondiloartritisa (Assessment of SpondyloArthritis international Society) v 14. tednu. Študija je obsegala dolgoročno podaljšanje do 2 let. 75 % (117/156) bolnikov, ki so bili prvotno randomizirani v skupino z upacitinibom v študiji SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA), je nadaljevalo zdravljenje 2 leti.

Klinični odziv

V študiji SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA) je v primerjavi s placebom odziv ASAS40 v 14. tednu dosegel značilno večji delež bolnikov, zdravljenih s 15 mg upadacitiniba (preglednica 10).

Številska razlika med skupinama zdravljenja je bila opažena v vseh časovnih točkah od 2. do 14. tedna.

Zdravljenje s 15 mg upadacitiniba je v primerjavi s placebom v 14. tednu povzročilo izboljšanja posameznih elementov meril ASAS (bolnikova globalna ocena aktivnosti bolezni, ocena skupne bolečine v hrbtu, vnetje in funkcija) in drugih meril aktivnosti bolezni, vključno s hsCRP.

Učinkovitost 15 mg upadacitiniba so dokazali v več podskupinah, vključno s tistimi na osnovi spola, izhodiščnega indeksa telesne mase (ITM), trajanja simptomov neradiografskega aksialnega spondiloartritisa, izhodiščnega hsCRP, sakroiliitisa pri slikanju z MR in predhodne uporabe zdravljenja z bDMARD.

Preglednica 10. Klinični odziv v študiji SELECT-AXIS 2 (nr-axSpA)

Terapevtska skupina	PBO	UPA 15 mg
N	157	156
ASAS40, % bolnikov (95 % IZ)a
14. teden	22,5 (16,0; 29,1)	44,9 (37,1; 52,7)
Razlika od placeba (95 % IZ)	22,2 (12,1; 32,3)^b
52. teden	42,7 (34,9; 50,4)	62,8 (55,2; 70,4)^d
ASAS20, % bolnikov (95 % IZ)a
14. teden	43,8 (36,0; 51,5)	66,7 (59,3; 74,1)^b
Delna remisija po ASAS, % bolnikov (95 % IZ)
14. teden	7,6 (3,5; 11,8)	18,6 (12,5; 24,7)^c
BASDAI 50, % bolnikov (95 % IZ)
14. teden	22,1 (15,5; 28,6)	42,3 (34,6; 50,1)^b
Sprememba ASDAS-CRP glede na izhodišče (95 % IZ)
14. teden	–0,71 (–0,85; –0,56)	–1,36 (–1,50; –1,21)^b
Neaktivna bolezen po ASDAS, % bolnikov (95 % IZ)
14. teden	5,2 (1,7; 8,7)	14,1 (8,6; 19,6)^c
Nizka aktivnost bolezni po ASDAS, % bolnikov (95 % IZ)
14. teden	18,3 (12,2; 24,4)	42,3 (34,6; 50,1)^b
Kratice: ASAS20 (ali ASAS40) = izboljšanje za ≥ 20 % (ali ≥ 40 %) po merilih Mednarodnega združenja za oceno spondiloartritisa; ASDAS-CRP = C-reaktivni protein po oceni aktivnosti bolezni za ankilozirajoči spondilitis; BASDAI = bathski indeks aktivnosti bolezni za ankilozirajoči spondilitis; PBO= placebo; UPA = upadacitiniba Odziv ASAS20 (ASAS40) je opredeljen kot izboljšanje za ≥ 20 % (≥ 40 %) in absolutno izboljšanje glede na izhodišče za ≥ 1 (≥ 2) enoto(i) (razpon od 0 do 10) v ≥ 3 domenah od 4 (bolnikova globalna ocena, skupna bolečina v hrbtu, funkcija in vnetje) ter odsotnost poslabšanja v morebitni preostalidomeni (opredeljeno kot poslabšanje za ≥ 20 % in ≥ 1 enoto pri ASAS20 oziroma poslabšanje za > 0 enot pri ASAS40).b Za večkratna testiranja korigirana vrednost p ≤ 0,001 za primerjavo upadacitiniba s placebomc Za večkratna testiranja korigirana vrednost p ≤ 0,01 za primerjavo upadacitiniba s placebomd Nominalna vrednost p ≤ 0,001 za primerjavo upadacitiniba s placebom v skladu s predhodno določenim zaporedjem večkratnih testiranjRezultati za binarne opazovane dogodke temeljijo na analizi z imputacijo neodzivnih udeležencev skupajz večkratno imputacijo. Rezultati za zvezne opazovane dogodke temeljijo na spremembi povprečja najmanjših kvadratov glede na izhodišče z uporabo mešanih modelov za analizo za ponovljene meritve.

Učinkovitost se je vzdrževala 2 leti, kot se je ocenilo s končnimi točkami, predstavljenimi v preglednici 10.

Odziv telesnega delovanja in zdravstveni izidi

Pri bolnikih, zdravljenih s 15 mg upadacitiniba, se je v 14. tednu glede na izhodišče pokazalo značilno izboljšanje telesnega delovanja, ocenjenega po BASFI, v primerjavi s placebom.

Pri bolnikih, zdravljenih s 15 mg upadacitiniba, se je v 14. tednu pokazalo značilno izboljšanje ocen skupne bolečine v hrbtu in skupne bolečine v hrbtu ponoči v primerjavi s placebom.

Pri bolnikih, zdravljenih s 15 mg upadacitiniba, se je v 14. tednu pokazalo značilno izboljšanje kakovosti življenja v povezavi z zdravjem, kot se je izmerila z vprašalnikom ASQoL, in splošnega zdravja, kot se je izmerilo z indeksom zdravja ASAS, v primerjavi s placebom.

Izboljšanje po BASFI, skupne bolečine v hrbtu in skupne bolečine v hrbtu ponoči, vprašalnika ASQoL in indeksa zdravja ASAS se je vzdrževalo 2 leti.

Objektivno merilo vnetja

Znake vnetja so ocenjevali s pomočjo slikanja z magnetno resonanco (MR) in izrazili kot spremembo ocene SPARCC (Spondyloarthritis Research Consortium of Canada) za sakroiliakalne sklepe glede na izhodišče. V 14. tednu so pri bolnikih, zdravljenih s 15 mg upadacitiniba, opazili značilno izboljšanje znakov vnetja v sakroiliakalnih sklepih v primerjavi s placebom. Izboljšanje vnetja, ocenjeno s slikanjem z MR, se je vzdrževalo 2 leti.

Ankilozirajoči spondilitis (AS, radiografski aksialni spondiloartritis)

Učinkovitost in varnost upadacitiniba v odmerku 15 mg enkrat na dan so ocenili v dveh randomiziranih, dvojno slepih, multicentričnih, s placebom kontroliranih študijah pri bolnikih, starih 18 let ali več, z aktivnim ankilozirajočim spondilitisom, opredeljenim na osnovi vrednosti bathskega indeksa aktivnosti bolezni za ankilozirajoči spondilitis (BASDAI) ≥ 4 in vrednosti bolnikove ocene skupne bolečine v hrbtu

≥ 4. Obe študiji sta obsegali dolgoročno podaljšanje do 2 let.

SELECT-AXIS 1 je bilo 14-tedensko s placebom nadzorovano preskušanje na 187 bolnikih z ankilozirajočim spondilitisom, ki se niso ustrezno odzvali na najmanj dve NSAID ali le-teh niso prenašali ali so imeli kontraindikacije za NSAID, poleg tega pa predhodno niso bili izpostavljeni biološkim DMARD. Ob izhodišču so imeli bolniki simptome ankilozirajočega spondilitisa v povprečju 14,4 let in približno 16 % bolnikov se je sočasno zdravilo s csDMARD. Bolniki so prejemali upadacitinib v odmerku 15 mg enkrat na dan ali placebo. V 14. tednu so vsi bolniki, ki so bili randomizirani v krak s placebom, prešli na zdravljenje z upadacitinibom v odmerku 15 mg enkrat na dan. Primarni opazovani dogodek je bil delež bolnikov, ki so dosegli odziv ASAS40 po merilih Mednarodnega združenja za oceno spondiloartritisa (Assessment of SpondyloArthritis international Society) v 14. tednu.

Študija SELECT-AXIS 2 (AS) je bilo 14-tedensko s placebom nadzorovano preskušanje na 420 bolnikih z ankilozirajočim spondilitisom, ki so bili predhodno izpostavljeni zdravilom bDMARD (pri 77,4 % ni bilo učinkovitosti za zaviralec TNF ali zaviralec interlevkina-17 (IL-17i); 30,2 % jih ni prenašalo teh zdravil; 12,9 % jih je bilo predhodno izpostavljenih, s čimer se ni zmanjšala učinkovitost za dve

zdravili bDMARD). Ob izhodišču so imeli bolniki simptome ankilozirajoči spondilitisa povprečno

12,8 leta, približno 31 % bolnikov pa se je hkrati zdravilo z zdravilom csDMARD. Bolniki so prejemali upadacitinib v odmerku 15 mg enkrat na dan ali placebo. V 14. tednu so vsi bolniki, ki so bili randomizirani v krak s placebom, prešli na zdravljenje z upadacitinibom v odmerku 15 mg enkrat na dan. Primarni opazovani dogodek je bil delež bolnikov, ki so dosegli odziv ASAS40 po merilih Mednarodnega združenja za oceno spondiloartritisa v 14. tednu.

72 % (67/93) bolnikov, ki so bili prvotno randomizirani v skupino z upacitinibom v študiji SELECT-AXIS 1 in 77 % (163/211) bolnikov, ki so bili prvotno randomizirani v skupino z upacitinibom v študiji SELECT-AXIS 2 (AS), je nadaljevalo zdravljenje 2 leti.

Klinični odziv

V obeh študijah je v primerjavi s placebom dosegel odziv ASAS40 v 14. tednu značilno večji delež bolnikov, zdravljenih s 15 mg upadacitiniba (preglednica 11). Merljiva razlika med. skupinama zdravljenja je bila opazna od 2. tedna v študiji SELECT-AXIS 1 in od 4. tedna v

študiji SELECT-AXIS 2 (AS) za ASAS40.

Učinkovitost 15 mg upadacitiniba so dokazali ne glede na vrednotene podskupine, vključno s tistimi na osnovi spola, izhodiščnega indeksa telesne mase (ITM), trajanja simptomov AS, izhodiščnega hsCRP in predhodne uporabe zdravljenja z bDMARD.

Preglednica 11 Klinični odziv

Študija	SELECT-AXIS 1še nezdravljeni z bDMARD		SELECT-AXIS 2 (AS)bDMARD-IR
Terapevtska skupina	PBO	UPA 15 mg	PBO	UPA 15 mg
N	94	93	209	211
ASAS40, % bolnikov (95 % IZ)a,b
14. teden	25,5 (16,7; 34,3)	51,6 (41,5; 61,8)	18,2 (13,0; 23,4)	44,5 (37,8; 51,3)
Razlika od placeba(95 % IZ)	26,1 (12,6; 39,5)^c		26,4 (17,9; 34,9)^c
ASAS20, % bolnikov (95 % IZ)a
14. teden	40,4 (30,5; 50,3)	64,5 (54,8; 74,2)^e	38,3 (31,7; 44,9)	65,4 (59,0; 71,8)^c
Delna remisija po ASAS, % bolnikov (95 % IZ)
14. teden	1,1 (0,0; 3,1)	19,4 (11,3; 27,4)^c	4,3 (1,6; 7,1)	17,5 (12,4; 22,7)^c
BASDAI 50, % bolnikov (95 % IZ)
14. teden	23,4 (14,8; 32,0)	45,2 (35,0; 55,3)^d	16,7 (11,7; 21,8)	43,1 (36,4; 49,8)^c
Sprememba ASDAS-CRP glede na izhodišče (95 % IZ)
14. teden	–0,54 (–0,71;–0,37)	–1,45 (–1,62; –1,28)^c	–0,49 (–0,62;–0,37)	–1,52 (–1,64; –1,39)^c
Neaktivna bolezen po ASDAS, % bolnikov (95 % IZ)
14. teden	0	16,1 (8,7; 23,6)^e	1,9 (0,1; 3,8)	12,8 (8,3; 17,3)^c
Nizka aktivnost bolezni po ASDAS, % bolnikov (95 % IZ)
14. teden	10,6 (4,4; 16,9)	49,5 (39,3; 59,6)^f	10,1 (6,0; 14,2)	44,1 (37,4; 50,8)^c
Veliko izboljšanje po ASDAS, % bolnikov (95 % IZ)
14. teden	5,3 (0,8; 9,9)	32,3 (22,8; 41,8)^e	4,8 (1,9; 7,7)	30,3 (24,1; 36,5)^e
a Odziv ASAS20 (ASAS40) je opredeljen kot ≥ 20 % (≥ 40 %) izboljšanje in absolutno izboljšanje glede na izhodišče za ≥ 1 (≥ 2) enoto(i) (razpon od 0 do 10) v ≥ 3 domenah od 4 (bolnikova globalna ocena, skupna bolečina v hrbtu, funkcija in vnetje) ter odsotnost poslabšanja v morebitni preostali domeni (opredeljeno kot poslabšanje za ≥ 20 % in ≥ 1 enoto pri ASAS20 oziroma poslabšanje za > 0 enot pri ASAS40).b primarni opazovani dogodekc Za večkratna testiranja korigirana vrednost p ≤ 0,001 za primerjavo upadacitiniba s placebom.d Za večkratna testiranja korigirana vrednost p ≤ 0,01 za primerjavo upadacitiniba s placebom.e Primerjava brez korekcije za večkratna testiranja.^f Post-hoc analiza za študijo SELECT-AXIS 1, brez korekcije za večkratna testiranja.Rezultati v 14. tednu za binarne opazovane dogodke temeljijo na analizi z imputacijo neodzivnih udeležencev (SELECT-AXIS 1) in na analizi z imputacijo neodzivnih udeležencev skupaj z večkratno imputacijo (SELECT-AXIS 2 (AS)). Rezultati v 14. tednu za zvezne opazovane dogodke temeljijo na spremembi povprečja najmanjših kvadratov glede na izhodišče z uporabomešanih modelov za analizo za ponovljene meritve.

V obeh študijah se je učinkovitost vzdrževala 2 leti, kot se je ocenilo s končnimi točkami, predstavljenimi v preglednici 11.

Odziv telesnega delovanja in zdravstveni izidi

V obeh študijah se je pri bolnikih, zdravljenih s 15 mg upadacitiniba, v 14. tednu glede na izhodišče pokazalo statistično značilno izboljšanje telesnega delovanja, ocenjenega po BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index), v primerjavi s placebom. Izboljšanje po BASFI se je vzdrževalo 2 leti.

V študiji SELECT-AXIS 2 (AS) se je pri bolnikih, zdravljenih s 15 mg upadacitiniba, v 14. tednu pokazalo značilno izboljšanje ocen skupne bolečine v hrbtu in skupne bolečine v hrbtu ponoči v primerjavi s placebom. Izboljšanje skupne bolečine v hrbtu in skupne bolečine v hrbtu ponoči se je vzdrževalo 2 leti.

V študiji SELECT-AXIS 2 (AS) se je pri bolnikih, zdravljenih s 15 mg upadacitiniba, v 14. tednu pokazalo značilno izboljšanje kakovosti življenja v povezavi z zdravjem, kot se je izmerila z vprašalnikom ASQoL, in splošnega zdravja, izmerjeno z indeksom zdravja ASAS, v primerjavi s placebom. Izboljšanje vprašalnika ASQoL in indeksa zdravja ASAS se je vzdrževalo 2 leti.

Entezitis

V študiji SELECT-AXIS 2 (AS) se je pri bolnikih z obstoječim entezitisom (n = 310), zdravljenih s 15 mg upadacitiniba, v 14. tednu pokazalo značilno izboljšanje entezitisa v primerjavi s placebom, ki je bilo glede na spremembo od izhodišča izmerjeno po maastrichtski oceni entezitisa pri ankilozirajočem spondilitisu (MASES – Maastricht Ankylosing Spondylitis Enthesitis Score). Izboljšanje entezitisa se je vzdrževalo 2 leti.

Gibljivost hrbtenice

V študiji SELECT-AXIS 2 (AS) se je pri bolnikih, zdravljenih s 15 mg upadacitiniba, v 14. tednu pokazalo značilno izboljšanje gibljivosti hrbtenice v primerjavi s placebom, ki je bilo glede na spremembo od izhodišča izmerjeno po bathskem indeksu meritev pri ankilozirajočem spondilitisu (BASMI – Bath Ankylosing Spondylitis Metrology Index). Izboljšanje po BASMI se je vzdrževalo 2 leti.

Objektivno merilo vnetja

Znake vnetja so ocenjevali s pomočjo slikanja z magnetno resonanco (MR) in izrazili kot spremembo ocene SPARCC za hrbtenico glede na izhodišče. V obeh študijah so v 14. tednu pri bolnikih, zdravljenih s 15 mg upadacitiniba, opažali značilno izboljšanje znakov vnetja v hrbtenici v primerjavi s placebom.

Izboljšanje vnetja, ocenjeno s slikanjem z MR, se je vzdrževalo 2 leti.

Gigantocelični arteriitis

Učinkovitost in varnost 15 mg upadacitiniba enkrat na dan so ocenili v študiji SELECT-GCA, randomizirani, dvojno slepi, multicentrični študiji 3. faze, nadzorovani s placebom, pri bolnikih, starih

50 let in več, z novo pojavitvijo ali ponavljajočim se gigantoceličnim arteriitisom. Študija SELECT-GCA je bila 52-tedenska študija, v kateri je bilo 428 bolnikov v razmerju 2:1:1 randomiziranih za prejemanje odmerka 15 mg upadacitiniba, 7,5 mg upadacitiniba ali placeba enkrat na dan. Vsi bolniki so prejemali osnovno terapijo s kortikosteroidi (prednizon ali prednizolon). V skupinah, zdravljenih z upadacitinibom, se je upoštevala vnaprej določena shema postopnega ukinjanja kortikosteroidov s ciljem doseganja 0 mg do 26. tedna; v skupini, ki je prejemala placebo, se je upoštevala vnaprej določena shema postopnega ukinjanja kortikosteroidov s ciljem doseganja 0 mg do 52. tedna. Primarni opazovani dogodek je bil delež bolnikov, ki so v 52. tednu dosegli trajno remisijo, opredeljeno kot odsotnost znakov in simptomov gigantoceličnega arteriitisa od 12. do 52. tedna ter upoštevanje sheme postopnega ukinjanja kortikosteroidov, določene po protokolu. Bolniki, ki so predčasno prekinili študijsko zdravljenje (upadacitinib ali placebo) ali so imeli manjkajočo oceno, so bili razvrščeni kot neodzivni.

Študija je obsegala 52-tedensko podaljšanje s skupnim trajanjem študije do največ 2 leti.

Klinični odziv

V 52. tednu je shema s 15 mg upadacitiniba in 26-tedenskim postopnim ukinjanjem kortikosteroidov pokazala superiornost pri doseganju trajne remisije brez kortikosteroidov v primerjavi s shemo s placebom in 52-tedenskim postopnim ukinjanjem kortikosteroidov (preglednica 12). Rezultati posamezne komponente trajne remisije in trajne popolne remisije v 52. tednu so bili skladni z rezultati sestavljenih opazovanih dogodkov. Pri trajni remisiji v 52. tednu (primarni opazovani dogodek) je bil podoben odstotek bolnikov v vsaki skupini razvrščen kot neodziven zaradi predčasne prekinitve študijskega zdravljenja (placebo: 19,6 %; upadacitinib 15 mg: 20,1 %) ali zaradi manjkajoče ocene (placebo: 0,9 %; upadacitinib 15 mg: 0,5 %).

Terapevtski učinki v podskupinah (spol, starost, rasa, predhodna uporaba zaviralca interlevkina-6, nova pojavitev ali ponavljajoči se gigantocelični arteriitis, izhodiščni odmerek kortikosteroidov in gigantocelični arteriitis z revmatično polimialgijo ali brez nje) so bili skladni z rezultati celotne študijske populacije.

Do 52. tedna je pri znatno manjšem deležu bolnikov, zdravljenih s 15 mg upadacitiniba in shemo 26-tedenskega postopnega ukinjanja kortikosteroidov, prišlo do vsaj enega dogodka izbruha gigantoceličnega arteriitisa v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo in se zdravili s shemo 52-tedenskega postopnega ukinjanja kortikosteroidov. Obenem je bilo tveganje za izbruh v skupini z upadacitinibom znatno manjše v primerjavi s skupino s placebom, merjeno s časom do prvega izbruha do 52. tedna (preglednica 12).

Preglednica 12 Klinični odziv v študiji SELECT-GCA

Terapevtska skupina	PBO + 52-tedensko postopno ukinjanje kortikosteroidov N = 112	UPA 15 mg + 26-tedensko postopno ukinjanje kortikosteroidovN = 209	Razlika v zdravljenju (95 % IZ)
Trajna remisija v52. tednu^a	29,0 %	46,4 %	17,1 %^e(6,3; 27,8)
Trajna popolna remisija v52. tednu^b	16,1 %	37,1 %	20,7 %^f(11,3; 30,2)
Popolna remisijav 52. tednu^c	19,6 %	50,2 %	30,3 %^f(20,4; 40,2)
Popolna remisija v 24. tednu^c	36,1 %	57,2 %	20,8 %^f(9,7; 31,9)
Čas do prvega izbruha GCA do52. tedna^d			0,57^e,g (0,399; 0,826)
Bolniki z enim ali več dogodki izbruha GCA do52. tedna^d	55,6 %	34,3 %	0,47^e,h (0,29; 0,74)
Okrajšave: HSE = hitrost sedimentacije eritrocitov; GCA = gigantocelični arteriitis; hsCRP = visoko občutljivi C-reaktivni protein; PBO = placebo; UPA = upadacitiniba Trajna remisija je opredeljena kot dosežena odsotnost znakov in simptomov GCA od 12. do52. tedna ter upoštevanje sheme postopnega ukinjanja kortikosteroidov, določene po protokolu.b Trajna popolna remisija je opredeljena kot dosežena odsotnost znakov in simptomov GCA od 12. do 52. tedna, normalizacija HSE (na ≤ 30 mm/h; če je HSE > 30 mm/h in zvišanja ni mogoče pripisati GCA, se to merilo še vedno lahko izpolni) od 12. do 52. tedna, normalizacija hsCRP

na < 1 mg/dl brez zvišanja do ≥ 1 mg/dl (na 2 zaporednih obiskih) od 12. do 52. tedna in upoštevanje sheme postopnega ukinjanja kortikosteroidov, določene po protokolu.

c Popolna remisija je opredeljena kot dosežena odsotnost znakov in simptomov GCA, normalizacija HSE (na ≤ 30 mm/h; če je HSE > 30 mm/h in zvišanja ni mogoče pripisati GCA, se to merilo še vedno lahko izpolni), normalizacija hsCRP na < 1 mg/dl in upoštevanje sheme postopnega ukinjanja kortikosteroidov, določene po protokolu.

d Izbruh GCA je opredeljeno kot dogodek, pri katerem se ponovno pojavijo znaki ali simptomi GCA oziroma pri katerem se pojavi meritev HSE > 30 mm/h (ki jo je mogoče pripisati GCA) in pri katerem je potrebno povečanje odmerka kortikosteroidov, ter se upošteva šele, ko so izpolnjena vsa 3 naslednja merila: odsotnost ponovne pojavitve znakov in simptomov GCA, normalizacija HSE in ni povečanja odmerka kortikosteroidov. Za preiskovance brez ocene, ki izpolnjuje vsa 3 merila, se šteje, da imajo v izhodišču izbruh GCA. Čas do prvega izbruha GCA se izračuna s časom, ko so izpolnjena vsa tri zgornja merila. Preiskovanci, ki izpolnjujejo vsa 3 zgornja merila, vendar pri njih nikoli ne pride do izbruha GCA, se pri zadnji oceni ne upoštevajo.

e p ≤ 0,01

f p ≤ 0,001

g Razmerje ogroženosti

h Razmerje obetov

Kumulativni odmerek kortikosteroidov

Med bolniki, ki so zaključili 52 tednov spremljanja, je bila kumulativna izpostavljenost kortikosteroidom v 52. tednu znatno manjša pri bolnikih, zdravljenih s 15 mg upadacitiniba in shemo 26-tedenskega postopnega ukinjanja kortikosteroidov, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo in se zdravili s shemo 52-tedenskega postopnega ukinjanja kortikosteroidov (mediana 1615 mg v primerjavi z 2882 mg). Na primerjavo kumulativnih odmerkov kortikosteroidov med skupino z upadacitinibom in skupino s placebom vplivajo različni vnaprej določeni režimi postopnega ukinjanja steroidov v skupini z upadacitinibom v primerjavi s skupino s placebom.

Zdravstveni izidi

Utrujenost se je ocenila z oceno utrujenosti FACIT-Fatigue. V 52. tednu je pri bolnikih, zdravljenih s 15 mg upadacitiniba in shemo 26-tedenskega postopnega ukinjanja kortikosteroidov, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo in se zdravili s shemo 52-tedenskega postopnega ukinjanja kortikosteroidov, prišlo do bistveno večjega izboljšanja ocene FACIT-Fatigue glede na izhodišče (4,0; 95 % IZ: 1,33; 6,76).

Z zdravjem povezana kakovost življenja se je ocenila z vprašalnikom SF-36. V 52. tednu je pri bolnikih, ki so prejemali 15 mg upadacitiniba in se zdravili s shemo 26-tedenskega postopnega ukinjanja kortikosteroidov, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo in se zdravili s shemo 52-tedenskega postopnega ukinjanja kortikosteroidov, prišlo do bistveno večjega izboljšanja ocene telesne komponente vprašalnika SF-36 glede na izhodišče (3,75; 95 % IZ: 1,39; 6,11).

Atopijski dermatitis

Učinkovitost in varnost 15 mg oz. 30 mg upadacitiniba enkrat na dan so ocenili v treh randomiziranih, dvojno slepih multicentričnih študijah 3. faze (MEASURE UP 1, MEASURE UP 2 in AD UP) pri skupno 2782 bolnikih (starih 12 let in več). Upadacitinib so ovrednotili pri 542 (344 v primarni analizi) mladostnikih in 2240 odraslih bolnikih z zmernim do hudim atopijskim dermatitisom (AD), ki ga z lokalnim zdravljenjem ni bilo mogoče ustrezno obvladati. Ob izhodišču je moralo za bolnike veljati vse naslednje: raziskovalčeva globalna ocena (vIGA‑AD) je ≥ 3 v celotni oceni AD (eritem, induracija/papulacija in izcejanje/krastavost) na lestvici stopnjevane izrazitosti od 0 do 4, ocena EASI (Eczema Area and Severity Index) ≥ 16 (sestavljena ocena za opredelitev obsega in resnosti eritema, edema/papulacije, prask in lihenifikacije na 4 različnih mestih telesa), zajetost vsaj ≥ 10 % telesne

površine (BSA – body surface area) in tedensko povprečje največje ocene srbenja po numerični ocenjevalni lestvici (NRS - Numerical Rating Scale) ≥ 4.

V vseh treh študijah so bolniki 16 tednov enkrat na dan prejemali 15 mg ali 30 mg upadacitiniba ali enakovreden odmerek placeba. V študiji AD UP so bolniki sočasno prejemali tudi lokalne kortikosteroide (TCS - topical corticosteroids). Po koncu dvojno slepega obdobja so bolniki, ki so bili prvotno randomizirani v krak z upadacitinibom, še naprej prejemali enak odmerek do 260. tedna. Bolniki v skupini s placebom so bili ponovno randomizirani v razmerju 1 : 1 in so prejemali po 15 mg ali 30 mg upadacitiniba do 260. tedna.

Izhodiščne značilnosti

V študijah monoterapije (MEASURE UP 1 in 2) je imelo 50,0 % bolnikov izhodiščno oceno vIGA-AD 3 (zmerno), 50,0 % bolnikov pa je imelo izhodiščno oceno vIGA-AD 4 (hudo). Povprečna izhodiščna ocena EASI je bila 29,3, tedensko povprečje največje ocene srbenja po NRS pa 7,3. V študiji s sočasnim prejemanjem TCS (AD UP) je imelo 47,1 % bolnikov izhodiščno oceno vIGA-AD 3 (zmerno), 52,9 % bolnikov pa je imelo izhodiščno oceno vIGA-AD 4 (hudo). Povprečna izhodiščna ocena EASI je bila 29,7, tedensko povprečje največje ocene srbenja po NRS pa 7,2.

Klinični odziv

Študiji monoterapije (MEASURE UP 1 IN MEASURE UP 2) in študija s sočasnim prejemanjem TCS (AD UP)

Značilno večji delež bolnikov, zdravljenih s 15 mg ali 30 mg upadacitiniba, je dosegel oceno vIGA-AD 0 ali 1, EASI 75 ali izboljšanje za ≥ 4 točke največje ocene srbenja po NRS v primerjavi s placebom v

16. tednu. Dosežena sta bila tudi hitra izboljšanja čistosti kože in srbenja (glejte preglednico 13).

Slika 1 prikazuje delež bolnikov v študijah MEASURE UP 1 in 2, ki so dosegli odziv EASI 75, in povprečno odstotno spremembo od izhodišča pri največji oceni srbenja po NRS do 16. tedna.

Preglednica 13 Rezultati učinkovitosti upadacitiniba

Študija	MEASURE UP 1			MEASURE UP 2			AD UP
Terapevtska skupina	PBO	UPA15 mg	UPA30 mg	PBO	UPA15 mg	UPA30 mg	PBO + TCS	UPA15 mg+ TCS	UPA30 mg + TCS
Število randomiziranih preiskovancev	281	281	285	278	276	282	304	300	297
Opazovani dogodki v 16. tednu, odstotek bolnikov, ki so se odzvali na zdravljenje (95 % IZ)
vIGA-AD 0/1a,b (soprimarni)	8(5;12)	48^d (42;54)	62^d (56;68)	5(2;7)	39^d (33;45)	52^d (46;58)	11(7;14)	40^d (34;45)	59^d (53;64)
EASI 75^a(soprimarni)	16(12;21)	70^d (64;75)	80^d (75;84)	13(9;17)	60 ^d(54;66)	73^d (68;78)	26(21;31)	65^d (59;70)	77^d (72;82)
EASI 90^a	8(5;11)	53^d (47;59)	66^d (60;71)	5(3;8)	42^d (37;48)	58^d (53;64)	13(9;17)	43^d (37;48)	63^d (58;69)
EASI 100^a	2(0;3)	17^d (12;21)	27^d (22;32)	1(0;2)	14^d (10;18)	19^d (14;23)	1(0;3)	12^e (8;16)	23^d (18;27)

Študija	MEASURE UP 1			MEASURE UP 2			AD UP
Največja ocena srbenja po NRS^c(izboljšanje za≥ 4 točke)	12(8;16)	52^d (46;58)	60^d (54;66)	9(6;13)	42^d (36;48)	60^d (54;65)	15(11;19)	52^d (46;58)	64^d (58;69)
Opazovani dogodki zgodnjega nastopa, odstotek bolnikov z odzivom (95 % IZ)
EASI 75^a(2. teden)	4(1;6)	38^d (32;44)	47^d (42;53)	4(1;6)	33^d (27;39)	44^d (38;50)	7(4;10)	31^d (26;36)	44^d (38;50)
Največja ocena srbenja po NRS (izboljšanje za≥ 4 točke v1. tednu)	0(0;1)	15^d (11;19)	20^d (15;24)	1(0;2)	⁷d (4;11)	16^d (11;20)	3(1;5)	12^d (8;16)	19^d (15;24)
Okrajšave: UPA= upadacitinib (RINVOQ); PBO = placeboPreiskovanci, ki so prejeli reševalno zdravilo ali tisti z nepopolnimi podatki, so opredeljeni kot bolniki brez odziva. Število in odstotek preiskovancev, ki so bili v 16. tednu opredeljeni kot neodzivni za EASI 75 in vIGA-AD 0/1 zaradi uporabe reševalne terapije v skupini s placebom, upadacitinibom 15 mg in upadacitinibom 30 mg, sta bila 132 (47,0%), 31 (11,0%), 16 (5,6%) v študiji MEASURE UP 1, 119 (42,8%), 24 (8,7%), 16 (5,7%) vštudiji MEASURE UP 2 in 78 (25,7%) , 15 (5,0%), 14 (4,7%) v študiji AD UP.^a Na osnovi števila randomiziranih preiskovancev.b Odzivni bolnik je bil opredeljen kot bolnik z vIGA-AD 0 ali 1 ("čisto" ali "skoraj čisto") z zmanjšanjem za≥ 2 točki na ocenjevalni lestvici od 0 do 4.c Rezultati, prikazani v podskupini bolnikov, primernih za ocenjevanje (bolniki z največjo oceno srbenja po NRS≥ 4 ob izhodišču).d Statistično značilno v primerjavi s placebom, p < 0,001.e p < 0,001 v primerjavi s placebom, brez korekcije za večkratna testiranja.f V študijah MEASURE UP 1 in 2 so statistično značilno izboljšanje v primerjavi s placebom opazili že 1. dan po uvedbi zdravljenja s 30 mg upadacitiniba in 2 dni po uvedbi zdravljenja s 15 mg upadacitiniba.

Slika 1 Delež bolnikov, ki so dosegli odziv EASI 75 in povprečno odstotno spremembo od izhodišča pri največji oceni srbenja po NRS v študijah MEASURE UP 1 in 2.

Delež bolnikov, ki so dosegli odziv EASI 75 Povprečna odstotna sprememba od

Delež odziva (%) in 95-% interval zaupanja Odstotna sprememba od izhodišča (%) in 95-% interval zaupanja interval zaupanja

izhodišča pri največji oceni srbenja po NRS

Tedni Tedni

Placebo Placebo

RINVOQ 15 mg enkrat na dan RINVOQ 15 mg enkrat na dan

RINVOQ 30 mg enkrat na dan RINVOQ 30 mg enkrat na dan

*: p < 0,001 v primerjavi s placebom, brez korekcije za večkratna testiranja.

**: statistično značilno v primerjavi s placebom, p < 0,001.

Terapevtski učinki v podskupinah (telesna masa, starost, spol, rasa in predhodno sistemsko zdravljenje z imunosupresivnimi zdravili) so bili skladni z rezultati celotne študijske populacije.

Rezultati iz 16. tedna so se pri bolnikih, zdravljenih s 15 mg ali 30 mg upadacitiniba, ohranili v 52. tednu.

Kakovost življenja/izidi po navedbi bolnikov

Preglednica 14 Izidi po navedbi bolnikov po 16 tednih zdravljenja z upadacitinibom

Študija	MEASURE UP 1			MEASURE UP 2
Terapevtska skupina	PBO	UPA15 mg	UPA30 mg	PBO	UPA15 mg	UPA30 mg
Število randomiziranih preiskovancev	281	281	285	278	276	282
Odstotek bolnikov, ki so se odzvali na zdravljenje (95 % IZ)
ADerm-SS – boleča koža(izboljšanje za ≥ 4 točke)^a	15(10;20)	54^e (47;60)	63^e (57;69)	13(9;18)	49^e (43;56)	65^e (59;71)
ADerm-IS – spanje(izboljšanje za ≥ 12 točk) ^a,^b	13(9;18)	55^e (48;62)	66^e (60;72)	12(8;17)	50^e (44;57)	62^e (56;69)
DLQI 0/1	4(2;7)	30^e (25;36)	41^e (35;47)	5(2;7)	24^e (19;29)	38^e (32;44)
Anksioznost po HADS < 8 in depresija po HADS < 8^d	14(8;20)	46^e (37;54)	49^e (41;57)	11(6;17)	46^e (38;54)	56^e (48;64)
Okrajšave: UPA= upadacitinib (RINVOQ); PBO = placebo, DLQI = dermatološki kazalnik kakovosti življenja (Dermatology Life Quality Index); HADS = bolnišnična lestvica anksioznosti in depresije (Hospital Anxiety and Depression Scale)Preiskovanci, ki so prejeli reševalno zdravilo ali tisti z nepopolnimi podatki, so bili opredeljeni kot bolniki brez odziva.Navedene mejne vrednosti ustrezajo minimalni klinično pomembni razliki (MCID - minimal clinically important difference) in so bile uporabljene za določitev odziva.a Rezultati, prikazani v podskupini bolnikov, primernih za ocenjevanje (bolniki z ocenoMCID ob izhodišču).b Ocena ADerm-IS – spanje ocenjuje težave s spanjem, vpliv na spanje in zbujanje ponoči zaradi AD.c Rezultati, prikazani v podskupini bolnikov, primernih za ocenjevanje (bolniki z oceno DLQI1 ob izhodišču).d Rezultati, prikazani pri podskupini bolnikov, primernih za ocenjevanje (bolniki z anksioznostjo po HADS ≥ 8 ali depresijo po HADS ≥ 8 ob izhodišču).e Statistično značilno v primerjavi s placebom, p < 0,001.

Ulcerozni kolitis

Učinkovitost in varnost upadacitiniba so ocenili v treh dvojno slepih, multicentričnih kliničnih študijah

3. faze, nadzorovanih s placebom: v dveh replikativnih študijah indukcije UC-1 (U-ACHIEVE Induction) in UC-2 (U-ACCOMPLISH) ter študiji vzdrževanja UC-3 (U-ACHIEVE Maintenance). Poleg tega so varnost in učinkovitost upadacitiniba ocenili v dolgoročni podaljšani študiji UC-4 (U-ACTIVATE).

Aktivnost bolezni je temeljila na prilagojeni oceni Mayo (aMS – adapted Mayo score; sistem ocenjevanja Mayo brez zdravnikove globalne ocene) z razponom od 0 do 9 in tremi podocenami, od katerih je imela vsaka vrednosti od 0 (normalno) do 3 (najhuje): podocena pogostnosti odvajanja

blata (PPOB), podocena rektalnega krvavenja (PRK) in centralno pregledana endoskopska podocena (ES - endoscopy subscore).

Študiji indukcije (UC-1 in UC-2)

V študijah UC-1 in UC-2 je bilo 988 bolnikov (473 bolnikov v prvi in 515 v drugi) randomiziranih za 8-tedensko prejemanje 45 mg upadacitiniba enkrat na dan ali placeba v razmerju dodelitve zdravljenju 2 : 1, vključeni pa so bili tudi v analizo učinkovitosti. Vsi vključeni bolniki so imeli zmeren do hud aktivni ulcerozni kolitis, opredeljen z oceno aMS od 5 do 9 in oceno ES 2 ali 3, pri njih pa je bilo predhodno zdravljenje neuspešno, vključno z neustreznim odzivom ali izgubo odziva na predhodno konvencionalno zdravljenje in/ali biološko zdravilo oziroma neprenašanjem predhodnega konvencionalnega zdravljenja in/ali biološkega zdravila. Neuspešno predhodno zdravljenje z vsaj 1 biološkim zdravilom (neuspešno predhodno biološko zdravljenje) je imelo 52 % (246/473) bolnikov v prvi in 51 % (262/515) bolnikov v drugi študiji. Neuspešno predhodno zdravljenje s konvencionalnim zdravljenjem, ki ni vključevalo bioloških zdravil (neuspešnega predhodnega biološkega zdravljenja), je imelo 48 % (227/473) bolnikov v prvi in 49 % (253/515) bolnikov v drugi študiji.

V študijah UC-1 in UC-2 je v izhodišču 39 % in 37 % bolnikov prejemalo kortikosteroide, 1,1 % in 0,6 % bolnikov je prejemalo metotreksat, 68 % in 69 % bolnikov pa je prejemalo aminosalicilate. Sočasna uporaba tiopurina med študijama ni bila dovoljena. Aktivnost bolezni bolnikov je bila zmerna (aMS ≥ 5;

≤ 7) pri 61 % in 60 % bolnikov ter huda (aMS > 7) pri 39 % in 40 % bolnikov.

Primarni opazovani dogodek je bila klinična remisija glede na oceno aMS v 8. tednu. V preglednici 15 so prikazani primarni in ključni sekundarni opazovani dogodki, vključno s kliničnim odzivom, celjenjem sluznice, histološko-endoskopskim celjenjem sluznice in globokim celjenjem sluznice.

Preglednica 15 Delež bolnikov, ki so dosegli primarne in ključne sekundarne opazovane dogodke učinkovitosti v 8. tednu v študijah indukcije UC-1 in UC-2

	UC-1(U-ACHIEVE)			UC-2(U-ACCOMPLISH)
Opazovani dogodek	PBO n = 154	UPA45 mgn = 319	Razlika v zdravljenju (95 % IZ)	PBO n = 174	UPA45 mgn = 341	Razlika v zdravljenju (95 % IZ)
Klinična remisijaa	4,8 %	26,1 %	21,6 %*(15,8; 27,4)	4,1 %	33,5 %	29,0 %*(23,2; 34,7)
Neuspešno predhodno biološko zdravljenje⁺	0,4 %	17,9 %	17,5 %	2,4 %	29,6 %	27,1 %
Brez neuspešnega predhodnega biološkega zdravljenja⁺	9,2 %	35,2 %	26,0 %	5,9 %	37,5 %	31,6 %
Klinični odzivb	27,3 %	72,6 %	46,3 %*(38,4; 54,2)	25,4 %	74,5 %	49,4 %*(41,7; 57,1)
Neuspešno predhodno biološko zdravljenje⁺	12,8 %	64,4 %	51,6 %	19,3 %	69,4 %	50,1 %
Brez neuspešnega predhodnega biološkegazdravljenja⁺	42,1 %	81,8 %	39,7 %	31,8 %	79,8 %	48,0 %
Celjenje sluznicec	7,4 %	36,3 %	29,3 %*(22,6; 35,9)	8,3 %	44,0 %	35,1 %*(28,6; 41,6)
Neuspešno predhodno biološko zdravljenje⁺	1,7 %	27,0 %	25,3 %	4,8 %	37,1 %	32,3 %

	UC-1(U-ACHIEVE)			UC-2(U-ACCOMPLISH)
Opazovani dogodek	PBO n = 154	UPA45 mgn = 319	Razlika v zdravljenju(95 % IZ)	PBO n = 174	UPA45 mgn = 341	Razlika v zdravljenju(95 % IZ)
Brez neuspešnegapredhodnega biološkega zdravljenja⁺	13,2 %	46,8 %	33,6 %	12,0 %	51,2 %	39,2 %
Histološko-endoskopsko celjenje sluzniced	6,6 %	30,1 %	23,7 %*(17,5; 30,0)	5,9 %	36,7 %	30,1 %*(24,1; 36,2)
Neuspešno predhodno biološko zdravljenje⁺	1,4 %	22,7 %	21,3 %	4,6 %	30,7 %	26,1 %
Brez neuspešnegapredhodnega biološkega zdravljenja⁺	11,8 %	38,2 %	26,4 %	7,2 %	42,9 %	35,7 %
Globoko celjenje sluznicee	1,3 %	10,7 %	9,7 %*(5,7; 13,7)	1,7 %	13,5 %	11,3 %*(7,2; 15,3)
Neuspešno predhodno biološko zdravljenje⁺	0	6,5 %	6,5 %	1,1 %	9,2 %	8,1 %
Brez neuspešnega predhodnega biološkega zdravljenja⁺	2,6 %	15,4 %	12,8 %	2,4 %	17,9 %	15,5 %
Okrajšave: PBO = placebo; UPA= upadacitinib; aMS (adapted Mayo score) = prilagojena ocena Mayo, na podlagi sistema ocenjevanja Mayo (brez zdravnikove globalne ocene) z razponom od 0 do 9 in tremi podocenami, od katerih je imela vsaka vrednosti od 0 (normalno) do 3 (najhuje): podocena pogostnosti odvajanja blata (PPOB), podocena rektalnega krvavenja (PRK) in centralno pregledana endoskopska podocena (ES - endoscopy subscore).+ Število bolnikov z neuspešnim predhodnim biološkim zdravljenjem v študijah UC-1 in UC-2 je v skupini s placebom 78 za prvo in 89 za drugo študijo ter v skupini s 45 mg upadacitiniba 168 za prvo in 173 za drugo študijo. Število bolnikov brez neuspešnega predhodnega biološkega zdravljenja v študijah UC-1 in UC-2 je v skupini s placebom 76 za prvo in 85 za drugo študijo ter v skupini s 45 mg upadacitiniba 151 za prvo in 168 za drugo študijo.* p < 0,001; prilagojena razlika v zdravljenju (95 % IZ)a Glede na oceno aMS: PPOB ≤ 1 in ne več od izhodišča; PRK = 0; ES ≤ 1 brez krhkostib Glede na oceno aMS: zmanjšanje za ≥ 2 točki in ≥ 30 % od izhodišča ter zmanjšanje ocene PRK za ≥ 1 od izhodišča ali absolutna ocena PE ≤ 1.c ES ≤ 1 brez krhkosti^d ES ≤ 1 brez krhkosti in ocena po Geboesu ≤ 3,1 (kar pomeni infiltracijo nevtrofilcev v < 5 % kript ter odsotnost destrukcije kript, erozij, ulceracij ali granulacijskega tkiva)e ES = 0; ocena po Geboesu < 2 (kar pomeni odsotnost nevtrofilcev v kriptah ali lamini propriji ter odsotnost povečanja števila eozinofilcev, destrukcije kript, erozij, ulceracij ali granulacijskega tkiva)

Aktivnost in simptomi bolezni

Delna prilagojena ocena Mayo (paMS – partial adapted Mayo score) je sestavljena iz ocen PPOB in PRK. Simptomatski odziv glede na oceno paMS je bil opredeljen kot zmanjšanje za ≥ 1 točko in ≥ 30 % od izhodišča ter zmanjšanje ocene PRK za ≥ 1 ali absolutna ocena ES ≤ 1. Statistično značilna izboljšava v primerjavi s placebom je bila glede na oceno paMS opažena že v 2. tednu (UC-1: 60,1 % v primerjavi s 27,3 % in UC-2: 63,3 % v primerjavi s 25,9 %).

Podaljšana indukcija

Skupno 125 bolnikov v študijah UC-1 in UC-2, ki po 8 tednih zdravljenja s 45 mg upadacitiniba enkrat na dan niso dosegli kliničnega odziva, je prešlo v 8-tedensko odprto obdobje podaljšanja indukcije. Po dodatnih 8 tednih zdravljenja (skupno 16 tednov) s 45 mg upadacitiniba enkrat na dan je 48,3 % bolnikov doseglo klinični odziv glede na oceno aMS. Od bolnikov, ki so se odzvali na 16-tedensko zdravljenje s

45 mg upadacitiniba enkrat na dan, je 35,7 % in 66,7 % bolnikov ohranilo klinični odziv glede na

oceno aMS, 19,0 % in 33,3 % bolnikov pa je klinično remisijo glede na oceno aMS doseglo v 52. tednu pri vzdrževalnem zdravljenju s 15 mg in 30 mg upadacitiniba enkrat na dan.

Študija vzdrževanja (UC-3)

Analizo učinkovitosti študije UC-3 so ocenili pri 451 bolnikih, ki so po 8 tednih indukcijskega zdravljenja s 45 mg upadacitiniba enkrat na dan dosegli klinični odziv glede na oceno aMS. Bolniki so bili randomizirani za prejemanje 15 mg ali 30 mg upadacitiniba ali placeba enkrat na dan do 52 tednov.

Primarni opazovani dogodek je bila klinična remisija glede na oceno aMS v 52. tednu. V preglednici 16 so prikazani ključni sekundarni opazovani dogodki, vključno z vzdrževanjem klinične remisije, klinično remisijo brez kortikosteroidov, celjenjem sluznice, histološko-endoskopskim celjenjem sluznice in globokim celjenjem sluznice.

Preglednica 16 Delež bolnikov, ki so dosegli primarni in ključne sekundarne opazovane dogodke učinkovitosti v 52. tednu v študiji vzdrževanja UC-3

	PBO n = 149	UPA15 mgn = 148	UPA30 mgn = 154	Razlika v zdravljenju 15 mg v primerjavi s PBO(95 % IZ)	Razlika v zdravljenju 30 mg v primerjavi s PBO(95 % IZ)
Klinična remisijaa	12,1 %	42,3 %	51,7 %	30,7 %*(21,7; 39,8)	39,0 %*(29,7; 48,2)
Neuspešno predhodno biološko zdravljenje⁺	7,5 %	40,5 %	49,1 %	33,0 %	41,6 %
Brez neuspešnega predhodnega biološkegazdravljenja⁺	17,6 %	43,9 %	54,0 %	26,3 %	36,3 %
Vzdrževanje klinične remisijeb	n = 5422,2 %	n = 4759,2 %	n = 5869,7 %	37,4 %*(20,3; 54,6)	47,0 %*(30,7; 63,3)
Neuspešno predhodno biološko zdravljenje	n = 2213,6 %	n = 1776,5 %	n = 2073,0 %	62,8 %	59,4 %
Brez neuspešnega predhodnega biološkegazdravljenja	n = 3228,1 %	n = 3049,4 %	n = 3868,0 %	21,3 %	39,9 %
Klinična remisija brez kortikosteroidovc	n = 5422,2 %	n = 4757,1 %	n = 5868,0 %	35,4 %*(18,2; 52,7)	45,1 %*(28,7; 61,6)
Neuspešno predhodnobiološko zdravljenje	n = 2213,6 %	n = 1770,6 %	n = 2073,0 %	57,0 %	59,4 %
Brez neuspešnegapredhodnega biološkega zdravljenja	n = 3228,1 %	n = 3049,4 %	n = 3865,4 %	21,3 %	37,2 %
Celjenje sluzniced	14,5 %	48,7 %	61,6 %	34,4 %*(25,1; 43,7)	46,3 %*(36,7; 55,8)
Neuspešno predhodno biološko zdravljenje⁺	7,8 %	43,3 %	56,1 %	35,5 %	48,3 %
Brez neuspešnega predhodnega biološkegazdravljenja⁺	22,5 %	53,6 %	66,6 %	31,1 %	44,1 %

	PBO n = 149	UPA15 mgn = 148	UPA30 mgn = 154	Razlika v zdravljenju 15 mg v primerjavi s PBO(95 % IZ)	Razlika v zdravljenju 30 mg v primerjavi s PBO(95 % IZ)
Histološko-endoskopsko celjenje sluznicee	11,9 %	35,0 %	49,8 %	23,8 %*(14,8; 32,8)	37,3 %*(27,8; 46,8)
Neuspešno predhodno biološko zdravljenje⁺	5,2 %	32,9 %	47,6 %	27,7 %	42,4 %
Brez neuspešnegapredhodnega biološkega zdravljenja⁺	20,0 %	36,9 %	51,8 %	16,9 %	31,8 %
Globoko celjenje sluznicef	4,7 %	17,6 %	19,0 %	13,0 %*(6,0; 20,0)	13,6 %*(6,6; 20,6)
Neuspešno predhodno biološko zdravljenje⁺	2,5 %	17,2 %	16,1 %	14,7 %	13,6 %
Brez neuspešnega predhodnega biološkegazdravljenja⁺	7,5 %	18,0 %	21,6 %	10,6 %	14,2 %
Okrajšave: PBO = placebo; UPA= upadacitinib; aMS (adapted Mayo score) = prilagojena ocena Mayo, na podlagi sistema ocenjevanja Mayo (brez zdravnikove globalne ocene) z razponom od 0 do 9 in tremi podocenami, od katerih je imela vsaka vrednosti od 0 (normalno) do 3 (najhuje): podocena pogostnosti odvajanja blata (PPOB), podocena rektalnega krvavenja (PRK) in centralno pregledana endoskopska podocena(ES - endoscopy subscore).+ Število bolnikov z neuspešnim predhodnim biološkim zdravljenjem je 81 v skupini s placebom, 71 v skupini s 15 mg upadacitiniba in 73 v skupini s 30 mg upadacitiniba. Število bolnikov brez neuspešnega predhodnega biološkega zdravljenja je 68 v skupini s placebom, 77 v skupini s 15 mg upadacitiniba in 81 v skupini s 30 mg upadacitiniba.* p < 0,001; prilagojena razlika v zdravljenju (95 % IZ)a Glede na oceno aMS: PPOB ≤ 1 in ne več od izhodišča; PRK = 0; ES ≤ 1 brez krhkostib Klinična remisija glede na oceno aMS v 52. tednu pri bolnikih, ki so klinično remisijo dosegli na koncu indukcijskega zdravljenja.c Klinična remisija glede na oceno aMS v 52. tednu in obdobje brez kortikosteroidov ≥ 90 dni neposredno pred 52. tednom pri bolnikih, ki so klinično remisijo dosegli na koncu indukcijskega zdravljenja.d ES ≤ 1 brez krhkostie ES≤ 1 brez krhkosti in ocena po Geboesu ≤ 3,1 (kar nakazuje infiltracijo nevtrofilcev v < 5 % kript ter odsotnost destrukcije kript, erozij, ulceracij ali granulacijskega tkiva)f ES = 0; ocena po Geboesu < 2 (kar pomeni odsotnost nevtrofilcev v kriptah ali lamini propriji ter odsotnost povečanja števila eozinofilcev, destrukcije kript, erozij, ulceracij ali granulacijskega tkiva)

Simptomi bolezni

Simptomatsko remisijo glede na paMS, opredeljeno kot podocena PPOB ≤ 1 in oPRK = 0, se je skozi čas do 52. tedna doseglo pri več bolnikih, zdravljenih tako s 15 mg kot tudi s 30 mg upadacitiniba enkrat na dan, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (slika 2).

Pourcentage de répondeurs et intervalle de confiance à 95 %

64,5

57,4

17,5

Tedni

Placebo (N = 149)

UPA 15 mg na dan (N = 148)

UPA 30 mg na dan (N = 154)

Odstotek odzivnih bolnikov in 95-% interval zaupanja Slika 2 Delež bolnikov s simptomatsko klinično remisijo glede na delno prilagojeno oceno Mayo skozi čas v študiji vzdrževanja UC-3 s Semaine

Placebo (N = 149) UPA 15 mg 1xj (N = 148) UPA 30 mg 1xj (N = 154)

Endoskopska ocena

Endoskopska remisija (normalizacija endoskopske slike sluznice) je bila opredeljena kot ocena ES 0. V

8. tednu je znatno večji delež bolnikov, zdravljenih s 45 mg upadacitiniba enkrat na dan, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo, dosegel endoskopsko remisijo (UC-1: 13,7 % v primerjavi z 1,3 %; UC-2: 18,2 % v primerjavi z 1,7 %). V študiji UC-3 je značilno večji delež bolnikov, zdravljenih s 15 mg in 30 mg upadacitiniba enkrat na dan, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo, v 52. tednu dosegel endoskopsko remisijo (24,2 % in 25,9 % v primerjavi s 5,6 %). Pri bolnikih, ki so na koncu indukcije dosegli celjenje sluznice, so vzdrževanje celjenja sluznice v 52. tednu (ES ≤ 1 brez krhkosti) opazili pri značilno večjem deležu bolnikov, zdravljenih s 15 mg in 30 mg upadacitiniba enkrat na dan, v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo (61,6 % in 69,5 % v primerjavi z 19,2 %).

Kakovost življenja

Pri bolnikih, zdravljenih z upadacitinibom, je v primerjavi z bolniki, ki so prejemali placebo, prišlo do znatno večjega in klinično pomembnega izboljšanja kakovosti življenja v povezavi z zdravjem, izmerjenega s skupno oceno vprašalnika za vnetno črevesno bolezen (IBDQ – Inflammatory Bowel Disease Questionnaire). Izboljšanje je bilo vidno na vseh 4 področnih ocenah : sistemski simptomi (vključno z utrujenostjo), delovanje v družbi, delovanje na čustveni ravni in simptomi v povezavi s črevesjem (vključno z bolečinami v trebuhu in nujo po praznjenju črevesja). Sprememba skupne ocene po vprašalniku IBDQ v 8. tednu od izhodišča je v skupini s 45 mg upadacitiniba enkrat na dan v primerjavi s skupino s placebom znašala 55,3 za prvo in 21,7 za drugo skupino v študiji UC-1 ter 52,2 za prvo in 21,1 za drugo skupino v študiji UC-2. Sprememba skupne ocene po vprašalniku IBDQ v 52. tednu od izhodišča je pri bolnikih, zdravljenih s 15 mg upadacitiniba enkrat na dan, znašala 49,2, pri bolnikih, zdravljenih s 30 mg upadacitiniba enkrat na dan, je znašala 58,9, pri bolnikih, ki so prejemali placebo, pa 17,9.

Dolgoročna podaljšana študija (UC-4)

Bolniki, ki so pri UC-3 dosegli klinično remisijo na aMS v enem letu, so lahko nadaljevali z enakim odmerkom v podaljšani študiji (UC-4). Ob vstopu v UC-4 je bilo 96 in 146 bolnikov v klinični remisiji ter 49 in 82 bolnikov v endoskopski remisiji z upadacitinibom 15 mg oziroma 30 mg. Ta populacija se delno, vendar ne v celoti, prekriva s populacijo, predstavljeno v zgornji preglednici, ki prikazuje delež bolnikov, ki so v 52. tednu dosegli opazovane dogodke v študiji vzdrževanja UC-3. Med bolniki, ki so dosegli remisijo v UC-3 na aMS v enem letu in za katere so bili na voljo podatki za 96 tednov, je 55/70 (78,6 %)

in 75/89 (84,3 %) ohranilo klinično remisijo, 22/34 (64,7 %) in 40/54 (74,1 %) pa endoskopsko remisijo po 96 tednih dodatnega zdravljenja z upadacitinibom 15 mg in 30 mg.

Pri bolnikih, ki so se v podaljšano študijo vključili po zaključku UC-3 (1 leto) in za katere so bili na voljo podatki za 96 tednov, so se izboljšave skupnih ocen po vprašalniku IBDQ in ocen domen po

vprašalniku IBDQ ohranile do 96. tedna UC-4.

Varnostni profil upadacitiniba pri dolgotrajnem zdravljenju je bil skladen s tistim v obdobju, nadzorovanim s placebom.

Crohnova bolezen

Učinkovitost in varnost upadacitiniba so ocenili v treh multicentričnih, dvojno slepih, s placebom nadzorovanih študijah 3. faze: dve študiji indukcije, CD-1 (U-EXCEED) in CD-2 (U-EXCEL), ki jima je sledila 52-tedenska študija vzdrževalnega zdravljenja in dolgoročna podaljšana študija, CD-3 (U-ENDURE). Soprimarna opazovana dogodka sta bila klinična remisija in endoskopski odziv v 12. tednu za CD-1 in CD-2 in v 52. tednu za CD-3.

Vključeni bolniki so bili stari 18 do 75 let in so imeli zmerno do hudo aktivno Crohnovo bolezen (Crohn’s disease - CD), ki je bila opredeljena kot povprečna dnevna pogostnost odvajanja zelo mehkega ali tekočega blata (stool frequency - SF) ≥ 4 in/ali povprečni dnevni rezultat abdominalne bolečine (abdominal pain score - APS) ≥ 2, in centralno pregledan rezultat preproste ocene endoskopije (Simple Endoscopic Score – SES) za CD (SES-CD) ≥ 6, ali ≥ 4 pri izolirani bolezni ileuma brez zožitvene komponente. Bolnike s simptomatskimi črevesnimi strikturami so izključili iz študij CD.

Študiji indukcije (CD-1 in CD-2)

V študijah CD-1 in CD-2 so randomizirali 1.021 bolnikov (495 oziroma 526 bolnikov) na 45 mg upadacitiniba enkrat na dan ali placebo za 12 tednov z razmerjem razporeditve na zdravljenje 2:1.

V študiji CD-1 so imeli vsi bolniki neustrezen odziv ali niso prenašali zdravljenja z enim ali več biološkimi zdravili (neuspešno predhodno biološko zdravljenje). Od teh bolnikov je imelo 61 % (301/495) neustrezen odziv ali niso prenašali zdravljenja z dvema ali več biološkimi zdravili.

V študiji CD-2 je imelo 45 % (239/526) bolnikov neustrezen odziv ali niso prenašali zdravljenja z enim ali več biološkimi zdravili (neuspešno predhodno biološko zdravljenje), 55 % (287/526) pa je imelo neustrezen odziv ali niso prenašali zdravljenja s konvencionalnimi zdravili, ne pa z biološkimi zdravili (brez neuspešnega predhodnega biološkega zdravljenja).

V izhodišču študij CD-1 in CD-2 je 34 % in 36 % bolnikov prejelo kortikosteroide, 7 % in 3 % bolnikov je prejelo imunomodulatorje, 15 % in 25 % bolnikov pa je prejelo aminosalicilate.

V obeh študijah so bolniki, ki so v izhodišču prejeli kortikosteroide, v 4. tednu začeli shemo postopnega ukinjanja kortikosteroidov.

Obe študiji sta vključevali 12-tedensko obdobje podaljšanega zdravljenja s 30 mg upadacitiniba enkrat na dan za bolnike, ki so prejemali po 45 mg upadacitiniba enkrat na dan in niso dosegli kliničnega odziva po SF/APS (≥ 30 % zmanjšanje povprečne dnevne pogostnosti odvajanja zelo mehkega ali tekočega blata in/ali ≥ 30 % zmanjšanje povprečnega dnevnega rezultata abdominalne bolečine, pri čemer ni bil nobeden večji kot v izhodišču) v 12. tednu.

Klinična aktivnost bolezni in simptomi

V študijah CD-1 in CD-2 je značilno večji delež bolnikov, zdravljenih s 45 mg upadacitiniba, dosegel soprimarni opazovani dogodek klinične remisije v 12. tednu v primerjavi s placebom (preglednica 17). Učinkovitost je nastopila hitro in je bila dosežena že v 2. tednu (preglednica 17).

V obeh študijah so bolniki, ki so prejemali po 45 mg upadacitiniba, dosegli značilno večje izboljšanje od izhodišča glede utrujenosti, izmerjene z lestvico FACIT-F v 12. tednu v primerjavi s placebom.

Endoskopska ocena

V študijah CD-1 in CD-2 je značilno večji delež bolnikov, zdravljenih s 45 mg upadacitiniba, dosegel soprimarni opazovani dogodek endoskopskega odziva v 12. tednu v primerjavi s placebom (preglednica 17). V študijah CD-1 in CD-2 je večji delež bolnikov, zdravljenih s 45 mg upadacitiniba (14 % oziroma 19 %), v primerjavi s placebom (0 % oziroma 5 %) dosegel SES-CD 0-2.

Preglednica 17. Delež bolnikov, ki so dosegli primarni in dodatne opazovane dogodke učinkovitosti v študijah indukcije CD-1 in CD-2

Študija	CD-1(U-EXCEED)			CD-2(U-EXCEL)
Terapevtska skupina	PBO N = 171	UPA45 mgN = 324	Razlika v zdravljenj u(95 % IZ)	PBO N = 176	UPA45 mgN = 350	Razlika zaradi zdravljenj a(95 % IZ)
Soprimarni opazovani dogodki v 12. tednu
Klinična remisijaa	14 %	40 %	26 %(19, 33)*	22 %	51 %	29 %(21, 36)^*
Neuspešno predhodnobiološko zdravljenje				N = 7814 %	N = 16147 %	33 %(22, 44)
Brez neuspešnegapredhodnega biološkega zdravljenja				N = 9829 %	N = 18954 %	26 %(14, 37)
Endoskopski odzivb	4 %	35 %	31 %(25, 37)*	13 %	46 %	33 %(26, 40)^*
Neuspešno predhodnobiološko zdravljenje				N = 789 %	N = 16138 %	29 %(19, 39)
Brez neuspešnegapredhodnega biološkega zdravljenja				N = 9816 %	N = 18952 %	36 %(25, 46)
Dodatni opazovani dogodki v 12. tednu
Klinična remisija poCDAIc	21 %	39 %	18 %(10, 26)*	29 %	49 %	21 %(13, 29)^*
Klinični odziv (CR-100)d	27 %	51 %	23 %(14, 31)*	37 %	57 %	20 %(11, 28)^*
Klinična remisija brezkortikosteroidova,e	N = 607 %	N = 10837 %	30 %(19, 41)^*	N = 6413 %	N = 12644 %	33 %(22, 44)^*
Endoskopskaremisijaf	2 %	19 %	17 %(12, 22)*	7 %	29 %	22 %(16, 28)^*
Celjenje sluzniceg	N = 1710 %	N = 32217 %	17 %(13, 21)^***	N = 1745 %	N = 34925 %	20 %(14, 25)^***

Opazovani dogodki zgodnjega nastopa
Klinična remisija v4. tednua	9 %	32 %	23 %(17, 30)^*	15 %	36 %	21 %(14, 28)^*
CR-100 v 2. tednud	12 %	33 %	21 %(14, 28)^*	20 %	32 %	12 %(4, 19)^**
Okrajšave: PBO = placebo, UPA = upadacitinib.* p < 0,001, prilagojena razlika v zdravljenju (95 % IZ). p < 0,01, prilagojena razlika v zdravljenju (95 % IZ).* nominalna p < 0,001 za primerjavo UPA s PBO, prilagojena razlika v zdravljenju (95 % IZ).a Povprečna dnevna SF ≤ 2,8 in APS ≤ 1,0 in nobena večja kot v izhodišču.b Zmanjšanje SES-CD > 50 % od izhodišča študije indukcije (ali za bolnike s SES-CD 4 v izhodišču študije indukcije, zmanjšanje od izhodišča študije indukcije za vsaj 2 točki).c CDAI < 150.d Zmanjšanje za vsaj 100 točk v CDAI od izhodišča.e Ukinitev steroida in dosežena klinična remisija med bolniki, ki so v izhodišču prejemali steroid.f SES-CD ≤ 4 in zmanjšanje za vsaj 2 točki od izhodišča in brez podocene > 1 v kateri koli posamezni spremenljivki.g SES-CD podocena ulcerirane površine 0 pri bolnikih s SES-CD podoceno ulcerirane površine ≥ 1 v izhodišču.

Študija vzdrževanja (CD-3)

Analizo učinkovitosti študije CD-3 so ocenili pri 502 bolnikih, ki so dosegli klinični odziv po SF/APS z 12-tedenskim indukcijskim zdravljenjem s 45 mg upadacitiniba enkrat na dan. Bolnike so ponovno randomizirali na 52-tedensko prejemanje vzdrževalne sheme bodisi 15 mg ali 30 mg upadacitiniba enkrat na dan ali placeba.

Klinična aktivnost bolezni in simptomi

Značilno večji delež bolnikov, zdravljenih s 15 mg in 30 mg upadacitiniba, je dosegel soprimarni opazovani dogodek klinične remisije v 52. tednu v primerjavi s placebom (slika 3, preglednica 18).

odstotek bolnikov, ki so se odzvali na zdravljenje, in 95-odstotni interval zaupanja

Slika 3. Delež bolnikov, ki so dosegli klinično remisijo v študiji vzdrževanja CD-3

Tedni

Placebo (N = 165) UPA 15 mg QD (N = 169) UPA 30 mg QD (N = 168)

Bolniki, ki so prejemali po 30 mg upadacitiniba, so dosegli značilno večje izboljšanje od izhodišča glede utrujenosti, izmerjene z lestvico FACIT-F v 52. tednu v primerjavi s placebom.

Preglednica 18. Delež bolnikov, ki so dosegli primarni in dodatne opazovane dogodke učinkovitosti v 52. tednu v študiji vzdrževanja CD-3

Terapevtska skupina	PBO+ N = 165	UPA15 mgN = 169	UPA30 mgN = 168	Razlika v zdravljenju 15 mg proti PBO(95 % IZ)	Razlika zaradi zdravljenja 30 mg proti PBO(95 % IZ)
Soprimarni opazovani dogodki
Klinična remisijaa	14 %	36 %	46 %	22 %(14, 30)^*	32 %(23, 40)^*
Neuspešno predhodno biološkozdravljenje	N = 1269 %	N = 12432 %	N = 12743 %	24 %(14, 33)	34 %(24, 44)
Brez neuspešnega predhodnega biološkega zdravljenja	N = 3933 %	N = 4544 %	N = 4159 %	12 %(-9, 33)	26 %(5, 47)
Endoskopski odzivb	7 %	28 %	40 %	21 %(14, 28)^*	34 %(26, 41)^*
Neuspešno predhodno biološkozdravljenje	N = 1264 %	N = 12423 %	N = 12739 %	19 %(11, 27)	35 %(26, 44)
Brez neuspešnega predhodnega biološkega zdravljenja	N = 3918 %	N = 4540 %	N = 4144 %	22 %(3, 41)	26 %(7, 45)
Dodatni opazovani dogodki
Klinična remisija po CDAIc	15 %	37 %	48 %	24 %(15, 32)*	33 %(24, 42)*
Klinični odziv (CR-100)d	15 %	41 %	51 %	27 %(18, 36)^*	36 %(28, 45)^*
Klinična remisija brez kortikosteroidova,e	14 %	35 %	45 %	21 %(13, 30)^*	30 %(21, 39)^*
Vzdrževanje klinične remisije a,f	N = 10120 %	N = 10550 %	N = 10560 %	32 %(20, 44)^*	40 %(28, 52)^*
Endoskopska remisijag	5 %	19 %	29 %	14 %(8, 21)^*	24 %(16, 31)^*
Celjenje sluzniceh	N = 1644 %	N = 16713 %	N = 16824 %	10 %(4, 16)^***	21 %(14, 27)^***
Globoka remisija a,i	4 %	14 %	23 %	10 %(4, 16)^**	18 %(11, 25)^*
Okrajšavi: PBO = placebo, UPA = upadacitinib.+ Skupino s placebom so sestavljali bolniki, ki so dosegli klinični odziv po SF/APS s 45 mg upadacitiniba na koncu študije indukcije in so bili na začetku vzdrževalnega zdravljenja randomizirani na prejemanje placeba.* p < 0,001; prilagojena razlika v zdravljenju (95 % IZ). p < 0,01; prilagojena razlika v zdravljenju (95 % IZ).* Nominalna p < 0,001 za primerjavo UPA s PBO, prilagojena razlika v zdravljenju (95 % IZ).a Povprečna dnevna SF ≤ 2,8 in APS ≤ 1,0 in nobena večja kot v izhodišču.b Zmanjšanje SES-CD > 50% od izhodišča študije indukcije (ali za bolnike s SES-CD 4 v izhodišču študije indukcije, zmanjšanje od izhodišča študije indukcije za vsaj 2 točki).c CDAI < 150.d Zmanjšanje za vsaj 100 točk v CDAI od izhodišča.

e Brez kortikosteroidov 90 dni pred 52. tednom in dosežena klinična remisija. Med podskupino bolnikov, ki so bili v izhodišču indukcije na kortikosteroidih, je bilo 38 % (N = 63) v skupini s 15 mg upadacitiniba, 38 % (N = 63) v skupini s 30 mg upadacitiniba in 5 % (N = 61) v skupini s placebom brez kortikosteroidov 90 dni pred 52. tednom in v klinični remisiji.

f Opredeljeno kot dosežena klinična remisija v 52. tednu pri bolnikih, ki so dosegli klinično remisijo ob vstopu v študijo vzdrževanja.

g SES-CD ≤ 4 in zmanjšanje za vsaj 2 točki od izhodišča in brez podocene > 1 v kaki posamezni spremenljivki.

h SES-CD podocena ulcerirane površine 0 pri bolnikih s SES-CD podoceno ulcerirane površine ≥ 1 v izhodišču.

i Klinična remisija in endoskopska remisija.

Bolniki, ki niso imeli kliničnega odziva po SF/APS na indukcijo upadacitiniba v 12. tednu v študijah CD-1 in CD-2 (122 bolnikov), so prejemali po 30 mg upadacitiniba enkrat na dan dodatnih 12 tednov. Od teh bolnikov je 53 % doseglo klinični odziv v 24. tednu. Od bolnikov, ki so se odzvali na podaljšano obdobje zdravljenja in so še naprej prejemali vzdrževalno zdravljenje s 30 mg upadacitiniba, je 25 % doseglo klinično remisijo, 22 % pa endoskopski odziv v 52. tednu.

Endoskopska ocena

V študiji CD-3 je značilno večji delež bolnikov, zdravljenih s 15 mg in 30 mg upadacitiniba, dosegel soprimarni opazovani dogodek endoskopskega odziva v 52. tednu v primerjavi s placebom (preglednica 18). Poleg endoskopskih opazovanih dogodkov, opisanih v preglednici 18, je večji delež bolnikov, zdravljenih s 15 mg in 30 mg upadacitiniba (11 % oziroma 21 %), v primerjavi s placebom (3 %) dosegel SES-CD 0-2 v 52. tednu. Endoskopsko remisijo brez kortikosteroidov med bolniki na steroidih v izhodišču je dosegel večji delež bolnikov, zdravljenih s 15 mg in 30 mg upadacitiniba (17 % oziroma 25 %) v primerjavi s placebom (3 %) v 52. tednu.

Razrešitev ekstraintestinalnih manifestacij

Razrešitev ekstraintestinalnih manifestacij so ugotovili pri večjem deležu bolnikov, zdravljenih s 15 mg upadacitiniba (25 %) in pri značilno večjem deležu bolnikov, zdravljenih s 30 mg upadacitiniba (36 %) v primerjavi s placebom (15 %) v 52. tednu.

Reševalno zdravljenje

V študiji CD-3 so bolniki, ki so pokazali nezadosten odziv ali so izgubili odziv med vzdrževanjem, lahko prejemali reševalno zdravljenje s 30 mg upadacitiniba. Od bolnikov, ki so bili randomizirani v skupino s 15 mg upadacitiniba in so prejemali reševalno zdravljenje s 30 mg upadacitiniba vsaj 12 tednov, je 84 % (76/90) doseglo klinični odziv po SF/APS, 48 % (43/90) pa je doseglo klinično remisijo 12 tednov po začetku reševanja.

Izidi z zdravjem povezane kakovosti življenja

Bolniki, zdravljeni z upadacitinibom, so dosegli večje izboljšanje z zdravjem povezane kakovosti življenja (HRQOL - Health-Related Quality Of Life), merjene s skupnim rezultatom za vnetno bolezen črevesja specifičnim vprašalnikom (IBDQ -Inflammatory Bowel Disease Questionnaire), v primerjavi s placebom. Izboljšanje je bilo vidno na vseh 4 področnih ocenah: sistemski simptomi (vključno z utrujenostjo) in črevesni simptomi (vključno z bolečinami v trebuhu in nujo po praznjenju črevesja), pa tudi socialno in čustveno delovanje. Spremembe skupne ocene po vprašalniku IBDQ v 12. tednu od izhodišča s 45 mg upadacitiniba enkrat na dan v primerjavi s placebom so bile 46,0 in 21,6 v študiji CD-1 oziroma 46,3 in 24,4 v študiji CD-2. Spremembe skupne ocene po vprašalniku IBDQ v 52. tednu od izhodišča so bile 59,3, 64,5 in 46,4 pri bolnikih, zdravljenih s 15 mg upadacitiniba enkrat na dan, s 30 mg upadacitiniba enkrat na dan oziroma s placebom.

Pediatrična populacija

V treh globalnih študijah 3. faze so skupaj randomizirali 542 mladostnikov, starih od 12 do 17 let, z zmernim do hudim atopijskim dermatitisom, od katerih je bilo 344 ocenjenih za primarno analizo.

Mladostniki v primarni analizi so bili randomizirali tako, da so prejemali 15 mg (n = 114) ali 30 mg

(n = 114) upadacitiniba ali enakovreden odmerek placeba (n = 116) kot monoterapijo ali v kombinaciji z lokalnimi kortikosteroidi. Učinkovitost je bila skladna med mladostniki in odraslimi. Varnostni profil pri mladostnikih je bil na splošno podoben kot pri odraslih, pri čemer je bila pogostnost nekaterih neželenih učinkov, na primer nevtropenije in herpesa zoster, odvisna od odmerka. Pri obeh odmerkih je bila pogostnost nevtropenije nekoliko višja pri mladostnikih kot pri odraslih. Pri obeh odmerkih je bila pogostnost herpesa zoster večja pri odraslih kot pri mladostnikih.

Preglednica 19 Rezultati učinkovitosti upadacitiniba pri mladostnikih po 16 tednih

Študija	MEASURE UP 1			MEASURE UP 2			AD UP
Terapevtska skupina	PBO	UPA15 mg	UPA30 mg	PBO	UPA15 mg	UPA30 mg	PBO + TCS	UPA15 mg + TCS	UPA30 mg + TCS
Število randomiziranih preiskovancevmladostnikov	40	42	42	36	33	36	40	39	37
Odstotek bolnikov, ki so se odzvali na zdravljenje (95 % IZ)
vIGA-AD0/1a, b	8(0,16)	38(23,53)	69(55,83)	3(0,8)	42(26,59)	62(46,79)	8(0,16)	31(16,45)	65(50,80)
EASI 75^a	8	71	83	14	67	74	30	56	76
EASI 75^a	(0,17)	(58,85)	(72,95)	(3,25)	(51,83)	(59,90)	(16,44)	(41,72)	(62,90)
Največja ocena	15	45	55	3	33	50	13	42	55
srbenja po	(4,27)	(30,60)	(40,70)	(0,8)	(16,50)	(33,67)	(2,24)	(26,58)	(38,72)
NRS^c
(izboljšanje za
≥ 4 točke)
Okrajšave: UPA= upadacitinib (RINVOQ); PBO = placeboPreiskovanci, ki so prejeli reševalno zdravilo ali tisti z nepopolnimi podatki, so bili opredeljeni kot bolniki brez odziva.a Na osnovi števila randomiziranih preiskovancev.b Odzivni bolnik je bil opredeljen kot bolnik z vIGA-AD 0 ali 1 ("čisto" ali "skoraj čisto") z zmanjšanjem za ≥ 2 točki na ocenjevalni lestvici od 0 do 4.c Rezultati, prikazani v podskupini bolnikov, primernih za ocenjevanje (bolniki z največjo oceno srbenja po NRS ≥ 4 ob izhodišču).

Evropska agencija za zdravila je začasno odložila zahtevo za predložitev rezultatov študij z zdravilom RINVOQ za eno ali več podskupin pediatrične populacije s kroničnim idiopatskim artritisom (vključno z revmatoidnim artritisom, psoriatičnim artritisom, spondiloartritisom in juvenilnim idiopatskim artritisom), atopijskim dermatitisom, ulceroznim kolitisom in Crohnovo boleznijo (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).

Farmakokinetika

Plazemska izpostavljenost upadacitinibu je v območju terapevtskih odmerkov sorazmerna odmerku. Koncentracija v plazmi doseže stanje dinamičnega ravnovesja v 4 dneh; kopičenje je po večkratni uporabi enkrat na dan minimalno.

Absorpcija

Po peroralni uporabi oblike upadacitiniba s podaljšanim sproščanjem se upadacitinib absorbira z medianim Tmax od 2 do 4 ure. Sočasna uporaba upadacitiniba z zelo mastnim obrokom ni klinično značilno vplivala na izpostavljenost upadacitinibu (povečanje AUC za 29 % in Cmax za od 39 % do 60 %). V kliničnih preskušanjih so upadacitinib uporabljali ne glede na obroke (glejte poglavje 4.2). In vitro je upadacitinib substrat iztočnih prenašalcev P-gp in BCRP.

Porazdelitev

Upadacitinib je 52 % vezan na beljakovine v plazmi. Upadacitinib se med plazmo in krvnimi celičnimi komponentami porazdeli podobno; to se kaže z razmerjem med krvjo in plazmo 1,0.

Presnova

Presnova upadacitiniba poteka s posredovanjem CYP3A4 in z možnim majhnim prispevkom CYP2D6. Farmakološka aktivnost upadacitiniba gre na račun matične molekule. V študiji z radioaktivno označenim zdravilom pri človeku je nespremenjeni upadacitinib predstavljal 79 % celotne radioaktivnosti v plazmi, glavni presnovek (nastal z monooksidacijo in nadaljnjo glukuronidacijo) pa 13 % celotne radioaktivnosti v plazmi. Aktivnih presnovkov upadacitiniba niso identificirali.

Izločanje

Po enkratnem odmerku raztopine [¹⁴C]-upadacitiniba s takojšnim sproščanjem se je upadacitinib pretežno izločil kot nespremenjena matična snov v urinu (24 %) in blatu (38 %). Približno 34 % odmerka upadacitiniba se je izločilo v obliki presnovkov. Povprečni terminalni eliminacijski razpolovni čas upadacitiniba je segal od 9 do 14 ur.

Posebne populacije

Okvara ledvic

V primerjavi s preiskovanci z normalnim delovanjem ledvic je bila AUC upadacitiniba pri preiskovancih z blago okvaro ledvic (ocenjena hitrost glomerularne filtracije od 60 do 89 ml/min/1,73 m²) 18 % večja, z zmerno okvaro ledvic (ocenjena hitrost glomerularne filtracije od 30 do 59 ml/min/1,73 m²) 33 % večja in s hudo okvaro ledvic (ocenjena hitrost glomerularne filtracije od 15 do 29 ml/min/1,73 m²) 44 % večja.

Cmax upadacitiniba je bila pri preiskovancih z normalnim in okvarjenim delovanjem ledvic podobna. Blaga ali zmerna okvara ledvic klinično pomembno ne vpliva na izpostavljenost upadacitinibu (glejte

poglavje 4.2).

Okvara jeter

Blaga (Child-Pugh A) in zmerna (Child-Pugh B) okvara jeter ni klinično značilno vplivala na izpostavljenost upadacitinibu. AUC upadacitiniba je bila pri preiskovancih z blago okvaro jeter 28 % večja in pri preiskovancih z zmerno okvaro jeter 24 % večja kot pri tistih z normalnim delovanjem jeter. Cmax upadacitiniba je bila pri preiskovancih z blago okvaro jeter nespremenjena, pri preiskovancih z zmerno okvaro jeter pa 43 % večja kot pri tistih z normalnim delovanjem jeter. Pri bolnikih s hudo (Child-Pugh C) okvaro jeter upadacitinib ni raziskan.

Pediatrična populacija

Farmakokinetike upadacitiniba pri pediatričnih bolnikih z revmatoidnim artritisom, psoriatičnim artritisom, aksialnim spondiloartritisom, ulceroznim kolitisom in Crohnovo boleznijo še niso ovrednotili (glejte poglavje 4.2).

Farmakokinetika in koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja upadacitiniba sta pri odraslih in mladostnikih, starih od 12 do 17 let, z atopijskim dermatitisom podobni. Odmerjanje pri mladostnikih s telesno maso od 30 kg do < 40 kg so določili s populacijskim farmakokinetičnim modeliranjem in simulacijo. Podatkov o klinični izpostavljenosti pri mladostnikih < 40 kg ni na voljo.

Farmakokinetika upadacitiniba pri pediatričnih bolnikih (< 12 let) z atopijskim dermatitisom ni bila ugotovljena.

Intrinzični dejavniki

Starost, spol, telesna masa, rasa in etnična pripadnost niso klinično značilno vplivali na izpostavljenost upadacitinibu. Farmakokinetika upadacitiniba je konsistentna med bolniki z revmatoidnim artritisom, psoriatičnim artritisom, aksialnim spondiloartritisom, gigantoceličnim arteriitisom, atopijskim dermatitisom, ulceroznim kolitisom in Crohnovo boleznijo.

Farmacevtski podatki - RINVOQ 15 mg

Seznam pomožnih snovi

Vsebina tablete

mikrokristalna celuloza hipromeloza

manitol vinska kislina

silicijev dioksid, koloidni, brezvodni magnezijev stearat

Filmska obloga

polivinilalkohol makrogol smukec

titanov dioksid (E171)

črni železov oksid (E172) (samo 15-mg jakost) rdeči železov oksid (E172)

rumeni železov oksid (E172) (samo 45-mg jakost)

Inkompatibilnosti

Navedba smiselno ni potrebna.

Rok uporabnosti

RINVOQ 15 mg tablete s podaljšanim sproščanjem

Tablete s podaljšanim sproščanjem v pretisnih omotih: 2 leti Tablete s podaljšanim sproščanjem v plastenkah: 3 leta

RINVOQ 30 mg tablete s podaljšanim sproščanjem

Tablete s podaljšanim sproščanjem v pretisnih omotih: 2 leti Tablete s podaljšanim sproščanjem v plastenkah: 3 leta

RINVOQ 45 mg tablete s podaljšanim sproščanjem

Tablete s podaljšanim sproščanjem v pretisnih omotih: 2 leti Tablete s podaljšanim sproščanjem v plastenkah: 3 leta

Posebna navodila za shranjevanje

Za shranjevanje zdravila ni posebnih temperaturnih omejitev.

Shranjujte v originalnem pretisnem omotu ali plastenki za zagotovitev zaščite pred vlago. Plastenko shranjujte tesno zaprto.

Vrsta ovojnine in vsebina

RINVOQ 15 mg tablete s podaljšanim sproščanjem

Polivinilklorid/polietilen/poliklorotrifluoroetilen-aluminijski koledarski pretisni omoti v pakiranjih, ki vsebujejo 28 ali 98 tablet s podaljšanim sproščanjem, ali skupnih pakiranjih, ki vsebujejo 84 (3 pakiranja po 28) tablet s podaljšanim sproščanjem.

Plastenke iz HDPE s sušilnim sredstvom in polipropilensko zaporko v škatli, ki vsebujejo 30 tablet s podaljšanim sproščanjem.

Velikost pakiranja: 1 plastenka (30 tablet s podaljšanim sproščanjem) ali 3 plastenke (90 tablet s podaljšanim sproščanjem).

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj. RINVOQ 30 mg tablete s podaljšanim sproščanjem

Polivinilklorid/polietilen/poliklorotrifluoroetilen-aluminijski koledarski pretisni omoti v pakiranjih, ki vsebujejo 28 ali 98 tablet s podaljšanim sproščanjem.

Plastenke iz HDPE s sušilnim sredstvom in polipropilensko zaporko v škatli, ki vsebujejo 30 tablet s podaljšanim sproščanjem. Velikost pakiranja: 1 plastenka (30 tablet s podaljšanim sproščanjem) ali 3 plastenke (90 tablet s podaljšanim sproščanjem).

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj. RINVOQ 45 mg tablete s podaljšanim sproščanjem

Polivinilklorid/polietilen/poliklorotrifluoroetilen-aluminijski koledarski pretisni omoti v pakiranjih, ki vsebujejo 28 tablet s podaljšanim sproščanjem.

Plastenke iz HDPE s sušilnim sredstvom in polipropilensko zaporko v škatli, ki vsebujejo 28 tablet s podaljšanim sproščanjem.

Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.