Defitelio 80 mg/ml koncentrat za raztopino za infundiranje

Farmakoterapevtska skupina: Drugi antitrombotiki, oznaka ATC: B01AX01 Mehanizem delovanja

Defibrotid je mešanica oligonukleotidov z dokazanim antitrombotičnim, fibrinolitičnim, antiadhezivnim in protivnetnim delovanjem. Mehanizem delovanja je multifaktorski. Primarno deluje tako, da zmanjša pretirano aktivacijo endotelijskih celic (EC) (endotelijska disfunkcija), modulira endotelijsko hemostazo, pa tudi obnavlja trombo-fibrinolitično ravnovesje. Vendar natančni mehanizem delovanja defibrotida ni popolnoma pojasnjen.

Defibrotid je pokazal antitrombotične in fibrinolitične učinke in vitro in in vivo, tako da: zvečuje ekspresijo sistemskega inhibitorja poti tkivnega faktorja (TFPI-tissue factor pathway inhibitor), tkivnega aktivatorja plazminogena (tissue plasminogen activator – t-PA) in trombomodulina (TM); zmanjšuje ekspresijo von Willebrandovega faktorja (vWF) in inhibitorja aktivatorja plazminogena 1 in zvečuje encimsko aktivnost plazmina za hidroliziranje fibrinskih strdkov.

Študije in vitro in in vivo so pokazale, da defibrotid inhibira adhezijo levkocitov in trombocitov na endotelij, tako da: zavira P-selektin in žilno adhezijsko molekulo 1 (vascular cell adhesion molecule-1 – VCAM-1), ovira transmigracijo levkocitov, ki jo posreduje molekula medcelične adhezije z antigenom 1 (LFA-1-ICAM), povezana s funkcijo limfocitov; in zvečuje dušikov oksid (NO), prostaglandin I2 (PGI2) in prostaglandin E2 (PGE2).

In vitro defibrotid kaže protivnetne učinke, ki zmanjšujejo sproščanje in nastajanje vrst reaktivnega kisika in mediatorjev vnetja, na primer interlevkina 6, tromboksana A2, levkotriena B4 in tumorje nekrotizirajočega faktorja alfa (TNF-α).

Defibrotid ščiti EC pred poškodbami in pospešuje tkivno homeostazo, tako da zmanjšuje

apoptozo EC, ki jo posreduje fludarabin, medtem ko vzdržuje svoj učinek proti levkemiji, in zavira ekspresijo heparanaze, kot so pokazale študije in vitro in in vivo.

Klinična učinkovitost in varnost

Zdravljenje VOB

Učinkovitost in varnost defibrotida pri zdravljenju hude VOB so preučevali v ključni, zgodovinsko nadzorovani študiji 3. faze (2005-1). Štiriinštirideset otrok in 58 odraslih bolnikov s hudo VOB po PKMC so zdravili z zdravilom Defitelio v odmerku 25 mg/kg/dan, danim intravensko z infundiranjem, potem pa so jih primerjali z 32 zgodovinskimi kontrolnimi bolniki. Mediana trajanja zdravljenja bolnikov, zdravljenih z zdravilom Defitelio, je bila 22 dni.

Pomembno večji delež bolnikov v skupini, zdravljeni z zdravilom Defitelio, je dosegel popoln odziv, opredeljen kot skupna vrednost bilirubina manj kot 2 mg/dl in ozdravitev večorganske odpovedi; po

100. dnevu je bil popoln odziv pri zdravilu Defitelio 23,5-odstoten (24/102), pri zgodovinski kontroli pa 9,4-odstoten (3/32) (p = 0,013). Poleg tega se je po 100.+ dnevu izboljšal delež preživetja v skupini z zdravilom Defitelio, v kateri je preživelo 38,2 % bolnikov (39/102), v primerjavi z zgodovinsko kontrolno skupino z deležem 25,0 % (8/32) (p = 0,034).

Podatke o učinkovitosti iz te ključne študije podpirajo in potrjujejo podatki iz študije za ugotavljanje odmerka (skupina s 25 mg/kg) in podatki iz odprte študije zdravljenja IND, kot je predstavljeno v preglednici 1.

Preglednica 1: Rezultati študije zdravljenja: popoln odziv in stopnja preživetja pri hudi VOB po 100.+ dnevu

* Kaplan-Meierjeve ocene za analizo časa do dogodka do 100.+ dneva.

Podatki o izidih, na voljo za 611 bolnikov, zdravljenih z zdravilom Defitelio, na osnovi sočutne uporabe proti lažji ali hudi VOB po presaditvi so skladni z nadzorovanimi kliničnimi študijami, v katerih je bil pri bolnikih s hudo VOB delež popolnega odziva 24 % (51/212) in preživetja 37 % (78/212).

Coppell in sodelavci so leta 2010 poročali o podatkih iz velike metaanalize 235 bolnikov s hudo VOB, pri čemer so pokazali, da je pričakovani delež umrljivosti pri hudi VOB 84,3 %. Ta delež je ostal konstanten več desetletij.

Podatki iz neodvisnega registra ZDA so pokazali koristen učinek zdravila Defitelio v rutinski klinični praksi. Pri vmesni analizi potekajočega registra so bili na voljo podatki za 96 bolnikov s hudo VOB.

Umrljivost zaradi vseh vzrokov pri bolnikih s hudo VOB, ki se niso zdravili z defibrotidom, je bila 100.+ dan 69-odstotna, pri bolnikih, ki so prejemali defibrotid, pa 61-odstotna. Ti podatki izhajajo iz odprtega registra, pri katerem preskušanci niso bili naključno razporejeni.

Dodatni podatki so prikazani v spodnji preglednici 2.

Preglednica 2: Podatki iz registra ZDA

Profilaksa

Pri pediatričnih bolnikih, ki so prestajali PKMC, so opravili nadzorovano, randomizirano študijo profilakse (študijo 2004-000592-33). Bolniki (n = 356) so bili naključno razporejeni v skupino, ki je prejemala 25 mg/kg/dan od začetka priprav, ali v skupino brez profilakse.

V skupini, ki je prejemala profilakso z zdravilom Defitelio, so zabeležili 40-odstotno zmanjšanje

skupne incidence VOB (od 19,9 % v kontrolni skupini do 12,2 % v skupini z zdravilom Defitelio).

Uporaba reševalnega zdravljenja z zdravilom Defitelio pri vseh bolnikih, pri katerih se je razvila VOB, pomeni, da študija ni bila zasnovana za ocenjevanje kakršne koli prednosti pri preživetju, česar tudi niso opazili.

V sekundarnih analizah podskupine bolnikov, ki so prestajali alogensko presaditev, je bila profilaksa z zdravilom Defitelio prav tako povezana z manjšo incidenco akutne reakcije presadka proti gostitelju (aGvHD) in manjšim številom resnejših primerov (stopnje od 2 do 4) aGvHD do 100.+ dneva.

Ločena študija profilakse (študija 15-007) z enakim odmerkom zdravila Defitelio 25 mg/kg/dan z intravenskim infundiranjem je bila opravljena pri pediatričnih (n = 198) in odraslih bolnikih (n = 174) po zdravljenju s PKMC. Najpogostejše primarne bolezni bolnikov so bile akutna limfoblastna levkemija (n = 100) pri 26,9 %, akutna mieloična levkemija (n = 96) pri 25,8 % ali nevroblastom

(n = 57) pri 15,3 %. Bolniki so bili naključno razporejeni v skupino z zdravilom Defitelio in najboljšo

podporno oskrbo ali skupino, ki je prejemala le najboljšo podporno oskrbo.

Primarni opazovani dogodek preživetja brez VOB 30 dni in več po zdravljenju s PKMC ni bil dosežen; skupina, ki je prejemala zdravilo Defitelio in najboljšo podporno oskrbo, se v primerjavi s skupino, ki je prejemala le najboljšo podporno oskrbo, ni razlikovala. Kaplan-Meierjeva ocena (95- odstotni IZ) preživetja brez VOB 30 dni in več po zdravljenju s PKMC je znašala 66,8 % (57,8 %; 74,4 %) v skupini, ki je prejemala profilakso z zdravilom Defitelio in najboljšo podporno oskrbo, in 72,5 % (62,3 %; 80,4 %) v skupini, ki je prejemala le najboljšo podporno oskrbo. P-vrednost stratificiranega logrank testa, s katerim se je med obema skupinama zdravljenja primerjalo preživetje brez VOB v določenem obdobju, je znašala 0,8504. 30 dni in več po zdravljenju s PKMC je bilo v skupini, ki je prejemala zdravilo Defitelio in najboljšo podporno oskrbo, 10/190 oz. 5,7 % smrtnih primerov, v skupini, ki je prejemala le najboljšo podporno oskrbo, pa 5/182 oz. 2,9 % smrtnih primerov.

Pri podobnem deležu udeležencev v skupini z zdravilom Defitelio in najboljšo podporno oskrbo v primerjavi z udeleženci v skupini, ki je prejemala le najboljšo podporno oskrbo, je prišlo do novih/poslabšanih neželenih učinkov (99,4 % v prvi v primerjavi s 100 % v drugi skupini) in resnih novih/poslabšanih neželenih učinkov (40,9 % v prvi v primerjavi s 35,1 % v drugi skupini).

Pediatrična populacija

V kliničnih študijah, opravljenih pri zdravljenju VOB, je bilo več kot 55 % bolnikov (780 bolnikov) starih manj kot 18 let. Podatki o varnosti in učinkovitosti pri otrocih so na voljo iz treh kliničnih študij zdravljenja VOB: ključne študije 3. faze (študije 2005-01), študije zdravljenja IND (študije 2006-05) in študije za ugotavljanje odmerka (študije 99-118). Varnost pri pediatričnih bolnikih so preučevali tudi v dveh dodatnih študijah profilakse (študiji 2004-000592-33 in 15-007), opisanih v zgornjem poglavju „Profilaksa“.

Varnost in učinkovitost pri otrocih, starih manj kot 1 mesec, še nista bili dokazani. Elektrofiziologija srca

Na podlagi rezultatov študije QTc, opravljene pri zdravih preskušancih s terapevtskimi in supraterapevtskimi odmerki, lahko sklepamo, da zdravilo Defitelio nima statistično ali klinično pomembnega potenciala za podaljšanje QTc pri odmerkih, do 2,4-krat večjih od terapevtsko indiciranih. Zdravilo Defitelio ne povzroča proaritmične toksičnosti, povezane s spremembami intervala QT.

Zdravilo je pridobilo dovoljenje za promet v „izjemnih okoliščinah“. To pomeni, da zaradi redkosti bolezni in iz etičnih razlogov, ki so preprečili izvajanje s placebom nadzorovane študije, ni bilo mogoče pridobiti vseh podatkov o zdravilu.

Evropska agencija za zdravila bo vsako leto pregledala vse nove podatke, ki bodo na voljo. Če bo potrebno, bo posodobljen tudi povzetek glavnih značilnosti zdravila.

Absorpcija in porazdelitev

Pri 52 zdravih prostovoljcih so bili farmakokinetični parametri po odmerku zdravila Defitelio 6,25 mg/kg naslednji:

Preglednica 3: Farmakokinetični parametri zdravila Defitelio po intravenskem infundiranju 6,25 mg/kg pri zdravih preskušancih

# mediana (min–maks)

Največje koncentracije v plazmi so se pojavile na koncu obdobja infundiranja, potem pa so se zmanjšale s hitrim očistkom, pri čemer je bila večina vzorcev nezaznavnih 3,5 ure po začetku infundiranja.Farmakokinetična analiza s simulacijo modela je pokazala, da se koncentracije zdravila Defitelio v plazmi pri uporabi večkratnih odmerkov, do 4-krat večjih od terapevtskega odmerka, ne kopičijo. Prostornina porazdelitve je približno 10 l. Študije in vitro so pokazale, da se 93 % zdravila Defitelio veže na beljakovine v plazmi.

Izločanje

Po dajanju terapevtskega odmerka (6,25 mg/kg) zdravim osebam se je v povprečju 9,48 % celotnega odmerka v 24 urah izločilo z urinom v obliki nespremenjenega defibrotida, pri čemer se je večina izločila v prvem intervalu odvzema vzorcev od 0 do 4 h (približno 98 %).

Presnova

Defibrotid ne zavira in ne inducira encimov CYP450. Posebne skupine bolnikov

Ledvična okvara

Šest bolnikov z ocenjeno hitrostjo glomerulne filtracije < 30 ml/min/1,73 m² (izračunano z enačbo prilagoditve prehrane pri ledvični bolezni), ki se sočasno niso zdravili z dializo, so primerjali s

6 zdravimi osebami s podobnimi izhodiščnimi demografskimi značilnostmi. Preskušanci so dobivali zdravilo Defitelio v odmerku 6,25 mg/kg kot 2 uri trajajočo intravensko aplikacijo na vsakih 6 ur.

V primerjavi z zdravimi kontrolnimi osebami so pri bolnikih z ledvično okvaro ugotovili 1,6-kratno povečanje vrednosti AUC in 1,4-kratno povečanje vrednosti Cmax, medtem ko je bil razpolovni čas približno dvakrat daljši kot pri zdravih osebah.

Količina defibrotida, ki se je izločila z urinom v 24 urah, je bila pri bolnikih z ledvično okvaro približno 5 % celotnega odmerka v primerjavi s približno 12 % pri zdravih osebah.

Skoraj vse izločanje skozi ledvice nastopi v prvih 4 urah. Kopičenja defibrotida po 4 odmerkih niso ugotovili. Razlika v izpostavljenosti ne velja za klinično pomembno, zato se za bolnike z ledvično okvaro ne priporoča prilagoditev odmerka (glejte poglavje 4.2).

Podštudija je pokazala, da hemodializa ne odstrani defibrotida (glejte poglavje 4.2).

Jetrna okvara

Pri bolnikih z jetrno okvaro niso opravili nobenih uradnih farmakokinetičnih študij. Zdravilo Defitelio se je v kliničnih študijah brez prilagajanja odmerka uporabljalo pri bolnikih z jetrno okvaro, pri čemer niso opazili nobenih težav z varnostjo (glejte poglavje 4.2).

natrijev citrat dihidrat

klorovodikova kislina (za uravnavanje pH) natrijev hidroksid (za uravnavanje pH) voda za injekcije

Zdravila ne smemo mešati z drugimi zdravili, razen s tistimi, ki so omenjena v poglavju 6.6.

Neodprte viale:

1. leta

   Stabilnost po prvem odprtju in/ali redčenju:

   Z mikrobiološkega stališča je treba rekonstituirano zdravilo uporabiti takoj po redčenju. Vendar pa so kemično in fizikalno stabilnost pokazali za 72 ur pri temperaturi 15–25 °C in razponu koncentracije od

2. mg/ml do 20 mg/ml v raztopini za infundiranje z natrijevem kloridom 9 mg/ml (0,9 %) ali 5- odstotno glukozo.

Če se zdravilo ne porabi takoj, je uporabnik odgovoren za čas in pogoje shranjevanja pred uporabo, to pa ne bi smelo trajati dlje kot 24 ur pri temperaturi 2–8 °C.

Shranjujte pri temperaturi do 25 °C. Ne zamrzujte.

Za pogoje shranjevanja po redčenju zdravila glejte poglavje 6.3.

2,5-mililitrske viale (prozorno steklo tipa I), zaprte z zamaškom (butilna guma) in tesnilom (aluminij). Velikost pakiranja: 10 vial.

Zdravilo Defitelio je namenjeno samo enkratni uporabi.

Koncentrat za raztopino za infundiranje je treba razredčiti z aseptično tehniko.

Zdravilo Defitelio je treba razredčiti z raztopino za infundiranje z natrijevim kloridom 9 mg/ml

(0,9 %) ali 5-odstotno raztopino za infundiranje z glukozo (za razpon koncentracije in stabilnost razredčene raztopine glejte poglavje 6.3) do ustrezne koncentracije, ki omogoča 2-urno infundiranje (glejte poglavje 4.2).

Priprava zdravila Defitelio (z aseptično tehniko):

1. Število vial, ki jih je treba razredčiti, je treba določiti na podlagi posameznikove telesne mase

   (glejte poglavje 4.2).

2. Pred redčenjem vsako vialo preglejte in se prepričajte, da v njej ni delcev. Če opazite delce in/ali tekočina v viali ni bistra, viale ne smete uporabiti.

3. Skupno prostornino infuzije je treba določiti na podlagi telesne mase posameznega bolnika. Končna koncentracija zdravila Defitelio mora biti v razponu od 4 mg/ml do 20 mg/ml (glejte poglavje 6.3).

4. Prostornino raztopine za infundiranje z natrijevim kloridom 9 mg/ml (0,9-%) ali 5-% glukozo, ki mora biti enaka skupni prostornini raztopine zdravila Defitelio, ki se bo dodala, je treba izvleči iz vrečke in jo zavreči.

5. Izvleči je treba potrebno prostornino zdravila Defitelio in jo združiti.

6. Združeno prostornino zdravila Defitelio je treba dodati raztopini za infundiranje z natrijevim kloridom 9 mg/ml (0,9 %) ali 5-odstotno glukozo.

7. Raztopino za infundiranje je treba nežno premešati.

8. Pred uporabo raztopino preglejte in se prepričajte, da v njej ni delcev. Uporabiti smete samo prozorno raztopino brez vidnih delcev. Barva razredčene raztopine lahko niha od brezbarvne do svetlo rumene, kar je odvisno od vrste in količine redčila. Priporočljivo je, da razredčeno raztopino zdravila Defitelio bolnikom aplicirate s kompletom za infundiranje, opremljenim z vgrajenim 0,2-μm filtrom.

9. Ko je infundiranje končano, je treba intravensko linijo sprati z raztopino za infundiranje z natrijevim kloridom 9 mg/ml (0,9 %) ali 5-odstotno glukozo.

Neuporabljeno zdravilo ali odpadni material zavrzite v skladu z lokalnimi predpisi.