Kvetiapin Fair Med 25 mg filmsko obložene tablete

Zdravilo Kvetiapin Fair Med je indicirano za:

• zdravljenje shizofrenije.

• zdravljenje bipolarne motnje:

  • za zdravljenje zmernih do hudih maničnih epizod pri bipolarni motnji

  • za zdravljenje velikih depresivnih epizod pri bipolarni motnji

  • za preprečevanje ponavljanja epizod manije ali depresije pri bolnikih z bipolarno motnjo, ki so se predhodno odzvali na zdravljenje s kvetiapinom.

Za vsako indikacijo obstajajo različni režimi odmerjanja. Zato je treba zagotoviti, da bolniki dobijo jasne informacije o ustreznem odmerjanju za njihovo bolezen.

Zdravilo Kvetiapin Fair Med se lahko jemlje s hrano ali brez nje.

Odrasli:

Za zdravljenje shizofrenije

Za zdravljenje shizofrenije je treba zdravilo Kvetiapin Fair Med dati dvakrat na dan. Celokupni dnevni odmerki za prve štiri dni zdravljenja so: 50 mg (1. dan), 100 mg (2. dan), 200 mg (3. dan) in 300 mg (4. dan).

Po četrtem dnevu zdravljenja odmerek titriramo, tako da dosežemo običajno učinkovit odmerek, ki je 300 do 450 mg na dan. Glede na klinično odzivnost na zdravljenje in posameznikovo prenašanje zdravila lahko odmerek prilagajamo v območju od 150 do 750 mg na dan.

Za zdravljenje zmernih do hudih maničnih epizod pri bipolarni motnji

Za zdravljenje maničnih epizod, ki so povezane z bipolarno motnjo, je treba zdravilo Kvetiapin Fair Med jemati dvakrat na dan. Celokupni dnevni odmerki za prve štiri dni zdravljenja so: 100 mg (1. dan), 200 mg (2. dan), 300 mg (3.dan) in 400 mg (4. dan). Nadaljnje prilagajanje odmerka do 800 mg na dan do 6. dneva mora biti postopno, povečanje odmerka naj ne bo večje kot 200 mg na dan.Glede na klinično odzivnost na zdravljenje in posameznikovo prenašanje zdravila lahko odmerek prilagajamo v območju od 200 do 800 mg na dan. Običajno učinkovit odmerek je med 400 do 800 mg na dan.

Za zdravljenje depresivnih epizod pri bipolarni motnji

Zdravilo Kvetiapin Fair Med je treba dati enkrat dnevno pred spanjem. Skupni dnevni odmerki prve štiri dni zdravljenja so 50 mg (1. dan), 100 mg (2. dan), 200 mg (3. dan) in 300 mg (4. dan).

Priporočeni dnevni odmerek je 300 mg. V kliničnih raziskavah pri skupini bolnikov, ki so prejemali odmerek 600 mg, niso zaznali dodatne koristi v primerjavi s skupino bolnikov, ki so prejemali odmerek 300 mg (glejte poglavje 5.1). Posameznim bolnikom lahko koristi odmerek 600 mg. Odmerke večje od 300 mg lahko uvede zdravnik, ki ima izkušnje z zdravljenjem bipolarne motnje. Klinične raziskave so pokazale, da lahko pri posameznih bolnikih, če nas skrbi toleranca , razmislimo o znižanju odmerka na minimalno 200 mg.

Za preprečevanje recidiva bipolarne motnje

Pri bolnikih, ki so se odzvali na akutno zdravljenje bipolarne motnje s kvetiapinom, je priporočljivo za preprečevanje recidivov maničnih, mešanih ali depresivnih epizod bipolarne motnje zdravljenje

nadaljevati z enakim odmerkom. Odmerek je mogoče prilagoditi glede na klinični odziv in prenašanje posameznega bolnika v razponu od 300 do 800 mg na dan dvakrat dnevno. Pomembno je, da za vzdrževalno zdravljenje uporabimo najnižji še učinkovit odmerek zdravila.

Starejši:

Tako kot druge antipsihotike, moramo tudi zdravilo Kvetiapin Fair Med pri starejših bolnikih uporabljati previdno, predvsem v začetnem obdobju odmerjanja zdravila.Hitrost povečevanja odmerka mora biti manjša in dnevni terapevtski odmerek nižji kot pri mlajših bolnikih, odvisno od klinične odzivnosti na 49 zdravljenje in posameznikovega prenašanja zdravila. V primerjavi z mlajšimi bolniki je srednji plazemski očistek kvetiapina pri starejših zmanjšan za 30 do 50 %.

Učinkovitost in varnost nista bili ocenjeni pri bolnikih, starejših od 65 let, z depresivnimi epizodami v okviru bipolarne motnje.

Pediatrična populacija

Zdravila Kvetiapin Fair Med ni priporočljivo uporabljati pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, ker ni podatkov, ki bi podpirali njegovo uporabo pri tej starostni skupini. Ugotovitve s placebom kontroliranih kliničnih preskušanj so predstavljene v poglavjih 4.4, 4.8, 5.1 in 5.2.

Okvara ledvic:

Pri bolnikih z okvaro ledvic odmerka ni treba prilagoditi.

Okvara jeter:

Kvetiapin se obsežno presnavlja v jetrih. Pri bolnikih z znano okvaro jeter je zato treba zdravilo Kvetiapin Fair Med uporabljati previdno, še posebej v začetnem obdobju zdravljenja. Pri bolnikih z okvaro jeter je treba zdravljenje začeti s 25 mg na dan. Odmerek je mogoče povečevati za 25 do 50 mg/dan do učinkovitega odmerka, odvisno od bolnikovega individualnega kliničnega odziva in prenašanja zdravila.

Preobčutljivost na zdravilno učinkovino ali katero koli pomožno snov, navedeno v poglavju 6.1.

Kontradicirana je sočasna uporaba z zaviralci citokroma P450 3A4, kot so zaviralci proteaz HIV, protiglivična zdravila iz skupine azolov, eritromicin, klaritromicin in nefazodon (glejte tudi poglavje 4.5).

Ker ima zdravilo Kvetiapin Fair Med več indikacij, je treba njegov varnostni profil upoštevati glede na diagnozo posameznega bolnika in uporabljeni odmerek.

Pediatrična populacija

Kvetiapina ni priporočljivo uporabljati pri otrocih in mladostnikih, mlajših od 18 let, ker ni podatkov, ki bi podpirali njegovo uporabo pri tej starostni skupini. Klinična preskušanja s kvetiapinom so pokazala, da so poleg znanih varnostnih značilnosti, ugotovljenih pri odraslih (glejte poglavje 4.8), nekateri neželeni učinki pri otrocih in mladostnikih pogostejši kot pri odraslih (povečan apetit, zvišanje vrednosti prolaktina v serumu, bruhanje, rinitis in sinkopa), ali pa imajo lahko za otroke in mladostnike drugačne implikacije (ekstrapiramidni simptomi in razdražljivost). Pojavil pa se je tudi neželen učinek, ki pred tem ni bil zabeležen v študijah pri odraslih (zvišan krvni tlak). Pri otrocih in mladostnikih so opazili tudi spremembe v testih delovanja ščitnice.

Poleg tega, dolgoročne varnostne posledice zdravljenja s kvetiapinom za rast in dozorevanje niso raziskane, če zdravljenje traja več kot 26 tednov. Dolgoročne posledice za kognitivni in vedenjski razvoj niso znane.

V kliničnih, s placebom kontroliranih preskušanjih zdravljenja shizofrenije, bipolarne manije in bipolarne depresije pri otrocih in mladostnikih, je kvetiapin spremljala večja pogostnost ekstrapiramidnih simptomov (EPS) kot placebo (glejte poglavje 4.8).

Samomor/samomorilne misli ali klinično poslabšanje:

Depresija pri bipolarni motnji je povezana z večjim tveganjem za pojav samomorilnih misli, samopoškodovanje in samomorilnosti (s samomorom povezani dogodki). Takšno tveganje obstaja, vse dokler ne pride do znatnega umika bolezni. Ker se prvih nekaj tednov zdravljenja ali dlje zdravstveno stanje morda še ne bo izboljšalo, je treba bolnike skrbno nadzirati, vse dokler ne pride do izboljšanja. Splošne klinične izkušnje kažejo, da se tveganje za samomor v zgodnji fazi izboljšanja lahko poveča.

Poleg tega morajo zdravniki zaradi znanih dejavnikov tveganja pri bolezni, ki jo zdravijo upoštevati možno tveganje s samomorom povezanih dogodkov., po nenadni prekinitvi zdravljenja s kvetiapinom

Z večjim tveganjem za pojav s samomorom povezanih dogodkov so lahko povezana tudi druga stanja v psihiatriji, pri katerih se predpisuje kvetiapin. Poleg tega so te motnje lahko komorbidna stanja hudih obdobij depresije. Zato je treba pri zdravljenju drugih psihiatričnih motenj upoštevati enake previdnostne ukrepe kot pri zdravljenju hudih obdobij depresije.

Znano je, da je tveganje za pojav samomorilnih misli oz. za poskus samomora večje pri bolnikih z anamnezo dogodkov, povezanih s samomorom, in bolnikih, pri katerih je pred začetkom zdravljenja v veliki meri prisotno samomorilno razmišljanje. Takšne bolnike je treba med zdravljenjem skrbno spremljati. Meta-analiza s placebom nadzorovanih kliničnih preskušanj zdravljenja z antidepresivi pri odraslih bolnikih s psihiatričnimi motnjami je pokazala, da pri bolnikih, mlajših od 25 let, pri uporabi antidepresivov obstaja večje tveganje za pojav samomorilnega vedenja kot pri uporabi placeba.

Med zdravljenjem, še posebej po uvedbi zdravljenja in pri vsaki spremembi odmerka, je treba bolnike skrbno nadzirati. Še posebej skrbno je treba nadzirati bolnike z velikim tveganjem. Bolnike (in njihove skrbnike) je treba opozoriti, da morajo biti pozorni na kakršnokoli klinično poslabšanje, samomorilno vedenje ali razmišljanje in na neobičajne vedenjske spremembe. Če se pojavijo takšni simptomi, se morajo bolniki nemudoma posvetovati z zdravnikom.

V kratkotrajnejših s placebom primerjanih kliničnih študijah bolnikov z epizodami velike depresije pri bipolarni motnji so ugotovili večje tveganje s samomorom povezanih dogodkov pri mladih odraslih bolnikih (mlajših od 25 let), ki so prejemali kvetiapin (3,0 %), kot pri tistih, ki so prejemali placebo (0 %).

Presnovno tveganje

Glede na ugotovljeno tveganje za poslabšanje presnovnega stanja, vključno s spremembami telesne mase, glukoze v krvi (glejte Hiperglikemija) in maščob v krvi, ki so ga opažali v kliničnih študijah, je treba bolnikove presnovne parametre oceniti ob uvedbi zdravljenja, njihove spremembe pa redno kontrolirati ves čas zdravljenja. Poslabšanje teh parametrov je treba obravnavati, kot je klinično ustrezno (glejte tudi poglavje 4.8).

Ekstrapiramidni simptomi:

V s placebom primerjanih kliničnih preskušanjih pri odraslih bolnikih je bil kvetiapin med zdravljenjem hudih obdobij depresije pri bolnikih z bipolarno motnjo povezan z večjo pogostnostjo ekstrapiramidnih simptomov (EPS) v primerjavi s placebom (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

Uporabo kvetiapina je spremljal pojav akatizije, za katero sta značilna subjektivno neprijeten ali mučen nemir ter potreba po gibanju, ki ju pogosto spremlja nezmožnost sedenja ali stanja pri miru. Pojav akatizije je najverjetnejši v prvih tednih zdravljenja. Bolnikom, katerim se pojavijo ti simptomi, lahko povečanje odmerka škoduje.

Zapoznela diskinezija:

Če se pojavijo znaki in simptomi zapoznele diskinezije, je potrebno razmisliti o zmanjšanju odmerka ali prenehanju uporabe kvetiapina. Simptomi zapoznele diskinezije se po prenehanju zdravljenja lahko poslabšajo ali celo prvič pojavijo (glejte poglavje 4.8).

Somnolenca in omotica:

Pri zdravljenju s kvetiapinom so opazili somnolenco in sorodne simptome, npr. sedacijo (glejte poglavje 4.8). V kliničnih preskušanjih zdravljenja bolnikov z bipolarno depresijo so se ponavadi pojavili v prvih 3 dneh zdravljenja in so bili pretežno blagi do zmerni. Bolniki, pri katerih se pojavi huda somnolenca, lahko potrebujejo pogostejše preglede vsaj 2 tedna od pojava somnolence, ali dokler se simptomi ne izboljšajo; mogoče bo treba razmisliti o prenehanju zdravljenja.

Ortostatska hipotenzija

Pri zdravljenju s kvetiapinom so opazili ortostatsko hipotenzijo in spremljajočo omotico (glejte poglavje 4.8), ki se tako kot somnolenca ponavadi pojavita med uvodnim obdobjem prilagajanja odmerka. To lahko privede do pogostejših naključnih poškodb (padci), zlasti pri starejših bolnikih. Zato je treba bolnikom svetovati, naj bodo previdni, dokler ne spoznajo možnih učinkov zdravila.

Kvetiapin je treba uporabljati previdno pri bolnikih s srčno-žilnimi boleznimi, možgansko-žilnimi boleznimi in drugimi stanji, pri katerih lahko pride do hipotenzije. Če se pojavi ortostatska hipotenzija, pride v poštev zmanjšanje odmerka ali postopnejše titriranje, zlasti pri bolnikih s srčno-žilnimi boleznimi.

Konvulzije

V kontroliranih kliničnih preskušanjih se incidenca konvulzij med prejemniki kvetiapina in placeba ni razlikovala. Podatki o incidenci konvulzij pri bolnikih z anamnezo konvulzivnih motenj niso na voljo. Tako kot pri drugih antipsihotikih je priporočljiva previdnost pri zdravljenju bolnikov z anamnezo konvulzij (glejte poglavje 4.8).

Nevroleptični maligni sindrom:

Pojav nevroleptičnega malignega sindroma povezujejo z uporabo antipsihotikov, vključno s kvetiapinom (glejte poglavje 4.8). Med kliničnimi znaki sindroma so hipertermija, spremenjeno duševno stanje, mišična togost, nestabilnost avtonomnega živčnega sistema in zvišanje vrednosti kreatin-fosfokinaze. Če se pojavijo znaki nevroleptičnega malignega sindroma, moramo zdravljenje s kvetiapinom prekiniti in uvesti ustrezne ukrepe.

Huda nevtropenija in agranulocitoza:

V kliničnih preskušanjih s kvetiapinom so poročali o hudi nevtropeniji (število nevtrofilcev < 0,5 x 10⁹/l). Večina primerov hude nevtropenije se je pojavila v nekaj mesecih po začetku zdravljenja s kvetiapinom. Očitne povezanosti z odmerkom ni bilo. V obdobju po prihodu zdravila na trg so se nekateri primeri končali s smrtjo. Med možnimi dejavniki tveganja za nevtropenijo sta že prisotno manjše število belih krvnih celic in predhodna, z zdravili povzročena nevtropenija. Vendar pa so se

nekateri primeri pojavili tudi pri bolnikih brez obstoječih dejavnikov tveganja.. Pri bolnikih s številom nevtrofilcev < 1,0 x 10⁹/l je treba prenehati z zdravljenjem s kvetiapinom. Bolnike je potrebno spremljati glede znakov in simptomov okužbe ter pri njih spremljati število nevtrofilcev (dokler ne preseže 1,5 x 10⁹/l) (glejte poglavje 5.1).

Na nevtropenijo je treba pomisliti pri bolnikih, ki imajo okužbo ali zvišano telesno temperaturo, zlasti če nimajo očitnih predispozicijskih dejavnikov; nevtropenijo je treba obravnavati, kot je klinično primerno.

Bolnikom je treba naročiti, da morajo nemudoma obvestiti zdravnika, če se jim kadar koli med zdravljenjem z zdravilom Kvetiapin Fair Med pojavijo znaki ali simptomi, ki bi lahko bili posledica agranulocitoze ali okužbe (npr. zvišana telesna temperatura, šibkost, letargija ali vnetje žrela).

Takšnim bolnikom je treba takoj določiti število belih krvnih celic in absolutno število nevtrofilcev, zlasti če nimajo predispozicijskih dejavnikov.

Medsebojna delovanja:

Glejte tudi poglavje 4.5.

Sočasna uporaba kvetiapina z močnim induktorjem jetrnih encimov, kot sta karbamazepin ali fenitoin, bistveno zmanjša koncentracijo kvetiapina v plazmi, kar lahko vpliva na učinkovitost zdravljenja s kvetiapinom. Pri bolnikih, ki prejemajo induktor jetrnih encimov, lahko zdravljenje s kvetiapinom uvedemo le, če zdravnik oceni, da so koristi zdravljenja s kvetiapinom večje kot tveganja pri prekinitvi zdravljenja z induktorjem jetrnih encimov.. Pomembno je, da je vsaka sprememba v zdravljenju z induktorjem postopna, in če je treba, lahko induktor nadomestimo z zdravilom, ki ne inducira jetrnih encimov (npr. natrijevim valproatom).

Telesna masa:

Pri bolnikih, zdravljenih s kvetiapinom, so poročali o povečanju telesne mase. Zato je te bolnike treba spremljati in jim nuditi klinično primerno zdravljenje, v skladu z uporabljanimi smernicami za antipsihotike (glejte poglavji 4.8 in 5.1).

Hiperglikemija:

Redko so poročali o hiperglikemiji in/ali pojavu ali poslabšanju sladkorne bolezni, občasno povezani s ketoacidozo ali komo, vključno z nekaj smrtnimi primeri (glejte poglavje 4.8). V nekaterih primerih so ugotovili predhodno povečanje telesne mase, kar bi lahko bil predispozicijski dejavnik. Priporočljivo je ustrezno klinično spremljanje v skladu z uporabljanimi smernicami za antipsihotike. Bolnike, ki prejemajo katerikoli antipsihotik, vključno s kvetiapinom, je treba spremljati glede znakov in simptomov hiperglikemije (npr. polidipsije, poliurije, polifagije in šibkosti), bolnike, ki imajo sladkorno bolezen ali dejavnike tveganja zanjo pa redno kontrolirati, da bi odkrili poslabšanje urejenosti glukoze. Redno je treba kontrolirati telesno maso.

Lipidi:

V kliničnih preskušanjih s kvetiapinom so opazili porast vrednosti trigliceridov, LDL in celokupnega holesterola ter znižanje vrednosti HDL holesterola (glejte poglavje 4.8). Spremembe ravni lipidov naj bodo ustrezno zdravljene glede na klinično sliko.

Podaljšanje intervala QT:

Kvetiapin v kliničnih preskušanjih in med uporabo v skladu s povzetkom glavnih značilnosti zdravila ni bil povezan z dolgotrajnim podaljšanjem absolutnih intervalov QT. V obdobju po prihodu zdravila na trg so ugotovili podaljšanje intervala QT pri terapevtskih odmerkih (glejte poglavje 4.8) in pri prevelikem odmerjanju (glejte poglavje 4.9). Tako kot velja za druga

antipsihotična zdravila, je potrebna previdnost pri predpisovanju kvetiapina bolnikom s srčno-žilnimi boleznimi ali podaljšanjem intervala QT v družinski anamnezi. Obenem je potrebna previdnost, kadar kvetiapin predpišete sočasno z zdravili, ki podaljšujejo interval QT ali hkrati z drugimi nevroleptiki, zlasti pri starejših in pri bolnikih s prirojenim sindromom dolgega intervala QT, kongestivnim srčnim popuščanjem, hipertrofijo srca, hipokaliemijo ali hipomagneziemijo (glejte poglavje 4.5).

Kardiomiopatija in miokarditis

V kliničnih preskušanjih in med obdobjem po prihodu zdravila na trg so poročali o kardiomiopatiji in miokarditisu, a vzročna povezanost s kvetiapinom ni bila ugotovljena. Pri bolnikih s sumom na kardiomiopatijo ali miokarditis je treba zdravljenje s kvetiapinom ponovno pretehtati.

Odtegnitev:

Akutni odtegnitveni simptomi kot so nespečnost, slabost, glavobol, diareja, bruhanje, omotica in razdražljivost so bili opisani po nenadnem prenehanju zdravljenja s kvetiapinom. Priporočeno je postopno prenehanje zdravljenja v obdobju enega do dveh tednov (glejte poglavje 4.8).

Starejši bolniki s psihozo, povezano z demenco:

Kvetiapin ni odobren za zdravljenje psihoze, povezane z demenco.

V randomiziranih, s placebom primerjanih preskušanjih so pri skupini bolnikov z demenco ob uporabi nekaterih atipičnih antipsihotikov zabeležili približno 3-kratno povečanje tveganja za možgansko-žilne neželene učinke. Mehanizem tega povečanega tveganja ni znan. Povečanega tveganja ni mogoče izključiti pri uporabi drugih antipsihotikov ali pri drugih skupinah bolnikov. Pri bolnikih z dejavniki tveganja za možgansko kap je treba kvetiapin uporabljati previdno.

V meta-analizi atipičnih antipsihotikov so poročali, da imajo starejši bolniki, ki imajo s psihozo povezano demenco, povečano tveganje za smrt v primerjavi z uporabo placeba. Toda v dveh 10-tedenskih s placebom primerjanih študijah s kvetiapinom pri isti skupini bolnikov (n = 710, povprečna starost 83 let, razpon 56-99 let) je bila incidenca umrljivosti med prejemniki kvetiapina 5,5 % in v skupini s placebom 3,2 %. Bolniki v teh preskušanjih so umrli zaradi različnih vzrokov, ki so bili v skladu s pričakovanji za to skupino bolnikov. Ti podatki ne dokazujejo vzročne povezave med zdravljenjem s kvetiapinom in smrtjo pri starejših bolnikih z demenco.

Disfagija:

Pri uporabi kvetiapina je bila zabeležena disfagija (glejte poglavje 4.8). Kvetiapin je treba uporabljati previdno pri bolnikih s tveganjem za aspiracijsko pljučnico.

Zaprtost in zapora črevesa

Zaprtost predstavlja dejavnik tveganja za zaporo črevesa. Med uporabo kvetiapina sta bili opisani zaprtost in zapora črevesa (glejte poglavje 4.8 Neželeni učinki). To vključuje smrtne primere pri bolnikih z večjim tveganjem za zaporo črevesa, vključno s tistimi, ki sočasno prejemajo več zdravil, ki zmanjšujejo motiliteto črevesa; ti bolniki lahko navajajo simptome zaprtosti ali pa ne. Bolnike z zaporo črevesa/ileusom je treba obravnavati s skrbnim nadzorom in nujnim zdravljenjem.

Venska Tromboembolija (VTE):

Pri uporabi antipsihotičnih zdravil so poročali o primerih venske tromboembolije. Ker so pri bolnikih, zdravljenih z antipsihotiki, pogosto prisotni pridobljeni dejavniki tveganja za vensko tromboembolijo, je treba opredeliti vse dejavnike tveganja za vensko tromboembolijo pred in med zdravljenjem s kvetiapinom, ter izvajati ustrezne preventivne ukrepe.

Pankreatitis

O pankreatitisu so poročali v kliničnih raziskavah in v obdobju po prihodu zdravila na trg. Dejavniki tveganja niso bili vzročno povezani v vseh poročilih iz obdobja po prihodu zdravila na trg, vendar so bili pri mnogih bolnikih prisotni dejavniki, za katere je znano, da so povezani s pankreatitisom, npr. zvišanje trigliceridov (glejte poglavje 4.4), žolčni kamni in uživanje alkohola.

Dodatne informacije:

Podatki o uporabi kvetiapina v kombinaciji z valproatom ali litijem pri zdravljenju epizod zmerne do hude manije so omejeni;; kombinirano zdravljenje pa so bolniki dobro prenašali (glejte poglavji 4.8 in 5.1). Podatki so pokazali aditiven učinek v tretjem tednu.

Laktoza

Tablete zdravila Kvetiapin Fair Med vsebujejo laktozo monohidrat. Bolniki z redko dedno intoleranco za galaktozo, laponsko obliko zmanjšane aktivnosti laktaze ali malabsorbcijo glukoze/galaktoze ne smejo jemati tega zdravila.

Ena od sestavin zdravila Kvetiapin Fair Med 25 mg je barvilo sončno rumeno FCF (E110), ki lahko povzroči alergijske reakcije.

Glede na primarne učinke kvetiapina na osrednji živčni sistem moramo biti previdni pri uporabi kvetiapina v kombinaciji z drugimi zdravili s centralnim delovanjem in pitjem alkohola.

Citokrom P450 (CYP) 3A4 je encim, ki je primarno odgovoren za presnovo kvetiapina s citokromom P450. V študiji medsebojnega delovanja pri zdravih prostovoljcih je sočasna uporaba kvetiapina (v odmerku 25 mg) z zaviralcem CYP3A4 ketokonazolom povzročila 5- do 8-kratno povečanje AUC kvetiapina. Glede na to je sočasna uporaba kvetiapina z zaviralci CYP3A4 kontraindicirana. Prav tako ni priporočljivo pitje grenivkinega soka, med zdravljenjem s kvetiapinom.

V preskušanju z večkratnimi odmerki, ki so ga izvajali za oceno farmakokinetike kvetiapina, ki so ga bolniki prejemali pred in med zdravljenjem s karbamazepinom (znanim induktorjem jetrnih encimov), je sočasna uporaba karbamazepina pomembno povečala očistek kvetiapina. To povečanje očistka je zmanjšalo sistemsko izpostavljenost kvetiapinu (merjeno z AUC) na povprečno 13 % izpostavljenosti pri uporabi samega kvetiapina; pri nekaterih bolnikih pa je bil zabeležen večji učinek. Zaradi tega medsebojnega delovanja se lahko koncentracija v plazmi zmanjša, to pa lahko vpliva na učinkovitost zdravljenja s kvetiapinom. Sočasna uporaba kvetiapina in fenitoina (drugega induktorja mikrosomalnih encimov) je močno povečala očistek kvetiapina za približno 450 %. Pri bolnikih, ki dobivajo induktor jetrnih encimov, naj bi zdravljenje s kvetiapinom uvedli le, če koristi terapije s kvetiapinom po presoji zdravnika presežejo tveganja zaradi opustitve induktorja jetrnih encimov. Pomembno je, da je vsako spreminjanje odmerka induktorja postopno; če je potrebno, ga je treba nadomestiti z neinduktorjem (npr. natrijevim valproatom) (glejte poglavje 4.4).

Sočasna uporaba antidepresivov imipramina (znan zaviralec CYP 2D6) ali fluoksetina (znan zaviralec CYP 3A4 in CYP 2D6) ni pomembno spremenila farmakokinetike kvetiapina.

Sočasna uporaba antipsihotikov risperidona ali haloperidola ni bistveno spremenila farmakokinetike kvetiapina. Sočasna uporaba kvetiapina in tioridazina je povečala očistek kvetiapina za približno 70 %.

Farmakokinetika kvetiapina se po sočasni uporabi s cimetidinom ni spremenila. Farmakokinetika litija se med sočasno uporabo s kvetiapinom ni spremenila.

V 6-tedenski randomizirani študiji litija in zdravila Kvetiapin Fair Med SRv primerjavi s placebom in zdravilom Kvetiapin Fair Med SR, pri odraslih bolnikih z akutno manijo, so v skupini z dodatkom litija opažali večjo incidenco ekstrapiramidnih povezanih dogodkov (zlasti tremorja), zaspanosti in povečanja telesne mase kot v skupini z dodatkom placeba (glejte poglavje 5.1).

Farmakokinetika natrijevega valproata in kvetiapina se pri sočasni uporabi ni klinično pomembno spremenila. Retrospektivna študija uporabe valproata, kvetiapina, ali njune kombinacije, pri otrocih in mladostnikih, je pokazala večjo pogostnost pojava levkopenije in nevtropenije pri skupini, ki je prejemala kombinacijo teh zdravil kot pri skupinah, ki sta prejemali monoterapijo.

Formalnih študij medsebojnega delovanja s pogosto uporabljanimi srčno-žilnimi zdravili niso izvajali.

Potrebna je previdnost, kadar je kvetiapin uporabljen sočasno z zdravili, za katere je znano, da povzročijo elektrolitsko neravnovesje ali podaljšajo QT interval.

Pri bolnikih, ki so jemali kvetiapin, so poročali o lažno pozitivnih rezultatih encimskih imunotestov za metadon in triciklične antidepresive. Priporočljiva je potrditev dvomljivih rezultatov presejalnih imunotestov z ustrezno kromatografsko tehniko.

Nosečnost

Prvo trimesečje

Zmeren obseg objavljenih podatkov o izpostavljenih nosečnostih (med 300-1000 izidov nosečnosti), vključno s posameznimi poročili in nekaj opazovalnimi študijami, ne kaže povečanega tveganja za pojav malformacij zaradi zdravljenja. Kljub temu dokončnega sklepa, na podlagi vseh podatkov, ki so na voljo, ni mogoče narediti. Študije na živalih so pokazale vpliv na sposobnost razmnoževanja (glejte poglavje 5.3).. Kvetiapin se sme med nosečnostjo zato uporabljati le, če koristi zdravljenja upravičujejo možna tveganja.

Tretje trimesečje

Pri novorojenčkih, ki so bili v tretjem trimesečju nosečnosti izpostavljeni antipsihotikom, vključno s kvetiapinom, se lahko pojavijo neželeni učinki, vključno z ekstrapiramidnimi in/ali odtegnitvenimi simptomi, ki se lahko razlikujejo glede na resnost in trajanje po porodu.. Poročali so o agitaciji, hipertoniji, hipotoniji, tremorju, somnolenci, respiratorni krizi in motnjah hranjenja.

Zato je treba novorojenčke skrbno spremljati.

Dojenje

Na podlagi zelo omejenih podatkov iz objavljenih poročil o izločanju kvetiapina v materino mleko pri človeku kaže, da je izločanje kvetiapina v terapevtskih odmerkih nekonsistentno. Zaradi pomanjkanja zanesljivih podatkov se je treba odločiti bodisi za prenehanje dojenja bodisi za

prenehanje zdravljenja z zdravilom Kvetiapin Fair Med, upoštevaje koristi dojenja za otroka in koristi zdravljenja za žensko.

Plodnost

Učinki kvetiapina na plodnost pri človeku niso ugotovljeni. Pri podganah so ugotovili učinke, povezane z zvišanjem prolaktina, vendar ti niso neposredno relevantni za človeka (glejte poglavje 5.3, Predklinični podatki).

Ker kvetiapin deluje v prvi vrsti na osrednje živčevje, lahko vpliva na dejavnosti, ki zahtevajo pozornost. Bolnikom je treba zato svetovati, naj ne vozijo in ne upravljajo s stroji, dokler ni znana njihova individualna dovzetnost za ta učinek.

Najpogosteje opisani neželeni učinki med uporabo kvetiapina (≥10%) so somnolenca, omotica, glavobol, suha usta, odtegnitveni simptomi, zvišanje koncentracije trigliceridov v serumu, zvišanje koncentracije celokupnega holesterola (predvsem LDL holesterola), znižanje koncentracije HDL holesterola, povečanje telesne mase, znižanje hemoglobina in ekstrapiramidni simptomi.

Pogostnost pojavljanja neželenih učinkov, povezanih z uporabo kvetiapina, je navedena v spodnji preglednici (Preglednica 1) v skladu z obliko, ki jo priporoča Council for International Organizations of Medical Sciences (Delovna skupina CIOMS III, 1995).

Preglednica 1 Neželeni učinki, povezani z zdravljenjem s kvetiapinom

Pogostnost neželenih učinkov je opredeljena kot sledi: zelo pogosti (> 1/10), pogosti (> 1/100 do < 1/10), občasni (> 1/1.000 do < 1/100), redki (> 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000) in neznana (ni mogoče oceniti na podlagi podatkov, ki so na voljo).

1. Glejte poglavje 4.4.

2. Pojavi se lahko somnolenca, ponavadi v prvih dveh tednih zdravljenja, ki med nadaljnjo uporabo kvetiapina praviloma mine.

3. Pri nekaterih bolnikih, ki so dobivali kvetiapin, so opazili asimptomatsko zvišanje (odklon od normalnih vrednosti do 3-kratne zgornje meje normalnih vrednosti v kateremkoli trenutku) serumskih transaminaz (ALT, AST) ali gama-GT ravni. To zvišanje je bilo med nadaljevanjem zdravljenja s kvetiapinom ponavadi reverzibilno.

4. Tako kot druga antipsihotična zdravila, ki delujejo tudi kot antagonisti adrenergičnih receptorjev alfa1, tudi kvetiapin pogosto povzroči ortostatsko hipotenzijo, ki je povezana z omotico, tahikardijo in pri nekaterih bolnikih s sinkopo. To se še zlasti dogaja v začetnem obdobju titriranja odmerka (glejte poglavje 4.4).

5. Izračun pogostnosti teh neželenih učinkov temelji izključno na podatkih iz postmarketinškega spremljanja.

6. Glukoza v krvi na tešče ≥ 126 mg/dl (≥ 7,0 mmol/l) ali glukoza v krvi, ki ni izmerjena na tešče ≥

   200 mg/dl (≥11,1 mmol/l) vsaj enkrat.

7. Pogostejše pojavljanje disfagije med uporabo kvetiapina v primerjavi s placebom so zabeležili samo v kliničnih preskušanjih pri bipolarni depresiji.

8. Na podlagi > 7 % povečanja telesne mase v primerjavi z izhodiščem. Pojavi se pretežno v prvih tednih zdravljenja pri odraslih.

9. V akutnih, s placebom primerjanih kliničnih preskušanjih monoterapije, kjer so ocenjevali simptome po ukinitvi zdravljenja, so opazili naslednje odtegnitvene simptome: nespečnost, navzeo, glavobol,

   diarejo, bruhanje, omotico in razdražljivost. Incidenca teh simptomov se je pomembno zmanjšala po enem tednu po prenehanju zdravljenja.

10. Trigliceridi ≥ 200 mg/dl (≥ 2,258 mmol/l) (bolniki, stari ≥18 let) ali ≥ 150 mg/dl (≥ 1,694 mmol/l) (bolniki, stari < 18 let), izmerjeno vsaj enkrat.

11. Holesterol ≥ 240 mg/dl (≥ 6,2064 mmol/l) (bolniki, stari ≥ 18 let) ali ≥ 200 mg/dl (≥ 5,172 mmol/l) (bolniki stari < 18 let), izmerjeno vsaj enkrat. Povišanje vrednosti holesterola LDL ≥ 30 mg/dl (≥ 0,769 mmol/l) je bilo zelo pogosto opisano. Povprečna sprememba pri bolnikih s tem povišanjem je bila 41,7 mg/dl (≥ 1,07 mmol/l).

12. Glejte spodnje besedilo.

13. Število trombocitov ≤ 100 x 10⁹/l, izmerjeno vsaj enkrat.

14. Na podlagi poročil o neželenih učinkih v kliničnih preskušanjih, zvišanje krvnih vrednosti kreatin-fosfokinaze, ki ni povezano z malignim nevroleptičnim sindromom.

15. Koncentracija prolaktina (bolniki v starosti > 18let): >20 µg/l (> 869,56 pmol/L) moški, > 30 µg/l (> 1304,34 pmol/L) ženske, v kateremkoli trenutku.

16. Lahko povzroči padce.

17. Holesterol HDL: < 40 mg/dl (1,025 mmol/l) moški; < 50 mg/dl (1,282 mmol/l) ženske, v kateremkoli trenutku.

18. Število bolnikov, ki imajo spremembo QT iz < 450 msek na ≥ 450 msek z ≥ 30 msek povečanjem. V s placebom primerjanih kliničnih preskušanjih s kvetiapinom sta bila povprečna sprememba in število bolnikov, ki imajo klinično pomembno spremembo intervala QT, podobna pri placebu in kvetiapinu.

19. Sprememba iz > 132 mmol/L na ≤ 132 mmol/L, izmerjena vsaj enkrat.

20. Med zdravljenjem ali kmalu po prenehanju zdravljenja s kvetiapinom so bili opaženi primeri samomorilnih misli in samomorilnega vedenja (glejte poglavji 4.4 in 5.1).

21. Glejte poglavje 5.1.

22. V vseh kliničnih preskušanjih, vključno z odprtimi podaljšanji preskušanj, je pri 11 % bolnikov, ki so prejemali kvetiapin, prišlo do znižanja vrednosti hemoglobina na ≤ 13 g/dl (8,07 mmol/l) pri moških in ≤ 12 g/dL (7,45 mmol/L) pri ženskah, izmerjeno vsaj enkrat. Pri teh bolnikih je bilo največje povprečno znižanje hemoglobina, v kateremkoli trenutku -1.50 g/dl.

23. O tem so poročali pri klinični sliki tahikardije, omotice, ortostatske hipotenzije in/ali pri obstoječi srčni/pljučni bolezni.

24. Na podlagi odklona od normalnih izhodiščnih vrednosti do možne klinično pomembne vrednosti v kateremkoli trenutku po izhodišču v vseh preskušanjih. Odkloni v koncentraciji celokupnega T4, prostega T4, celokupnega T3 ter prostega T3 so opredeljeni kot < 0,8 x spodnja meja normale (pmol/L), in odklon koncentracije TSH kot > 5 mIU/l, v kateremkoli trenutku.

25. Glede na pogostejše bruhanje pri starejših bolnikih (starih ≥ 65 let).

26. Na podlagi spremembe števila nevtrofilcev z izhodiščne vrednosti ≥ 1,5 x 10⁹/l na < 0,5 x 10⁹/l v kateremkoli trenutku med zdravljenjem in na podlagi bolnikov s hudo nevtropenijo (<0,5 x 10⁹/L) in okužbo tekom vseh kliničnih raziskav s kvetiapinom (glejte poglavje 4.4).

27. Na podlagi odklonov od normalnih izhodiščnih vrednosti do potencialno klinično pomembnih vrednost kadarkoli v kliničnih raziskavah. Premiki so opredeljeni kot ≤ 3 x 109celic/l kadarkoli.

28. Na podlagi poročil o neželenih učinkih metabolnega sindroma iz vseh kliničnih raziskav s kvetiapinom.

29. V kliničnih raziskavah so pri nekaterih bolnikih opazili poslabšanje več kot enega od metabolnih dejavnikov – telesne mase, glukoze v krvi in lipidov (glejte poglavje 4.4).

30. Glejte poglavje 4.6.

31. Lahko se pojavi ob uvedbi zdravljenja ali kmalu po njej in jo lahko spremljata hipotenzija in/ali sinkopa. Pogostnost temelji na zabeleženih neželenih učinkih bradikardije in povezanih dogodkov v vseh kliničnih preskušanjih s kvetiapinom.

Pri uporabi nevroleptikov so poročali o primerih podaljšanja QT intervala, ventrikularne aritmije, nenadne nepojasnjene smrti, zastoja srca in 'torsades de pointes', pri čemer so ti učinki značilni za to skupino zdravil.

Pediatrična populacija

Pri otrocih in mladostnikih je treba upoštevati iste neželene učinke zdravila, kot so opisani zgoraj za odrasle. Naslednja preglednica povzema neželene učinke zdravila, ki se pri otrocih in mladostnikih (starih od 10 do 17 let) pojavljajo z večjo pogostnostjo kot pri odrasli populaciji, ali neželene učinke zdravila, ki niso bili ugotovljeni pri odrasli populaciji.

Preglednica 2 Neželeni učinki pri otrocih in mladostnikih, povezani z zdravljenjem s kvetiapinom in ki se pojavljajo z večjo pogostnostjo kot pri odraslih ali pri odraslih niso bili ugotovljeni

Pogostnost neželenih učinkov je opredeljena kot sledi: zelo pogosti (> 1/10), pogosti (> 1/100 do < 1/10), občasni (> 1/1.000 do < 1/100), redki (> 1/10.000 do < 1/1.000), zelo redki (< 1/10.000).

1. Koncentracija prolaktina (bolniki, stari < 18 let): > 20 µg/l (> 869,56 pmol/l) moški, > 26 µg/l (> 1130,428 pmol/l) ženske, v kateremkoli trenutku. Pri manj kot 1 % bolnikov se je koncentracija prolaktina zvečala na > 100 µg/l.

2. Na podlagi sprememb nad klinično pomembne meje (prirejeno po merilih National Institutes of Health) ali zvišanja sistoličnega tlaka > 20 mmHg ali diastoličnega tlaka > 10 mmHg kadarkoli v dveh akutnih (3- do 6-tedenskih) s placebom primerjanih preskušanjih pri otrocih in mladostnikih.

3. Opomba: pogostnost se ujema z ugotovljeno pri odraslih, toda razdražljivost ima lahko pri otrocih in mladostnikih drugačne klinične posledice kot pri odraslih.

4. Glejte poglavje 5.1.

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih

Poročanje o domnevnih neželenih učinkih zdravila po izdaji dovoljenja za promet je pomembno. Omogoča namreč stalno spremljanje razmerja med koristmi in tveganji zdravila. Od zdravstvenih delavcev se zahteva, da poročajo o katerem koli domnevnem neželenem učinku zdravila na: Univerzitetni klinični center Ljubljana, Interna klinika

Center za zastrupitve Zaloška cesta 2

SI-1000 Ljubljana

Faks: + 386 (0)1 434 76 46

e-pošta: farmakovigilanca@kclj.si

Simptomi

Na splošno so bili poročani znaki in simptomi posledica potenciranih znanih farmakoloških učinkov zdravila, tj. zaspanost in sedacija, tahikardija in hipotenzija.

Preveliko odmerjanje lahko vodi do podaljšanja intervala QT, konvulzij, statusa epilepticusa, rabdomiolize, respiratorne depresije, zastajanja urina, zmedenosti, delirija in/ali agitacije, kome in smrti.

Učinki prevelikega odmerjanja lahko bolj ogrožajo bolnike z obstoječo hudo srčno-žilno boleznijo (glejte poglavje 4.4, ortostatska hipotenzija).

Zdravljenje prevelikega odmerjanja

Specifičnega antidota za kvetiapin ni. Pri hudih znakih zastrupitve je treba pomisliti na možnost zaužitja več različnih zdravil. Priporočljivi so postopki intenzivne nege, vključno z vzpostavitvijo in vzdrževanjem prehodnih dihalnih poti, zagotovitvijo ustrezne oksigenacije in ventilacije ter nadziranjem in podporo srčno-žilnega sistema.

Na podlagi objavljene literature se lahko bolnike z delirijem ali agitiranostjo in čistim antiholinergičnim sindromom, zdravi z uporabo fizostigmina 1-2 mg (med stalno kontrolo EKG). To ni priporočljivo kot standardno zdravljenje in sicer zaradi potencialnega negativnega učinka fizostigmina na prevodnost srca. Fizostigmin se lahko uporablja le, če ni nobenih motenj EKG. Fizostigmin se ne sme uporabljati v primeru disaritmij, katerih koli stopenj srčnega bloka ali razširitve QRS.

Čeprav preprečevanje absorpcije pri prevelikem odmerjanju ni raziskano, je izpiranje želodca lahko indicirano pri hudi zastrupitvi; če je le mogoče, naj se ga izvede najkasneje v eni uri po zaužitju.

Razmisliti je potrebno o uporabi aktivnega oglja.

V primerih prevelikega odmerjanja kvetiapina, je treba neodzivno hipotenzijo zdraviti z ustreznimi ukrepi, kot je intravensko dajanje tekočin in/ali simpatomimetikov. Adrenalin in dopamin nista primerna, saj lahko beta stimulacija poslabša hipotenzijo v prisotnosti s kvetiapinom inducirane alfa blokade.

Dokler si bolnik ne opomore sta potrebna natančen zdravniški nadzor in spremljanje.