Farmakoterapevtska skupina: zdravila za bolezni sečil, zaviralci testosteron-5-alfa reduktaze, oznaka ATC: G04CB02

Dutasterid zmanjšuje vrednosti dihidrotestosterona (DHT) v krvi tako, da zavira oba izoencima, 5-alfa reduktazo tipa 1 in 5-alfa reduktazo tipa 2, ki sta odgovorna za pretvorbo testosterona v DHT.

ZDRAVILO DUTASTERID STADA KOT MONOTERAPIJA

Učinki na DHT/testosteron:

Učinek dnevnih odmerkov dutasterida na zmanjšanje DHT je odvisen od odmerka in se opazi v 1 tednu do 2 tednih (zmanjšanje za 85 % oziroma 90 %).

Pri bolnikih z BHP, ki so se zdravili z dutasteridom v odmerku 0,5 mg/dan, se je po 1 letu serumski DHT v povprečju zmanjšal za 94 %, po 2 letih pa za 93 %; serumski testosteron se je tako po 1 letu kot po 2 letih povečal za 19 %.

Učinek na volumen prostate:

Znatna zmanjšanja volumna prostate so bila opažena že en mesec po začetku zdravljenja, zmanjševanje pa se je nadaljevalo do 24. meseca (p < 0,001). Zaradi dutasterida se je v 12. mesecu skupni volumen prostate zmanjšal v povprečju za 23,6 % (z izhodiščne vrednosti 54,9 ml na 42,1 ml), v skupini, ki je jemala placebo, pa se je zmanjšal v povprečju za 0,5 % (s 54,0 ml na 53,7 ml). Že po enem mesecu so bila opažena tudi znatna (p < 0,001) zmanjšanja volumna prehodne (tranzitorne) cone prostate, ki so se nadaljevala do 24. meseca. V 12. mesecu se je v skupini, ki je jemala dutasterid, volumen prehodne cone prostate v povprečju zmanjšal za 17,8 % (z izhodiščne vrednosti 26,8 ml na 21,4 ml), v skupini, ki je jemala placebo, pa se je volumen prehodne cone prostate v povprečju povečal za 7,9 % (s 26,8 ml na 27,5 ml). Zmanjšanje volumna prostate, opaženo med prvima dvema letoma dvojno slepega zdravljenja, se je ohranilo tudi med dveletno odprto podaljšano fazo študij.

Zmanjšana velikost prostate vodi do izboljšanja simptomov in do zmanjšanega tveganja za ARU ter potrebo po kirurškem posegu zaradi BHP.

KLINIČNE ŠTUDIJE

Dutasterid v odmerku 0,5 mg/dan ali placebo sta bila ovrednotena v treh 2-letnih, multicentričnih, mednarodnih, s placebom primerjanih, dvojno slepih študijah primarne učinkovitosti pri 4.325 preiskovancih z zmernimi do hudimi simptomi BHP, ki so imeli volumen prostate ≥ 30 ml, vrednosti PSA pa v razponu od 1,5 do 10 ng/ml. Študije so se nato nadaljevale z odprto podaljšano fazo do 4 let. Vsi bolniki, ki so ostali vključeni v študijo, so jemali dutasterid v enakem odmerku, 0,5 mg. Po 4 letih

je ostalo v študiji 37 % bolnikov, uvodoma randomiziranih na placebo, in 40 % bolnikov, randomiziranih na dutasterid. Večina (71 %) od 2.340 preiskovancev v odprtih podaljšanjih je dokončala 2 dodatni leti odprtega zdravljenja.

Najpomembnejši parametri klinične učinkovitosti so bili t.i. American Urological Association Symptom Index (AUA-SI), največji pretok urina (Qmax) in pojavnost akutne retence urina ter pojavnost potrebe po kirurškem posegu zaradi BHP.

AUA-SI je vprašalnik s sedmimi vprašanji, ki se nanašajo na simptome, povezane z BHP; najvišji možen rezultat je 35 točk. V izhodišču je bil povprečen seštevek točk približno 17. V skupini, ki je jemala placebo, se je seštevek točk po določenem obdobju zdravljenja s placebom izboljšal, in sicer: po šestih mesecih v povprečju za 2,5 točke, po enem letu v povprečju za 2,5 točke in po dveh letih v povprečju za 2,3 točke. V skupini, ki je jemala dutasterid, se je seštevek točk po šestih mesecih zdravljenja izboljšal za 3,2 točke, po enem letu za 3,8 točke in po dveh letih za 4,5 točke. Razlike med skupinama so bile statistično značilne. Izboljšanje indeksa AUA-SI, doseženo med prvima dvema letoma dvojno slepega zdravljenja, se je ohranilo tudi med dveletno odprto podaljšano fazo študij.

Qmax (največji pretok urina)

Izhodiščna vrednost največjega povprečnega pretoka urina je bila v študijah približno 10 ml/s (normalen Qmax ≥ 15 ml/s). V skupini, ki je jemala placebo, se je po enem letu zdravljenja pretok izboljšal za 0,8 ml/s in po dveh letih zdravljenja za 0,9 ml/s. V skupini, ki se je zdravila z dutasteridom, se je po enem letu zdravljenja pretok izboljšal za 1,7 ml/s, po dveh letih zdravljenja pa za 2,0 ml/s. Od 1. do 24. meseca je bila razlika med skupinama statistično značilna. Izboljšanje največjega pretoka urina, doseženo med prvima dvema letoma dvojno slepega zdravljenja, se je ohranilo tudi med dveletno odprto podaljšano fazo študij.

Akutna retenca urina in kirurška intervencija

Po dveh letih zdravljenja je bila pojavnost ARU v skupini, ki je jemala placebo, 4,2 %, v skupini, ki je jemala dutasterid, pa 1,8 % (57-odstotno zmanjšanje tveganja). Ta razlika je statistično značilna in pomeni, da se mora 42 bolnikov (95-odstotni interval zaupanja (IZ); 30–73) zdraviti dve leti, da bi se preprečil en primer ARU.

Po dveh letih je bila pojavnost potrebe po kirurškem posegu zaradi BHP v skupini, ki je jemala placebo, 4,1 %, v skupini, ki je jemala dutasterid, pa 2,2 % (48-odstotno zmanjšanje tveganja). Ta razlika je statistično značilna in pomeni, da se mora 51 bolnikov (95-odstotni IZ; 33–109) zdraviti dve leti, da bi se preprečil en kirurški poseg.

Poraščenost

Učinek dutasterida na poraščenost ni bil formalno raziskan med načrtovano III. fazo, vendar pa bi lahko zaviralci 5-alfa reduktaze zmanjšali izpadanje las in lahko pri osebah z moško plešo (androgena alopecija) povzročijo rast las.

Delovanje ščitnice

Delovanje ščitnice je bilo ovrednoteno v enoletni študiji pri zdravih moških. Vrednosti prostega tiroksina so bile pri zdravljenju z dutasteridom stabilne, ob zaključku enoletnega zdravljenja pa so bile vrednosti TSH, v primerjavi s placebom, rahlo povečane (za 0,4 mikro i.e./ml). Spremembe TSH pa se vseeno, zaradi variabilnih vrednosti TSH, niso štele kot klinično pomembne, saj se je povprečni razpon TSH (1,4–1,9 mikro i.e/ml) ohranil v normalnih mejah (0,5–5/6 mikro i.e/ml), vrednosti prostega tiroksina pa so bile stabilne znotraj normalnih vrednostih in podobne pri zdravljenju tako s placebom kot z dutasteridom. Škodljiv vpliv dutasterida na delovanje ščitnice ni bil opažen v nobeni klinični študiji.

Neoplazija dojke

V 2-letnih kliničnih preskušanjih z izpostavljenostjo dutasteridu 3.374 bolnikov-let in v času registracije v 2-letni odprti podaljšani fazi študij so poročali o 2 primerih raka dojke pri bolnikih, ki so

se zdravili z dutasteridom, in o 1 primeru pri bolniku, ki je jemal placebo. V 4-letnih kliničnih preskušanjih CombAT in REDUCE, v katerih je bila izpostavljenost dutasteridu 17.489 bolnik-let in izpostavljenost kombinaciji dutasterida in tamsulozina 5.027 bolnik-let, niso zabeležili primerov raka dojke v nobeni od skupin zdravljenja.

Trenutno ni jasno, ali obstaja vzročna povezava med pojavom raka dojke pri moških in dolgotrajno uporabo dutasterida.

Vpliv na plodnost moških

Učinke dutasterida (0,5 mg/dan) na značilnosti semena so preučevali pri zdravih prostovoljcih, starih od 18 do 52 let (n = 27 za dutasterid, n = 23 za placebo) med 52-tedenskim zdravljenjem in 24- tedenskim spremljanjem po zdravljenju. Od izhodišča do 52. tedna se je v skupini, ki je jemala dutasterid, skupno število semenčic zmanjšalo v povprečju za 23 %, volumen semenske tekočine v povprečju za 26 %, gibljivost semenčic pa v povprečju za 18 %. Navedeni odstotki so korigirani za spremembe od izhodiščne vrednosti, zabeležene v skupini, ki je jemala placebo. Vpliva na koncentracijo in morfologijo semenčic niso opazili. V skupini, ki je jemala dutasterid, je po 24 tednih spremljanja po zdravljenju skupno število semenčic ostalo v povprečju za 23 % manjše kot ob izhodišču. Čeprav so v vseh časovnih točkah srednje vrednosti vseh parametrov semena ostale v mejah normalnih vrednosti in niso dosegle vnaprej določenih kriterijev za klinično pomembno spremembo (30 %), so pri dveh preiskovancih v skupini, ki je jemala dutasterid, opazili, da se je od izhodišča do

52. tedna število semenčic zmanjšalo za več kot 90 %, nato pa med 24-tedenskim spremljanjem po zdravljenju delno popravilo. Možnosti zmanjšane plodnosti pri moških ne moremo izključiti.

DUTASTERID V KOMBINACIJI Z ANTAGONISTOM ADRENERGIČNIH RECEPTORJEV ALFA TAMSULOZINOM

Multicentrična, mednarodna, randomizirana, dvojno slepa študija vzporednih skupin (študija CombAT) je ocenila dutasterid 0,5 mg/dan (n = 1.623), tamsulozin 0,4 mg/dan (n = 1.611) in kombinacijo 0,5 mg dutasterida in 0,4 mg tamsulozina (n = 1.610) pri preiskovancih z zmernimi do hudimi simptomi BHP, ki so imeli volumen prostate ≥ 30 ml in vrednost PSA od 1,5 do 10 ng/ml. Približno 53 % preiskovancev se je predhodno že zdravilo z zaviralcem 5-alfa reduktaze ali antagonistom adrenergičnih receptorjev alfa. Primarni končni cilj učinkovitosti v prvih 2 letih zdravljenja je bila sprememba rezultata IPSS (International Prostate Symptom Score), ki ga določijo na osnovi vprašalnika z 8 vprašanji, ki temelji na AUA-SI z dodatnim vprašanjem o kakovosti življenja. Sekundarna končna cilja učinkovitosti zdravljenja v 2 letih sta vključevala največji pretok ^{urina (Q}max^{) in volumen prostate.}

Kombinacija je dosegla značilno razliko za IPSS od 3. meseca v primerjavi z dutasteridom in od 9. meseca v primerjavi s tamsulozinom. Glede največjega pretoka urina (Qmax) je kombinacija dosegla značilno razliko od 6. meseca v primerjavi z dutasteridom in tamsulozinom.

Primarni opazovani dogodek učinkovitosti po 4 letih zdravljenja je bil čas do prvega dogodka ARU ali kirurškega posega, povezanega z BHP. Po 4 letih zdravljenja je kombinirano zdravljenje statistično značilno zmanjšalo tveganje za ARU ali kirurški poseg, povezan z BHP (65,8-odstotno zmanjšanje tveganja, p < 0,001 [95-odstotni IZ 54,7 % do 74,1 %]) v primerjavi z monoterapijo s tamsulozinom. Pojavnost ARU ali kirurškega posega, povezanega z BHP, je bila do 4. leta 4,2 % pri kombiniranem zdravljenju in 11,9 % pri tamsulozinu (p < 0,001). V primerjavi z monoterapijo z dutasteridom je kombinirano zdravljenje zmanjšalo tveganje za ARU ali kirurški poseg, povezan z BHP, za 19,6 % (p

= 0,18 [95-odstotni IZ; 10,9 % do 41,7 %]). Pojavnost ARU ali kirurškega posega, povezanega z BHP, je bila do 4. leta 4,2 % pri kombiniranem zdravljenju in 5,2 % pri dutasteridu.

Sekundarni opazovani dogodki oziroma končni cilji učinkovitosti po 4 letih zdravljenja so vključevali čas do kliničnega napredovanja bolezni (opredeljenega kot sestavljeni dogodek: poslabšanje IPSS za ≥ 4 točke, ARU, povezana z BHP, inkontinenca, okužba sečil in ledvična insuficienca), spremembo

rezultata IPSS, največji pretok urina (Qmax) in volumen prostate. Rezultati po 4 letih zdravljenja so predstavljeni spodaj:

Izhodiščne vrednosti so povprečne vrednosti, spremembe od izhodišča pa so korigirane povprečne vrednosti.

* Klinično napredovanje je bilo opredeljeno kot sestavljeni dogodek: poslabšanje IPSS za ≥ 4 točke, ARU, povezana z BHP, inkontinenca, okužba sečil in ledvična insuficienca.

# Merjeno v izbranih centrih (13 % randomiziranih bolnikov).

a Kombinacija je 48. mesec dosegla značilno razliko (p < 0,001) v primerjavi s tamsulozinom.

b Kombinacija je 48. mesec dosegla značilno razliko (p < 0,001) v primerjavi z dutasteridom.

SRČNO POPUŠČANJE:

V 4-letni študiji z dutasteridom v kombinaciji s tamsulozinom pri 4.844 moških z BHP (študija CombAT) je bila pojavnost sestavljenega dogodka srčnega popuščanja v skupini, ki je uporabljala kombinacijo, večja (14/1.610, 0,9 %) kot med uporabo ene ali druge monoterapije: dutasterida 4/1.623 (0,2 %) in tamsulozina 10/1.611 (0,6 %).

V ločeni 4-letni študiji pri 8.231 moških v starosti od 50 do 75 let s predhodno negativno biopsijo za raka prostate in izhodiščno vrednostjo PSA med 2,5 ng/ml in 10,0 ng/ml pri moških, starih od 50 do 60 let, oziroma med 3 ng/ml in 10,0 ng/ml pri moških, starejših od 60 let (študija REDUCE), je bila pojavnost sestavljenega dogodka srčnega popuščanja pri preiskovancih, ki so jemali dutasterid 0,5 mg enkrat na dan, večja (30/4.105, 0,7 %), kot pri tistih, ki so jemali placebo (16/4.126, 0,4 %). Post hoc analiza te študije je pokazala večjo pojavnost sestavljenega dogodka srčnega popuščanja pri preiskovancih, ki so sočasno jemali dutasterid in antagonist adrenergičnih receptorjev alfa (12/1.152, 1,0 %), kot pri preiskovancih, ki so jemali dutasterid brez antagonista adrenergičnih receptorjev alfa (18/2.953, 0,6 %), placebo in antagonist adrenergičnih receptorjev alfa (1/1.399, < 0,1 %) ali placebo brez antagonista adrenergičnih receptorjev alfa (15/2.727, 0,6 %) (glejte poglavje 4.4).

Rak prostate in visokostopenjski tumorji

V 4-letni primerjavi placeba in dutasterida pri 8.231 moških v starosti od 50 do 75 let s predhodno negativno biopsijo za raka prostate in izhodiščno vrednostjo PSA med 2,5 ng/ml in 10,0 ng/ml pri moških, starih od 50 do 60 let, oziroma med 3 ng/ml in 10,0 ng/ml pri moških, starejših od 60 let (študija REDUCE), so bili za 6.706 bolnikov na voljo podatki o igelni biopsiji prostate (primarno zahtevani po protokolu) za analizo in določitev stopnje po Gleasonu. V študiji so raka prostate diagnosticirali 1.517 preiskovancem. Večina primerov raka prostate, ki jih je bilo mogoče ugotoviti z biopsijo v obeh skupinah zdravljenja, je bila diagnosticiranih kot nizkostopenjskih (Gleason 5–6,

70 %).

V skupini, ki je jemala dutasterid, je bila pojavnost raka prostate patološke stopnje 8–10 po Gleasonu večja (n = 29, 0,9 %) kot v skupini, ki je jemala placebo (n = 19, 0,6 %) (p = 0,15). V 1. in 2. letu je bilo število preiskovancev z rakom patološke stopnje 8–10 po Gleasonu v skupini, ki je jemala dutasterid, podobno (n = 17, 0,5 %) kot v skupini, ki je jemala placebo (n = 18, 0,5 %). V 3. in 4. letu pa so v skupini, ki je jemala dutasterid, diagnosticirali več primerov raka patološke stopnje 8–10 po Gleasonu (n = 12, 0,5 %) kot v skupini, ki je jemala placebo (n = 1, < 0,1 %) (p = 0,0035). Podatkov o vplivu dutasterida po več kot 4 letih jemanja pri moških s tveganjem za raka prostate ni. Odstotek preiskovancev z diagnosticiranim rakom patološke stopnje 8–10 po Gleasonu se v skupini, ki je jemala dutasterid, med časovnimi obdobji študije (1. do 2. leto, 3. do 4. leto) ni spreminjal (0,5 % v vsakem časovnem obdobju). V skupini, ki je jemala placebo, pa je bil odstotek preiskovancev z diagnosticiranim rakom patološke stopnje 8–10 po Gleasonu manjši med 3. in 4. letom (< 0,1 %) kot med 1. in 2. letom (0,5 %) (glejte poglavje 4.4). Pojavnost raka prostate patološke stopnje 7–10 po Gleasonu se ni razlikovala (p = 0,81).

V 4-letni študiji BHP (CombAT), ki ni obsegala po protokolu obveznih biopsij, in v kateri so vse diagnoze raka prostate temeljile na biopsijah zaradi nekega vzroka, so bili deleži raka patološke stopnje 8–10 po Gleasonu za dutasterid 0,5 % (n = 8), za tamsulozin 0,7 % (n = 11) in za kombinirano zdravljenje 0,3 % (n = 5).

Vzročna povezanost med dutasteridom in visokostopenjskim rakom prostate ni jasna.

Absorpcija

Po enkratnem peroralnem vnosu dutasterida v odmerku 0,5 mg znaša čas do največje serumske koncentracije dutasterida od 1 ure do 3 ure. Absolutna biološka uporabnost je približno 60 %. Hrana ne vpliva na biološko uporabnost dutasterida.

Porazdelitev

Dutasterid ima velik volumen porazdelitve (300 do 500 litrov) in se v veliki meri (> 99,5 %) veže na plazemske beljakovine. Po 1 mesecu dnevnega odmerjanja doseže serumska koncentracija dutasterida 65 % koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja, po 3 mesecih dnevnega odmerjanja pa približno 90 % koncentracije v stanju dinamičnega ravnovesja.

Po 6 mesecih zdravljenja z odmerkom 0,5 mg enkrat na dan znaša dosežena serumska koncentracija v stanju dinamičnega ravnovesja (Css) približno 40 ng/ml. Porazdelitev dutasterida iz seruma v seme je v povprečju znašala 11,5 %.

Izločanje

Presnova dutasterida in vivo je obsežna. In vitro se dutasterid presnavlja s citokrom P450 3A4 in 3A5 v tri monohidroksilirane presnovke in en dihidroksiliran presnovek.

Po peroralnem odmerjanju 0,5 mg dutasterida na dan do doseženega stanja dinamičnega ravnovesja, se 1,0 % do 15,4 % (v povprečju 5,4 %) prejetega odmerka izloči v nespremenjeni obliki z blatom.

Preostali del odmerka se izloči z blatom v obliki 4 glavnih presnovkov, ki posamezno predstavljajo 39

%, 21 %, 7 % in 7 % z zdravilom povezane snovi, in v obliki 6 manj pomembnih presnovkov (vsak

manj kot 5 %). V človeškem urinu zaznamo le sledove nespremenjenega dutasterida (manj kot 0,1 % odmerka).

Izločanje dutasterida je odvisno od odmerka in kaže, da se proces lahko opiše z dvema vzporednima potema izločanja, od katerih se ena pri klinično relevantnih koncentracijah nasiči, druga pa ne.

Pri majhnih serumskih koncentracijah (manj kot 3 ng/ml) se dutasterid hitro izloči po obeh poteh, tako po od koncentracije odvisni kot po od koncentracije neodvisni poti izločanja. Enkratni odmerki po 5 mg ali manj kažejo hiter očistek in kratko razpolovno dobo (od 3 do 9 dni).

Pri terapevtskih koncentracijah, po ponavljajočih se odmerkih 0,5 mg na dan, prevlada počasnejša, linearna pot izločanja, razpolovna doba pa je približno od 3 tedne do 5 tednov.

Starejši

Farmakokinetika dutasterida je bila raziskana pri 36 zdravih preiskovancih moškega spola, ki so bili stari od 24 do 87 let in so prejeli dutasterid v enkratnem odmerku 5 mg. Starost ni pomembno vplivala na izpostavljenost dutasteridu, razpolovna doba pa je bila pri moških, mlajših od 50 let, krajša.

Razpolovna doba ni bila statistično različna, če so primerjali skupino preiskovancev, starih od 50 do 69 let, in skupino preiskovancev, starejših od 70 let.

Ledvična okvara

Učinek ledvične okvare na farmakokinetiko dutasterida ni bil raziskan. Toda ker se po doseženem stanju dinamičnega ravnovesja z odmerkom 0,5 mg dutasterida, manj kot 0,1 % odmerka pojavi v človeškem urinu, se klinično pomembno zvečanje plazemskih koncentracij dutasterida pri bolnikih z ledvično okvaro, ne pričakuje (glejte poglavje 4.2).

Jetrna okvara

Učinek jetrne okvare na farmakokinetiko dutasterida ni bil raziskan (glejte poglavje 4.4).