Nadomestno zdravljenje odvisnosti od opioidov v okviru medicinskega, socialnega in psihološkega zdravljenja. Namen sestavine nalokson je odvračanje od intravenske zlorabe. Zubsolv je indiciran za odrasle in mladostnike, starejše od 15 let, ki so privolili v zdravljenje svoje odvisnosti.

Zdravljenje mora potekati pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z obvladovanjem odvisnosti od opioidov oziroma z zasvojenostjo z opioidi.

Zdravilo Zubsolv ni zamenljivo z drugimi zdravili, ki vsebujejo buprenorfin, saj imajo različna zdravila, ki vsebujejo buprenorfin, različno biološko uporabnost. Zato se lahko odmerek v miligramih razlikuje med različnimi zdravili. Ko ugotovite za bolnika ustrezen odmerek zdravila, ki vsebuje buprenorfin, ga ne smete zamenjati z drugim zdravilom.

Ob prehodu bolnika z drugega zdravila, ki vsebuje buprenorfin ali buprenorfin in nalokson, bodo zaradi potencialnih razlik v biološki uporabnosti morda potrebne prilagoditve odmerka (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Odmerjanje po več tablet treh manjših odmerkov zdravila Zubsolv z namenom nadomeščanja katerega od treh večjih odmerkov zdravila (na primer v primerih, ko večji odmerki zdravila začasno niso na voljo) ni priporočljivo (glejte poglavje 5.2).

Previdnostni ukrepi pred indukcijo

Pred začetkom zdravljenja je treba oceniti vrsto opioidne odvisnosti (tj. dolgotrajno ali kratkotrajno delujoči opioid), čas od zadnje uporabe opioidov in stopnjo odvisnosti od opioidov. Da ne bi sprožili odtegnitvenih simptomov, smete zdravljenje z buprenorfinom/naloksonom ali samo z buprenorfinom uvesti šele, ko se pojavijo objektivni in jasni znaki odtegnitve (na primer število točk, ki nakazuje blago do zmerno odtegnitev na uradni klinični lestvici odtegnitve od opioidov (COWS – Clinical Opioid Withdrawal Scale)).

• Bolniki, ki so odvisni od heroina ali kratkotrajno delujočih opioidov, morajo prvi odmerek buprenorfina/naloksona vzeti, ko se pojavijo znaki odtegnitve, vendar ne manj kot 6 ur po tem, ko je bolnik uporabil zadnji odmerek opioidov.

• Pri bolnikih, ki prejemajo metadon, je treba pred začetkom zdravljenja z buprenorfinom/naloksonom odmerek metadona zmanjšati na največ 30 mg/dan. Ob uvedbi zdravljenja z buprenorfinom/naloksonom je treba upoštevati dolgo razpolovno dobo metadona. Prvi odmerek buprenorfina/naloksona je treba vzeti šele, ko se pojavijo simptomi odtegnitve, vendar ne manj kot 24 ur po tem, ko je bolnik uporabil zadnji odmerek metadona. Buprenorfin lahko pri bolnikih, ki so odvisni od metadona, sproži simptome odtegnitve.

Odmerjanje

Uvajanje zdravljenja (indukcija)

Priporočeni začetni odmerek pri odraslih in mladostnikih, starejših od 15 let, je ena tableta zdravila Zubsolv 1,4 mg/0,36 mg ali 2,9 mg/0,71 mg na dan. Prvi dan se lahko da dodatna tableta zdravila Zubsolv 1,4 mg/0,36 mg ali 2,9 mg/0,71 mg, kar je odvisno od zahtev posameznega bolnika.

Med uvajanjem zdravljenja se priporoča vsakodnevno nadzorovanje odmerjanja, da se zagotovi pravilna namestitev odmerka pod jezik in se opazuje odziv bolnika na zdravljenje, kar pripomore k učinkovitemu prilagajanju odmerka kliničnemu učinku.

Stabilizacija odmerjanja in vzdrževalno zdravljenje

Po uvedbi zdravljenja na 1. dne morate bolnika hitro stabilizirati na ustreznem vzdrževalnem odmerku s titriranjem, da dosežete odmerek, ki zadrži bolnika v postopku zdravljenja in zmanjša učinke odtegnitve ter opioidov se vodi s ponovnim ocenjevanjem bolnikovega kliničnega in psihološkega stanja.. Odmerek na kateri koli posamezen dan ne sme presegati 17,2 mg buprenorfina (npr. danega kot 11,4 + 5,7 mg, 2 × 8,6 mg ali 3 × 5,7 mg).

Med vzdrževalnim zdravljenjem bo mogoče potrebno občasno ponovno stabilizirati bolnika na nov vzdrževalni odmerek kot odziv na spreminjajoče se bolnikove potrebe.

Jakost 0,7 mg/0,18 mg se uporablja za natančno prilagajanje odmerka pri bolnikih, zlasti med zmanjševanjem odmerka ali v primeru težav s toleranco med prilagajanjem odmerka.

Zdravnike se spodbuja, da predpisujejo režim odmerjanja ene tablete dnevno, da se zmanjša tveganje preusmeritve uporabe.

Manj kot dnevno odmerjanje

Ko dosežete zadovoljivo stabilizacijo, lahko pogostnost odmerjanja Zubsolv zmanjšate na odmerjanje vsak drugi dan z dvakratnim individualno prilagojenim dnevnim odmerkom. Tako lahko

bolnik, ki je stabiliziran za prejemanje dnevnega odmerka v količini 8 mg/2 mg, prejme 16 mg/4 mg vsak drugi dan, pri tem pa vmesne dni ne sme prejeti odmerka. Pri nekaterih bolnikih lahko po zadovoljivi stabilizaciji zmanjšate pogostnost odmerjanja na 3-krat tedensko (na primer ponedeljek, sreda in petek, pri čemer mora biti odmerek zdravila v ponedeljek in sredo dvakrat večji od individualno prilagojenega dnevnega odmerka, odmerek v petek trikrat večji od individualno prilagojenega dnevnega odmerka, na vmesne dni pa bolnik ne sme prejeti nobenega odmerka). Vendar pa odmerek na kateri koli posamezen dan ne sme presegati 17,2 mg buprenorfina. Ta režim odmerjanja morda ne bo primeren za bolnike, ki potrebujejo prilagojen dnevni odmerek > 5,7 mg buprenorfina/dan.

Medicinska odtegnitev

Ko pri bolniku dosežete zadovoljivo stabilizacijo, lahko, če se bolnik strinja, odmerek postopoma

zmanjšate na manjši vzdrževalni odmerek; v nekaterih ugodnih primerih lahko zdravljenje prekinete.

Razpoložljivost podjezičnih tablet v odmerkih po 2 mg/0,5 mg in 8 mg/2 mg omogoča prilagajanje odmerka z manjšanjem količine zdravila. Pri bolnikih, ki lahko potrebujejo manjši odmerek buprenorfina, lahko uporabite buprenorfin podjezično tableto 0,4 mg. . Zaradi morebitnega relapsa je po medicinski odtegnitvi bolnike potrebno spremljati.

Posebne populacije

Starejši

Varnost in učinkovitost buprenorfina/naloksona pri bolnikih, starejših od 65 let, nista bili dokazani. Priporočil o odmerjanju ni mogoče dati.

Okvara jeter

Ker je lahko farmakokinetika buprenorfina/naloksona pri bolnikih z okvaro jeter spremenjena, se pri bolnikih z blago do zmerno okvaro jeter priporočajo manjši začetni odmerki in previdno prilagajanje odmerka (glejte poglavje 5.2). Buprenorfin/nalokson je kontraindiciran pri bolnikih s hudo okvaro jeter (glejte poglavji 4.3 in 5.2).

Okvara ledvic

Spreminjanje odmerka buprenorfina/naloksona pri bolnikih z okvaro ledvic ni potrebno. Pri odmerjanju bolnikom s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina < 30 ml/min) se priporoča previdnost (glejte poglavji 4.4 in 5.2).

Pediatrična populacija

Varnost in učinkovitost buprenorfina/naloksona pri otrocih, mlajših od 15 let, nista bili dokazani. Podatkov ni na voljo.

Način uporabe

Zdravniki morajo bolnike opozoriti, da je podjezični način uporabe edini učinkovit in varen način uporabe tega zdravila (glejte poglavje 4.4). Tableto je treba položiti pod jezik, kjer se mora popolnoma raztopiti. Dokler se tableta popolnoma ne raztopi, bolnik ne sme pogoltniti sline ali zaužiti hrane oziroma pijače.

Zdravilo Zubsolv se običajno raztopi v 40 sekundah, vendar lahko traja od 5 do 10 minut, da se tableta popolnoma raztopi v bolnikovih ustih.

Če bolnik potrebuje več kot eno tableto zdravila, jih lahko vzame naenkrat ali v dveh enakih delih; drugi del je treba vzeti neposredno za tem, ko se prvi del raztopi.

Preobčutljivost na učinkovini ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1. Huda respiratorna insuficienca.

Huda okvara jeter.

Akutni alkoholizem ali delirium tremens.

Sočasna uporaba opioidnih antagonistov (naltreksona, nalmefena) za zdravljenje odvisnosti od alkohola ali opioidov.

Napačna uporaba, zloraba in preusmeritev uporabe

Buprenorfin se lahko napačno uporablja ali zlorablja podobno kot druge zakonite ali nezakonite opioide. Nekatera tveganja, ki se pojavijo zaradi napačne uporabe in zlorabe opioidov, vključujejo preveliko odmerjanje, širjenje virusnih ali lokaliziranih in sistemskih okužb,ki se prenašajo s

krvjo, respiratorno depresijo in poškodbe jeter. Zloraba buprenorfina, ki je ne zagreši ciljni bolnik, pač pa druga oseba, predstavlja dodatno tveganje za nove odvisnike od mamil, ki buprenorfin uporabljajo kot primarno zdravilo za zlorabo. Do zlorabe lahko pride, če zdravilo za nezakonito uporabo razpečuje neposredno ciljni bolnik ali pa če zdravilo ni zaščiteno proti kraji.

Neoptimalno zdravljenje z buprenorfinom/naloksonom lahko spodbudi napačno uporabo zdravila pri bolniku, kar povzroči preveliko odmerjanje ali prekinitev zdravljenja. Bolnik, ki ne prejema zadostnih odmerkov buprenorfina/naloksona, se lahko ob nenadzorovanih sindromih odtegnitve še naprej samozdravi z opioidi, alkoholom ali drugimi sedativi in hipnotiki, kot so benzodiazepini.

Za zmanjšanje tveganja napačne uporabe, zlorabe in preusmeritve uporabe, je treba pri predpisovanju in razdeljevanju buprenorfina upoštevati ustrezne previdnostne ukrepe , kot sta izogibanje večjim

količinam zdravila pri ponovnem predpisovanju v zgodnjih fazah zdravljenja in naročanje bolnika na ponovne obiske s kliničnim spremljanjem glede na bolnikove potrebe.

Kombiniranje buprenorfina z naloksonom v zdravilu Zubsolv je namenjeno preprečevanju napačne uporabe in zlorabe buprenorfina. Intravenska ali intranazalna napačna uporaba zdravila Zubsolv je manj verjetna kot napačna uporaba samo buprenorfina, saj lahko nalokson v zdravilu Zubsolv sproži odtegnitev pri bolnikih, ki so odvisni od heroina, metadona ali drugih opioidnih agonistov.

Motnje dihanja med spanjem

Opioidi lahko povzročijo motnje dihanja med spanjem, vključno s centralno apnejo med spanjem (CSA – central sleep apnoea) in hipoksemijo v spanju. Uporaba opioidov povečuje tveganje za CSA v odvisnosti od odmerka. Pri bolnikih, ki imajo CSA, razmislite o zmanjšanju skupnega odmerka opioidov.

Respiratorna depresija

Poročali so o številnih primerih smrti zaradi respiratorne depresije, zlasti pri uporabi buprenorfina v kombinaciji z benzodiazepini (glejte poglavje 4.5) ali kadar buprenorfin ni bil uporabljen skladno z navodili za predpisovanje. O smrtnih primerih so poročali tudi v povezavi s sočasnim dajanjem buprenorfina in drugih depresivov, kot je alkohol ali drugi opioidi.

Če buprenorfin prejmejo osebe, ki niso odvisne od opioidov in ne prenašajo njihovih učinkov, lahko to privede do potencialno smrtne respiratorne depresije.

To zdravilo je treba pri bolnikih z astmo ali respiratorno insuficienco (npr. kronično obstruktivno pljučno boleznijo, pljučnim srcem, zmanjšanim respiratornim rezervnim volumnom, hipoksijo, hiperkapnijo, obstoječo respiratorno depresijo ali kifoskoliozo (ukrivljenost hrbtenice, ki lahko povzroča težko dihanje)) uporabljati previdno.

Če bi buprenorfin/nalokson nenamerno ali namenoma zaužili otroci ali druge osebe, ki niso odvisniki, bi lahko to povzročilo hudo in potencialno smrtno respiratorno depresijo. Bolnike posvarite, naj pretisni omot shranjujejo na varnem mestu in ga nikoli ne odpirajo vnaprej, zdravilo naj shranjujejo zunaj dosega otrok in drugih članov gospodinjstva ter naj zdravila ne jemljejo v prisotnosti otrok. V primeru nenamernega zaužitja ali suma na zaužitje je treba nemudoma poklicati nujno medicinsko

pomoč.

Depresija centralnega živčnega sistema (CŽS)

Buprenorfin/nalokson lahko povzroča zaspanost, zlasti pri jemanju skupaj z alkoholom ali depresivi centralnega živčnega sistema (kot so benzodiazepini, pomirjevala, sedativi ali hipnotiki) (glejte poglavje 4.5 in 4.7).

Tveganje zaradi sočasne uporabe sedativov, na primer benzodiazepinov ali sorodnih zdravil

Sočasna uporaba buprenorfina/naloksona in sedativnih zdravil, na primer benzodiazepinov ali sorodnih zdravil, lahko povzroči sediranost, depresijo dihanja, komo in smrt. Zaradi teh tveganj naj bo sočasno predpisovanje s temi sedativi rezervirano za bolnike, pri katerih alternativne možnosti zdravljenja niso mogoče. Če je sprejeta odločitev, da se bo predpisoval buprenorfin/nalokson sočasno s sedativi, se mora uporabiti najmanjši učinkoviti odmerek sedativov, zdravljenje pa mora trajati čim krajši čas. Bolnika morate skrbno spremljati glede znakov in simptomov depresije dihanja in

sediranosti. Glede tega je zelo priporočljivo, da obvestite bolnike in njihove skrbnike, da se bodo zavedali teh simptomov (glejte poglavje 4.5).

Serotoninski sindrom

Sočasna uporaba zdravila Zubsolv in drugih serotoninergičnih učinkovin, kot so zaviralci MAO, selektivni zaviralci privzema serotonina (SSRI), zaviralci privzema serotonina in noradrenalina (SNRI) ali triciklični antidepresivi, lahko povzročijo serotoninski sindrom, možno življenjsko nevarno stanje (glejte poglavje 4.5).

Če je sočasno zdravljenje z drugimi serotoninergičnimi učinkovinami klinično upravičeno, se svetuje skrbno opazovanje bolnika, zlasti med začetkom zdravljenja in povečanjem odmerka.

Simptomi serotoninskega sindroma lahko vključujejo spremembe duševnega stanja, avtonomno nestabilnost, nevromuskulatorne motnje in/ali gastrointestinalne simptome.

Če obstaja sum na serotoninski sindrom, je treba razmisliti o zmanjšanju odmerka ali prekinitvi zdravljenja, odvisno od resnosti simptomov.

Odvisnost

Buprenorfin je delni agonist μ (mu)-opiatnega receptorja, tako da kronično dajanje povzroča opioidno odvisnost. Študije na živalih kot tudi klinične izkušnje so pokazale, da lahko buprenorfin povzroči odvisnost, ki pa ni tako močna kot pri polnih agonistih, npr. morfinu.

Nenadna prekinitev zdravljenja ni priporočljiva, saj lahko povzroči odtegnitveni sindrom, ki se lahko pojavi z zamikom.

Hepatitis in hepatični dogodki

Pri osebah, zasvojenih z opioidi, so tako v kliničnih preskušanjih kot v poročilih o neželenih učinkih po začetku trženja zdravila poročali o primerih akutne poškodbe jeter. Spekter nenormalnih izvidov se giblje od prehodnega asimptomatskega zvišanja jetrnih transaminaz do poročil o primerih odpovedi jeter, jetrne nekroze, hepatorenalnega sindroma, hepatične encefalopatije in smrti. V mnogih primerih so lahko vzrok ali lahko k temu prispevajo že obstoječe okvare mitohondrijev (genetska bolezen, nenormalnosti jetrnih encimov, okužba z virusom hepatitisa B ali C, zloraba alkohola, anoreksija,

sočasna uporaba drugih potencialno hepatotoksičnih zdravil) in sočasna uporaba drog za injiciranje. Te osnovne dejavnike je treba upoštevati pred predpisovanjem buprenorfina/naloksona in med zdravljenjem z njima. Če sumite na jetrni dogodek, je treba opraviti nadaljnje biološko in etiološko ovrednotenje. Na podlagi ugotovitev se lahko uporaba zdravila previdno prekine, tako da ne povzroči sindroma odtegnitve in da se prepreči povratek bolnika k uporabi nezakonitih drog. Če se zdravljenje nadaljuje, je treba pozorno spremljati delovanje jeter.

Povzročitev sindroma opioidne odtegnitve

Ob začetku zdravljenja z buprenorfinom/naloksonom mora zdravnik poznati profil delnega agonista buprenorfina in se zavedati dejstva, da lahko sproži odtegnitev pri bolnikih, odvisnih od opioidov, zlasti če se ga da manj kot 6 ur po zadnji uporabi heroina ali drugega kratkotrajno delujočega opioida, ali če se ga da manj kot 24 ur po zadnjem odmerku metadona. Bolnika je treba med obdobjem prehoda z buprenorfina ali metadona na buprenorfin/nalokson skrbno spremljati, saj so poročali o pojavu simptomov odtegnitve.

Za preprečitev odtegnitvenega sindroma je treba uvajanje zdravljenja z buprenorfinom/naloksonom izvajati šele, ko so prisotni objektivni znaki odtegnitve (glejte poglavje 4.2).

Simptomi odtegnitve so lahko povezani tudi z nezadostnim odmerjanjem. Okvara jeter

Učinki okvare jeter na farmakokinetiko buprenorfina in naloksona so bili ocenjeni v študiji po začetku trženja zdravila. Ker se buprenorfin in nalokson v veliki meri presnavljata v jetrih, sta bili njuni plazemski koncentraciji višji pri bolnikih z zmerno in hudo okvaro jeter v primerjavi z zdravimi osebami. Bolnike je treba spremljati glede znakov in simptomov precipitirane opiodine odtegnitve, toksičnosti ali prevelikega odmerjanja, ki so posledica povečane koncentracije naloksona in/ali buprenorfina.

Pred začetkom zdravljenja priporočajo izhodiščne teste delovanja jeter in dokumentiranje stanja okuženosti z virusnim hepatitisom. Pri bolnikih, ki so pozitivni na virusni hepatitis, se sočasno

zdravijo z drugimi zdravili (glejte poglavje 4.5) in/ali pri bolnikih s slabšim delovanjem jeter obstaja večje tveganje za poškodbo jeter. Priporoča se redno spremljanje delovanja jeter (glejte poglavje 4.4).

Podjezične tablete zdravila Zubsolv je treba uporabljati previdno pri bolnikih z zmerno okvaro jeter (glejte poglavji 4.2 in 5.2). Pri bolnikih s hudo okvarjenim delovanjem jeter je uporaba buprenorfina/naloksona kontraindicirana (glejte poglavje 4.3).

Okvara ledvic

Izločanje skozi ledvice se lahko podaljša, ker se 30 % danega odmerka izloči prek ledvic. Pri bolnikih z odpovedjo ledvic se presnovki buprenorfina kopičijo. Pri odmerjanju pri bolnikih s hudo okvaro ledvic (očistek kreatinina <30 ml/min) se priporoča previdnost (glejte poglavji 4.2 in 5.2).

Zaviralci encima CYP3A4

Zdravila, ki zavirajo encim CYP3A4, lahko privedejo do povečanih koncentracij buprenorfina. Morda bo potrebno zmanjšanje odmerka buprenorfina/naloksona. Pri bolnikih, ki se že zdravijo z zaviralci CYP3A4, je treba odmerek buprenorfina/naloksona previdno prilagajati, saj lahko pri teh bolnikih zadostuje že manjši odmerek (glejte poglavje 4.5).

Učinki razreda

Opioidi lahko pri mobilnih bolnikih povzročijo ortostatsko hipotenzijo.

Ker lahko opioidi povečajo tlak cerebrospinalne tekočine, kar lahko povzroči epileptične napade, jih je treba pri bolnikih s poškodbami glave, intrakranialnimi lezijami, drugimi stanji, ki lahko privedejo do povečanja tlaka cerebrospinalne tekočine, ali pri bolnikih z anamnezo epileptičnih napadov uporabljati previdno.

Pri uporabi opioidov pri bolnikih s hipotenzijo, hipertrofijo prostate ali uretralno stenozo je potrebna previdnost.

Mioza zaradi opioidov, spremembe v stopnji zavesti ali spremembe v občutenju bolečine kot simptom bolezni lahko vplivajo na oceno bolnika ali otežijo diagnozo oziroma zakrijejo klinični potek sočasne bolezni.

Pri uporabi opioidov pri bolnikih z miksedemom, hipotiroidizmom ali adrenokortikalno insuficienco (na primer Addisonova bolezen) je potrebna previdnost.

Opioidi dokazano povečujejo intraholedohalni tlak, zato jih je treba pri bolnikih z nepravilnim delovanjem biliarnega trakta uporabljati previdno.

Pri dajanju opioidov starejšim ali oslabelim osebam je potrebna previdnost.

Na podlagi izkušenj z morfinom lahko sočasna uporaba zaviralcev monoaminooksidaze (MAO) poveča učinke opioidov (glejte poglavje 4.5).

Menjava med zdravili, ki vsebujejo buprenorfin

Odmerek v mg se lahko med zdravili, ki vsebujejo buprenorfin razlikuje in zdravila niso neposredno zamenljiva. Zato je treba bolnike spremljati pri menjavi različnih zdravil, ki vsebujejo buprenorfin, saj so lahko v nekaterih posameznih primerih opazne razlike v biološki uporabnosti (glejte poglavje 5.2). Zato je morda potrebno prilagajanje odmerka.

Pediatrična populacija

Uporaba pri mladostnikih (starost 15 do < 18 let)

Zaradi pomanjkanja podatkov o uporabi pri mladostnikih (starost 15 do < 18 let) je treba bolnike v tej skupini med zdravljenjem spremljati bolj natančno.

Pomožne snovi

To zdravilo vsebuje manj kot 1 mmol (23 mg) natrija na odmerek, kar v bistvu pomeni 'brez natrija'.

Zdravilo Zubsolv je kontraindicirano skupaj z:

Zdravila Zubsolv se ne sme jemati skupaj z:

• alkoholnimi pijačami ali zdravili, ki vsebujejo alkohol, saj alkohol okrepi sedativni učinek buprenorfina (glejte poglavje 4.7).

  Zdravilo Zubsolv je treba uporabljati previdno pri sočasnem dajanju s:

• sedativi, na primer benzodiazepini ali sorodnimi zdravili. Sočasna uporaba opioidov s sedativnimi zdravili, na primer benzodiazepini ali sorodnimi zdravili, zveča tveganje sediranosti, depresije dihanja, kome in smrti zaradi aditivnega učinka depresije CŽS. Odmerek in trajanje sočasne uporabe sedativnih zdravil naj bo omejena (glejte poglavje 4.4). Bolnike morate opozoriti, da je skrajno nevarno, če sami jemljejo benzodiazepine, ki jih ni predpisal zdravnik, tačas ko jemljejo to zdravilo, opozoriti jih je treba tudi, naj uporabljajo benzodiazepine sočasno s tem zdravilom samo v skladu z navodili svojega zdravnika (glejte poglavje 4.4).

• gabapentinoidi (gabapentin in pregabalin), saj lahko povzroči respiratorno depresijo, hipotenzijo, globoko sedacijo, komo ali smrt (glejte poglavje 4.4);

• drugimi depresivi centralnega živčnega sistema, drugimi derivati opioidov (npr. metadon, analgetiki in antitusiki), določenimi antidepresivi, sedativnimi agonisti receptorja H1, barbiturati, anksiolitiki, ki niso benzodiazepini, nevroleptiki, klonidinom in sorodnimi substancami, saj te kombinacije povečajo depresijo centralnega živčnega sistema. Zaradi zmanjšane pozornosti lahko postaneta nevarna tudi vožnja ali upravljanje s stroji.

• poleg tega je pri bolnikih, ki jemljejo buprenorfin/nalokson in prejemajo polne opioidne agoniste, je težko doseči zadostno analgezijo. Posledično obstaja možnost prevelikega odmerjanja polnih agonistov, zlasti če želimo premagati delne agonistične učinke buprenorfina ali kadar plazemske koncentracije buprenorfina upadajo.

• serotoninergičnimi zdravili, kot so zaviralci MAO, selektivni zaviralci privzema serotonina (SSRI), zaviralci privzema serotonina in noradrenalina (SNRI) ali triciklični antidepresivi, saj se poveča tveganje za serotoninski sindrom, ki je lahko življenjsko nevarno stanje (glejte

  poglavje 4.4).

• naltrekson in nalmefen sta opioidna antagonista, ki lahko blokirata farmakološke učinke

  buprenorfina. Zaradi potencialno nevarnega medsebojnega delovanja, ki lahko sproži nenaden pojav dolgotrajnih in intenzivnih simptomov odtegnitve od opioidov, je sočasno jemanje med zdravljenjem z buprenorfinom/naloksonom kontraindicirano (glejte poglavje 4.3)

• zaviralci CYP3A4: v študiji medsebojnega delovanja buprenorfina s ketokonazolom (močnim zaviralcem encima CYP3A4) je prišlo do povečanja vrednosti Cmax in AUC (površina pod krivuljo) za buprenorfin (za približno 50 % in 70 %, v tem zaporedju) ter v manjši meri za norbuprenorfin. Bolnike, ki prejemajo zdravilo Zubsolv, je treba pozorno spremljati, saj bo morda pri njih potrebno zmanjšati odmerek v kombinaciji z močnimi zaviralci CYP3A4 (npr. zaviralci proteaze, kot so ritonavir, nelfinavir ali indinavir ali azolni antimikotiki, kot so ketokonazol ali itrakonazol, makrolidni antibiotiki).

• induktorji CYP3A4: sočasna uporaba induktorjev CYP3A4 in buprenorfina lahko zmanjša plazemsko koncentracijo buprenorfina, kar lahko privede do neoptimalnega zdravljenja odvisnosti od opioidov z buprenorfinom. Če bolniki sočasno z buprenorfinom/naloksonom prejemajo induktorje (npr. fenobarbital, karbamazepin, fenitoin, rifampicin), jih je treba pozorno spremljati. Morda bo potrebna ustrezna prilagoditev odmerka buprenorfina ali induktorja CYP3A4.

• izkušnje z morfijem kažejo, da sočasna uporaba zaviralcev monoaminooksidaze (MAO) lahko poudari učinke opioidov.

Nosečnost

Podatkov o uporabi buprenorfina/naloksona pri nosečnicah ni ali pa so omejeni. Študije na živalih so pokazale škodljiv vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Morebitno tveganje za ljudi ni znano.

Proti koncu nosečnosti lahko buprenorfin povzroči respiratorno depresijo pri novorojenčku celo po kratkem času dajanja. Dolgotrajna uporaba buprenorfina v zadnjem tromesečju nosečnosti lahko povzroči odtegnitveni sindrom pri novorojenčku (npr. hipertonija, neonatalni tremor, neonatalna agitacija, mioklonus ali konvulzije). Sindrom se na splošno pojavi z zamikom več ur ali več dni po rojstvu.

Zaradi dolgega razpolovnega časa buprenorfina je treba ob koncu nosečnosti razmisliti o nekajdnevnem spremljanju novorojenčka, da se pri njem prepreči tveganje respiratorne depresije ali odtegnitvenega sindroma.

Zdravnik mora poleg tega ovrednotiti uporabo buprenorfina/naloksona med nosečnostjo. Buprenorfin/nalokson se lahko med nosečnostjo uporablja le, če potencialne koristi pretehtajo potencialno tveganje za plod.

Dojenje

Ni znano, ali se nalokson oziroma njegovi presnovki izločajo v materino mleko. Buprenorfin in njegovi presnovki se izločajo v materino mleko. Ugotovili so, da buprenorfin pri podganah zavira laktacijo. Zato je treba med zdravljenjem z zdravilom Zubsolv prenehati z dojenjem.

Plodnost

Študije na živalih so pokazale zmanjšanje plodnosti pri samicah ob velikih odmerkih (sistemska izpostavljenost > 2,4-krat večja izpostavljenost kot pri ljudeh ob največjem priporočenem odmerku, ki znaša 17,2 mg buprenorfina, na podlagi vrednosti AUC) (glejte poglavje 5.3).

Buprenorfin/nalokson ima blag do zmeren vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja strojev, če se ga daje bolnikom, ki so odvisni od opioidov. To zdravilo lahko povzroča zaspanost, omotico ali oteženo

razmišljanje, zlasti med uvajanjem zdravljenja in v obdobju prilagajanja odmerkov. Če se zdravilo jemlje skupaj z alkoholom ali depresivi centralnega živčnega sistema, bo učinek verjetno bolj izrazit (glejte poglavji 4.4 in 4.5).

Bolnike je treba opozoriti na previdnost pri vožnji ali upravljanju nevarnih strojev, saj lahko buprenorfin/nalokson škodljivo vpliva na njihovo sposobnost delovanja pri takih dejavnostih.

Povzetek varnostnega profila

Z zdravljenjem najpogosteje povezani neželeni učinki, o katerih so poročali med glavnimi kliničnimi preskušanji, so bili zaprtost in simptomi, ki so običajno povezani z odtegnitvijo drog (npr. nespečnost, glavobol, navzea, hiperhidroza in bolečina). Nekatera poročila o epileptičnih napadih, bruhanju, driski in povečanih vrednostih preiskav jetrne funkcije so bila ocenjena kot resna.

Seznam neželenih učinkov v preglednici

V preglednici 1 je naveden povzetek neželenih učinkov, o katerih so poročali v glavnih kliničnih preskušanjih, v katerih je 342 od 472 bolnikov (72,5 %) poročalo o neželenih učinkih, in neželenih učinkov, o katerih so poročali v izkušnjah po začetku trženja zdravila.

Pogostnost spodaj navedenih možnih neželenih učinkov je opredeljena po naslednjem dogovoru: zelo pogosti (≥1/10), pogosti (≥1/100 do <1/10), občasni (≥1/1.000 do <1/100), redki (≥1/10.000 do

<1/1.000), zelo redki (<1/10.000), neznana pogostnost (pogostnosti iz razpoložljivih podatkov ni mogoče oceniti).

Preglednica 1: z zdravljenjem povezani neželeni učinki, o katerih so poročali v kliničnih preskušanjih in po začetku trženja buprenorfina/naloksona

Opis izbranih neželenih učinkov

V primerih napačne intravenske uporabe zdravil so nekatere neželene učinke pripisali napačni uporabi zdravila bolj kot samemu zdravilu in so vključevali lokalne reakcije, ki so bile včasih septične (absces, celulitis) in potencialno resen akutni hepatitis, poročali pa so tudi o drugih okužbah, kot sta pljučnica in endokarditis (glejte poglavje 4.4).

Pri bolnikih, ki so izrazito odvisni od drog, lahko začetno dajanje buprenorfina povzroči odtegnitveni sindrom, podoben odtegnitvenemu sindromu, ki je povezan z naloksonom (glejte poglavji 4.2 in 4.4).

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih

delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi V.

Simptomi

Respiratorna depresija kot posledica depresije centralnega živčnega sistema je primarni simptom, ki zahteva ukrepanje v primeru prevelikega odmerjanja, saj lahko povzroči dihalni zastoj in smrt. Znaki prevelikega odmerjanja lahko vključujejo tudi somnolenco, ambliopijo, miozo, hipotenzijo, navzeo, bruhanje in/ali motnje govora.

Obvladovanje

Uvesti je treba splošne podporne ukrepe, ki vključujejo pozorno spremljanje dihanja in srčnega utripa bolnika. Uvesti je treba simptomatsko zdravljenje respiratorne depresije in standardno intenzivno nego. Zagotoviti morate prehodnost dihalnih poti in asistirano ali nadzorovano ventilacijo. Bolnika je treba prenesti v okolje, kjer so na voljo vsi pripomočki za oživljanje.

Če bolnik bruha, je treba paziti, da izbljuvka ne vdihne.

Uporaba opioidnih antagonistov (tj. naloksona) se priporoča kljub njihovemu skromnemu učinku, ki ga lahko imajo na nevtralizacijo z buprenorfinom izzvanih respiratornih simptomov v primerjavi z njihovimi učinki na polne opioidne agoniste.

Ob uporabi naloksona je treba pri določanju dolžine zdravljenja in zdravniškega nadzora, ki je potreben za preprečitev učinkov prevelikega odmerjanja, upoštevati dolgotrajnost delovanja buprenorfina. Nalokson se lahko izloči hitreje kot buprenorfin, zato se lahko znova pojavijo predhodno nadzorovani simptomi prevelikega odmerjanja buprenorfina, zaradi česar bo morda potrebna dolgotrajna infuzija.

Če infuzija ni mogoča, bo morda potrebno večkratno odmerjanje naloksona. Nadaljnje hitrosti intravenske infuzije je treba prilagoditi odzivu bolnika.