ZALTRAP 25 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje
Informacije za predpisovanje
Lista
Režim izdajanja
Omejitve predpisovanja
Oznake
Ostale informacije
Registrirano ime
Sestava
Farmacevtska oblika
Imetnik dovoljenja
Datum veljavnosti
Zadnja posodobitev SmPC
Uporabite Mediately aplikacijo
Pridobite informacije o zdravilih hitreje.
Več kot 36k ocen
SmPC - ZALTRAP 25 mg/ml
Zdravilo ZALTRAP je v kombinaciji s kemoterapijo z irinotekanom/5-fluorouracilom/folinsko kislino (FOLFIRI) indicirano pri odraslih bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom (mKRR), ki je odporen na ali je napredoval po zdravljenju s shemo, ki je vključevala oksaliplatin.
Zdravilo ZALTRAP je treba dajati pod nadzorom zdravnika, ki ima izkušnje z uporabo antineoplastičnih zdravil.
Odmerjanje
Priporočeni odmerek zdravila ZALTRAP je 4 mg/kg telesne mase v 1-urni intravenski infuziji; nato sledi shema FOLFIRI. To velja kot en ciklus zdravljenja.
Shema FOLFIRI, ki jo je treba uporabiti, obsega 90-minutno intravensko infuzijo 180 mg/m2 irinotekana in 2-urno intravensko infuzijo 400 mg/m2 folinske kisline (dl-racemat) hkrati 1. dan po Y-liniji; sledi intravenski bolus 400 mg/m2 5-fluorouracila (5-FU) in nato stalna intravenska infuzija 2400 mg/m2 5-FU v teku 46 ur.
Ciklus zdravljenja se ponavlja vsaka 2 tedna.
Zdravljenje z zdravilom ZALTRAP je treba nadaljevati do napredovanja bolezni ali pojava nesprejemljivih toksičnih učinkov.
Prilagoditev odmerka
Zdravljenje z zdravilom ZALTRAP je treba prekiniti v primeru (glejte poglavje 4.4):
-
hude krvavitve
-
perforacije prebavil
-
nastanka fistule
-
hipertenzije, ki ni ustrezno urejena z antihipertenzivnimi zdravili, pojava hipertenzivne krize ali hipertenzivne encefalopatije
-
srčnega popuščanja in zmanjšanega iztisnega deleža
-
arterijskih trombemboličnih dogodkov (ATE – arterial thromboembolic events)
-
venskih trombemboličnih dogodkov 4. stopnje (vključno s pljučno embolijo)
-
nefrotskega sindroma ali trombotične mikroangiopatije (TMA)
-
hudih preobčutljivostnih reakcij (vključno z bronhospazmom, dispnejo, angioedemom in anafilaksijo) (glejte poglavji 4.3 in 4.4)
-
slabšega celjenja ran, ki zahteva zdravniško ukrepanje
-
sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES – posterior reversible encephalopathy syndrome), znanega tudi kot sindrom reverzibilne posteriorne levkoencefalopatije (RPLS – reversible posterior leukoencephalopathy syndrome)
Zdravilo ZALTRAP je treba začasno prekiniti vsaj 4 tedne pred elektivno operacijo (glejte poglavje 4.4).
| Odložitev zdravljenja ali prilagoditev odmerka sheme ZALTRAP/FOLFIRI | |
| Nevtropenija ali trombocitopenija (glejte poglavji 4.4 in 4.8) | Uporabo sheme ZALTRAP/FOLFIRI je treba odložiti,dokler ni število nevtrofilcev ≥ 1,5 x 109/l ali število trombocitov ≥ 75 x 109/l. |
| Febrilna nevtropenija ali nevtropenična sepsa | Odmerek irinotekana je treba v naslednjih ciklusih zmanjšati za 15–20 %.V primeru ponovitve je treba bolusne in infuzijske odmerke 5-FU v naslednjih ciklusih dodatno zmanjšati za 20 %.Če pride do ponovitve po zmanjšanju odmerkov irinotekana in 5-FU, pride v poštev zmanjšanje odmerka zdravila ZALTRAP na 2 mg/kg.V poštev pride uporaba granulocitne kolonije stimulirajočega faktorja (G-CSF). |
| Blage do zmerne preobčutljivostne reakcije na zdravilo ZALTRAP (vključno z zardevanjem, izpuščajem, urtikarijo in srbenjem)(glejte poglavje 4.4) | Infundiranje je treba začasno prekiniti, dokler reakcija ne mine. Uporabiti je mogoče kortikosteroide in/ali antihistaminike, kot je klinično indicirano.V naslednjih ciklusih velja razmisliti o predhodni uporabi kortikosteroidov in/ali antihistaminikov. |
| Hude preobčutljivostne reakcije (vključno z bronhospazmom, dispnejo, angioedemom in anafilaksijo)(glejte poglavji 4.3 in 4.4) | Uporabo sheme ZALTRAP/FOLFIRI je treba prekiniti in uporabiti je treba ustrezno zdravljenje. |
| Odložitev zdravljenja ali prilagoditev odmerka zdravila ZALTRAP | |
| Hipertenzija(glejte poglavje 4.4) | Zdravljenje z zdravilom ZALTRAP je treba začasno prekiniti, dokler hipertenzija ni urejena.V primeru ponovitve medicinsko signifikantne ali hude hipertenzije, ki se pojavi kljub optimalnemu zdavljenju, je treba zdravljenje z zdravilom ZALTRAP prekiniti, dokler nihipertenzija urejena, odmerek v naslednjih ciklusih pa |
| zmanjšati na 2 mg/kg. | |
| Proteinurija(glejte poglavje 4.4) | Zdravljenje z zdravilom ZALTRAP je treba prekiniti, če ima bolnik proteinurijo ≥ 2 grama na 24 ur, in ga znova uvesti, ko se proteinurija zmanjša na < 2 g na 24 ur.V primeru ponovitve je treba zdravljenje prekiniti, dokler seproteinurija ne zmanjša na < 2 g na 24 ur, nato pa odmerek zmanjšati na 2 mg/kg. |
| Prilagoditev odmerka FOLFIRI med uporabo v kombinaciji z zdravilom ZALTRAP | |
| Hud stomatitis in sindrompalmarno-plantarne eritrodizestezije | Bolus 5-FU je treba zmanjšati in odmerek za infundiranje zmanjšati za 20 %. |
| Huda driska | Odmerek irinotekana je treba zmanjšati za 15 do 20 %.Če se huda driska med naslednjim ciklusom ponovi, je treba bolus 5-FU zmanjšati in odmerek za infundiranje tudi zmanjšati za 20 %.Če huda driska po obeh zmanjšanjih odmerka še traja, je treba uporabo sheme FOLFIRI prekiniti.Uporabiti je mogoče antidiaroike in rehidracijo, kot je potrebno. |
Glede toksičnih učinkov, povezanih z irinotekanom, 5-FU ali folinsko kislino, glejte veljavne povzetke glavnih značilnosti teh zdravil.
Posebne skupine bolnikov
Starejši
V ključni študiji mKRR je bilo 28,2 % bolnikov starih od ≥ 65 do < 75 let, 5,4 % bolnikov pa je bilo starih ≥ 75 let. Starejšim bolnikom odmerka zdravila ZALTRAP ni treba prilagoditi.
Okvara jeter
Formalnih študij z zdravilom ZALTRAP pri bolnikih z okvaro jeter niso izvedli (glejte poglavje 5.2). Klinični podatki kažejo, da bolnikom z blago do zmerno okvaro jeter odmerka aflibercepta ni treba prilagoditi. Podatkov o uporabi aflibercepta pri bolnikih s hudo okvaro jeter ni.
Okvara ledvic
Formalnih študij z zdravilom ZALTRAP pri bolnikih z okvaro ledvic niso izvedli (glejte poglavje 5.2). Klinični podatki kažejo, da bolnikom z blago do zmerno okvaro ledvic začetnega odmerka ni treba prilagoditi. Podatkov za bolnike s hudo okvaro ledvic je zelo malo, zato je pri zdravljenju takšnih bolnikov potrebna previdnost.
Pediatrična populacija
Zdravilo ZALTRAP v pediatrični populaciji nima relevantne uporabe pri indikaciji metastatskega kolorektalnega raka.
Način uporabe
Zdravilo ZALTRAP je namenjeno samo za intravensko infundiranje in ga je treba dajati 1 uro. Zaradi hiperosmolalnosti (1000 mOsmol/kg) koncentrata zdravila ZALTRAP se nerazredčenega koncentrata ne sme uporabljati intravensko s potiskom ali v bolusu. Zdravila ZALTRAP se ne sme uporabiti kot intravitrealne injekcije (glejte poglavji 4.3 in 4.4).
Ena viala koncentrata za raztopino za infundiranje je namenjena samo za enkratno uporabo (enkratni odmerek).
Previdnostni ukrepi pred ravnanjem z zdravilom in njegovo uporabo
Za navodila o redčenju zdravila pred uporabo in infuzijskih kompletih za dajanje glejte poglavje 6.6.
Preobčutljivost na aflibercept ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.
Oftalmična/intravitrealna uporaba zaradi hiperosmotskih lastnosti zdravila ZALTRAP (glejte poglavje 4.4).
Za kontraindikacije zdravil v kombinaciji FOLFIRI (irinotekan, 5-FU in folinska kislina) glejte veljavne povzetke glavnih značilnosti teh zdravil.
Krvavitev
Pri bolnikih, zdravljenih z afliberceptom, je opisano večje tveganje za krvavitve, vključno s hudimi krvavitvami in včasih krvavitvami s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8).
Bolnike je treba kontrolirati glede znakov in simptomov krvavitve v prebavilih in drugih hudih krvavitev. Aflibercepta se ne sme uporabljati pri bolnikih s hudo krvavitvijo (glejte poglavje 4.2).
Pri bolnikih, zdravljenih s shemo ZALTRAP/FOLFIRI, je bila opisana trombocitopenija. Celotno krvno sliko je priporočljivo kontrolirati izhodiščno, pred začetkom vsakega ciklusa aflibercepta in kot je klinično potrebno. Uporabo kombinacije ZALTRAP/FOLFIRI je treba odložiti, dokler ni število trombocitov ≥ 75 x 109/l (glejte poglavje 4.2).
Perforacija prebavil
Pri bolnikih, zdravljenih z afliberceptom, so bile opisane perforacije prebavil, vključno s smrtnim izidom (glejte poglavje 4.8).
Bolnike je treba kontrolirati glede znakov in simptomov perforacije prebavil. Pri bolnikih, ki se jim pojavi perforacija prebavil, je treba zdravljenje z afliberceptom prekiniti (glejte poglavje 4.2).
Nastanek fistule
Bolnikom, zdravljenim z afliberceptom, so se pojavile fistule na gastrointestinalnih in negastrointestinalnih mestih (glejte poglavje 4.8).
Pri bolnikih, ki se jim pojavi fistula, je treba zdravljenje z afliberceptom prekiniti (glejte poglavje 4.2). Hipertenzija
Pri bolnikih, zdravljenih s shemo ZALTRAP/FOLFIRI so zabeležili večje tveganje za hipertenzijo
3. do 4. stopnje (vključno s hipertenzijo in enim primerom esencialne hipertenzije) (glejte poglavje 4.8).
Obstoječa hipertenzija mora biti ustrezno urejena pred začetkom zdravljenja z afliberceptom. Če hipertenzije ni mogoče ustrezno urediti, se zdravljenja z afliberceptom ne sme začeti. Krvni tlak je priporočljivo kontrolirati na dva tedna, vključno pred vsako uporabo zdravila, ali kot je klinično indicirano med zdravljenjem z afliberceptom. V primeru hipertenzije med zdravljenjem z afliberceptom je treba krvni tlak urediti z ustreznim antihipertenzivnim zdravljenjem in krvni tlak redno kontrolirati. Ob ponovitvi medicinsko signifikantne ali hude hipertenzije, ki se pojavi kljub optimalnemu zdravljenju, je treba zdravljenjez afliberceptom prekiniti, dokler ni hipertenzija urejena, odmerek aflibercepta pa je treba v naslednjih ciklusih zmanjšati na 2 mg/kg. Zdravljenje z afliberceptom je treba za stalno končati, če hipertenzije ni mogoče ustrezno obvladati z ustreznim
antihipertenzivnim zdravljenjem ali zmanjšanjem odmerka aflibercepta, ali če se pojavita hipertenzivna kriza ali hipertenzivna encefalopatija (glejte poglavje 4.2).
Hipertenzija lahko poslabša osnovne kardiovaskularne bolezni. V primeru uporabe zdravila ZALTRAP pri bolnikih z anamnezo klinično pomembne kardiovaskularne bolezni (npr. bolezni koronarnih arterij ali kongestivnega srčnega popuščanja) je potrebna previdnost. Bolnikov s kongestivnim srčnim popuščanjem v razredu III ali IV po NYHA III se ne sme zdraviti z zdravilom ZALTRAP.
Anevrizme in arterijske disekcije
Uporaba zaviralcev poti VEGF pri bolnikih s hipertenzijo ali brez nje lahko spodbudi nastanek anevrizem in/ali disekcij arterij. Pred uvedbo zdravila ZALTRAP je treba to tveganje skrbno preučiti pri bolnikih z dejavniki tveganja, kot sta hipertenzija ali anamneza anevrizme.
Srčno popuščanje in zmanjšan iztisni delež
Pri bolnikih, zdravljenih z zdravilom ZALTRAP, so poročali o srčnem popuščanju in zmanjšanem iztisnem deležu. Treba je razmisliti o izhodiščni in nato periodičnih ocenah funkcije levega prekata, medtem ko bolnik prejema zdravilo Zaltrap. Bolnike je treba spremljati glede pojava znakov in simptomov srčnega popuščanja in zmanjšanega iztisnega deleža. Bolnikom, ki doživijo srčno popuščanje in zmanjšan iztisni delež, prekinite zdravljenje z zdravilom ZALTRAP.
Trombotični in embolični dogodki
Arterijski trombembolični dogodki
Pri bolnikih, ki so prejemali aflibercept, so zabeležili arterijske trombembolične dogodke (ATE – arterial thromboembolic events), vključno s tranzitornimi ishemičnimi atakami, cerebrovaskularnimi inzulti, angino pektoris, intrakardialnim trombom, miokardnim infarktom, arterijsko embolijo in ishemičnim kolitisom (glejte poglavje 4.8).
Pri bolnikih, ki se jim pojavi arterijski trombembolični dogodek, je treba zdravljenje z afliberceptom prekiniti (glejte poglavje 4.2).
Venski trombembolični dogodki
Pri bolnikih, ki so prejemali aflibercept, so zabeležili venske trombembolične dogodke (VTE – venous thromboembolic events), vključno z globoko vensko trombozo (GVT) in pljučno embolijo (v redkih primerih s smrtnim izidom) (glejte poglavje 4.8).
Zdravljenje z zdravilom ZALTRAP je treba prekiniti pri bolnikih s smrtno nevarnimi (4. stopnja) trombemboličnimi dogodki (vključno s pljučno embolijo) (glejte poglavje 4.2). Bolnike z GVT
3. stopnje je treba zdraviti z antikoagulansi, kot je klinično indicirano, zdravljenje z afliberceptom pa je treba nadaljevati. Če se dogodek kljub ustrezni antikoagulaciji ponovi, je treba zdravljenje z afliberceptom prekiniti. Bolnike z trombemboličnimi dogodki 3. ali nižje stopnje je treba skrbno spremljati.
Proteinurija
Med zdravljenjem z afliberceptom so zabeležili primere hude proteinurije, nefrotskega sindroma in trombotične mikroangiopatije (TMA) (glejte poglavje 4.8).
Proteinurijo je treba pred vsako uporabo aflibercepta kontrolirati z urinskimi testnimi trakovi in/ali z razmerjem urinskih beljakovin in kreatinina (UPCR – urinary protein creatinine ratio), da bi odkrili njen pojav ali poslabšanje. Bolniki z vrednostjo proteinov na urinskem testnem traku ≥2+ ali
UPCR >1 ali razmerjem protein/kreatinin (PCR) >100 mg/mmol morajo opraviti 24-urno zbiranje urina.
Uporabo aflibercepta je treba prekiniti, če je proteinurija ≥ 2 grama na 24 ur, in jo znova začeti, ko se zmanjša na < 2 grama na 24 ur. V primeru ponovitve je treba uporabo prekiniti, dokler se proteinurija
ne zmanjša na < 2 grama na 24 ur, potem pa odmerek zmanjšati na 2 mg/kg. Pri bolnikih, ki se jim pojavi nefrotski sindrom ali TMA, je treba zdravljenje z afliberceptom prekiniti (glejte poglavje 4.2).
Nevtropenija in nevtropenični zapleti
Med zdravljenjem s shemo ZALTRAP/FOLFIRI so opažali večjo incidenco nevtropeničnih zapletov (febrilne nevtropenije in nevtropeničnih okužb) (glejte poglavje 4.8).
Celotno krvno sliko z diferencialno krvno sliko je priporočljivo kontrolirati izhodiščno in pred začetkom vsakega ciklusa aflibercepta. Uporabo sheme ZALTRAP/FOLFIRI je treba odložiti, dokler ni število nevtrofilcev ≥ 1,5 x 109/l (glejte poglavje 4.2). Pri bolnikih z možnim večjim tveganjem za nevtropenične zaplete prideta v poštev terapevtska uporaba G-CSF ob prvem pojavu nevtropenije
≥ 3. stopnje in sekundarna profilaksa.
Driska in dehidracija
Pri bolnikih, zdravljenih s shemo ZALTRAP/FOLFIRI, so opažali večjo incidenco hude driske (glejte poglavje 4.8).
Odmerek sheme FOLFIRI je treba prilagoditi (glejte poglavje 4.2) ter uvesti antidiarioike in rehidracijo, kot je potrebno.
Preobčutljivostne reakcije
V ključni študiji pri bolnikih z mKRR so poročali o hudih preobčutljivostnih reakcijah pri prejemnikih sheme ZALTRAP/FOLFIRI (glejte poglavje 4.8).
V primeru hude preobčutljivostne reakcije (vključno z bronhospazmom, dispnejo, angioedemom in anafilaksijo) je treba zdravljenje z afliberceptom prekiniti in ustrezno medicinsko ukrepati (glejte poglavje 4.2).
V primeru blage do zmerne preobčutljivostne reakcije na zdravilo ZALTRAP (vključno z zardevanjem, izpuščajem, urtikarijo in srbenjem) je treba uporabo aflibercepta začasno prekiniti, dokler reakcija ne mine. Uvesti je mogoče zdravljenje s kortikosteroidi in/ali antihistaminiki, kot je klinično indicirano. V nadaljnjih ciklusih pride v poštev predhodna uporaba kortikosteroidov in/ali antihistaminikov (glejte poglavje 4.2). Previdnost je potrebna pri ponovnem zdravljenju bolnikov, ki so predhodno imeli preobčutljivostne reakcije, kajti pri nekaterih bolnikih so opažali ponavljajoče se preobčutljivostne reakcije kljub profilaksi, vključno s kortikosteroidi.
Slabše celjenje ran
Aflibercept je v živalskih modelih poslabšal celjenje ran (glejte poglavje 5.3).
Z afliberceptom je bila opisana možnost slabšega celjenja ran (dehiscenca rane, anastomotično iztekanje) (glejte poglavje 4.8).
Uporabo zdravila aflibercept je treba prekiniti vsaj 4 tedne pred elektivno operacijo.
Priporočljivo je, da se zdravljenje z afliberceptom ne začne prej kot vsaj 4 tedne po večji operaciji in da se ne začne, dokler se rana povsem ne zaceli. Po manjših posegih, kot so npr. namestitev centralnega venskega dostopa, biopsija ali izdrtje zoba, je mogoče zdravljenje z afliberceptom začeti oz. ga znova uvesti, ko se kirurška rana popolnoma zaceli. Uporabo aflibercepta je treba prekiniti pri bolnikih s slabšim celjenjem ran, ki zahteva zdravniško ukrepanje (glejte poglavje 4.2).
Osteonekroza čeljustnic (ONČ)
O osteonekrozi čeljustnic so poročali pri bolnikih z rakom, zdravljenih z zdravilom Zaltrap, od katerih se jih je več predhodno ali sočasno zdravilo z intravenskimi difosfonati, za katere je osteonekroza čeljustnic ugotovljeno tveganje. Previdnost je potrebna, kadar se zdravilo Zaltrap in intravenski difosfonati dajejo sočasno ali zaporedno.
Invazivni zobozdravstveni postopki so prav tako opredeljeni dejavnik tveganja. Pred začetkom zdravljenja z zdravilom Zaltrap je treba razmisliti o pregledu zobovja in primernih preventivnih zobozdravstvenih posegih. Pri bolnikih, ki prejemajo zdravilo Zaltrap in so predhodno prejemali ali trenutno prejemajo intravenske difosfonate, se je invazivnim zobozdravstvenim posegom treba izogniti, če je le mogoče (glejte poglavje 4.8).
Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije
V ključni študiji III. faze pri bolnikih mKRR niso zabeležili sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES – posterior reversible encephalopathy syndrome). V drugih študijah pa je bil PRES opisan pri bolnikih, ki so aflibercept prejemali v monoterapiji in v kombinaciji z drugimi kemoterapijami (glejte poglavje 4.8).
PRES se lahko pokaže s spremenjenim mentalnim stanjem, konvulzijami, navzeo, bruhanjem, glavobolom ali motnjami vida. Diagnozo se potrdi z magnetnoresonančnim slikanjem (MRS) možganov.
Če se pojavi PRES, je treba zdravljenje z afliberceptom prekiniti (glejte poglavje 4.2). Starejši
Starejši bolniki, stari ≥ 65 let, imajo večje tveganje za drisko, omotico, astenijo, hujšanje in
dehidracijo. Priporočljivo je skrbno nadziranje, da bi hitro odkrili in zdravili znake in simptome driske in dehidracije in da bi tako čim bolj zmanjšali možno tveganje (glejte poglavje 4.8).
Okvara ledvic
Podatkov za bolnike s hudo okvaro ledvic, zdravljene z afliberceptom, je zelo malo. Odmerka aflibercepta ni treba prilagoditi (glejte poglavja 4.2. 4.8 in 5.2).
Stanje zmogljivosti bolnika in sočasne bolezni:
Bolnike z zmogljivostjo določeno po lestvici ECOG ≥ 2 oz. bolnike s pomembnimi sočasnimi boleznimi, je treba skrbno spremljati, da bi lahko zgodaj ugotovili poslabšanje kliničnega stanja. Ti bolniki imajo večje tveganje za slabši klinični izid.
Neodobrena intravitrealna uporaba
Zdravilo ZALTRAP je hiperosmotska raztopina, ki ni pripravljena kompatibilno z notranjostjo očesa. Zdravila ZALTRAP se ne sme uporabiti kot intravitrealne injekcije (glejte poglavje 4.3).
Zdravilo ZALTRAP vsebuje natrij
To zdravilo vsebuje 22 mg natrija na vialo, kar je enako 1,1% največjega dnevnega vnosa natrija za odrasle osebe, ki ga priporoča SZO in znaša 2g.
Sledljivost
Z namenom izboljšanja sledljivosti bioloških zdravil je treba jasno zabeležiti ime in število serije uporabljenega zdravila.
Populacijska farmakokinetična analiza in primerjave med študijami niso odkrile farmakokinetičnih medsebojnih delovanj med afliberceptom in zdravili v shemi FOLFIRI.
Ženske v rodni dobi/kontracepcija pri ženskah
Ženskam v rodni dobi je treba svetovati, naj med zdravljenjem z zdravilom ZALTRAP ne zanosijo, in jih je treba obvestiti o možnih nevarnostih za plod. Ženske v rodni dobi, ki prejemajo zdravilo ZALTRAP morajo uporabljati učinkovito kontracepcijo med zdravljenjem in še 3 mesece po zadnjem odmerku zdravila.
Nosečnost
Podatkov o uporabi aflibercepta pri nosečnicah ni. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3). Angiogeneza je ključna za razvoj ploda, zato ima lahko zavrtje angiogeneze po uporabi zdravila ZALTRAP neželene učinke na nosečnost. Zdravilo ZALTRAP se sme med nosečnostjo uporabiti le, če morebitna korist upravičuje možno tveganje. Če bolnica med zdravljenjem z zdravilom ZALTRAP zanosi, jo je treba obvestiti o možnih nevarnostih za plod.
Dojenje
Študij za oceno vpliva zdravila ZALTRAP na nastajanje mleka, njegove prisotnosti v materinem mleku in njegovih vplivov na dojenega otroka niso izvedli.
Ni znano, ali se aflibercept pri človeku izloča v materino mleko. Tveganja za dojenega otroka ni mogoče izključiti. Odločiti se je treba bodisi za prenehanje dojenja bodisi za prekinitev/prenehanje zdravljenja z zdravilom ZALTRAP, upoštevaje korist dojenja za otroka in korist zdravljenja za žensko.
Plodnost
Na podlagi študij pri opicah je med zdravljenjem z afliberceptom verjetno poslabšanje plodnosti tako pri moških kot pri ženskah (glejte poglavje 5.3).
Zdravilo ZALTRAP nima vpliva ali ima zanemarljiv vpliv na sposobnost vožnje in upravljanja s stroji. Bolnikom je treba naročiti, naj ne vozijo in ne upravljajo s stroji, če se jim pojavijo simptomi, ki prizadenejo vid, zbranost ali sposobnost reagiranja (glejte poglavje 4.8).
Povzetek varnostnih značilnosti
Varnost zdravila ZALTRAP v kombinaciji s FOLFIRI so ocenili pri 1216 bolnikih, predhodno zdravljenih zaradi metastatskega kolorektalnega raka. Od teh bolnikov jih je v študiji III. faze 611 prejemalo 4 mg/kg zdravila ZALTRAP vsaka dva tedna (en ciklus), 605 bolnikov pa kombinacijo placebo/FOLFIRI. Bolniki so prejeli mediano 9 ciklusov sheme ZALTRAP/FOLFIRI.
Najpogostejši neželeni učinki (vseh stopenj, incidenca ≥ 20 %), katerih incidenca je bila s shemo ZALTRAP/FOLFIRI vsaj 2 % večja od incidence s shemo placebo/FOLFIRI, so bili (v padajočem zaporedju pogostnosti): levkopenija, driska, nevtropenija, proteinurija, zvišana aspartat aminotransferaza (AST), stomatitis, utrujenost, trombocitopenija, zvišana alanin aminotransferaza (ALT), hipertenzija, zmanjšanje telesne mase, zmanjšanje apetita, epistaksa, bolečine v trebuhu, disfonija, zvišan kreatinin v serumu in glavobol (glejte preglednico 1).
Najpogostejši neželeni učinki 3. do 4. stopnje (incidenca ≥ 5 %), katerih incidenca je bila s shemo ZALTRAP/FOLFIRI vsaj 2 % večja od incidence s shemo placebo/FOLFIRI, so bili (v padajočem zaporedju pogostnosti): nevtropenija, driska, hipertenzija, levkopenija, stomatitis, utrujenost, proteinurija in astenija (glejte preglednico 1).
Najpogostejši neželeni učinki, ki so povzročili trajno prenehanje zdravljenja pri ≥ 1 % bolnikov, ki so prejemali shemo ZALTRAP/FOLFIRI, so bili žilne bolezni (3,8 %) vključno s hipertenzijo (2,3 %), okužbe (3,4 %), astenija/utrujenost (1,6 %, 2,1 %), driska (2,3 %), dehidracija (1 %), stomatitis
(1,1 %), nevtropenija (1,1 %), proteinurija (1,5 %) in pljučna embolija (1,1 %).
Povzetek neželenih učinkov v preglednici
Neželeni učinki in laboratorijske nepravilnosti, opisani pri prejemnikih sheme ZALTRAP/FOLFIRI v primerjavi s prejemniki sheme placebo/FOLFIRI, so našteti v preglednici 1 po organskih sistemih MedDRA in kategorijah pogostnosti. Neželeni učinki v Preglednici 1 so opredeljeni kot tisti, ki so
imeli v študiji mKRR katerikoli neželen klinični učinek ali laboratorijsko nepravilnost z ≥ 2 % večjo incidenco (vse stopnje) v skupini z afliberceptom kot v skupini s placebom (vključno s tistimi, ki niso dosegli tega praga, a so se skladali s skupino anti-VEGF in so bili zabeleženi v kateri koli študiji z afliberceptom). Izrazitost neželenih učinkov je ocenjena po NCI CTC verzija 3.0 (stopnja ≥ 3 = S≥3). V razvrstitvah pogostnosti so neželeni učinki navedeni po padajoči resnosti. Pogostnosti temeljijo na vseh stopnjah in so opredeljene kot: zelo pogosti (≥ 1/10), pogosti (≥ 1/100 do < 1/10), občasni (≥ 1/1.000 do < 1/100), redki (≥ 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000), neznano (ni mogoče oceniti iz razpoložljivih podatkov).
Preglednica 1- Neželeni učinki opisani pri prejemnikih sheme ZALTRAP/FOLFIRI v študiji mKRR
| Organski sistemKategorija pogostnosti | Neželeni učinek | |
| Vse stopnje | Stopnje ≥ 3 | |
| Infekcijske in parazitske bolezni | ||
| Zelo pogosti | okužba (1) | okužba (1) |
| Pogosti | nevtropenična okužba/sepsa (1) okužba sečilnazofaringitis | nevtropenična okužba/sepsa (1) |
| Občasni | okužba sečil | |
| Bolezni krvi in limfatičnega sistema | ||
| Zelo pogosti | levkopenija (2)nevtropenija (1)trombocitopenija (2) | levkopenija (2)nevtropenija (2) |
| Pogosti | febrilna nevtropenija | febrilna nevtropenijatrombocitopenija (2) |
| Bolezni imunskega sistema | ||
| Pogosti | preobčutljivost (1) | |
| Občasni | preobčutljivost (1) | |
| Presnovne in prehranske motnje | ||
| Zelo pogosti | zmanjšanje apetitahujšanje | |
| Pogosti | dehidracija (1) | dehidracija (1) zmanjšanje apetitahujšanje |
| Srčne bolezni | ||
| Občasni | srčno popuščanje | |
| Redki | zmanjšan iztisni delež | |
| Bolezni živčevja | ||
| Zelo pogosti | glavobol | |
| Pogosti | glavobol | |
| Občasni | PRES (1),(4) | PRES (1),(4) |
| Žilne bolezni | ||
| Zelo pogosti | hipertenzija (1)krvavitev (1) | hipertenzija |
| Organski sistemKategorija pogostnosti | Neželeni učinek | |
| Vse stopnje | Stopnje ≥ 3 | |
| Pogosti | arterijska trombembolija (1)venska trombembolija (1) | arterijska trombembolija (1)venska trombembolija (1)krvavitev (1) |
| Neznani | anevrizme in disekcije arterij | |
| Bolezni dihal, prsnega koša in mediastinalnega prostora | ||
| Zelo pogosti | dispneja epistaksadisfonija | |
| Pogosti | orofaringealna bolečinarinoreja | |
| Občasni | dispneja epistaksa disfonijaorofaringealna bolečina | |
| Bolezni prebavil | ||
| Zelo pogosti | driska (1) stomatitis bolečine v trebuhubolečine v zgornjem delu trebuha | driska (1) stomatitis |
| Pogosti | krvavitev iz danke fistula (1)aftozni stomatitis hemoroidi proktalgijazobobol | bolečine v trebuhubolečine v zgornjem delu trebuha |
| Občasni | perforacija prebavil (1) | perforacija prebavil (1) krvavitev iz danke fistula (1)aftozni stomatitisproktalgija |
| Bolezni jeter, žolčnika in žolčevodov | ||
| Zelo pogosti | zvišanje AST (2)zvišanje ALT (2) | |
| Pogosti | zvišanje AST (2)zvišanje ALT (2) | |
| Bolezni kože in podkožja | ||
| Zelo pogosti | sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije | |
| Pogosti | hiperpigmentiranost kože | sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije |
| Organski sistemKategorija pogostnosti | Neželeni učinek | |
| Vse stopnje | Stopnje ≥ 3 | |
| Občasni | slabše celjenje ran (1) | slabše celjenje ran (1) |
| Bolezni mišično-skeletnega sistema in vezivnega tkiva | ||
| Občasni | osteonekroza čeljustnic (ONČ) | |
| Bolezni sečil | ||
| Zelo pogosti | proteinurija (1),(3)zvišanje kreatinina v serumu | |
| Pogosti | proteinurija (1),(3) | |
| Občasni | nefrotski sindrom (1)trombotična mikroangiopatija (1) | nefrotski sindrom (1)trombotična mikroangiopatija (1) |
| Splošne težave in spremembe na mestu aplikacije | ||
| Zelo pogosti | astenična stanja | astenična stanja |
| Opomba: Neželeni učinki so navedeni z uporabo MedDRA verzija MEDDRA 13.1 in stopenj po NCI CTC verzija 3.0 | ||
-
Glejte "Opis izbranih neželenih učinkov" v tem poglavju.
-
Na podlagi laboratorijskih vrednosti (odstotki se nanašajo na bolnike, ki so imeli laboratorijske preiskave).
-
Klinični in laboratorijski podatki skupaj.
-
PRES ni bil opisan v študiji mKRR, opisan pa je bil v drugih študijah pri bolnikih, ki so bili zdravljeni z afliberceptom kot monoterapijo ali v kombinaciji z drugimi kemoterapijami razen FOLFIRI
V ključni študiji mKRR so se anemija, navzea, bruhanje, zaprtost, alopecija, zvišanje alkalne fosfataze in hiperbilirubinemija pojavili pri ≥ 20 % bolnikov. Med skupinama so bili primerljivi in razlika med skupinama ni presegla ≥ 2 % incidence s shemo ZALTRAP/FOLFIRI.
Opis izbranih neželenih učinkov
Krvavitev
Bolniki, zdravljeni z zdravilom ZALTRAP, imajo večje tveganje za krvavitve, vključno s hudimi krvavitvami in včasih krvavitvami s smrtnim izidom. V ključni študiji pri bolnikih z mKRR so krvavitve (vseh stopenj) zabeležili pri 37,8 % prejemnikov sheme ZALTRAP/FOLFIRI in 19,0 % prejemnikov sheme placebo/FOLFIRI. Najpogostejša opisana vrsta krvavitev je bila manjša (1. do 2. stopnja) epistaksa, ki se je pojavila pri 27,7 % prejemnikov sheme ZALTRAP/FOLFIRI. Krvavitve 3. do 4. stopnje, vključno s krvavitvami v prebavilih, hematurijo in krvavitvami po posegih, so bile opisane pri 2,9 % prejemnikov sheme ZALTRAP/FOLFIRI in 1,7 % prejemnikov sheme placebo/FOLFIRI. V drugih študijah so se bolnikom, ki so prejemali zdravilo ZALTRAP, pojavile hude intrakranialne krvavitve in pljučne krvavitve/hemoptiza (vključno s smrtnimi primeri) (glejte poglavje 4.4).
Perforacija prebavil
Pri prejemnikih zdravila ZALTRAP so bile opisane perforacije prebavil, vključno s smrtnim izidom.
V ključni študiji bolnikov z mKRR so perforacije prebavil (vseh stopenj) zabeležili pri 3 od 611 (0,5 %) prejemnikov sheme ZALTRAP/FOLFIRI in pri 3 od 605 (0,5 %) prejemnikov sheme
placebo/FOLFIRI. Perforacija prebavil 3. do 4. stopnje se je pojavila pri 3 (0,5 %) prejemnikih sheme placebo/FOLFIRI in pri 2 (0,3 %) prejemnikih sheme placebo/FOLFIRI. V treh s placebom kontroliranih kliničnih študijah III. faze (populacije s kolorektalnim rakom, rakom pankreasa in pljučnim rakom) je bila incidenca perforacij prebavil (vseh stopenj) 0,8 % med prejemniki zdravila ZALTRAP in 0,3 % med prejemniki placeba. Perforacija prebavil 3. do 4. stopnje se je pojavila pri 0,8 % prejemnikov zdravila ZALTRAP in pri 0,2 % prejemnikov placeba (glejte poglavje 4.4).
Nastanek fistule
Bolnikom, zdravljenim z zdravilom ZALTRAP, so se pojavile fistule na gastrointestinalnih in negastrointestinalnih mestih. V ključni študiji pri bolnikih z mKRR so fistule (analne, enterovezikalne, enterokutane, kolovaginalne, intestinalne) zabeležili pri 9 od 611 (1,5 %) prejemnikov sheme ZALTRAP/FOLFIRI in pri 3 od 605 (0,5 %) prejemnikov sheme placebo/FOLFIRI. Fistula na prebavilih 3. stopnje se je pojavila 2 prejemnikoma zdravila ZALTRAP (0,3 %) in 1 prejemniku placeba (0,2 %). V treh s placebom kontroliranih kliničnih študijah III. faze (populacije s kolorektalnim rakom, rakom pankreasa in pljučnim rakom) je bila incidenca fistul (vseh stopenj) med prejemniki zdravila ZALTRAP 1,1 % in med prejemniki placeba 0,2 %. Fistule 3. do 4. stopnje so se pojavile pri 0,2 % prejemnikov zdravila ZALTRAP in pri 0,1 % prejemnikov placeba (glejte poglavje 4.4).
Hipertenzija
V ključni študiji bolnikov z mKRR se je hipertenzija (vseh stopenj) pojavila pri 41,2 % prejemnikov sheme ZALTRAP/FOLFIRI in pri 10,7 % prejemnikov sheme placebo/FOLFIRI. Pri prejemnikih sheme ZALTRAP/FOLFIRI so zabeležili večje tveganje za hipertenzijo 3. do 4. stopnje (vključno s hipertenzijo in enim primerom esencialne hipertenzije. Hipertenzija 3. stopnje (ki je zahtevala prilagoditev obstoječega antihipertenzivnega zdravljenja ali zdravljenje z več kot enim zdravilom) je bila opisana pri 1,5 % prejemnikov sheme placebo/FOLFIRI in pri 19,1 % prejemnikov sheme ZALTRAP/FOLFIRI. Hipertenzija 4. stopnje (hipertenzivna kriza) je bila opisana pri 1 prejemniku (0,2 %) sheme ZALTRAP/FOLFIRI. Med tistimi prejemniki sheme ZALTRAP/FOLFIRI, ki se jim je razvila hipertenzija 3. do 4. stopnje, se je pri 54 % pojavila v prvih dveh ciklusih zdravljenja (glejte poglavje 4.4).
Trombotični in embolični dogodki Arterijski trombembolični dogodki
V ključni študiji pri bolnikih z mKRR so arterijske trombembolične dogodke (vključno s tranzitorno ishemično atako, cerebrovaskularnim inzultom, angino pektoris, intrakardialnim trombom, miokardnim infarktom, arterijsko embolijo in ishemičnim kolitisom) zabeležili pri 2,6 % prejemnikov sheme ZALTRAP/FOLFIRI in pri 1,5 % prejemnikov sheme placebo/FOLFIRI. Dogodki 3. do 4. stopnje so se pojavili pri 11 (1,8 %) prejemnikih sheme ZALTRAP/FOLFIRI in 3 (0,5 %) prejemnikih sheme placebo/FOLFIRI. V treh s placebom kontroliranih kliničnih študijah III. faze (populacije s kolorektalnim rakom, rakom pankreasa in pljučnim rakom) je bila incidenca ATE (vseh stopenj) med prejemniki zdravila ZALTRAP 2,3 % in med prejemniki placeba 1,7 %. ATE 3. do 4. stopnje so se pojavile pri 1,7 % prejemnikov zdravila ZALTRAP in pri 1,0 % prejemnikov placeba (glejte poglavje 4.4).
Venski trombembolični dogodki
VTE vključujejo globoko vensko trombozo in pljučno embolijo. V ključni študiji pri bolnikih z mKRR so se VTE vseh stopenj pojavili pri 9,3 % prejemnikov sheme ZALTRAP/FOLFIRI in pri 7,3 % prejemnikov sheme placebo/FOLFIRI. VTE 3. do 4. stopnje so se pojavili pri 7,9 % prejemnikov sheme ZALTRAP/FOLFIRI in pri 6,3 % prejemnikov sheme placebo/FOLFIRI. Pljučna embolija se je pojavila pri 4,6 % prejemnikov sheme ZALTRAP/FOLFIRI in pri 3,5 % prejemnikov sheme placebo/FOLFIRI. V vseh treh s placebom kontroliranih kliničnih študijah III. faze (populacije s kolorektalnim rakom, rakom pankreasa in pljučnim rakom) je bila incidenca VTE (vseh stopenj) 7,1 % med prejemniki zdravila ZALTRAP in 7,1 % med prejemniki placeba.
Proteinurija
V ključni študiji pri bolnikih z mKRR so proteinurijo (na podlagi kliničnih in laboratorijskih podatkov skupaj) zabeležili pri 62,2 % prejemnikov sheme ZALTRAP/FOLFIRI in pri 40,7 % prejemnikov sheme placebo/FOLFIRI. Proteinurija 3. do 4. stopnje se je pojavila pri 7,9 % prejemnikov sheme ZALTRAP/FOLFIRI in pri 1,2 % prejemnikov sheme placebo/FOLFIRI. Nefrotski sindrom se je pojavil pri 2 (0,5 %) prejemnikih sheme ZALTRAP/FOLFIRI, med prejemniki sheme placebo/FOLFIRI pa se ni pojavil. Pri enem prejemniku sheme ZALTRAP/FOLFIRI, ki je imel proteinurijo in hipertenzijo, so postavili diagnozo trombotične mikroangiopatije (TMA) V treh s placebom kontroliranih kliničnih študijah III. faze (populacije s kolorektalnim rakom, rakom pankreasa in pljučnim rakom) je bila incidenca nefrotskega sindroma med prejemniki zdravila ZALTRAP 0,5 % in med prejemniki placeba 0,1 % (glejte poglavje 4.4).
Nevtropenija in nevtropenični zapleti
V ključni študiji pri bolnikih z mKRR so nevtropenijo (vseh stopenj) zabeležili pri 67,8 % prejemnikov sheme ZALTRAP/FOLFIRI in pri 56,3 % prejemnikov sheme placebo/FOLFIRI. Nevtropenija 3. do 4. stopnje se je pojavila pri 36,7 % prejemnikov sheme ZALTRAP/FOLFIRI in pri 29,5 % prejemnikov sheme placebo/FOLFIRI. Najpogostejši nevtropenični zaplet 3. do 4. stopnje je bila febrilna nevtropenija; pojavila se je pri 4,3 % prejemnikov sheme ZALTRAP/FOLFIRI in pri
1,7 % prejemnikov sheme placebo/FOLFIRI. Nevtropenična okužba/sepsa 3. do 4. stopnje se je pojavila pri 1,5 % prejemnikov sheme ZALTRAP/FOLFIRI in pri 1,2 % prejemnikov sheme placebo/FOLFIRI (glejte poglavje 4.4).
Okužbe
Okužbe so bile med prejemniki sheme ZALTRAP/FOLFIRI pogostejše (46,2 % okužbe vseh stopenj, 12,3 % okužbe 3. do 4. stopnje) kot med prejemniki sheme placebo/FOLFIRI režim (32,7 % vseh stopenj, 6,9 % 3. do 4. stopnje); med okužbami so bile okužba sečil, nazofaringitis, okužba zgornjih dihal, pljučnica, okužba na mestu katetra in okužba zoba.
Driska in dehidracija
V ključni študiji pri bolnikih z mKRR so drisko (vseh stopenj) zabeležili pri 69,2 % prejemnikov sheme ZALTRAP/FOLFIRI in pri 56,5 % prejemnikov sheme placebo/FOLFIRI. Dehidracija (vseh stopenj) se je pojavila pri 9,0 % prejemnikov sheme ZALTRAP/FOLFIRI in pri 3,0 % prejemnikov sheme placebo/FOLFIRI. Drisko 3. do 4. stopnje so zabeležili pri 19,3 % prejemnikov sheme ZALTRAP/FOLFIRI in pri 7,8 % prejemnikov sheme placebo/FOLFIRI. Dehidracijo 3. do 4. stopnje so zabeležili pri 4,3 % prejemnikov sheme ZALTRAP/FOLFIRI in pri 1,3 % prejemnikov sheme placebo/FOLFIRI (glejte poglavje 4.4).
Preobčutljivostne reakcije
V ključni študiji pri bolnikih z mKRR so hude preobčutljivostne reakcije zabeležili pri 0,3 % prejemnikov sheme ZALTRAP/FOLFIRI in pri 0,5 % prejemnikov sheme placebo/FOLFIRI (glejte poglavje 4.4).
Slabše celjenje ran
Zdravljenje z zdravilom ZALTRAP je povezano z možnostjo slabšega celjenja ran (dehiscenca rane, anastomotično iztekanje). V ključni študiji pri bolnikih z mKRR so slabše celjenje ran zabeležili pri 3 (0,5 %) prejemnikih sheme ZALTRAP/FOLFIRI in pri 5 (0,8 %) prejemnikih sheme placebo/FOLFIRI. Slabše celjenje ran 3. stopnje se je pojavilo pri 2 (0,3 %) prejemnikih sheme ZALTRAP/FOLFIRI, med prejemniki sheme placebo/FOLFIRI pa se ni pojavilo. V treh s placebom kontroliranih kliničnih študijah III. faze (populacije s kolorektalnim rakom, rakom pankreasa in pljučnim rakom) je bila incidenca slabšega celjenja ran (vseh stopenj) med prejemniki zdravila ZALTRAP 0,5 % in med prejemniki placeba 0,4 %. Slabše celjenje ran 3. do 4. stopnje se je pojavilo pri 0,2 % prejemnikov zdravila ZALTRAP in pri nobenem prejemniku placeba (glejte poglavje 4.4).
Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES)
V ključni študiji III. faze pri bolnikih mKRR niso zabeležili primerov PRES. PRES je bil opisan pri bolnikih, ki so prejemali monoterapijo z zdravilom ZALTRAP (0,5 %) in v kombinaciji z drugimi kemoterapijami (glejte poglavje 4.4).
Drugi neželeni učinki in laboratorijske nepravilnosti, zabeleženi z ≥ 5 % razliko (vse stopnje) med prejemniki sheme ZALTRAP/FOLFIRI in prejemniki sheme placebo/FOLFIRI
Naslednje neželene učinke in laboratorijske nepravilnosti so zabeležili z ≥ 5 % razliko (vse stopnje) med prejemniki sheme ZALTRAP/FOLFIRI v primerjavi s prejemniki sheme placebo/FOLFIRI (v padajočem zaporedju pogostnosti): levkopenija (78,3 % v prim. z 72,4 % vse stopnje; 15,6 % v prim. z 12,2 % 3. do 4. stopnja), zvišanje AST (57,5 % v prim. s 50,2 % vse stopnje; 3,1 % v prim. z 1,7 % 3.
do 4. stopnja), stomatitis (50,1 % v prim. z 32,9 % vse stopnje; 12,8 % v prim. s 4,6 % 3. do 4. stopnja), utrujenost (47,8 % v prim. z 39,0 % vse stopnje; 12,6 % v prim. s 7,8 % 3. do 4. stopnja), trombocitopenija (47,4 % v prim. s 33,8 % vse stopnje; 3,3 % v prim. z 1,7 % 3. do 4. stopnja), zvišanje ALT (47,3 % v prim. s 37,1 % vse stopnje; 2,7 % v prim. z 2,2 % 3. do 4. stopnja), zmanjšanje apetita (31,9 % v prim. s 23,8 % vse stopnje; 3,4 % v prim. z 1,8 % 3. do 4. stopnja), zmanjšanje telesne mase (31,9 % v prim. s 14,4 % vse stopnje; 2,6 % v prim. z 0,8 % 3. do 4. stopnja), disfonija (25,4 % v prim. s 3,3% vse stopnje; 0,5 % v prim. z 0 3. do 4. stopnja), glavobol (22,3 % v prim. z 8,8 % vse stopnje; 1,6 % v prim. z 0,3 % 3. do 4. stopnja), astenija (18,3 % v prim. s 13,2 % vse stopnje; 5,1 % v prim. s 3,0 % 3. do 4. stopnja), sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (11,0 % v prim. s 4,3 % vse stopnje; 2,8 % v prim. z 0,5 % 3. do 4. stopnja), in hiperpigmentiranost kože (8,2 % v prim. z 2,8% vse stopnje; 0 v prim. z 0 3. do 4. stopnja).
Pediatrična populacija
Varnost pri pediatričnih bolnikih ni ugotovljena.
Druge posebne skupine bolnikov
Starejši
Od 611 bolnikov, zdravljenih s shemo ZALTRAP/FOLFIRI v ključni študiji pri bolnikih z mKRR, je bilo 172 (28,2 %) starih od ≥ 65 do < 75 let, 33 (5,4 %) pa je bilo starih ≥ 75 let. Verjetnost za pojav neželenih učinkov je pri starejših (≥ 65 let) lahko večja. Incidenca driske, omotice, astenije, zmanjšanja telesne mase in dehidracije je bila pri starejših za ≥ 5 % večja kot pri mlajših. Starejše je treba natančneje kontrolirati glede pojava driske in morebitne dehidracije (glejte poglavje 4.4).
Okvara ledvic
V treh s placebom kontroliranih kliničnih študijah III. faze so bili neželeni učinki med bolniki, ki so prejemali zdravilo ZALTRAP in so izhodiščno imeli blago okvaro ledvic (n = 352), primerljivi kot med bolniki brez okvare ledvic (n = 642). Z zdravilom ZALTRAP so bili zdravljeni le maloštevilni bolniki (n = 49), ki so imeli izhodiščno zmerno ali hudo okvaro ledvic. Pri teh bolnikih so bili neledvični učinki na splošno primerljivi med bolniki z okvaro ledvic in tistimi brez nje; izjema je bila dehidracija (vseh stopenj), katere incidenca je bila > 10 % večja (glejte poglavje 4.4).
Imunogenost
Tako kot pri vseh terapevtskih beljakovinah tudi pri zdravilu ZALTRAP obstaja možnost imunogenosti.
V celoti so v vseh kliničnih onkoloških študijah s preskusom protiteles proti zdravilu (ADA –
anti-drug antibody) ugotovili podobno (poizhodiščno) incidenco odziva z nizkim titrom ADA tako pri prejemnikih placeba (3,3 %) kot pri prejemnikih zdravila ZALTRAP (3,8 %). Odziva na aflibercept z visokim titrom protiteles niso ugotovili pri nobenem bolniku. Sedemnajst (17) prejemnikov zdravila ZALTRAP (1,6 %) in dva (2) prejemnika placeba (0,2 %) so imeli tudi pozitiven preskus na nevtralizirajoča protitelesa. V ključni študiji pri bolnikih z mKRR so pozitiven odziv na preskusu ADA ugotovili z višjo ravnjo pri prejemnikih sheme placebo/FOLFIRI [18/526 (3,4 %)] kot pri prejemnikih sheme ZALTRAP/FOLFIRI [8/521 (1,5 %)]. Tudi pozitivni rezultati preskusa nevtralizirajočih protiteles v ključni študiji pri bolnikih z mKRR je bil višji pri prejemnikih sheme placebo/FOLFIRI [2/526 (0,38 %)] kot pri prejemnikih sheme ZALTRAP/FOLFIRI [1/521 (0,19 %)].
Pri bolnikih s pozitivnimi preskusi imunogenosti niso ugotovili vpliva na farmakokinetične značilnosti aflibercepta.
Ker so rezultati preskusov ADA pri prejemnikih placeba in zdravila ZALTRAP tako podobni, je dejanska incidenca imunogenosti z zdravilom ZALTRAP na podlagi teh preskusov verjetno precenjena.
Podatki o imunogenosti so izredno odvisni od senzitivnosti in specifičnosti preskusa. Poleg tega lahko na opaženo incidenco pozitivnih protiteles v preskusu vpliva več dejavnikov, med drugim ravnanje z vzorcem, čas odvzema vzorca, sočasno uporabljana zdravila in osnovna bolezen. Primerjava incidence protiteles proti zdravilu ZALTRAP z incidenco protiteles proti drugim zdravilom je zato lahko zavajajoča.
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih
Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na nacionalni center za poročanje, ki je naveden v Prilogi 5.
Informacij o varnosti aflibercepta, uporabljenega v odmerkih, večjih od 7 mg/kg vsaka 2 tedna ali 9 mg/kg vsake 3 tedne, ni. Najpogosteje opaženi neželeni učinki, ki so jih opazili med uporabo teh odmerkov, so bili podobni kot med uporabo terapevtskega odmerka.
Za preveliko odmerjanje zdravila ZALTRAP ni specifičnega antidota. Primere prevelikega odmerjanja je treba obravnavati z ustreznimi podpornimi ukrepi, zlasti kar zadeva spremljanje in zdravljenje hipertenzije in proteinurije. Bolnik mora ostati pod skrbnim zdravniškim nadzorom za kontrolo morebitnih neželenih učinkov (glejte poglavje 4.8).
Farmakološke lastnosti - ZALTRAP 25 mg/ml
Farmakoterapevtska skupina: Zdravila z delovanjem na novotvorbe, druga zdravila z delovanjem na novotvorbe, oznaka ATC: L01XX44
Mehanizem delovanja
Žilna endotelijska rastna faktorja A in B (VEGF-A,-B VEGF) ter placentni rastni faktor (PlGF) spadajo v družino angiogenih faktorjev VEGF, ki lahko delujejo kot močni mitogeni, kemotaktični in žilni permeabilnostni faktorji za endotelijske celice. VEGF-A deluje preko dveh receptorskih
tirozin-kinaz, VEGFR-1 in VEGFR-2, ki sta prisotni na površini endotelijskih celic. PlGF in VEGF-B se vežeta le na VEGFR-1, ki je prisoten tudi na površini levkocitov. Prekomerna aktivacija teh receptorjev z VEGF-A lahko povzroči patološko neovaskularizacijo in prekomerno permeabilnost žil. PlGF je povezan tudi s patološko neovaskularizacijo in novačenjem vnetnih celic v tumorjih.
Aflibercept, v znanstveni literaturi znan tudi kot VEGF TRAP, je rekombinantna fuzijska beljakovina, sestavljena iz VEGF-vežočih delov zunajceličnih območij humanih receptorjev VEGF 1 in 2, vezanih na Fc-del človeškega IgG1. Aflibercept je pridobljen s tehnologijo rekombinantne DNA na ekspresijskem sistemu sesalcev K-1 iz jajčnikov kitajskega hrčka (CHO). Aflibercept je dimeren glikoprotein z beljakovinsko molekulsko maso 97 kilodaltonov (kDa) in vsebuje glikozilate, ki pomenijo dodatnih 15 % celotne molekulske mase, tako da je skupna molekulska masa 115 kDa.
Aflibercept deluje kot topni slepilni receptor (decoy receptor), ki se veže na VEGF-A z večjo afiniteto kot njegovi nativni receptorji in sorodna liganda PlGF in VEGF-B. Ker aflibercept deluje kot ligand- past, prepreči vezavo endogenih ligandov na njihove sorodne receptorje in tako blokira signale, ki jih posredujejo receptorji.
Aflibercept blokira aktivacijo receptorjev VEGF in proliferacijo endotelijskih celic; tako zavre rast novih žil, ki oskrbujejo tumorje s kisikom in hranili.
Aflibercept se veže na človeški VEGF-A (ravnotežna konstanta disociacije KD je 0,5 pM za VEGF-A 165 in 0,36 pM za VEGF-A 121), človeški PlGF (KD je 39 pM za PlGF-2) in človeški VEGF-B (KD je 1,92 pM) ter tvori stabilen, inerten kompleks brez zaznavne biološke aktivnosti.
Farmakodinamski učinki
Uporaba aflibercepta pri miših, ki so imele ksenotransplantate ali alotransplantate tumorjev, je zavrla rast različnih vrst raka.
Klinična učinkovitost in varnost
Učinkovitost in varnost zdravila ZALTRAP so ocenili v randomizirani, dvojno slepi, s placebom kontrolirani študiji pri bolnikih z metastatskim kolorektalnim rakom, predhodno zdravljenih s terapijo na podlagi oksaliplatina, s predhodno uporabo bevacizumaba ali brez nje. Skupaj 1226 bolnikov so v razmerju 1:1 randomizirali bodisi na prejemanje zdravila ZALTRAP (n = 612, 4 mg/kg v 1-urni intravenski infuziji 1. dan) bodisi placeba (n = 614), v kombinaciji s 5-fluouracilom in irinotekanom [FOLFIRI: irinotekan 180 mg/m2 v 90-minutni intravenski infuziji ter folinska kislina (dl-racemat) 400 mg/m2 v 2-urni intravenski infuziji hkrati 1. dan po Y-liniji, nato pa 5-FU 400 mg/m2 v intravenskem bolusu, ki mu sledi 5-FU 2400 mg/m2 v stalni intravenski infuziji v teku 46 ur]. Cikluse zdravljenja so v obeh terapevtskih krakih ponavljali na 2 tedna. Bolniki so bili zdravljeni do napredovanja bolezni ali nesprejemljivih toksičnih učinkov. Primarni opazovani dogodek učinkovitosti je bilo celokupno preživetje. Razvrstitev na zdravljenje je bila stratificirana glede na stanje zmogljivosti po ECOG (0 v primerjavi z 1 v primerjavi z 2) in glede na predhodno zdravljenje z bevacizumabom (da ali ne).
Demografske značilnosti (starost, rasa, stanje po ECOG in predhodno zdravljenje z bevacizumabom) so bile med terapevtskima krakoma dobro uravnotežene. Pri 1226 v študiji randomiziranih bolnikih je bila mediana starost 61 let, 58,6 % je bilo moških, 97,8 % jih je imelo izhodiščno stanje zmogljivosti po ECOG 0 ali 1 in 2,2 % jih je imelo izhodiščno stanje zmogljivosti po ECOG 2. Od 1226 randomiziranih bolnikov je predhodno kombinirano zdravljenje na podlagi oksaliplatina pri metastatskem/napredovalem raku dobivalo 89,4 % prejemnikov sheme placebo/FOLFIRI in 90,2 % prejemnikov sheme ZALTRAP/FOLFIRI. Približno 10 % bolnikov (10,4 % prejemnikov sheme placebo/FOLFIRI in 9,8 % prejemnikov sheme ZALTRAP/FOLFIRI) je predhodno prejemalo adjuvantno kemoterapijo na osnovi oksaliplatina, bolezen pa jim je napredovala med adjuvantno kemoterapijo ali v 6 mesecih po njenem koncu. Sheme na osnovi oksaliplatina so v kombinaciji z bevacizumabom uporabili pri 373 bolnikih (30,4 %).
Celotne rezultate učinkovitosti sheme ZALTRAP/FOLFIRI v primerjavi s shemo placebom/FOLFIRI prikazujeta slika 1 in preglednica 2.
Slika 1 - Celokupno preživetje (meseci) – Kaplan-Meierjevi krivulji po terapevtski skupini – populacija ZNZ
Preglednica 2 - Glavni opazovani dogodki učinkovitostia – populacija ZNZ
Placebo/FOLFIRI (n = 614)
OS
ZALTRAP/FOLFIRI (n = 612)
Število smrtnih dogodkov, n (%) 460 (74,9 %) 403 (65,8 %) Mediano celokupno preživetje (95 % IZ)
(meseci) 12,06 (11,07 do 13,08) 13,50 (12,52 do 14,95)
Stratificirano razmerje ogroženosti
(95 % IZ) 0,817 (0,714 do 0,935)
Vrednost p za stratificirani log-rang
test 0,0032
PFSb
Število dogodkov, n (%) 454 (73,9 %) 393 (64,2 %)
Mediano PFS (95 % IZ) (meseci) 4,67 (4,21 do 5,36) 6,90 (6,51 do 7,20)
Stratificirano razmerje ogroženosti
(95 % IZ) 0,758 (0,661 do 0,869)
Vrednost p za stratificirani log-rang
test 0,00007
Celokupni delež odziva (CR+PR) (95 % IZ) (%)c 11,1 (8,5 do 13,8) 19,8 (16,4 do 23,2) Vrednost p za stratificirani Cochran-Mantel-
Haenszelov test 0,0001
a Stratificiran glede na stanje zmogljivosti po ECOG (0 v primerjavi z 1 v primerjavi z 2) in predhodni bevacizumab (da v primerjavi z ne).
b Preživetje brez napredovanja (na podlagi ocene tumorja, ki jo je opravil IRC): meja značilnosti je postavljena na 0,0001.
c Celokupni delež objektivnega odziva po IRC
Opravljeni sta bili analizi celokupnega preživetja (OS – overall survival) in preživetja brez napredovanja (PFS – progression free survival) glede na stratifikacijske faktorje. S shemo ZALTRAP/FOLFIRI je bil pri bolnikih, predhodno zdravljenih z bevacizumabom, opisan številsko manjši učinek zdravljenja na celokupno preživetje kot pri bolnikih, ki predhodno niso prejemali bevacizumaba; heterogenosti v učinku zdravljenja niso ugotovili (test interakcije ni bil značilen). Rezultati glede na predhodno izpostavljenost bevacizumabu so povzeti v preglednici 3.
Preglednica 3 – Celokupno preživetje in preživetje brez napredovanja glede na predhodno izpostavljenost bevacizumabua – Populacija ZNZ
| Placebo/FOLFIRI(n = 614) | ZALTRAP/FOLFIRI(n = 612) | |
| OSBolniki, predhodno zdravljeni z bevacizumabom (n | 187 (30,5 %) | 186 (30,4 %) |
| (%))Mediano celokupno preživetje (95 % IZ) (meseci) | 11,7 (9,96 do 13,77) | 12,5 (10,78 do 15,47) |
Razmerje ogroženosti (95 % IZ) 0,862 (0,676 do 1,100)
Bolniki, ki predhodno niso bili zdravljeni z bevacizumabom (n (%))
427 (69,5 %) 426 (69,6 %)
Mediano celokupno preživetje (95 % IZ) (meseci) 12,4 (11,17 do 13,54) 13,9 (12,72 do 15,64)
Razmerje ogroženosti (95 % IZ) 0,788 (0,671 do 0,925)
| PFS | ||
| Bolniki, predhodno zdravljeni z bevacizumabom (n | 187 (30,5 %) | 186 (30,4 %) |
| (%)) | ||
| Mediano preživetje brez napredovanja (95 % IZ) | 3,9 (3,02 do 4,30) | 6,7 (5,75 do 8,21) |
| (meseci) | ||
| Razmerje ogroženosti (95 % IZ) 0,661 (0,512 do 0,852) | ||
| Bolniki, ki predhodno niso bili zdravljeni z | 427 (69,5 %) | 426 (69,6 %) |
| bevacizumabom (n (%)) | ||
| Mediano preživetje brez napredovanja (95 % IZ) | 5,4 (4,53 do 5,68) | 6,9 (6,37 do 7,20) |
| (meseci) | ||
| Razmerje ogroženosti (95 % IZ) 0,797 (0,679 do 0,936) | ||
a Določeno z IVRS
Opravljeni sta bili tudi analizi OS in PFS glede na stanje zmogljivosti po ECOG. Razmerje ogroženosti (95 % IZ) za celokupno preživetje je bilo 0,77 (0,64 do 0,93) za stanje zmogljivosti ECOG 0 in 0,87 (0,71 do 1,06) za stanje zmogljivosti ECOG 1. Razmerje ogroženosti (95 % IZ) za
preživetje brez napredovanja je bilo 0,76 (0,63 do 0,91) za stanje zmogljivosti ECOG 0 in 0,75 (0,61 do 0,92) za stanje zmogljivosti ECOG 1.
Post hoc analize (izključujoč bolnike, ki so napredovali med adjuvantnim zdravljenjem ali v 6 mesecih po njem) za bolnike, predhodno zdravljene in nezdravljene z bevacizumabom, so povzete v preglednici 4.
Preglednica 4 – Post hoc analize (izključujoč adjuvantno zdravljene bolnike)a,b
Placebo/FOLFIRI (n = 550)
ZALTRAP/FOLFIRI (n = 552)
| Placebo/FOLFIRI (n = 550) | ZALTRAP/FOLFIRI (n = 552) | |
| Bolniki, predhodno zdravljeni z bevacizumabom, | 179 (32,5 %) | 177 (32,1 %) |
| izključujoč samo adjuvantno zdravljenje (n (%))Mediano OS (95 % IZ) (meseci) | 11,7 (9,66 do 13,27) | 13,8 (11,01 do 15,87) |
Razmerje ogroženosti (95 % IZ) 0,812 (0,634 do 1,042)
Mediano preživetje brez napredovanja (95 % IZ) (meseci)
3,9 (3,02 do 4,30) 6,7 (5,72 do 8,21)
Razmerje ogroženosti (95 % IZ) 0,645 (0,498 do 0,835)
Bolniki, ki predhodno niso bili zdravljeni z bevacizumabom, izključujoč samo adjuvantno zdravljenje (n (%))
Mediano celokupno preživetje (95 % IZ) (meseci)
371 (67,5 %) 375 (67,9 %)
12,4 (11,17 do 13,54) 13,7 (12,71 do 16,03)
Razmerje ogroženosti (95 % IZ) 0,766 (0,645 do 0,908)
Mediano preživetje brez napredovanja (95 % IZ) (meseci)
5,3 (4,50 do 5,55) 6,9 (6,24 do 7,20)
Razmerje ogroženosti (95 % IZ) 0,777 (0,655 do 0,921)
a Določeno z IVRS
b OS v populaciji ZNZ (izključujoč bolnike, ki so napredovali med adjuvantnim zdravljenjem ali v 6 mesecih po njem) je pokazalo razmerje ogroženosti (95 % IZ) 0,78 (od 0,68 do 0,90) [mediano celokupno preživetje (95 % IZ) s placebo/FOLFIRI 11,9 meseca (10,88 do 13,01) in z ZALTRAP/FOLFIRI 13,8 meseca (12,68 do 15,44)]
Druge analize podskupin glede celokupnega preživetja in preživetja brez napredovanja glede na starost (< 65 let, ≥ 65 let), spol, prisotnost samo jetrnih metastaz, anamnezo predhodne hipertenzije in število prizadetih organov so pokazale terapevtski učinek v korist sheme ZALTRAP/FOLFIRI v primerjavi s shemo placebo/FOLFIRI.
V analizi podskupin glede celokupnega preživetja je bila korist, skladna s tisto za splošno populacijo, ugotovljena med prejemniki sheme ZALTRAP/FOLFIRI tako med bolniki, starimi < 65 let, kot med starimi ≥ 65 let.
V preskušanju VELOUR so izvedli eksplorativne analize bioloških označevalcev, vključno z analizami mutacijskega stanja RAS, pri 482 od 1226 bolnikov (n = 240 aflibercept, 242 placebo). Pri bolnikih, ki so imeli tumorje z divjim tipom RAS, je bilo razmerje ogroženost (95 % IZ) za OS 0,7 (0,5-1,0); mediano celokupno preživetje z afliberceptom je bilo 16,0 mesecev in s placebom 11,7 meseca. Ustrezni podatki za bolnike, ki so imeli tumorje z mutantnim tipom RAS, so pokazali razmerje ogroženosti za celokupno preživetje 0,9 (0,7-1,2); mediano celokupno preživetje z afliberceptom je bilo 12,6 meseca in s placebom 11,2 meseca. Ti podatki so eksplorativni in statistični test za interakcijo ni bil značilen (pomanjkanje dokazov o heterogenosti terapevtskega učinka med podskupino z divjim tipom RAS in podskupino z mutantnim RAS).
Pediatrična populacija
Evropska agencija za zdravila je odstopila od obveze za izvedbo študij z zdravilom ZALTRAP za vse skupine pediatrične populacije pri adenokarcinomu kolona in rektuma (za podatke o uporabi pri pediatrični populaciji glejte poglavje 4.2).
Spodaj opisane farmakokinetične lastnosti v veliki meri izvirajo iz populacijske farmakokinetične analize podatkov 1507 bolnikov z različnimi vrstami napredovalih malignomov.
Absorpcija
V predkliničnih tumorskih modelih so biološko aktivni odmerki aflibercepta korelirali z odmerki, kakršni so potrebni za doseganje koncentracije prostega aflibercepta v obtoku, ki presega na VEGF vezani aflibercept. Koncentracija na VEGF vezanega aflibercepta v obtoku se povečuje z odmerkom aflibercepta, dokler ni vezana večina razpoložljivega VEGF. Nadaljnje povečevanje odmerka aflibercepta povzroči z odmerkom povezano povečanje koncentracije prostega aflibercepta v obtoku, a le majhno dodatno povečanje koncentracije na VEGF vezanega aflibercepta.
Pri bolnikih se zdravilo ZALTRAP uporablja v odmerku 4 mg/kg intravensko vsaka dva tedna; pri tem obstaja v obtoku presežek prostega aflibercepta v primerjavi z afliberceptom, vezanim na VEGF.
Med uporabo priporočene odmerne sheme 4 mg/kg vsaka dva tedna je bila koncentracija prostega aflibercept do drugega ciklusa zdravljenja blizu koncentraciji v stanju dinamičnega ravnovesja, praktično brez kopičenja (razmerje kopičenja 1,2 v stanju dinamičnega ravnovesja v primerjavi s prvo uporabo).
Porazdelitev
Volumen porazdelitve prostega aflibercepta v stanju dinamičnega ravnovesja je približno 8 litrov.
Biotransformacija
Ker je aflibercept beljakovina, z njim niso izvedli študij presnove. Pričakovati je, da se aflibercept razgradi v majhne peptide in posamezne aminokisline.
Izločanje
Prosti aflibercept se v prvi vrsti odstrani z vezavo na endogeni VEGF, s čimer nastane stabilen, neaktiven kompleks. Tako kot za druge velike beljakovine je mogoče pričakovati, da se tako prosti kot vezani aflibercept odstranita počasneje tudi z drugimi biološkimi mehanizmi, npr. s proteolitičnim katabolizmom.
Ob odmerkih, večjih od 2 mg/kg, je bil očistek prostega aflibercepta približno 1,0 l/dan in s terminalnim razpolovnim časom 6 dni.
Beljakovine z veliko molekulsko maso se ne odstranjujejo skozi ledvice, zato je mogoče pričakovati, da je izločanje aflibercepta skozi ledvice minimalno.
Linearnost/nelinearnost
Skladno z odstranjevanjem zdravila, ki poteka preko ciljnega mesta, ima prosti aflibercept hitrejši (nelinearen) očistek pri odmerkih pod 2 mg/kg, verjetno zaradi visoke afinitete za vezavo aflibercepta na endogeni VEGF. Linearni očistek, opažen v razponu odmerkov od 2 do 9 mg/kg, je verjetno posledica nesaturabilnih bioloških mehanizmov odstranjevanja, npr. katabolizma beljakovin.
Druge posebne skupine bolnikov
Starejši
Starost ni vplivala na farmakokinetiko prostega aflibercepta.
Rasa
Populacijska analiza ni pokazala vpliva rase.
Spol
Spol je bil najpomembnejša sospremenljivka za pojasnitev interindividualne variabilnosti očistka prostega aflibercepta in volumna porazdelitve: očistek je bil pri moških 15,5 % večji kot pri ženskah, volumen pa 20,6 % večji kot pri ženskah. Zaradi odmerjanja na podlagi telesne mase te razlike ne vplivajo na izpostavljenost in odmerka ni treba prilagoditi glede na spol.
Telesna masa
Telesna masa je vplivala na očistek in volumen porazdelitve prostega aflibercepta, tako da je bila pri bolnikih, ki so tehtali ≥ 100 kg, izpostavljenost afliberceptu 29 % večja.
Okvara jeter
Formalnih študij z zdravilom ZALTRAP pri bolnikih z okvaro jeter niso izvedli. Populacijska farmakokinetična analiza je zajela podatke 1507 bolnikov z različnimi vrstami napredovalih malignomov, ki so prejemali zdravilo ZALTRAP s kemoterapijo ali brez nje; med temi bolniki je zdravilo ZALTRAP prejemalo 63 bolnikov z blago okvaro jeter (celokupni bilirubin > 1,0- do
1,5-kratna ZNM in kateri koli AST) in 5 bolnikov z zmerno okvaro jeter (celokupni bilirubin > 1,5- do 3-kratna ZNM in kateri koli AST). Pri teh bolnikih z blago in zmerno okvaro jeter ni bilo učinka na očistek aflibercepta. Podatkov za bolnike s hudo okvaro jeter (celokupni bilirubin > 3-kratna ZNM in kateri koli AST) ni.
Okvara ledvic
Formalnih študij z zdravilom ZALTRAP pri bolnikih z okvaro ledvic niso izvedli. Populacijska farmakokinetična analiza je bila opravljena s podatki 1507 bolnikov z različnimi vrstami napredovalih malignomov, ki so prejemali zdravilo ZALTRAP s kemoterapijo ali brez nje. V tej populaciji je bilo 549 bolnikov z blago okvaro ledvic (CLCR od 50 do 80 ml/min), 96 bolnikov z zmerno okvaro ledvic (CLCR od 30 do 50 ml/min) in 5 bolnikov s hudo okvaro ledvic (CLCR < 30 ml/min). Ta populacijska farmakokinetična analiza pri bolnikih z zmerno in blago okvaro ledvic ob uporabi odmerka 4 mg/kg zdravila ZALTRAP ni odkrila klinično pomembnihrazlik v očistku ali sistemski izpostavljenosti (AUC) prostemu afliberceptu v primerjavi s celotno preučevano populacijo. Glede bolnikov s hudo okvaro ledvic ni mogoče sklepati ničesar, ker je razpoložljivih podatkov zelo malo. Pri maloštevilnih bolnikih s hudo okvaro ledvic je bila izpostavljenost zdravilu podobna kot pri bolnikih z normalnim delovanjem ledvic.
Farmacevtski podatki - ZALTRAP 25 mg/ml
saharoza natrijev klorid
natrijev citrat dihidrat citronska kislina monohidrat polisorbat 20
natrijev hidrogenfosfat heptahidrat natrijev dihidrogenfosfat monohidrat
natrijev hidroksid in/ali klorovodikova kislina (za prilagoditev pH) voda za injekcije
Zaradi pomanjkanja študij kompatibilnosti se tega zdravila ne sme mešati z drugimi zdravili ali vehikli razen s tistimi, ki so navedeni v poglavju 6.6.
Neodprta viala 3 leta
Po redčenju v infuzijski vrečki:
Kemična in fizikalna stabilnost med uporabo sta dokazani za 24 ur pri temperaturi od 2 do 8 °C in 8 ur pri temperaturi do 25 °C.
Z mikrobiološkega stališča je treba raztopino za infundiranje uporabiti takoj.
Če ni uporabljena takoj, so čas shranjevanja med uporabo in pogoji pred uporabo odgovornost uporabnika; čas običajno ne sme presegati 24 ur pri temperaturi od 2 do 8 °C, razen če je bilo redčenje opravljeno v nadzorovanih in preverjenih aseptičnih pogojih.
Shranjujte v hladilniku (2 °C - 8 °C).
Shranjujte v originalni ovojnini za zagotovitev zaščite pred svetlobo. Za pogoje shranjevanja po redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.
-
4 ml koncentrata v 5-ml viali iz prozornega borosilikatnega stekla (tipa I), zaprti s prirobljenim zamaškom s snemno zaporko in vstavljeno prevlečeno tesnilno ploščico. Pakiranje z 1 vialo ali 3 vialami.
-
8 ml koncentrata v 10-ml viali iz prozornega borosilikatnega stekla (tipa I), zaprti s prirobljenim zamaškom s snemno zaporko in vstavljeno prevlečeno tesnilno ploščico. Pakiranje z 1 vialo.
Na trgu morda ni vseh navedenih pakiranj.
Zdravilo ZALTRAP je sterilen in apirogen koncentrat brez konzervansov, zato mora raztopino za infundiranje pripraviti zdravstveni delavec, ki uporablja varne postopke ravnanja in aseptično tehniko.
Pri ravnanju z zdravilom ZALTRAP je potrebna previdnost; uporabiti je treba naprave za prestrezanje, osebno zaščitno opremo (npr. rokavice) in upoštevati je treba postopke priprave.
Priprava raztopine za infundiranje
-
Vialo z zdravilom ZALTRAP morate pred uporabo pregledati. Koncentrat za raztopino mora biti bister in brez delcev.
-
Glede na odmerek, ki ga potrebuje bolnik, izvlecite iz viale potrebno količino koncentrata zdravila ZALTRAP. Za pripravo raztopine za infundiranje je lahko potrebna več kot ena viala.
-
Zdravilo razredčite do potrebne količine za dajanje z 0,9 % (9 mg/ml) raztopino natrijevega klorida ali 5 % raztopino glukoze za infundiranje. Koncentracija končne raztopine zdravila ZALTRAP za intravensko infundiranje mora biti v razponu od 0,6 mg/ml do 8 mg/ml aflibercepta.
-
Uporabiti je treba infuzijske vrečke iz PVC, ki vsebuje DEHP, ali infuzijske vrečke iz poliolefina.
-
Razredčeno raztopino je treba pred uporabo pregledati in se prepričati, da ne vsebuje delcev in da ni obarvana. Če opazite obarvanje ali delce, morate pripravljeno raztopino zavreči.
-
Zdravilo ZALTRAP je viala za enkratno uporabo. Po prvem prebadanju v vialo ne posegajte več. Ves neporabljeni koncentrat je treba zavreči.
Dajanje raztopine za infundiranje
Razredčene raztopine zdravila ZALTRAP je treba dajati z infuzijskimi kompleti, v katere je vključen 0,2-mikronski polietersulfonski filter.
Kompleti za infundiranje naj bodo izdelani iz enega od naslednjih materialov:
-
polivinilklorida (PVC), ki vsebuje bis(2-etilheksil)ftalat (DEHP)
-
PVC, ki ne vsebuje DEHP, vsebuje pa trioktil-trimelitat (TOTM)
-
polipropilena
-
s polietilenom prevlečenega PVC
-
poliuretana
Ne sme se uporabljati filtrov, izdelanih iz polivinilidenfluorida (PVDF) ali najlona. Odstranjevanje
Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.